專利名稱：：用于口腔經(jīng)粘膜遞送的生物粘附藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑以及使用包含這樣的制劑的藥物劑型遞送藥物經(jīng)口腔粘膜的方法。提供了示例性的水凝膠和侵蝕性制劑。
背景技術(shù)：
：口服劑型約占市場上所有藥物劑型的百分之八十?？诜┬褪欠乔秩胧降模菀捉o藥并具有較高的患者順應(yīng)性。口服給藥的治療劑被迅速轉(zhuǎn)運(yùn)至胃和小腸，經(jīng)胃腸(GI)粘膜吸收進(jìn)入血液。由于GI道內(nèi)的代謝和肝臟內(nèi)的首過代謝，口服給藥后藥物吸收的效率會很低，這導(dǎo)致較長的起效時間或無規(guī)律的吸收特征，這不適于控制急性病癥。市場上大部分的口服劑型被設(shè)計用于GI遞送。較少的口服劑型被設(shè)計為經(jīng)口腔粘膜遞送。然而，口腔經(jīng)粘膜遞送提供了多種優(yōu)點(diǎn)，其能夠提供比口服遞送更短的起效時間和達(dá)到最大血漿濃度(Cmax)的更穩(wěn)定一致的時間(Tmax)，尤其是對于親脂性藥物。這是由于藥物直接有效地迅速通過高度血管化的粘膜組織的相對有滲透性的上皮而進(jìn)入血漿，從而迅速到達(dá)循環(huán)系統(tǒng)，而避免了較慢的、通常低效的并且易變的GI攝取。此外，由于避免了首過代謝并且避免了藥物通過消化道的低效吸收，舌下藥物攝取也改善了藥物生物利用度。因此當(dāng)快速起效、一致的Tmax和Cmax較有利時，這對于要通過口腔粘膜(如，通過舌下途徑)遞送的藥物是有利的。在進(jìn)行口腔經(jīng)粘膜藥物遞送時，藥物通過口腔的上皮膜吸收。然而，與口腔經(jīng)粘膜遞送相關(guān)的關(guān)鍵風(fēng)險通常是由于持續(xù)產(chǎn)生、反向流動和吞咽唾液而引起的吞咽藥物的可能性增加。當(dāng)所用的劑型較大，從而產(chǎn)生增加的唾液響應(yīng)，其又導(dǎo)致增加的吞咽和從口腔粘膜除去劑型時，這成為特別的風(fēng)險。本發(fā)明提供的優(yōu)點(diǎn)為所述制劑具有生物粘附性質(zhì)，這有助于在給藥過程中粘附于口腔粘膜，從而使吞咽的風(fēng)險和低效率遞送的可能性最小化。各種固體劑型，例如舌下片劑、糖錠、錠劑、棒棒糖、口香糖以及口腔貼片，已被用于經(jīng)由口腔粘膜組織遞送藥物。諸如錠劑和片劑的固體劑型通常用于藥物的口腔經(jīng)粘膜遞送，如硝化甘油舌下片劑。用于鎮(zhèn)痛藥物口服或口腔給藥的相關(guān)制劑和遞送系統(tǒng)先前已公開在例如美國專利第2,698,822號；第3,972,995號；第3，870,7卯號；第3,444,858號;第3,632,743號；第4,020,558號；第4,229,447號；第4,671，953號；第4，836，737號；和第5,785,989號中。討論藥物的頰和舌下給藥的相關(guān)非專利出版物包括Cullingetal.，Br.J.Clin.Pharm.17,125-131,1984,其公開了三硝酸甘油的舌下給藥;Osborneetal"Clin.Pharmac.Ther.47，12-19,1990,是關(guān)于嗎啡的頰給藥；Rosenetal.，Am.J.DrugAlcoholAbuse,19，451-464，1993，是關(guān)于丁丙諾啡的舌下給藥。美國專利公開第20020160043號公開了用于將藥物通過患者的口腔、咽和食道的粘膜組織進(jìn)行非侵入式給藥的可溶性和不溶性含藥物劑型的組合物和制備方法美國專利第4,671,953號和第5,785,989號(Stanley等人)公開了用于經(jīng)粘膜藥物遞送的棒棒糖劑型。一旦遞送適當(dāng)量的藥物之后，患者或照顧者能夠移除糖錠，從而停止藥物遞送以防止給藥過量。美國專利第5,296,234號(Hadaway等人)公開了用于含有一定劑量的枸櫞酸鹽芬太尼和凸緣的硬化的、基于蔗糖的基質(zhì)的棒狀支持物和包括防拆箔袋的包裝，所述枸櫞酸鹽芬太尼固定于所述支持物的一端，并且當(dāng)置于患者口中對患者用藥或術(shù)前用藥時，所述凸緣防止吞服支持物。美國專利第6，974，590號、第6，764，696號、第6,641,838號、第6,585,997號、第6,509,036號、第6,391,335號、第6,350,470號、第6,200,604號和美國專利公開第20050176790號、第20050142197號和第20050142198號描述了諸如芬太尼及其同類物的活性化合物與起泡劑聯(lián)合的藥物組合，所述起泡劑用作滲透增強(qiáng)劑以影響活性化合物經(jīng)頰、舌下和齒齦粘膜的滲透性。美國專利第6，761,910號和美國專利公開第20040213855號公開了用于通過將微粒的基本無水的有序混合物與至少一種通過生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑粘附于載體顆粒表面的藥物活性藥劑舌下給藥而治療急性病癥的藥物組合物。美國專利第6,759,059號公開了用于通過舌下給予含有0.05mg至20mg芬太尼或其藥物可接收鹽的組合物治療急性疼痛的組合物和方法，所述芬太尼或其藥物可接收鹽的形式為通過生物粘附和/或粘膜粘附促進(jìn)劑粘附于載體顆粒表面的微粒，其中每一藥片的大小為約100mg。美國專利第5,800,832號和第6,159,498號(Tapolsky等人)以及美國專利公開第20030194420號和第20050013845號7>開了水溶性的、可生物降解的藥物遞送裝置，如粘附于粘膜表面的具有粘附層和背襯層的雙層薄膜盤，所述粘附層和背襯層均為水溶性的。美國專利第6,682,716號；第6，855，310號；第7,070,762號和第用的方法包括a)將止痛藥物在固體支持物上的薄層加熱以形成蒸汽；以及b)使空氣流經(jīng)所述加熱的蒸汽以產(chǎn)生氣溶膠;徵粒。美國專利第6,252,981號(Zhang等人)公開了口腔粘膜藥物遞送作為系統(tǒng)藥物遞送制劑的可選方法以及口腔經(jīng)粘膜遞送藥物的方法。本發(fā)明提供了包含固體藥劑的藥物制劑，所述固體藥劑存在于產(chǎn)生固溶體的具有固體形式的溶解劑的固溶體中。所述固溶體制劑根據(jù)需要可進(jìn)一步與緩沖劑和其它賦形劑聯(lián)合以有助于藥物的制造、儲存、給藥和通過口腔粘膜組織遞送。所述制劑能夠與多種口腔經(jīng)粘膜遞送劑型使用，例如片劑、糖錠、棒棒糖、口香糖、以及頰或粘膜貼片。還可參見Zhangetal,ClinPharmacokinet.2002,41(9):661-80。盡管已描述了各種口腔粘膜藥物遞送系統(tǒng)，仍然需要用于口腔經(jīng)粘膜劑型中的改進(jìn)的制劑以允許所述劑型的可控藥物遞送、控制和調(diào)控藥物溶解動力學(xué)的能力從而能夠?qū)崿F(xiàn)多種藥物動力學(xué)鐠。本發(fā)明是為了解決該問題。發(fā)明概述本發(fā)明提供了組合物和方法，其包括如下文所詳述的包含本發(fā)明的制劑的可溶性藥物劑型。本發(fā)明的可溶性藥物劑型具有生物粘附特征并且能夠粘附于口腔粘膜，如舌下或頰膜。本發(fā)明的制劑能夠是水凝膠形成或侵蝕性類型。本發(fā)明的制劑可用于任何藥物的給藥，尤其可用于能夠通過經(jīng)膜途徑吸收的藥物。一方面，使用本發(fā)明的制劑制備的可溶性藥物劑型包含約0.25/ig至99.9mg藥物、約1jug至50mg藥物或約1jug至10mg藥物。另一方面，本發(fā)明提供這樣的制劑，其中藥物是選自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的類鴉片。