含乳酸卡德沙星的水針注射劑的制作方法

專利名稱：：含乳酸卡德沙星的水針注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗菌藥物注射用制劑，特別涉及乳酸卡德沙星注射劑，該注射劑含有藥物活性成分和適合配制注射劑的藥物可接受的載體。
背景技術(shù)：
：細(xì)菌感染性疾病是常見病多發(fā)病，一直嚴(yán)重威脅廣大人民的健康及生命安全。在治療上，目前以抗感染療法為首選，其中青霉素類、頭孢類和合成抗菌藥等占有絕大部分比例。歷來，此類優(yōu)秀藥物的生產(chǎn)、銷售、臨床應(yīng)用在世界排名上都居榜首。八十年代以來，氟喹諾酮類合成抗菌感染藥得到了迅速的發(fā)展，它們的臨床應(yīng)用越來越廣泛，其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、斯帕沙星、左氟沙星為氟喹諾酮類藥物的優(yōu)秀代表，逐漸成為臨床上治療多種感染性疾病的一線藥物。但是，隨著氟喹諾酮類藥物的日益廣泛被應(yīng)用，某些細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等對(duì)以環(huán)丙沙星為首的已有品種產(chǎn)生了耐藥性。另外，有的喹諾酮品種與非甾體抗炎藥、茶堿、抗酸劑之間的藥物反應(yīng)問題在不斷增加。有的品種尚存在某些較嚴(yán)重的副作用，例如中樞神經(jīng)毒性、細(xì)胞毒性和光敏毒性、甚至肝毒性。因此，較早的第二代甚至第三代喹諾酮品種在臨床上的應(yīng)用己開始受到限制。為了克服臨床上這些藥物的漸漸顯見的毒副作用，人們正多方研究，不斷開拓活性更強(qiáng)、抗菌譜更廣、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更優(yōu)越、毒副作用低的新的氟喹諾酮藥物。2001年年初上市的加替沙星不僅對(duì)金黃色葡萄球菌、糞腸球菌為首的G+菌具有較強(qiáng)的活性，而且對(duì)厭氧菌、衣原體、支原體等亦有良好活性，究其原因，主要是因?yàn)?上引進(jìn)了甲氧基，克服了C8-F類(如氟羅沙星、洛美沙星)喹諾酮類藥物的光敏毒性和肝臟毒性，還提高了對(duì)G+菌的抗菌活性?？ǖ律承莣和加替沙星結(jié)構(gòu)類似，前者是Cs二氟甲氧基取代，后者是G甲氧基取代；前者是C7上引入了光學(xué)活性(S)構(gòu)型2-甲基哌嗪，后者是C7上引入(土)2-甲基哌嗪，其余結(jié)構(gòu)完全一致。卡德沙星(CS—940，C19H2。F3N304)是日本Ube工業(yè)公司合成的新氟喹諾酮類抗菌劑，文獻(xiàn)已有報(bào)道，其化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-l,4-二氫-7-[(3S)-甲基-l-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>分子式CI9H2。F3N:ACH:,CH(OH)COOH分子量501.46對(duì)761株和821株臨床分離株的抗菌活性研究，并將卡德沙星和臨床上應(yīng)用最為廣泛的最優(yōu)秀的氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星相比較，結(jié)果表明卡德沙星對(duì)革蘭氏陽性菌的體外抗菌活性與環(huán)丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星等最優(yōu)秀的沙星藥物相等，對(duì)木多數(shù)腸科桿菌的抗菌活性MIC恥S為0.015-16|ag/ml;對(duì)不動(dòng)桿菌的MIC9S為0.03pg/ml;對(duì)嗜麥芽黃桿菌的MIC9。S為2嗎/ml，強(qiáng)于環(huán)丙沙星和左氟沙星；對(duì)流感嗜血桿菌、卡他摩拉克菌和萘瑟菌，卡德沙星有極高的抑菌活性，MIC9。S《0.06pg/ml;卡德沙星最顯著的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)氟喹諾酮耐藥的金黃色葡萄球菌的活性是上述四個(gè)藥物即環(huán)丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星和左氟沙星的4倍-8倍或更高。卡德沙星對(duì)苯甲異唑青霉素敏感的葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和陰性凝酶葡萄球菌的活性比環(huán)丙沙星、左氟沙星強(qiáng)2-8倍。對(duì)革蘭氏陰性菌，卡德沙星的抗菌活性大于斯帕沙星、妥舒沙星和左氟沙星，但對(duì)某些菌株小于環(huán)丙沙星。對(duì)厭氧菌的抗菌活性，卡德沙星優(yōu)于環(huán)丙沙星、左氟沙星?？ǖ律承菍?duì)沙門氏桿菌、志賀氏菌的抑菌濃度均低于0.05pg/ml;對(duì)鏈球菌和腸球菌的活性亦較強(qiáng)，MIC恥《2(ig/ml;對(duì)腸球菌facei咖inMIC恥為4嗎/ml?？