專利名稱：：Gip分泌抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥或食品有用的GIP分泌抑制劑。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)代飲食生活是，從1960年當(dāng)時(shí)開(kāi)始的攝取的卡路里基本平穩(wěn)，而攝取的脂質(zhì)比例則從1.1比例增加至2.7比例，變化非常大(國(guó)民營(yíng)養(yǎng)調(diào)查)。如此，高脂肪飲食會(huì)對(duì)胃造成負(fù)擔(dān)，引起胃積食等問(wèn)題。抑胃多肽(Gastricinhibitorypolypeptide,GIP)是已知具有胃酸分泌抑制作用和胃運(yùn)動(dòng)抑制作用的消化管激素，已知在攝取食物時(shí)，食物中的脂質(zhì)等會(huì)促進(jìn)其分泌(非專利文獻(xiàn)13)。因此，減少GIP的分泌被認(rèn)為對(duì)于促進(jìn)消化和改善胃積食是有用的。并且，根據(jù)迄今為止的研究，作為阻礙GIP功能的物質(zhì)己知有3-溴-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇(BMPP)，作為抑制GIP分泌的物質(zhì)己知有瓜爾膠等(專利文獻(xiàn)l，非專利文獻(xiàn)49)。但是，問(wèn)題在于前者的BMPP在體內(nèi)阻礙GIP功能的效果沒(méi)有得到確認(rèn)，而后者的瓜爾膠等在攝取脂質(zhì)時(shí)抑制GIP分泌的效果也沒(méi)有得到研究，而且，就改善胃積食的效果等方面而言不能說(shuō)一定是充分的。而且，期待有即使每日攝取安全性也是優(yōu)異的物質(zhì)。另一方面，單酰甘油(以下也稱作MAG)是在食品領(lǐng)域內(nèi)作為乳化劑等應(yīng)用廣泛安全性優(yōu)異的物質(zhì)，通常以0.20.5%左右配合于人造黃油、乳飲料、冰淇淋、面包等中(非專利文獻(xiàn)IO、11)。另外，己知單酰甘油具有抑制飲食后血中甘油三酯上升的作用(專利文獻(xiàn)2)。但是，單酰甘油與GIP分泌的關(guān)系還是未知的。專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)第01/87341號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2日本特開(kāi)平5-310567號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)1J.C.Brown等，CanadianJPhysiolPharmacol47:113-114，1969非專利文獻(xiàn)2J.M.Falko等,JClinEndocrinolMetab41(2):260-265，197非專利文獻(xiàn)3織田敏次等，消化管功能與病態(tài)，1981年，中外醫(yī)學(xué)社，P205-21非專利文獻(xiàn)4GagenbySJ等，DiabetMed.1996Apr;13(4):358-6非專利文獻(xiàn)5EllisPR等，BrJNutr.1995Oct;74(4):539-5非專利文獻(xiàn)6SimoesNunesC等,ReprodNutrDev.1992;32(1):11-20非專利文獻(xiàn)7MorganLM等，BrJNutr.1990Jul;64(l):103-10非專利文獻(xiàn)8R叫uejoF等，DiabetMed.1990Jul;7(6):515-20非專利文獻(xiàn)9Morgan等,BrJNutr,1985May;53(3):467-非專利文獻(xiàn)IO岡村一弘等，食品添加物的使用法，1973年，食品和科學(xué)社，P288-289非專利文獻(xiàn)ll藤井清次等，食品添加物手冊(cè)，1997年，光生館，P236-238