更具體地，本發(fā)明提供這樣的制劑，其包含類鴉片藥物的量選自約0.25微克(pig)至200Mg、約2.5jiig至100/ig的舒芬太尼、約0.02/Ag至5微克每千克(]Ug/kg)的舒芬太尼(如約10微克的舒芬太尼)、約10/ig至10mg的阿芬他尼、約2Mg至1500/xg的芬太尼、約50/xg至1500Mg的芬太尼、200Mg至1500/ig的芬太尼、約0.25;xg至99.9mg的洛芬太尼、約0.25jtig至99.9mg的卡芬太尼、約0.25pig至99.9mg的卡芬太尼、約0.25jug至99.9mg的瑞芬太尼、約0.25/ig至99.9mg的曲芬太尼、約0.25gg至99.9mg的米芬太尼。包含本發(fā)明制劑的可溶性藥物劑型的特征可以是從30秒高至1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、l小時、2小時、4小時、8小時或更長的侵蝕時間。對個體單次或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給予包含本發(fā)明制劑的可溶性藥物劑型后藥物的生物利用度為超過70%、超過75%、超過85%、超過90%或超過94%,并且具有低于30%或低于40%的變化系數(shù)。包含本發(fā)明制劑的可溶性藥物劑型的另一特征為變化系數(shù)低于30%或40%的Cmax;至約4小時的Tmax;以及對個體單次口腔經(jīng)粘膜給藥后超過0.05或約0.05至約2.0的治療時間比率。包含通過口腔經(jīng)粘膜途徑吸收的本發(fā)明制劑的可溶性藥物劑型中藥物的量為所述劑型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的總藥物量。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明制劑的可溶性藥物劑型，其崩解時間為約30秒至約30分鐘。這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約3分鐘至約23分鐘、30分鐘、45分鐘或60分鐘的起效時間(T。^t)。其中所述制劑包含舒芬太尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約3分鐘至約15分鐘、20分鐘、25分鐘或30分鐘的,起效時間(T。nset)。其中所述制劑包含阿芬他尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約10分鐘至約15分鐘、20分鐘、25分鐘或30分鐘的起效時間(T。nset)。這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約20分鐘至約180分鐘或240分鐘的血漿半衰期。其中所述制劑包含舒芬太尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約25分鐘至約70分鐘或從約20分鐘至約80分鐘、90分鐘或120分鐘的血漿半衰期。其中所述制劑包含阿芬他尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約30分鐘至約50分鐘或從約25分鐘至約100分鐘、120分鐘或180分鐘的血漿半衰期。這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約0.08至約0.48或從約0.05至約2.0的治療時間比率。其中所述制劑包含舒芬太尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約0.08至約0.45或從約0.05至約0.5、0.8或l.O的治療時間比率。其中所述制劑包含阿芬他尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約0.25至約0.4或從約0.1至約0.5、0.8或1.0的治療時間比率。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明制劑的可溶性藥物劑型，其崩解時間為從約15分鐘至約8小時或更長。這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約14分鐘至約82分鐘或從約IO分鐘至約100分鐘或120分鐘的起效時間(T。nset)。其中所述制劑包含舒芬太尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約14分鐘至約82分鐘或從約10分鐘至約100分鐘或120分鐘的起效時間(T加set)Q這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約IOO分鐘至約300分鐘、360分鐘或420分鐘的血漿半衰期。其中所述制劑包含舒芬太尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約112分鐘和約298分鐘或/人約100分鐘至約300分鐘、360分鐘或420分鐘的血漿半衰期。這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約0.42至約1.82或從約0.4至約2.0、2.5或4.0的治療時間比率。其中所述制劑包含舒芬太尼的這樣的藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致從約0.42至約1.82或從約0.4至約2.0、2.5或4.0的治療時間比率。本發(fā)明還提供了治療顯示癥狀性醫(yī)學(xué)狀況的個體的方法，所述方法是通過給予本文所述的包含本發(fā)明制劑的可溶性藥物劑型，使得藥物能夠有效地治療所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況。附圖的簡要描述圖1是薄膜包被的水凝膠生物粘附片劑的設(shè)計的圖解描述。圖2是含NanoTab的制劑#46-#48的體外溶解動力學(xué)的圖解描述。圖3是在健康、清醒的小獵犬模型中將含NanoTab⑧的制劑弁44舌下給藥(11=3)后與靜脈內(nèi)給藥(n-3)相比較的舒芬太尼的藥物動力學(xué)的圖解描述。誤差條表示相對于平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。圖4是在健康、清醒的小獵犬模型中將舒芬太尼溶液舌下滴注(11=6)后和將含NanoTab㊣的制劑#44口服攝取(n-6)后與將舒芬太尼靜脈內(nèi)給藥(11=3)相比較的舒芬太尼的藥物動力學(xué)的圖解描述。誤差條表示相對于平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖5是在健康、清醒的小獵犬模型中將快速崩解NanoTab⑧制劑弁55(n-3)和中等崩解NanoTab⑧制劑弁54(n二3)舌下給藥后與靜脈內(nèi)給藥(r^3)相比較的舒芬太尼的藥物動力學(xué)的圖解描述。誤差條表示相對于平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖6是在健康、清醒的小獵犬模型中將緩慢崩解NanoTab制劑#58舌下給藥(11=3)后與將舒芬太尼靜脈內(nèi)給藥(11=3)相比較的舒芬太尼的藥物動力學(xué)的圖解描述。誤差條表示相對于平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖7是在健康、清醒的小獵犬模型中將中等崩解NanoTab㊣制劑#59(n-2)和制劑#60(11=3)舌下給藥后與將芬太尼靜脈內(nèi)給藥(11=3)相比較的芬太尼的藥物動力學(xué)的圖解描述。誤差條表示相對于平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖8是在健康、清醒的小獵犬模型中將緩慢崩解NanoTab⑧制劑#62舌下給藥后(11=3)與將靜脈內(nèi)芬太尼給藥(11=3)相比較的芬太尼的藥物動力學(xué)的圖解描述。