ǖ律承菍?duì)萘瑟菌具有極強(qiáng)效的殺菌活性，其抑菌濃度<0.10pg/ml。與卡德沙星相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道有JP1268662[89，268662],(1989),EP352123(1990)，JP3232838,JP2145538，JP3287577，CN89107044.3研究表明，卡德沙星的含水溶液通常不穩(wěn)定，特別是對(duì)光照和熱的環(huán)境下更化學(xué)結(jié)構(gòu)式:加不穩(wěn)定。卡德沙星的含水溶液隨時(shí)間的推移會(huì)降解產(chǎn)生一定的降解物質(zhì)。由于藥物制劑中存在的雜質(zhì)量在許多情況下會(huì)影響制劑的毒理學(xué)特性，所以，期望開發(fā)穩(wěn)定的卡德沙星溶液制劑，使其產(chǎn)生的雜質(zhì)量明顯降低，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的卡德沙星注射劑。本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的含有卡德沙星、穩(wěn)定劑和藥物可接受的載體的卡德沙星注射用制劑，及其制備方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的卡德沙星注射劑。本發(fā)明的注射液含有藥物活性成分和適合配制注射劑的藥物可接受的載體，載體可以起到助溶、穩(wěn)定、防腐、增容、緩沖等作用。本發(fā)明的注射劑，是藥學(xué)上可以接受的注射劑型，可以是輸液、水針、注射用濃溶液、注射用無菌粉末、注射用凍干粉針劑型。本發(fā)明的注射劑，其給藥途徑可以是皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注。本發(fā)明的液體注射劑，以單位劑量的制劑形式存在，如輸液劑的每瓶，注射劑的每支，它是將配制好的注射液分裝到注射容器中制備的，其中每支或每瓶注射劑中，注射液的量在l-500ml之間，優(yōu)選的是2ml、5ml、10ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml。如果制成干粉注射劑，冷凍干燥注射劑，則需要將配制好的注射液進(jìn)行干燥，可采用真空干燥，噴霧干燥，冷凍真空干燥等方式。本發(fā)明所述適合配制注射劑的藥物可接受的載體選自，注射溶媒、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、抑菌劑或殺菌劑、止痛劑。所述的注射溶媒選自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物；所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸鈉；所述的PH調(diào)節(jié)劑選自酸和堿，如鹽酸，氫氧化鈉，也可以是弱酸或弱堿及其鹽如乳酸、草酸、檸檬酸、碳酸、磷酸及其緩沖液或碳酸氫鈉；所述的助溶劑選自有機(jī)酸及鹽如草酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、氯化鈉、對(duì)氨基苯甲酸及鹽、甘露醇、葡萄糖、乳糖；聚山梨酯、聚維酮；所述的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、二丁甲苯酚、生育酚；所用金屬絡(luò)合劑是選自EDTA2Na;所述抑菌劑或殺菌劑是選自苯甲醇、羥苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇；所述止痛劑是選自鹽酸普魯卡因、利多卡因；本發(fā)明的注射劑，制備過程中可以使用吸附劑，如活性炭。以上藥物可接受的載體，根據(jù)需要可以選擇性的加入。本發(fā)明的注射劑，其中卡德沙星在注射劑中的重量百分比為0.05-85%，因注射劑容量不同而有差異。本發(fā)明的注射劑，藥物可接受的載體用量如下等滲調(diào)節(jié)劑0.9%氯化鈉或5%葡萄糖、5%的甘露醇注射液、5%的山梨醇注射液、2.1%的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液，TO調(diào)節(jié)劑調(diào)PH值至3.0-5.0，助溶劑0.3-3%。根據(jù)制劑的需要，必要時(shí)加入金屬絡(luò)合劑0.01-0.05%;抗氧化劑0.01-0.3抑菌劑或殺菌劑0.01-3%;止痛劑0.5-1.0%。本發(fā)明的活性成分優(yōu)選的是乳酸卡德沙星，由于卡德沙星也可按照常規(guī)技術(shù)和其他酸制備成其他形式的鹽，因此卡德沙星的其他鹽也包括在本發(fā)明中，這些鹽可以是無機(jī)酸的鹽或有機(jī)酸的鹽，無機(jī)酸鹽如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等的鹽，有機(jī)羧酸的鹽如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋果酸的鹽，或與磺酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽，以及與普通己知的并常規(guī)應(yīng)用于喹諾酮化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