發(fā)明內(nèi)容艮口，本發(fā)明涉及下述l)7)的發(fā)明。1)一種飲食后GIP分泌抑制劑，其特征在于，所述抑制劑以單酰甘油作為有效成分。2)—種飲食后GIP分泌抑制方法，其特征在于，所述方法是攝取單酰甘油或?qū)熙８视瓦M(jìn)行給藥(administration)。3)—種消化促進(jìn)方法，其特征在于，所述方法是攝取單酰甘油或?qū)熙８视瓦M(jìn)行給藥。4)一種胃積食的改善方法，其特征在于，所述方法是攝取單酰甘油或?qū)熙８视瓦M(jìn)行給藥。5)單酰甘油作為食后GIP分泌抑制劑的用途。6)單酰甘油作為消化促進(jìn)劑的用途。7)單酰甘油作為胃積食改善劑的用途。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及提供一種作為醫(yī)藥或食品有用的GIP分泌抑制劑。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)單?；视惋@著抑制食后GIP分泌，對(duì)促進(jìn)消化和改善胃積食有用。如果使用本發(fā)明的GIP分泌抑制劑，則可以使食后的GIP減少，可以促進(jìn)消化吸收，可以實(shí)現(xiàn)改善胃積食等胃狀態(tài)的改善。作為單酰甘油，可以舉出甘油的1位羥基被脂肪酸酯化而成的單酰甘油(l-單酰甘油)、2位羥基被脂肪酸酯化而成的單酰甘油(2-單酰甘油)、以及3位羥基被脂肪酸酯化而成的單酰甘油(3-單酰甘油)，其中，優(yōu)選l-單酰甘油。脂肪酸殘基的碳原子數(shù)沒(méi)有特別限制，優(yōu)選為824，特別優(yōu)選為1622。作為脂肪酸殘基，可以舉出飽和的脂肪酸殘基和不飽和的脂肪酸殘基，具體地說(shuō)，可以舉出如下?；鶃?lái)自辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸的?；蚱浠旌衔?，以及來(lái)自從含有前述這些酸的牛油、豬油等動(dòng)物油以及棕櫚油、菜籽油、大豆油、紅花油、玉米油、羅勒油、烏桕油(Sapiumsebifemmoil)、亞麻子油、荏油等植物油衍生得到的脂肪酸等的?；＿@些單酰甘油可以使用一種或兩種以上。另外，在作為混合物使用該單酰甘油的情況下，不飽和脂肪酸殘基的量?jī)?yōu)選為全部脂肪酸殘基的55%以上，更優(yōu)選70%以上，特別優(yōu)選90%以上。進(jìn)一步優(yōu)選不飽和脂肪酸由油酸1585%、亞油酸1585%構(gòu)成。最優(yōu)選不飽和脂肪酸由油酸50100%構(gòu)成。此外，構(gòu)成脂肪酸的含量是將構(gòu)成酰基換算成脂肪酸而算出的。本發(fā)明中使用的單酰甘油可以通過(guò)含有不飽和?；膩喡樽佑?、荏胡麻油、羅勒油、大豆油、菜籽油等的水解反應(yīng)、前述各種油脂與甘油的酯交換反應(yīng)、來(lái)自這些油脂的脂肪酸和甘油的酯化反應(yīng)等任意的方法得到。反應(yīng)方法可以是利用堿催化劑等的化學(xué)反應(yīng)法和利用脂肪酶等的酶的生化反應(yīng)法中的任意一種?？梢詫⒌玫降姆磻?yīng)生成物分級(jí)而分離得到期望的單酰甘油。如后述實(shí)施例所示，單酰甘油在與三酰甘油(以下也稱作TAG)同時(shí)被攝取時(shí)，具有顯著抑制GIP分泌量的增加的作用，該GIP分泌量的增加是由于葡萄糖和三酰甘油的攝取而造成的。因此，單酰甘油5作為飲食后GIP分泌抑制劑，可以成為人或動(dòng)物用食品或醫(yī)藥品或其原料。另外，所謂"飲食后GIP分泌抑制"是指抑制來(lái)自消化管的GIP分泌量的增加，該來(lái)自消化管的GIP分泌量的增加是由于攝取了含有脂質(zhì)和糖質(zhì)的膳食、特別是含有較多脂質(zhì)的膳食、以及其中含有較多三酰甘油的膳食而造成的。本發(fā)明的飲食后GIP分泌抑制劑可以將本發(fā)明的單酰甘油以單體形式向人和動(dòng)物給藥，另外，也可以配合在各種飲食品、醫(yī)藥品、寵物食品等中來(lái)攝取。作為食品或飲料，可以作為以含有單酰甘油且具有促進(jìn)消化或改善胃積食效果為特征并附有用于促進(jìn)消化或改善胃積食的意思表示的飲料和食品而使用。另外，還可以應(yīng)用于附有用于促進(jìn)胃酸分泌、促進(jìn)消化、改善胃積食等胃狀態(tài)的改善的意思表示的美容食品、病人用食品、特定保健用食品等的食品或飲料。當(dāng)作為醫(yī)藥品使用時(shí)，可以為，例如，錠劑、顆粒劑等經(jīng)口用固體制劑，和內(nèi)服液劑、糖漿劑等經(jīng)口用液體制劑。此外，在制備經(jīng)口用固體制劑時(shí)，可以向本發(fā)明的單酰甘油中添加賦形劑，以及根據(jù)需要添加粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑、矯嗅劑等后，按照常規(guī)方法來(lái)制造錠劑、覆膜錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。另外，在制備經(jīng)口用液體制劑時(shí)，可以添加矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定化劑、矯味劑等，按照常規(guī)方法來(lái)制造內(nèi)服液劑、糖漿劑、酏劑等。