誤差條表示相對于平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖9是在健康、清醒的小獵犬模型中將NanoTab㊣制劑弁63舌下給藥后(11=2)與將靜脈內(nèi)阿芬他尼給藥(11=3)誤差條表示相對于平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖10是在健康人類志愿者中將NanoTab⑧制劑#46-48單一舌下給藥(n=l2)后與靜脈內(nèi)給藥(n=l2)相比較的舒芬太尼的藥物動力學(xué)的圖解描述。詳細(xì)描述本發(fā)明是基于用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑，所述制劑在遞送過程中能夠粘附于口腔粘膜，使得大部分藥物經(jīng)口腔粘膜遞送。本發(fā)明提供新穎的制劑，包括可用于制備自身給藥的劑型、提供治療效果以及可預(yù)測的和安全的藥物動力學(xué)譜的藥物制劑。實(shí)例包括含有用于治療急性、間歇或爆發(fā)性疼痛的藥物的制劑。在一示例性應(yīng)用中，本發(fā)明可用在醫(yī)院設(shè)置中用于代替靜脈內(nèi)(IV)類鴉片以治療急性疼痛，還可用在門診病人設(shè)置中用于治療急性和爆發(fā)性疼痛。下列公開描述了構(gòu)成本發(fā)明的制劑。本發(fā)明不限于本文所述的具體制劑和方法學(xué)或醫(yī)學(xué)狀況，這是由于所述制劑和方法學(xué)或醫(yī)學(xué)狀況當(dāng)然可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語學(xué)僅為了描述特殊實(shí)施方案的目的，而不是要限制本發(fā)明的范圍。必須注意到，在本文和所附的權(quán)利要求中，單數(shù)形式"a"、"and"和"the"包括復(fù)數(shù)含義，除非上下文有明確的相反表示。因此，例如，提到"adrugformulation(藥物制劑)"包括多個這樣的制劑并且提到"adrugdeliverydevice(藥物遞送裝置)"包括包含藥物制劑和用于容納、儲存和遞送這樣的制劑的裝置的系統(tǒng)。除非另外定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。盡管在本發(fā)明的實(shí)施或試驗(yàn)中能夠使用任何類似于或等同于本文所述的方法、裝置和材料，但現(xiàn)將描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。提供本文所討論的出版物僅僅是因?yàn)槠涔_早于本申請的提交日。本文的任何內(nèi)容均不應(yīng)被解釋為承認(rèn)由于在先發(fā)明而本發(fā)明沒有資格先于這樣的公開。定義本文所用的術(shù)語"制劑"或"藥物制劑"或"劑型"指含有至少一種用于遞送至個體的治療劑或藥物的組合物。所述劑型包含給定的"制劑，，或"藥物制劑，，并可以以糖錠、丸劑、片劑、膠嚢、膜、條、液體、貼片、薄膜、凝膠、噴霧劑或其它形式向患者給藥。術(shù)語"藥物(drug)"、"藥物(medication)"、"藥理活性藥劑"等在本文中可交換使用，并且通常指改變動物生理學(xué)的任何物質(zhì)。包含本發(fā)明制劑的劑型可用于遞送可通過口腔經(jīng)粘膜途徑給藥的任何藥物。提到本發(fā)明的制劑時所用的術(shù)語"藥物(drug)"意為能夠通過口腔經(jīng)粘膜途徑有效給藥的任何"藥物(drug)"、"活性劑"、"活性的"、"藥物(medication)"或"治療活性劑"。應(yīng)用于止痛術(shù)的術(shù)語"藥物"包括舒芬太尼或舒芬太尼同類物，例如阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼，以及包含一種或多種治療化合物的制劑。使用"藥物，，或短語"舒芬太尼或同類物"不意為僅限于使用這些所選的類鴉片4匕合物或僅包含這些所選的類鴉片化合物的制劑。此外，單獨(dú)提到舒芬太尼或單獨(dú)提到所選的舒芬太尼同類物時，如提到"芬太尼"時，其應(yīng)被理解為僅為適于根據(jù)本發(fā)明的方法遞送的藥物的實(shí)例，而不意為任何限制。術(shù)語"藥物(drug)"在本文中可與術(shù)語"治療劑"或"藥物(medication)"互換使用。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的"藥物"制劑可包括超過一種治療劑，其中示例性的治療劑組合包括兩種或多種類鴉片類4以物的聯(lián)合，例如舒芬太尼加上諸如芬太尼、阿芬他尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的類鴉片或可以聯(lián)合給藥的任何其它藥物。本文所用的術(shù)語"同類物"指共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)的多種變化或構(gòu)型中的一種。術(shù)語"個體"包括任何個體，通常為哺乳動物(如人、犬科動物、貓科動物、馬科動物、?？苿游铩⒂刑悴溉閯游锏?，其中期望治療病癥，如處理疼痛或麻醉。術(shù)語"粘膜"一般地指身體中任何粘液包被的生物膜。特別關(guān)注經(jīng)由口腔粘膜的吸收。因此，本發(fā)明尤其考慮頰、舌下、齒齦和上顎吸收。在優(yōu)選實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑以促進(jìn)經(jīng)由這些在其細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面最類似于皮膚的口腔組織、即齒齦和上顎的吸收。術(shù)語藥物的"經(jīng)粘膜"遞送等意為包含經(jīng)過或通過粘膜的所有遞送形式。特別地，藥物的"口腔經(jīng)粘膜"遞送包括經(jīng)過口、咽、喉、氣管或上胃腸道的任何組織、尤其包括舌下、齒齦和上顎粘膜組織的遞送。術(shù)語"口服劑型"、"口腔經(jīng)粘膜劑型"和"可溶性劑型"在本文中可互換使用并且指用于實(shí)施本發(fā)明的劑型，其包含本文所述的藥物制劑。所述口服劑型通常是"舌下劑型"，但在某些情況下可^f吏用其它口腔經(jīng)粘膜途徑。本發(fā)明依賴于這樣的口服劑型以提供藥物經(jīng)過口腔粘膜的可控遞送；通過控制制劑設(shè)計，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的即刻的、適中的和持續(xù)的釋放，如下文所述。所述劑型是基本均勻的組合物，其包含活性成分和一種或多種提供對患者口腔粘膜的粘附性的粘膜粘附劑(本文中也稱為"生物粘附劑")，用于與單一片劑中的賦形劑粘合的粘合劑，一種或多種水凝膠形成賦形劑，一種或多種填充劑，一種或多種潤滑劑，以及其它影響溶解時間或藥物穩(wěn)定性的賦形劑和因素。本發(fā)明的可溶性藥物制劑是不起泡的，它們也不包含粘附于載體顆粒表面的藥物微粒的基本無水的有序混合物，其中所述載體顆粒顯著大于藥物微粒。一方面，本發(fā)明提供小體積口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型。本文所用的術(shù)語"口腔經(jīng)粘膜藥物遞送"指這樣的劑型，其中藥物遞送基本經(jīng)由經(jīng)粘膜途徑發(fā)生，而不經(jīng)由吞咽然后通過GI吸收。本發(fā)明的制劑被設(shè)計為提供允許經(jīng)由口腔粘膜最大遞送的藥物溶解速率，并且還通常經(jīng)由將所述劑型置于舌下腔中而提供經(jīng)過口腔粘膜的可控遞送速率。本文所用的"舌下"字面意思是"舌的下面"，并且指將物質(zhì)經(jīng)由口給藥的方法，給藥的方式使得該物質(zhì)被迅速經(jīng)由舌下面的血管吸收，而不是經(jīng)由消化道吸收。在各種經(jīng)粘膜位點(diǎn)中，發(fā)現(xiàn)舌下腔的粘膜是遞送用于局部遞送以及作為控釋劑型全身遞送的治療劑的最方便_和最容易接近的位點(diǎn)，這是由于其豐富的血管化和基本不存在郎格漢細(xì)胞。