中的其它酸的鹽?？砂闯Ｒ?guī)轉(zhuǎn)化方法制備這些酸加成鹽。本發(fā)明的注射劑，每個(gè)制劑單位，含有有效成分200-400mg。所說的每個(gè)制劑單位，是指輸液的每瓶、水針的每支，粉針、凍干粉針的每瓶等。本發(fā)明輸液可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的取乳酸卡德沙星，加入氯化鈉調(diào)等滲，加入等滲注射溶液，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為3.5-5，加入適量活性炭煮沸15-20min，放冷，過濾至澄明，得溶液，加入可選擇的賦形劑，定容、分裝、壓蓋、滅菌，即得。上述所述的在制備輸液時(shí)加入的等滲注射溶液，選自0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖注射液、5%的甘露醇注射液、5%的山梨醇注射液、2.1%的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液。'本發(fā)明水針劑可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補(bǔ)充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為3.4-3.8，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，加入可選擇的賦形劑，定容、分裝、壓蓋、滅菌，即得。本發(fā)明注射用濃溶液制劑可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補(bǔ)充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為3-4.5，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得。本發(fā)明注射用無菌粉末制劑可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的真空干燥將乳酸卡德沙星粗品適量置于反應(yīng)罐中，加含1.5%乳酸的95%乙醇適量，回流至全溶，稍冷后加入活性炭，回流十分鐘，趁熱經(jīng)板框脫炭，在經(jīng)微孔濾膜進(jìn)入潔凈室結(jié)晶罐，自然冷卻一天，攪拌晶體后冷藏一天，抽濾，晶體以含乳酸的無水乙醇洗兩次，抽干后真空干燥(8CTC)，得淡黃色成品晶體。噴霧干燥取乳酸卡德沙星粗品適量，溶于注射用水中，反應(yīng)液溫度在40-80'C，主藥溶解后，加乳酸，調(diào)PH值3.0-4.0，加活性炭脫色，過濾，將濾液加水調(diào)制濃度為8-30%之間的噴干液，過無菌板框后，進(jìn)噴塔噴干。將噴塔進(jìn)風(fēng)溫度調(diào)至130-138°C。出風(fēng)溫度調(diào)至90-106°C。冷風(fēng)吹送控溫在40°C以下，塔壓力穩(wěn)定在25-40國(guó)水柱，料液進(jìn)入噴塔約20min出粉。將無菌粉末分裝桶中，壓蓋即得。將真空干燥或噴霧干燥后的無菌粉末進(jìn)行無菌分裝，壓蓋，包裝，即得粉針。本發(fā)明注射用凍干粉末制劑可以通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的冷凍真空干燥(凍盤)將乳酸卡德沙星粗品適量，加乳酸，加到適量注射用水中，加熱6080。C，攪拌使溶解，冷藏，濾過，用乳酸調(diào)pH至3-4.5。力口0.1%(g/ml)活性炭微沸15-20分鐘，趁熱過濾，測(cè)定主藥含量，添加注射用水至主藥含量為244mg/7ml。用0.22um微孔濾膜精濾，裝盤，送入凍干箱，關(guān)閉箱門，開啟凍干機(jī)，利用導(dǎo)熱油對(duì)板層制冷，使樣品凍結(jié)。制品溫度達(dá)-3(TC時(shí)，保持該溫度2小時(shí)。開啟冷凝器，冷凝器溫度達(dá)-4(TC時(shí)，開啟真空泵，開始升溫升華干燥。制品溫度達(dá)-35'C時(shí)，保持2小時(shí)，停機(jī)，密塞，開去真空，出箱，粉碎過篩、無菌分裝、壓蓋，包裝，即得。冷凍真空干燥(凍瓶)將乳酸卡德沙星粗品適量，加入乳酸，加到適量注射用水中，加熱6080'C，攪拌使溶解，冷藏，濾過，用乳酸調(diào)pH至3.5-5。加0.1%(g/ml)活性炭微沸15-20分鐘，趁熱過濾，測(cè)定主藥含量，添加注射用水至主藥含量為244mg/7ml。用0.22um微孔濾膜精濾，按7ml/瓶定量灌裝于20ml西林瓶中，塞上丁基膠塞，裝盤，送入凍干箱，關(guān)閉箱門，開啟凍干機(jī)，利用導(dǎo)熱油對(duì)板層制冷，使樣品凍結(jié)。制品溫度達(dá)-3(TC時(shí)，保持該溫度2小時(shí)。