上述各種劑型中單酰甘油的配合量通常為全部組合物中的0.1質(zhì)量％以上，優(yōu)選為1質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為5重量％以上。上述各種劑型的有效給藥(攝取)量，對(duì)于單酰甘油而言，優(yōu)選每1日為0.0110g。另外，本發(fā)明的飲食后GIP分泌抑制劑在飯前*飯中飯后使用有效果。實(shí)施例實(shí)施例1單酰甘油的GIP分泌抑制作用作為三酰甘油(TAG)使用三油酸甘油酯(triolein),作為單酰甘油(MAG)使用1-甘油一油酸酯(l-monoolein)，進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn)。使小鼠(C57BL/6J雄，8周齡)每1組12或14只，通過(guò)探針將如下物質(zhì)進(jìn)行經(jīng)口給藥僅僅給予葡萄糖2mg/g體重，以及給予以0.02mg/g體重被蛋黃卵磷脂乳化的三油酸甘油酯2mg/g(分別為葡萄糖，TAG1)，或者給予在TAG1的乳化物中分別添加了0.08、0.2、0.4mg/g體重的1-甘油一油酸酯(分別為MAG1，MAG2，MAG3)的物質(zhì)。乳化物的組成在表l中顯示。IO分鐘后，經(jīng)腹部大靜脈采血，用ELISA去(GastricInhibitoryPeptideEIAKit,PhoenixPharmaceuticalInc.)觀(J定血中GIP。將沒(méi)有給予乳化劑的小鼠血中的GIP值設(shè)定為初期值，10分鐘后小鼠血中GIP增加量在表2中顯示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>相對(duì)于葡萄糖的TAG1、MAG1、MAG2的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異*PO.OOl，**:PO.Ol，*:PO.05相對(duì)于TAG1的MAG3的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異#:P<0.05與MAG的效果的濃度依賴性相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異PO.05從表2的結(jié)果可知攝取TAG時(shí)，與僅僅攝取葡萄糖相比，血中GIP增加。但是，當(dāng)在TAG1中進(jìn)一步添加了MAG(MAG1、MAG2、MAG3)時(shí)，可以在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地濃度依賴性地抑制由于TAG而增加的GIP分泌量，從而顯示出GIP分泌抑制效果。具體地說(shuō)，例如，對(duì)于攝取了相對(duì)于TAG為五分之一的MAG的小鼠而言，與沒(méi)有添加MAG的情況相比，血中GIP的增加量降低，從而抑制向血中分泌GIP的效果得到確認(rèn)。表3制劑例(1)咖啡飲料1-MAG0.1質(zhì)量％咖啡豆5.5質(zhì)量％牛奶7.0質(zhì)量％砂糖6.0質(zhì)量％香料若干量碳酸氫鈉(調(diào)整至pH6.5)水余量表4制劑例(2)糖果l-MAG0.1質(zhì)量％蔗糖酯(乳化劑)0.2質(zhì)量％糖稀35質(zhì)量％砂糖35質(zhì)量％小麥粉5質(zhì)量％煉乳17質(zhì)量％牛奶6質(zhì)量％黃油2質(zhì)量％香料適量權(quán)利要求1.一種飲食后GIP分泌抑制劑，其特征在于，所述抑制劑以單酰甘油為有效成分。2.—種飲食后GIP分泌抑制方法，其特征在于，所述方法是攝取單酰甘油或?qū)熙８视瓦M(jìn)行給藥。3.—種消化促進(jìn)方法，其特征在于，所述方法是攝取單酰甘油或?qū)熙８视瓦M(jìn)行給藥。4.一種胃積食的改善方法，其特征在于，所述方法是攝取單酰甘油或?qū)熙８视瓦M(jìn)行給藥。5.單酰甘油作為飲食后GIP分泌抑制劑的用途。6.單酰甘油作為消化促進(jìn)劑的用途。7.單酰甘油作為胃積食改善劑的用途。全文摘要本發(fā)明提供了作為醫(yī)藥或食品有用的GIP分泌抑制劑。本發(fā)明提供的飲食后GIP分泌抑制劑以單酰甘油為有效成分。文檔編號(hào)A61K31/215GK101426491SQ20078001437公開(kāi)日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年4月4日優(yōu)先權(quán)日2006年4月24日發(fā)明者下豐留玲,目黑真一,竹野菜奈美申請(qǐng)人:花王株式會(huì)社