經(jīng)由內(nèi)部頸靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)繞開了肝的首過代謝，導(dǎo)致高的生物利用度。此外，由于舌下粘膜的高度血管化性質(zhì)以及與其它粘膜相比較低的上皮細(xì)胞層數(shù)目，治療物質(zhì)的吸收可迅速發(fā)生，從而允許直接進(jìn)入體循環(huán)并且從而能夠?qū)崿F(xiàn)作用的快速起效，同時避免了口服給藥的并發(fā)癥。本文所用的術(shù)語"水凝膠形成制劑"意為基本不含水的固體制劑，當(dāng)其與體液接觸時，尤其是與口腔粘膜中的體液接觸時，能夠以這才羊的方式吸收水，使得其膨脹至初始質(zhì)量或體積的至少110%，同時保持結(jié)構(gòu)基質(zhì)并原位形成水合凝膠。凝膠的形成遵循獨(dú)特的崩解(或侵蝕)動力學(xué)，同時允許控制治療藥物隨時間釋放，這主要是通過擴(kuò)散而發(fā)生。本文所用的術(shù)語"崩解"意為片劑分解的物理過程并且僅涉及片劑的物理完整性。這能夠以多種不同的方式發(fā)生，包括破碎成更小的塊并且最終破碎成細(xì)的和大的微粒，或者從外部向內(nèi)侵蝕直至片劑消失。本文所述的術(shù)語"溶解"意為在體外溶劑的存在下或在體內(nèi)1者》口唾液的生理液體的存在下活性成分從片劑中溶解的過程，而不考慮釋放、擴(kuò)散、侵蝕或侵蝕與擴(kuò)散聯(lián)合的機(jī)理。本文所用的術(shù)語"膨脹比"或SR意為劑型充分暴露于水后的質(zhì)量與暴露前其干狀態(tài)的質(zhì)量相比的質(zhì)量比。膨脹比(SR)能夠被定義為基于暴露于水的特定時間并被表示為比值或百分?jǐn)?shù)，如表示為百分?jǐn)?shù)的SR-(暴露于水后的質(zhì)量-初始干質(zhì)量)/(初始干質(zhì)量)x100。或者，這樣的"膨脹比"可被定義為本發(fā)明劑型接觸水之后體積與接觸水之前同一劑型的體積相比的體積比。膨脹比(SR)能夠被定義為基于暴露于水的特定時間并被表示為比值或百分?jǐn)?shù)，如表示為百分?jǐn)?shù)的SR=(暴露后片劑的體積-暴露前片劑的體積)/(暴露前片劑的體積)xioo。當(dāng)很好地控制這樣的實(shí)驗(yàn)的半徑尺寸時，同一膨脹比能夠根據(jù)諸如厚度等可變尺寸來定義，如表示為百分?jǐn)?shù)的SR-(暴露后片劑的厚度-暴露前片劑的厚度)/(暴露前片劑的厚度)x100。本文所用的術(shù)語"生物粘附"指所述劑型對生物表面的粘附過禾呈，所述生物表面更通常地包括粘膜。本文所用的措辭"粘膜粘附"指對諸如口腔中粘膜等被粘液覆蓋的粘膜的粘附，并且在本文中與對任何生物表面粘附的術(shù)語"生物粘附"互換使用。術(shù)語"治療有效量，，意為有效促進(jìn)期望的治療效果、如緩解疼痛的治療劑的量，或遞送治療劑的速率(如隨時間的量)。精確的期望治療效果(如緩解疼痛的程度以及被緩解的疼痛的來源等等)會根據(jù)待治療的疾病狀態(tài)、個體的耐受性、待給藥的藥物和/或藥物制劑(如治療劑(藥物)的效力、藥物在制劑中的濃度等等)以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的多種其它因素而變化。"可控的藥物遞送"指藥物以可控的方式從給定的劑型中釋放或給藥以在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)期望的藥物動力學(xué)鐠。"可控的"藥物遞送的一方面是操縱制劑和/或劑型以建立期望的藥物釋放動力學(xué)的能力。"持續(xù)藥物遞送"指藥物在拖延的但明確的時間萃殳內(nèi)以持續(xù)的方式從來源(如藥物制劑)中釋放或給藥，所述時間段可從數(shù)分鐘延伸至數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月。尤其在本申請中，會使用術(shù)語"持續(xù)"指在數(shù)分鐘至數(shù)天的時間段內(nèi)遞送恒定水平的藥物，遞送譜的特^正是不存在諸如從靜脈內(nèi)給藥時獲得的即刻釋放相。本文所用的術(shù)語"Tmax"意為觀察到最大血漿濃度的時間點(diǎn)。本文所用的術(shù)語"Cmax"意為觀察到的最大血漿濃度。本文所用的術(shù)語"AUC，，意為在藥物的血漿濃度對時間的圖中"曲線下方的面積，，。通常對于零至無限的時間間隔內(nèi)桑合出AUC，然而，對于患者很明顯血漿藥物濃度不能被測量"至無限"，因此使用數(shù)學(xué)近似從有限數(shù)目的濃度測量來估算AUC。在實(shí)踐意義上，AUC(由零至無限)表示被身體吸收的藥物總量，而不考慮吸收速率。這在試圖確定兩種相同劑量的制劑是否向身體釋放相同劑量的藥物時是有用的。經(jīng)粘膜劑型的AUC與靜脈內(nèi)給藥的相同劑量的AUC相比較，作為測量生物利用度的基礎(chǔ)。本文所用的術(shù)語"F"意為"百分比生物利用度，，并且代表從一皮測物質(zhì)吸收的藥物分?jǐn)?shù)與靜脈內(nèi)給藥的同一藥物相比較。它是由經(jīng)預(yù)期途徑遞送后被測物質(zhì)的AUCo^目對于靜脈內(nèi)給藥后同一藥物的AUCoc計算而得。它是由下列方程計算而得F(%)=AUCoo(被測物質(zhì))/AUCoc(靜脈內(nèi)途徑/物質(zhì))。這是一重要的術(shù)語，其建立了經(jīng)由被測途徑(或物質(zhì))吸收的藥物相對于可能經(jīng)由靜脈內(nèi)途徑吸收的最大量的相對分?jǐn)?shù)。本文所用的術(shù)語"血漿t!/2"意為觀察到的"血漿半衰期"并表示藥物血漿濃度達(dá)到其最大值(Cmax)的50%所需的時間。這是一非常有用的術(shù)語，其允許確定藥理學(xué)作用的平均持續(xù)時間。此外，其允許直才妄地和有針對性地比較不同被測物質(zhì)經(jīng)由相同的或不同的途徑遞送后的持續(xù)時間。本文所用的術(shù)語"T。nset"意為觀察到的"起效時間"并且表示血漿藥物濃度達(dá)到觀察到的最大血漿濃度Cmax的50%所需的時間。術(shù)語"治療時間比率，，或"TTR"表示藥物以治療水平存在的平均時間，定義為藥物血漿濃度保持超過用藥物清除半衰期進(jìn)行校正的CmaJ々50。/。的時間，并且它通過下式計算而得TTR-(超過CmaJ々50%的時間)/(藥物的最終靜脈內(nèi)清除半衰期)。后一術(shù)語得自所關(guān)注的藥物在適當(dāng)物種中的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。在本文中，當(dāng)藥物制劑被稱為"粘附"于諸如粘膜的表面，其意為所述制劑與所述表面接觸并且不需施加外力而保留在所述表面上。粘附不意為暗示任何特定程度的粘著或結(jié)合，也不意為暗示任何禾呈度的持久性。在本文中，術(shù)語"活性劑"或"活性"可與術(shù)語"藥物"互換使用，并且在本文中用于指任何治療活性劑。本文以其最廣泛的意義使用術(shù)語"非封閉的"，指通過長時間保留在應(yīng)用位置的皮膚上的貼片裝置、固定儲庫、應(yīng)用室、帶、繃帶、粘性石膏等等的方式將擋住或靠緊皮膚使其不與空氣接觸。II.口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型本發(fā)明提供了口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型，其產(chǎn)生與其它口服劑型相比降低的唾液響應(yīng)，從而提供藥物活性物質(zhì)經(jīng)口腔粘膜的高吸收和可控吸收速率、對胃腸道減少的遞送以及提供更可重復(fù)的遞送方式。所述口服劑型通常為"舌下劑型"，但在某些情況下可使用口腔經(jīng)粘膜途徑。本發(fā)明依賴這樣的口服劑型以持續(xù)遞送藥物經(jīng)口腔粘膜。