開啟冷凝器，冷凝器溫度達(dá)-40'C時(shí)，開啟真空泵，開始升溫升華干燥。制品溫度達(dá)-35'C時(shí)，保持2小時(shí)，停機(jī)，密塞，開去真空，出箱，扎蓋，檢査，包裝。即得。本發(fā)明注射制劑的一次使用量，可以是1-3個(gè)制劑單位，如水針每次1-3支，輸液的1瓶等，每天使用1-3次。輸液劑型可以直接進(jìn)行靜脈滴注使用，水針劑可以皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥，粉針、凍干粉針，可以溶解后皮下注射、肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注。本發(fā)明優(yōu)選的配方組成如下乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml大輸液]處方乳酸卡德沙星0.488-1.952g氯化鈉9.0g乳酸0.7ml(乳酸1—10)EDTA0.lg注射用水至1000ml制成1000ml乳酸卡德沙星注射液[10ml水針]處方乳酸卡德沙星12.2-48.8g乳酸5.8ml(乳酸1—10)EDTA0.lg注射用水至1000ml制成100支注射用乳酸卡德沙星制劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成如下乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml大輸液]處方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>乳酸卡德沙星注射液[10ml注射液]處方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注射用乳酸卡德沙星制劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明優(yōu)選的配方是經(jīng)過篩選得到的，乳酸卡德沙星大輸液處方篩選為確保乳酸卡德沙星的注射劑在有等滲調(diào)節(jié)劑存在下，能長(zhǎng)期存放而不析出，應(yīng)選擇適當(dāng)助溶劑。助溶劑試驗(yàn)氟喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中既有顯酸性的羧基基團(tuán)，又有顯堿性的胺基，因此在不同pH的水溶液中溶解度呈現(xiàn)較大差別。本品原料藥已是卡德沙星的乳酸鹽，因此首先選用乳酸作助溶劑。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論用乳酸作助溶劑，濃度達(dá)25mg/ml時(shí)，冷藏10天也未見有沉淀析出。說明適量乳酸能較大幅度提高乳酸卡德沙星在水中的溶解度。等滲調(diào)節(jié)劑的選擇葡萄糖和氯化鈉是兩種常用等滲調(diào)節(jié)劑。我們對(duì)乳酸卡德沙星溶液中分別加入5%葡萄糖和0.9%氯化鈉兩種樣品的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。樣品A乳酸卡德沙星1.22g乳酸0.8ml(1—10)氯化鈉4.5g注射用水至500ml配制將乳酸卡德沙星和氯化鈉加入500ml注射用水中，加熱使溶解，用乳酸(1—10)0.8ml調(diào)pH為4.0，過濾分裝于4個(gè)輸液瓶中，滅菌。分別于24°C，室溫避光，6(TC、4500Lx條件下存放10天。24t:者有明顯結(jié)晶，室溫時(shí)略顯混濁。說明，當(dāng)乳酸卡德沙星溶液的濃度為100ml:244mg時(shí)，用0.9%NaCl調(diào)節(jié)等滲，可使主藥析出，溶液不穩(wěn)定。故將乳酸卡德沙星的濃度降為250ml:244mg進(jìn)行試驗(yàn)。樣品B乳酸卡德沙星乳酸氯化鈉EDTA注射用水樣品C乳酸卡德沙星乳酸葡萄糖注射用水0.976g0.70ml(乳酸1—10)9.0g0.lg1000ml0.976g0.50ml(乳酸1—10)50.0g1000ml樣品B和樣品C主藥濃度均為250ml:244mg，均用1—10乳酸調(diào)節(jié)pH至4.00。分別分裝于4個(gè)250ml輸液瓶中，滅菌。按下表?xiàng)l件放置10天。表3樣品號(hào)24°C室溫(1830°C)避光60°C4500LxBB2B4Cc,c2對(duì)上述8個(gè)樣品的色澤、澄明度、pH值和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)論用葡萄糖作為等滲調(diào)節(jié)劑時(shí)，加熱和光照后，有關(guān)物質(zhì)的個(gè)數(shù)增多，且總量也明顯增加，故選用氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑。用不同量氯化鈉調(diào)節(jié)等滲時(shí)實(shí)際測(cè)量滲透壓樣品A乳酸卡德沙星乳酸注射用水至樣品B:樣A100ml加氯化鈉850mg;樣品C:樣A100ral加氯化鈉900mg;樣品D:樣A100ml加氯化鈉950mg;用冰點(diǎn)滲透壓計(jì)(FM-5J型，上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠生產(chǎn))，測(cè)定上述4個(gè)樣488mg0.35ml(乳酸1—10)500ml品的滲透壓，參照液為300mosm/kgH20。測(cè)定結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>滲透壓在280310mosm/kgH20的溶液視為等滲溶液。結(jié)論用氯化鈉調(diào)節(jié)滲透壓時(shí)，其用量為0.9g/100ml。最終確定處方乳酸卡德沙星氯化鈉乳酸EDTA<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>乳酸卡德沙星注射液(小水針)處方篩選經(jīng)實(shí)驗(yàn)，不加助溶劑時(shí)，乳酸卡德沙星在水中的溶解度小于10mg/ml;當(dāng)用乳酸作助溶劑時(shí)，其溶解度可增加至50rag/ml。用乳酸作助溶劑后，濃度為25mg/ml時(shí)，冷藏10天后仍澄清，冷凍10天后未結(jié)冰，有微量結(jié)晶析出，移至室溫后30分鐘可變澄清。濃度為50mg/ml時(shí)，冷藏10天后有結(jié)晶析出，溫水浴30分鐘后即變澄清。為保證產(chǎn)品在貯存過程中不析出結(jié)晶，以方便臨床用藥，選擇25mg/ml濃度作為繼續(xù)研究對(duì)象。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注配制麵ml時(shí)，乳酸的用量約為5.8ml，pH調(diào)至3.43.8。制備過程中pH及含量的變化我們對(duì)脫炭前后及滅菌前后溶液的pH及含量變化進(jìn)行了考察，含量測(cè)定采用紫外分光光度法；脫炭前精確量取配液體積，脫炭后加適量水使總體積與脫炭前相等，以避免加熱過程中水份蒸發(fā)而引起的濃度變化。結(jié)果見表4。表4乳酸卡德沙星注射液制備過程中pH及含量變化<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)論滅菌前后的pH值和含量、脫炭前后的pH值均無明顯變化，脫炭后的含量較脫炭前下降約2.02.4%。因此配制時(shí)先用配制量90%的注射用水，待中間體含量測(cè)定后再添加注射用水至所需量。4.乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍的穩(wěn)定性試驗(yàn)臨床使用時(shí)，將乳酸卡德沙星注射液[10ml:200nig(堿)]加入常用輸液中靜脈滴注。為給臨床使用提供參考，對(duì)乳酸卡德沙星注射液與五種常用輸液配伍后24小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。試藥名乳酸卡德沙星注射液5%葡萄糖注射液0.9%氯化鈉注射液葡萄糖氯化鈉注射液復(fù)方氯化鈉注射液5%碳酸氫鈉注射液配伍試驗(yàn)室溫規(guī)格10ml:200mg250ml250ml250ml250ml250ml2535°C配來源研究用樣品，自制南京小營(yíng)制藥廠南京小營(yíng)制藥廠江蘇宜興制藥廠南京小營(yíng)制藥廠江蘇溧陽制藥廠伍批號(hào)010404010326-1010516-3010118-1010130-2001210-1樣品號(hào)A乳酸卡德沙星注射液10mlX2支+5%葡萄糖注射液250mlB乳酸卡德沙星注射液10mlX2支+0.9%氯化鈉注射液250mlC乳酸卡德沙星注射液10mlX2支+葡萄糖氯化鈉注射液250mlD乳酸卡德沙星注射液10mlX2支+復(fù)方氯化鈉注射液250mlE乳酸卡德沙星注射液10mlX2支+5%碳酸氫鈉注射液250ml檢測(cè)指標(biāo)和方法檢測(cè)指標(biāo)原試藥的pH值；配伍后0、2、6、24小時(shí)各樣品的色澤與澄明度、pH值、主藥的含量和有關(guān)物質(zhì)。檢測(cè)方法主藥含量采用紫外分光光度法，有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定用HPLC—?dú)w一化法。試驗(yàn)結(jié)果色澤與澄明度配伍前后的變化情況見表5。表5乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍前后色澤與澄明度變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注主藥為<3號(hào)黃綠色、澄明溶液結(jié)果乳酸卡德沙星注射液10mlX2支，加到四種常用輸液(用量均為250ml)中后，24小時(shí)內(nèi)，配伍液的色澤和澄明度均無明顯變化。與5。/。NaHC03配伍后，即顯微混。pH值配伍前后的變化情況見表6。表6乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍前后pH變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>主藥配伍前pH=3.62。