所述劑型為基本均勻的組合物，其包含活性成分和一種或多種提供對患者的口粘膜的粘附性的粘膜粘附劑(本文中也稱為"生物粘附劑")，一種或多種在單一片劑中提供與賦形劑粘合的粘合劑，一種或多種水凝膠形成的賦形劑，一種或多種填充劑，一種或多種潤滑劑，以及調(diào)節(jié)和控制藥物的溶解時間和動力學(xué)或保護(hù)活性成分不降解的其它賦形劑和因素。本發(fā)明的劑型適用于藥物的口腔經(jīng)粘膜(例如舌下)遞送并且通常具有的侵蝕時間為從30秒高至選自下列的時間1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、l小時、2小時、4小時或8小時或更長。通常，包含本發(fā)明的制劑的劑型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的藥物經(jīng)由口腔粘膜吸收。III.本發(fā)明的制劑本發(fā)明的制劑是基本均勻的組合物，其包含0.01%至99%重量/重量(w/w)、0.05%至99%w/w、0.01%至50%w/w和0.1%至10%w/w的活性成分(藥物、藥劑等等)和一種或多種提供對患者的口粘膜的粘附性的粘膜粘附劑(本文中也稱為"生物粘附劑")，并且可以還包含或不包含一種或多種下列成分一種或多種在單一片劑中提供與賦形劑粘合的粘合劑；一種或多種水凝膠形成的賦形劑；一種或多種填充劑；一種或多種潤滑劑；一種或多種助流劑；一種或多種增溶劑；一種或多種表面活性劑；一種或多種調(diào)味劑；一種或多種崩解劑；一種或多種緩沖賦形劑；一種或多種包衣；一種或多種控釋調(diào)節(jié)劑；以及一種或多種調(diào)節(jié)和控制藥物的溶解或崩解時間和動力學(xué)或保護(hù)活性藥物不降解的其它賦形劑和因素。本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜遞送的藥物劑型可以是固體或非固體。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型是在與唾液接觸后轉(zhuǎn)化成水凝膠的固體。賦形劑包括加入到本發(fā)明的制劑中的物質(zhì)，要求該物質(zhì)產(chǎn)生合才各產(chǎn)品，所述賦形劑包括但不限于填充劑、粘合劑、表面活性劑、生物粘附劑、潤滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、助流劑以及影響溶解或崩解時間的添加劑或因素。賦形劑不限于上述物質(zhì)。其它用于口服制劑的適當(dāng)?shù)臒o毒藥物可接受載體能夠發(fā)現(xiàn)于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓制藥學(xué))，17thEdition,1985。用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的本發(fā)明制劑包括至少一種生物粘附劑(粘膜粘附劑)或生物粘附劑的混合物以便在藥物遞送過程中促進(jìn)對口腔粘膜的粘附。此外，當(dāng)所述劑型被唾液潤濕時，生物粘附劑還可以有效地控制所述劑型的侵蝕時間和/或藥物隨時間的溶解動力學(xué)。》匕外，本發(fā)明列舉的某些粘膜粘附劑還可用作制劑中的粘合劑，以提供對所述劑型的必要的結(jié)合。這樣的粘膜粘附藥物遞送系統(tǒng)是非常有益的，這是由于它們能夠延長藥物在吸收位點(diǎn)的停留時間并增加藥物的生物利用度。粘膜粘附的水凝膠形成聚合物是親水性的并且可膨脹的，含有多個氫鍵形成基團(tuán)，如羥基、巰基、羧基或氨基，其有助于粘附。當(dāng)與粘膜表面接觸時，它們可以與生物界面上的部分相互作用，經(jīng)由氫鍵、靜電相互作用、疏水相互作用或范德華相互作用而導(dǎo)致聚合物/粘液相互作用(粘附)。此外，當(dāng)以干燥形式使用時，它們能夠從粘膜表面吸收水并膨脹。示例性的粘膜粘附材料或生物粘附材料選自天然、合成或生物聚合物，脂質(zhì)，磷脂等等。天然和/或合成聚合物的實(shí)例包括纖維素書t生物(例如曱基纖維素、羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素等)，天然樹膠(例如瓜爾膠、黃原膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠、veegum等)，聚丙烯酸(例如Carb叩ol、聚卡波菲等)，藻酸鹽，含巰基聚合物，聚氧乙烯，所有分子量的聚乙二醇(PEG)(優(yōu)選1000Da至40,000Da,可為直鏈或支鏈的任何化學(xué)結(jié)構(gòu))，所有分子量的葡聚糖(優(yōu)選1000Da至40,000Da,可為任何來源)，嵌段共聚物，例如那些通過乳酸和乙醇酸的組合而制備的嵌段共聚物(各種粘度、分子量和乳酸對乙醇酸比率的PLA、PGA、PLGA)、具有重復(fù)單元的任意數(shù)目和組合的聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物(例如Pluronics、Tektronix或Genapol嵌l爻共聚物)，上述共聚物物理或化學(xué)連接單元的組合(例如PEG-PLA或PEG-PLGA共聚物)混合物。優(yōu)選地，所述生物粘附材料選自聚乙二醇、聚氧乙烯、諸如Carbopols(例如Carbopol71G、934P、971P、974P)和聚卡波菲(例如NoveonAA畫1、NoveonCA-1、NoveonCA畫2)的聚丙烯酸聚合物、纖維素及其衍生物，并且最優(yōu)選地其為聚乙二醇、Carbopol和/或纖維素書f生物或其任意組合。粘膜粘附的/生物粘附的賦形劑通常存在的量為1%至50%w/w，優(yōu)選為1%至40%w/w或者最優(yōu)選為5-30%w/w。本發(fā)明的制劑可含有任意組合的一種或多種不同的生物粘附劑。本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑還包括粘合劑或兩種或多種粘合劑的混合物，其有助于將賦形劑結(jié)合入單一的劑型。示例性粘合劑選自纖維素衍生物(例如曱基纖維素、羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素等)、聚丙烯酸酯(例如Carbopol、聚卡波菲等)、聚維酮(所有等級)、照射或未照射的任意分子量或等級的Polyox、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Avicel等等。粘合劑的存在量通常為0.5%至60%w/w，優(yōu)選為1%至30%w/w并且最優(yōu)選為1.5%至15%w/w。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑還包括:至少一種水凝膠形成賦形劑。示例性的水凝膠形成賦形劑選自聚乙二醇和其它具有乙二醇骨架的聚合物，不論其為乙二醇單元的均聚物或交聯(lián)的雜聚物、嵌段共聚物，例如聚氧乙烯均聚合物(例如PolyoxN10/MW=100，000;Polyox-80/MW=200，000;Polyox1105/MW=900,000;Polyox-301/MW=4,000，000;Polyox-303/MW=7,000，000;PolyoxWSR-N-60K;所有這些均為UnionCarbide的商品名)、所有分子量和等級的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、Poloxamers(例如LutrolF-68、LutrolF-127、F-105等，均為BASF化學(xué)品公司的商品名)、Genapol、聚乙二醇(PEG，例如PEG-1500、PEG-3500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-12000、PEG-20,000等)、天然樹膠(黃原膠、槐豆膠等)和纖維素4汙生物(HC、HMC、HMPC、HPC、CP、CMC)、游離的或交聯(lián)的基于聚丙烯酸的聚合物及其組合、諸如聚乳酸、聚乙醇酸及其通過物理混合或交聯(lián)的任意組合的可生物降解的聚合物。