結(jié)果乳酸卡德沙星注射液10mlX2支，加到五種常用輸液(用量均為250ml)中后，配伍液的pH在24小時(shí)內(nèi)無明顯變化。主藥含量配伍后的變化情況見表7。表7乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍后主藥含量變化情況(mg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)果乳酸卡德沙星注射液10mlX2支(含乳酸卡德沙星488mg)，加到五種常用輸液(用量均為250ml)中后，主藥含量在24小時(shí)內(nèi)無明顯變化。有關(guān)物質(zhì)配伍后的變化情況見表8。表8乳酸卡德沙星注射液與常用輸液配伍后有關(guān)物質(zhì)變化情況(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注原葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液在RT3'左右均有一顯著吸收峰，似為葡萄糖的降解產(chǎn)物所致。因此配伍后，在RT3'出現(xiàn)的吸收峰未計(jì)入有關(guān)物質(zhì)中。結(jié)果乳酸卡德沙星注射液與五種常用輸液配伍后，24小時(shí)內(nèi)，有關(guān)物質(zhì)均沒有明顯變化。結(jié)論乳酸卡德沙星注射液(10ml:0.2g)與五種常用輸液配伍時(shí)，除5%NaHC0:,注射液配伍后出現(xiàn)微混濁外，其余配伍后24小時(shí)內(nèi)色澤、澄明度、pH值、主藥含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。提示乳酸卡德沙星注射液可與5%葡萄糖注射液、0.9°/。氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和復(fù)方氯化鈉注射液配伍使用，不能與5%NaHCO:,注射液配伍使用。本發(fā)明的注射劑，具有穩(wěn)定性高，副作用低，儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。注射用乳酸卡德沙星制劑處方篩選注射用乳酸卡德沙星制劑處方篩選同輸液和水針。最終確定處方乳酸卡德沙星244.Og乳酸35ml制成1000支結(jié)論乳酸卡德沙星溶液pH控制在3.2-4.5之間較為穩(wěn)定。配制時(shí)pH控制在3.4-3.8為宜。與常用輸液配伍的穩(wěn)定性試驗(yàn)臨床使用時(shí)，用10ml注射用水將一瓶注射用乳酸卡德沙星(244mg)溶解，然后將該溶液加至常用輸液中滴注。為給臨床使用提供參考，對(duì)注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后24小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。試藥叩名注射用乳酸卡德沙星5%葡萄糖注射液0.9%氯化鈉注射液葡萄糖氯化鈉注射液復(fù)方氯化鈉注射液5%碳酸氫鈉注射液配伍試驗(yàn)室溫10-24°C規(guī)格200mg(堿)250ml250ml250ml250ml250ml來源研究用樣品，自制江蘇宜興制藥廠南京小營(yíng)制藥廠江蘇宜興制藥廠南京小營(yíng)制藥廠江蘇溧陽制藥廠批號(hào)001215001019-2000928-1001105-2000906-1001210—1樣品號(hào)配伍A注射用乳酸卡德沙星2瓶+5%葡萄糖注射液250mlB注射用乳酸卡德沙星2瓶+0.9%氯化鈉注射液250mlC注射用乳酸卡德沙星2瓶+葡萄糖氯化鈉注射液250mlD注射用乳酸卡德沙星2瓶+復(fù)方氯化鈉注射液250mlE注射用乳酸卡德沙星2瓶+5%碳酸氫鈉注射液250ml檢測(cè)指標(biāo)和方法檢測(cè)指標(biāo)試藥的pH值，配伍后O、2、6、24小時(shí)各樣品的色澤、澄明度、pH值、主藥的含量和有關(guān)物質(zhì)。檢測(cè)方法主藥含量采用紫外分光光度法測(cè)定，有關(guān)物質(zhì)采用HPLC—?dú)w一化法測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果色澤與澄明度配伍前后的變化情況見表9。表9注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍前后色澤與澄明度變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注主藥用10ml注射用水溶解后為《3號(hào)黃綠色、澄明結(jié)果除5XNaHC03注射液與注射用乳酸卡德沙星配伍后顯微渾濁外，其余四種常用輸液與注射用乳酸卡德沙星配伍后24小時(shí)內(nèi)，色澤與澄明度均無明顯變化。pH值配伍前后的變化情況見表IO。表IO注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍前后pH的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注主藥配伍前pH=3.56。