在一實(shí)施方案中，所述水凝膠成分可以是交聯(lián)的。所述水凝膠形成賦形劑存在的量通常為0.1%至70%w/w，優(yōu)選為1%至50%w/w或最優(yōu)選為1%至30%w/w。本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑還可以包括至少一種控釋調(diào)節(jié)劑，其為這樣的物質(zhì)當(dāng)所述劑型發(fā)生水合作用時，該物質(zhì)會優(yōu)先與藥物在物理或分子水平發(fā)生相互作用并從而降低藥物從經(jīng)粘膜劑型的擴(kuò)散速率。這樣的的賦形劑還可以降低所述制劑攝取水的速率并從而能夠?qū)崿F(xiàn)更延長的藥物溶解和從片劑的釋放。在一實(shí)施方案中，這樣的控釋調(diào)節(jié)劑能夠經(jīng)由物理(并且因此是可逆的)相互作用與活性劑發(fā)生分子結(jié)合，從而增加活性劑的有效分子量并且因此進(jìn)一步調(diào)節(jié)其通過舌下粘膜的上皮和基底膜的滲透(擴(kuò)散)特征。這樣的結(jié)合實(shí)際上是可逆的并且不涉及活性劑的任何化學(xué)修飾，因此對其藥理作用不產(chǎn)生任何影響。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，這樣的控釋調(diào)節(jié)劑在發(fā)生7jC合作用時可形成不連續(xù)結(jié)構(gòu)，其可自發(fā)地捕獲藥物并因此進(jìn)一步延長其作用。示例性的控釋調(diào)節(jié)劑選自脂質(zhì)、磷脂、固醇、表面活性劑、聚合物和鹽。通常所選的賦形劑是親脂性的并能夠與疏水性或親脂性藥物自然形成配合物。能夠通過改變制劑中調(diào)節(jié)劑對藥物的比率而改變釋放調(diào)節(jié)劑和藥物的締合程度。此外，可通過在制造過程中將釋放調(diào)節(jié)劑與活性藥物適當(dāng)組合而適當(dāng)增強(qiáng)這樣的相互作用?；蛘?，所述合物，并且其能夠通過靜電相互作用與活性劑結(jié)合從而調(diào)節(jié)其通過片劑的擴(kuò)散和/或其通過粘膜表面的滲透動力學(xué)。與上述其它化合物類控釋調(diào)節(jié)劑存在的量通常為0至80%w/w,優(yōu)選為1%至20%w/w，最優(yōu)選為1%至10%w/w。這樣的控釋調(diào)節(jié)劑還可在遍布水凝膠的膨脹網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生嚢或微結(jié)構(gòu)域。這些嚢能夠用作藥物化合物的儲庫，這是由于它們傾向于通過降低水凝膠整體中藥物溶質(zhì)的濃度而降低擴(kuò)散的推動力。可選擇并i殳計帶有控釋調(diào)節(jié)劑的水凝膠基質(zhì)，使得藥物從微結(jié)構(gòu)域的釋放足夠緩慢，以實(shí)現(xiàn)藥物從所述劑型的持續(xù)溶解。本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑還包括至少一種填充劑。示例性的填充劑選自乳糖USP、淀粉1500、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇或其它非還原性糖；微晶纖維素(如Avicel)、脫水磷酸氫鈣、蔗糖或其混合物。填充劑存在的量通常為20。/。至95。/。w/w,優(yōu)選為40%至80%w/w。本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑還可包括至少一種助溶劑。這樣的試劑有利于改善活性藥物的溶解度并增強(qiáng)其吸收特征，而且有利于處理和制造。適當(dāng)?shù)闹軇┛砂ōh(huán)糊精、pH調(diào)節(jié)劑、鹽和緩沖劑、表面活性劑、脂肪酸、磷脂、脂肪酸的金屬鹽等。示例性的表面活性劑選自離子型(月桂醇硫酸鈉等)、諸如聚山梨醇酯(Tween和Span表面活性劑系列、Poloxamers等)的非離子型、膽汁鹽(例如?；悄懰徕c、脫氧牛磺膽酸鈉、脫氧甘膽酸鈉、甘膽酸鈉等)、各種烷基配糖物、脂肪酸、磷脂酰膽堿、甘油三酸酯、神經(jīng)鞘脂類、糖基化的脂質(zhì)、PEG化的脂質(zhì)或其混合物，并且表面活性劑存在的量可以是0.010/0至5。/。w/w。示例性的金屬鹽和緩沖劑可包括至少諸如鈉、鉀、鈣、4美等金屬的有機(jī)鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等)或無機(jī)鹽(磷酸鹽、碳酸鹽、>暖酸氬鹽、硼酸鹽、；琉酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、<扁亞硫酸氫鹽、氯化物等)。此外，可使用一種或多種這樣的鹽的組合來確保藥物在劑型中足夠的穩(wěn)定性并且在制劑中存在的量可以是0.1%至20%w/w,優(yōu)選為1%至10%w/w。示例性pH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化銨等等，并且在制劑中存在的量可以是0.1%至5%w/w。本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑還包括至少一種潤滑劑。潤滑劑具有若干功能，包括防止片劑粘附于壓縮設(shè)備并且在某些情況下改善壓縮或封裝之前造粒的流動。在大多數(shù)情況下潤滑劑是疏水性物質(zhì)。示例性的潤滑劑選自硬脂酸及其諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等的二價陽離子、滑石、甘油單硬脂酸酯等等。潤滑劑存在的量通常為0.01%至10%w/w，優(yōu)選為0.1%至3%w/w。本發(fā)明用于口腔經(jīng)粘膜藥物遞送的制劑還可包括至少一種助流劑。助流劑是這樣的物質(zhì)，其改善混合的或顆粒狀的物質(zhì)從布料器向進(jìn)料裝置以及最終向片劑模的流動特征。示例性的助流劑選自膠體二氧化硅、沉淀二氧化珪、熱解法二氧化硅(CAB-O-SILM-5P，Cabot/>司的商標(biāo))、stearowet和sterotex、石圭石(例如SILOID和SILOX,圭石-GraceDavisonProducts的商標(biāo),Aerosil-DegussaPharma的商標(biāo))、高級脂肪酸、其金屬鹽、氫化植物油等等。助流劑存在的量通常為0.01%至20%w/w，優(yōu)選為0.1%至5%w/w。所述制劑還可含有調(diào)味劑或甜味劑和著色劑，例如天冬氨酰苯丙氨酸曱酯、甘露醇、乳糖、蔗糖、其它人造調(diào)味劑；氧化鐵和FD&C色淀。所述制劑還可含有添加劑以有助于穩(wěn)定藥物物質(zhì)不發(fā)生化學(xué)或物理降解。這樣的降解反應(yīng)可包括氧化、水解、聚集、脫酰胺等。能夠使藥物穩(wěn)定的適當(dāng)賦形劑可包括抗氧化劑、抗水解劑、聚集阻滯劑等?？寡趸瘎┛砂˙HT、BHA、維生素、檸檬酸、EDTA、一琉酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫脲、甲硫氨酸等。聚集阻滯劑可包括表面活性劑、氨基酸，例如精氨酸、甘氨酸、組氨酸、曱硫氨酸等?？杀Ｗo(hù)活性藥劑不發(fā)生降解的另外的賦形劑是干燥或溶液形式的鹽、pH調(diào)節(jié)劑、螯合劑和緩沖劑。多種鹽可包括所有本領(lǐng)域已知的鹽并且可見于Remington'sPharmaceuticalSciences,17thEdition,1985。示例性的pH調(diào)節(jié)劑包括鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化銨等等。這樣的螯合劑的實(shí)例包括不同分子量的聚賴氨酸、依地酸二鈉、檸檬酸鈉、縮合磷酸鈉等等。鹽和緩沖劑的實(shí)例可包括至少諸如鈉、鉀、鈣、鎂等金屬的有機(jī)鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等)或無機(jī)鹽(磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硼酸鹽、碌K酸鹽、亞辟u酸鹽、亞石危酸氫鹽、偏亞石克酸氫鹽、氯化物等)。此外，可使用一種或多種這樣的鹽的組合來確保藥物在劑型中足夠的穩(wěn)定性。穩(wěn)定賦形劑在制劑中存在的量可以是0.01%至15%w/w，優(yōu)選為0.1°/。至5%w/w。所述制劑還可含有表面活性劑以增加片劑的潤濕性，尤其當(dāng)期望更快的釋放動力學(xué)時，其能夠?qū)е赂斓亻_始粘膜粘附。這樣的表面活性劑存在的量通常為組合物的0.01%至3%重量百分?jǐn)?shù)。示例性的表面活性劑選自離子型(月桂醇硫酸鈉等)、諸如聚山梨醇酯(Tween和Span表面活性劑系列、Poloxamers等)的非離子型、膽汁鹽(例如?；悄懰徕c、脫氧牛-黃膽酸鈉、脫氧甘膽酸鈉、甘膽酸鈉等)、各種烷基配糖物、脂肪酸、磷脂酰膽堿、甘油三酸酯、神經(jīng)鞘脂類、糖基化的脂質(zhì)、PEG化的脂質(zhì)或其混合物。本發(fā)明的劑型還可包含一種或多種可影響片劑崩解動力學(xué)和藥物從片劑釋放并且從而影響藥物動力學(xué)的賦形劑。這樣的崩解劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且可選自淀粉、羧甲基纖維素類型或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(例如交聯(lián)聚維酮、PVP-XL)、藻酸鹽、基于纖維素的崩解劑(例如純化纖維素、曱基纖維素、交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)和羧甲基纖維素)、低取代的纖維素的羥丙基醚、微晶纖維素(例如Avicel)、離子交換樹脂(例如AmbrelitelPR88)、樹膠(例如瓊脂、槐豆、刺梧桐、果膠和黃芪膠)、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、殼多糖和殼聚糖、思密達(dá)、結(jié)冷膠、卵葉車前草果殼、波拉克林鉀(Tulsion339)、放出氣體的崩解劑(例如檸檬酸和酒石酸以及碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳^酸4丐)、淀粉乙醇酸鈉(例如Explotab和Primogel)、淀粉DC等等。加入這樣的添加劑有助于使片劑快速破碎或崩解成更快侵蝕的更小碎更小的含藥物顆粒由于與口腔粘膜接觸的表面積高度增加而具有較好的生物粘附性質(zhì)。此外，增加的表面積可進(jìn)一步有助于活性物質(zhì)的快速釋》文并從而進(jìn)一步加速藥物吸收以及系統(tǒng)地達(dá)到要求的治療水平。然而，如上文所述，在固體劑型中使用低百分比w/w水平的這樣的崩解劑，通常為相對于劑量單位總重量的1%至30%w/w,優(yōu)選為5%至25%w/w。本發(fā)明的一方面中，所述劑型可包含一種或多種用于延長藥物釋放的任何類型的可生物降解聚合物。示例性的聚合物組合物包括乳酸和乙醇酸的聚酸酐和共聚物，聚(dl-丙交酉旨-共-乙交酯)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚原酸酯、蛋白和多糖。本發(fā)明還提供了用于口腔經(jīng)粘膜遞送的制劑的制備方法。一方法包括下列步驟稱取藥物和一種或多種生物粘附劑、粘合劑、水凝膠形成賦形劑、填充劑、潤滑劑或助流劑以及影響溶解時間的因素；可能的粉末研磨；干粉末混合；以及通過直接壓縮的壓片?；蛘?，可使用濕造粒方法。這樣的方法(例如高剪切造粒方法)涉及在混合器中將活性藥物和可能的某些賦形劑混合?？蓪⒄澈蟿┮愿蓱B(tài)加入混合物中或溶解在用于造粒的流體中。將造粒溶液或懸浮液加入到混合器中的干粉中并混合至達(dá)到期望的性質(zhì)。這通常產(chǎn)生具有適當(dāng)性質(zhì)的顆粒以用于產(chǎn)生具有足夠溶解時間、含量均勻和其它物理性質(zhì)的劑型。濕造粒步驟之后，通常將產(chǎn)物干燥和/或然后在干燥后碾碎以得到大部分的產(chǎn)物在期望的大小范圍內(nèi)。有時，在使用諸如振蕩造粒機(jī)或研磨機(jī)的適當(dāng)裝置將產(chǎn)物進(jìn)行濕法定大小后干燥。然后通過首先用篩分裝置篩選接著研磨過大顆?？梢蕴幚砀深w粒混合物以得到可接受的大小范圍。在某些情況下，加入適當(dāng)?shù)闹鲃┮愿纳祁w粒的流動性；適當(dāng)?shù)闹鲃┤缟衔乃?。此外，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可選擇的造粒方法制造所述制劑，例如流化床噴霧造粒法、擠出滾圓法或者流化床旋轉(zhuǎn)造粒法。此外，可通過用本領(lǐng)i或已知的適當(dāng)包衣包^皮如上文所述制造的初級片劑而制備本發(fā)明的生物粘附片劑。這樣的包衣目的是保護(hù)活性核不受損害(磨損、破損、形成灰塵)、不受核在運(yùn)輸和儲存過程中所面臨的影響(空氣濕度、溫度波動)，并且自然也能夠使這些薄膜包衣著色。薄膜包衣對水蒸汽的密封作用表示為水蒸汽滲透性?？赏ㄟ^^^知方法之一進(jìn)行包衣，例如Wiirster包衣、干法包衣、薄膜包衣、流化床包衣、鍋包衣等。典型的嚢材包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯共聚物(PVPVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇/聚乙二醇共聚物(PVA/PEG)、纖維素乙酸酯鄰苯二曱酸酯、乙基纖維素、結(jié)冷膠、麥芽糖糊精、甲基丙烯酸酯、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素(所有等級和分子量的HPMC)、卡拉膠等等。在特定的實(shí)施方案中，可用諸如上文所定義的生物粘附材料包被本發(fā)明的片劑核以改善片劑在舌下腔中的生物粘附。在這樣的設(shè)計中，設(shè)計可蝕的或水凝膠核并將其用適當(dāng)?shù)纳镎掣讲牧习唬瑥亩a(chǎn)生如圖l所示的設(shè)計。在需要片劑快速崩解的應(yīng)用中優(yōu)選水凝膠型核。當(dāng)與唾液接觸時，水穿透包衣的薄的生物粘附膜，造成片劑的水凝膠核膨脹。隨著水凝膠繼續(xù)膨脹，其對薄的包衣膜施加較大的力，導(dǎo)致其破裂和片劑的快速侵蝕。為了進(jìn)一步促進(jìn)該過程，可在核中如上文所述包括適當(dāng)?shù)谋澜鈩?。外殼的厚度通常?.05mg/cn^至1mg/cm2。在另一特定實(shí)施方案中，可用防潮濕包衣包凈皮本發(fā)明的片劑核以在片劑中產(chǎn)生濕氣進(jìn)入的屏障并從而進(jìn)一步保護(hù)保護(hù)對濕氣敏感的藥物，所述防潮濕包衣例如疏水性聚合物，包括纖維素等。此外，這樣的防水包衣通過降低當(dāng)片劑暴露于高百分比RH(相對濕度)的環(huán)境等時的增大可改善其在制造過程中的行為?？墒褂枚喾N嚢材以改善片劑的防潮濕性能，例如EUDRAGITEPO、OpadryAMB、淀4分乙酸酯等等。本申請中特別關(guān)注的是在<85%RH具有非常有限的水吸收而在>85%RH快速吸收水的嚢材。這樣的功能會有助于所述劑型在舌下環(huán)境中的潤濕而在通常的儲存和中等百分比RH條件下保護(hù)所述劑型。應(yīng)當(dāng)理解，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)使用的操作將所述制劑轉(zhuǎn)化為用于向個體遞送的劑型。