結(jié)果注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后，24小時(shí)內(nèi)配伍液的pH值均無明顯變化。主藥含量配伍后的變化情況見表11。表ll注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍后主藥含量變化(mg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>結(jié)論注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后，24小時(shí)內(nèi)，主藥含量均無明顯變化。有關(guān)物質(zhì)配伍后變化情況見表12。表12注射用乳酸卡德沙星與常用輸液配伍后有關(guān)物質(zhì)的變化(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>結(jié)果注射用乳酸卡德沙星與五種常用輸液配伍后，24小時(shí)內(nèi)，有關(guān)物質(zhì)均沒有明顯變化。結(jié)論注射用乳酸卡德沙星(0.2gX2支)與五種常用輸液(用量均為250ml)配伍，除5。/。NaHC03注射液出現(xiàn)微渾濁外，其余配伍后24小時(shí)內(nèi)色澤、澄明度、pH值、主藥含量和有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。提示臨床使用注射用乳酸卡德沙星時(shí)，可與5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和復(fù)方氯化鈉注射液配伍使用，不能與5%NaHC03注射液配伍。以下穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用于說明本發(fā)明的有益效果穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)遵照新藥評(píng)審有關(guān)要求，并參照藥物指導(dǎo)原則中加速試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)方法，取本品的上市包裝，在溫度4(TC土2"，相對(duì)濕度1^75%±5%的條件下，放置6個(gè)月，按0、1、2、3和6個(gè)月取樣，數(shù)據(jù)見表13、表14、表15。表13:乳酸卡德沙星氯化鈉注射液(250tnl)加速試驗(yàn)結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>合格4.040.3997.85表14:乳酸卡德沙星水針加速試驗(yàn)結(jié)果-<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表15:注射用乳酸卡德沙星加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>上述各項(xiàng)檢査結(jié)果，初步證明乳酸卡德沙星的三種注射劑型性質(zhì)基本穩(wěn)定。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml]處方乳酸卡德沙星0.976g氯化鈉9.0g乳酸0.7ml(1—10)注射用水至1000ml實(shí)施例2乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml]處方乳酸卡德沙星氯化鈉乳酸注射用水至1000ml實(shí)施例3,乳酸卡德沙星氯化鈉注射液[250ml]處方乳酸卡德沙星氯化鈉乳酸EDTA注射用水至實(shí)施例4乳酸卡德沙星注射液[10ml]處方乳酸卡德沙星乳酸注射用水至制成100支實(shí)施例5乳酸卡德沙星注射液[10ml]處方乳酸卡德沙星乳酸注射用水至制成100支實(shí)施例6乳酸卡德沙星注射液[10ml]處方乳酸卡德沙星1.952g9.Og0.7ml(1—10)0.976g9.0g0.7ml(1—10)0.lg1000ml48.80g5.8(1—10)1000ml24.40g5.8(1—10)1000ml24.40g乳酸5.8(1—EDTA0.lg注射用水至1000ml制成100支實(shí)施例7注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星244.0g乳酸35ml制成1000支實(shí)施例8注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星488.0g乳酸60ral制成1000支實(shí)施例9注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星366.Og乳酸50ml制成1000支實(shí)施例10注射用乳酸卡德沙星制劑處方乳酸卡德沙星122.Og乳酸15ml制成1000支權(quán)利要求1.一種含乳酸卡德沙星的水針注射劑，其特征在于該制劑包括乳酸卡德沙星和藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自注射溶媒、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、抑菌劑或殺菌劑、止痛劑。2.權(quán)利要求l的注射劑，其特征在于，藥物可接受的載體用量如下等滲調(diào)節(jié)劑0.9%氯化鈉或5%葡萄糖、5%的甘露醇注射液、5%的山梨醇注射液、2.1%的甘氨酸注射液或其他等滲注射溶液；PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH值至3.0-5.0、助溶劑0.3-3%、必要時(shí)可以加入金屬絡(luò)合劑0.01-0.05%;抗氧化劑0.01-0.3%;抑菌劑或殺菌劑0.01-3%;止痛劑O.5-1.0%。3.權(quán)利要求l的注射劑，其特征在于，所述的注射溶媒選自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物；所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸鈉；所述的PH調(diào)節(jié)劑選鹽酸、氫氧化鈉、草酸、乳酸、檸檬酸、碳酸、磷酸及其緩沖液、碳酸氫鈉；所述的助溶劑選自草酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、氯化鈉、對(duì)氨基苯甲酸及鹽、甘露醇、葡萄糖、乳糖、聚山梨酯、聚維酮；所用的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、二丁甲苯酚、生育酚；所用金屬絡(luò)合劑選自EDTA2Na;所述抑菌劑或殺菌劑選自苯甲醇、羥苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇；所述止痛劑選自鹽酸普魯卡因、利多卡因。4.權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于，所述水針配方如下乳酸卡德沙星12.2-48.8gPH調(diào)節(jié)劑(助溶劑)5.8ml金屬絡(luò)合劑0.lg注射用水至1000ml制成100支。5.權(quán)利要求1的注射劑，其特征在于，所述水針配方如下乳酸卡德沙星24.40g乳酸5.8ml(乳酸1—10)EDTA0.lg注射用水至1000ml制成100支。6.權(quán)利要求1的注射劑的制備方法，其特征在于，步驟如下對(duì)于水針將乳酸卡德沙星溶于一定比例的溶劑中，加熱溶解后脫炭，過濾后加入可選擇的賦加劑，定容，灌裝后滅菌；對(duì)于濃溶液取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補(bǔ)充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH值，加活性炭脫炭，放冷，過濾，分裝、壓蓋、滅菌，即得；對(duì)于粉針將乳酸卡德沙星粗品采用真空干燥、噴霧干燥的方式制成無菌原料，無菌分裝，壓蓋，包裝，即得；。7.權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，步驟如下對(duì)于水針取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補(bǔ)充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)PH為3.4-3.8，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得；對(duì)于濃溶液取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再補(bǔ)充注射用水至規(guī)定量，攪勻、冷藏、濾過，調(diào)ra為3-4.5，加入適量活性炭煮沸15-20min，趁熱脫炭，放冷，過濾至澄明，得溶液，分裝、壓蓋、滅菌，即得；。全文摘要本發(fā)明涉及含乳酸卡德沙星的水針注射劑，本發(fā)明的注射液含有藥物活性成分和適合配制注射劑的藥物可接受的載體，載體可以起到助溶、穩(wěn)定、防腐、增容、緩沖等作用；本發(fā)明所述適合配制注射劑的藥物可接受的載體選自，注射溶媒、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、抑菌劑或殺菌劑、止痛劑。文檔編號(hào)A61K31/496GK101234115SQ20081000066公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年7月21日優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日發(fā)明者周麗梅,周淑清,迎宋,莊須國(guó),戶巧芬,景士云,朱彥民,李國(guó)峰,偉王,石曉晶,趙民喜申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)制藥總廠