優(yōu)化所述劑型的制備方法以達(dá)到高劑量含量均一性，這對有效的化合物特別重要，該化合物通常以.0.01%至10。/。w/w的質(zhì)量比存在。本發(fā)明制劑的含量均一性為低于10%的百分比相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(％RSD)。制備用于本發(fā)明的劑型的許多方法是本領(lǐng)域已知的并且可用于實(shí)施本發(fā)明，例如直接壓縮、濕法造粒等。在制備諸如\3110丁35@的小片劑時，已顯示^f曼蝕時間和粘附性不依賴于2Kpsi至500Kpsi的壓片力。本發(fā)明的劑型適用于在藥物遞送過程中并且直至大部分或所有藥物已經(jīng)從所述劑型經(jīng)由口腔粘膜遞送的過程中粘附于口腔粘膜。進(jìn)一步設(shè)計本發(fā)明的劑型以在體內(nèi)應(yīng)用在口腔粘膜腔中之后實(shí)現(xiàn)制劑在延長的時間段內(nèi)持續(xù)的和可控的崩解?？蓪⒈景l(fā)明的劑型設(shè)計為在給藥后30秒至8小時內(nèi)侵蝕。此外，將其設(shè)計為提供在該過程的整個期間從線性至雙相的不同崩解速率的范圍。此外，將本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜劑型設(shè)計為在體內(nèi)或體外應(yīng)用在口腔粘膜中之后維持和控制藥物從所述劑型的釋放(溶解)。藥物從這些延遲釋放的經(jīng)粘膜劑型中的溶解遵循一級或二級溶解動力學(xué)，能夠控制其達(dá)到最佳的體內(nèi)藥物動力學(xué)譜和藥理作用。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥物劑型適用于將單一藥物劑型中所含的藥物總量的30%或更多經(jīng)由口腔粘膜遞送至個體。在另一實(shí)施方案中，單一藥物劑量中含有藥物的總量經(jīng)粘膜遞送的百分?jǐn)?shù)可以超過30%至40%、40%至50%、60%至70%、70%至80%、80%至90%并且優(yōu)選超過95%。在示例性的實(shí)施方案中，單一藥物劑型中含有的藥物總量的至少35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%是經(jīng)由口腔粘膜遞送的。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥物劑型適用于將單一藥物劑型中含有的藥物總量的不超過60%經(jīng)由GI道遞送至個體。在其它實(shí)施方案中，經(jīng)由GI道遞送的百分?jǐn)?shù)可以更低，使得將單一藥物劑型中含有的藥物總量的不超過50%、40%、30%、20%、10%、5%或1%經(jīng)由GI道遞送至個體。將較大百分?jǐn)?shù)(和量)的藥物經(jīng)由口腔粘膜遞送和相應(yīng)的很少經(jīng)由GI道遞送提供了相對于現(xiàn)有技術(shù)中藥物遞送方法的顯著改善。優(yōu)選的藥物遞送位點(diǎn)是舌下區(qū)域，盡管在某些實(shí)施方案中將所述劑型置于頰內(nèi)部或粘附于口腔頂部或齒齦可能是有利的。使唾液響應(yīng)最小化產(chǎn)生不同患者之間一致的和可預(yù)測的遞送i普，而對于產(chǎn)生顯著唾液響應(yīng)的口服4走劑則不是這樣。降^氐唾液響應(yīng)對于通過GI道時具有較差生物利用度的藥物尤其重要。由于舌下粘膜比諸如頰粘膜的其它粘膜區(qū)域更容易允許藥物透過，這導(dǎo)致更快的才聶入，因此優(yōu)選舌下遞送(ShojaeiAH,etal..Buccalmucosaasarouteforsystemicdrugdelivery:areview(頰粘膜作為全身藥物遞送的途徑綜述).JournalofPharmacyandPharmaceuticalSciences.1:15-30，1998)。本發(fā)明的制劑還提供了相對于先前口服或口腔經(jīng)粘膜制劑具有改善的溶解i普、經(jīng)由口腔粘膜有效地遞送藥物、并且在治療窗口中具有恒定的血漿水平的口腔經(jīng)粘膜劑量制劑。與使用可商購的制劑相比，使用本發(fā)明的制劑達(dá)到的藥物吞咽的減少和口腔經(jīng)粘膜藥物的更恒定攝入導(dǎo)致個體劑量之間更恒定的峰值血漿水平。本發(fā)明的劑型被設(shè)計為在口腔的獨(dú)特環(huán)境中有效起作用，使得有限量的流體、用于藥物遞送的相對短時間以及口腔內(nèi)的pH水平不對藥物的吸收產(chǎn)生相反的影響。所述制劑還被設(shè)計為改善藥物劑型的溶解、溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的優(yōu)勢促進(jìn)了藥物制劑提供經(jīng)由口腔經(jīng)粘膜途徑的較高水平藥物吸收以及恒定的劑量效應(yīng)時間的能力，使得本制劑顯著改進(jìn)急性或爆發(fā)性疼痛的治療。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑被設(shè)計為通過獨(dú)立控制片劑崩解(或侵體制劑的高峰值l漿水平。本發(fā)明l口腔經(jīng)粘l^制劑提供含有給定量的活性劑的個體重復(fù)劑量，從而允許患者精確滴定所遞送的藥物的量并以安全有效的方式適當(dāng)調(diào)節(jié)該量。本發(fā)明所述的控釋口腔經(jīng)粘膜制劑的優(yōu)點(diǎn)是，其能夠在靶向的治療窗口中使血漿藥物濃度保持比即刻釋放制劑更長的時間，而不論是固體劑型或基于液體的劑型。對于這樣的常規(guī)即刻釋放制劑通常觀察到的高峰值血漿水平會被藥物的控釋而減弱。此外，由于在片劑溶解的整個過程中藥物會持續(xù)經(jīng)口腔進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，因此可避免血漿水平的迅速下降，從而提供具有更穩(wěn)定平臺的血漿藥物動力學(xué)。此外，本發(fā)明所述的劑型可通過使?jié)撛谟泻Φ母弊饔米钚』纳浦委煱踩?，該副作用是由于血漿藥物動力學(xué)中峰和谷的降低，其危及治療安全性。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜生物粘附制劑通常被設(shè)計為崩解(或全部侵蝕)時間為30秒高至1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、l小時、2小時、4小時、8小時或更長，這取決于患者和藥物給藥的情況以及固有的藥物動力學(xué)。應(yīng)當(dāng)理解，可調(diào)節(jié)本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑的組成，提供不同的劑量和不同的溶解時間以適應(yīng)具體的臨床情況。本發(fā)明的制劑舌下給藥的溶解時間為30秒高至l分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、l小時、2小時、4小時、8小時或更長。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜劑型被設(shè)計為舒適地放置于舌下，使得藥物平和后來的顯著下降，所述現(xiàn)有技術(shù)例如美國專利第6,759,059號，其中將芬太尼經(jīng)由含有400/ig芬太尼的片劑給藥，在給藥后5分鐘導(dǎo)致2.5ng/ml的峰值血漿水平，隨后血漿水平即刻下降。將以多種劑型提供本發(fā)明的制劑，所述劑型根據(jù)活性成分的性質(zhì)和量而變化，同時保持本發(fā)明制劑在口腔中溶解的特征，使得更高百分比的藥物吸收經(jīng)由口腔粘膜途徑而不是GI途徑發(fā)生。在本發(fā)明的一方面中，當(dāng)將包含本發(fā)明制劑的均一劑型置于舌下腔中、優(yōu)選置于舌系帶任一側(cè)的舌下時，其一經(jīng)接觸即發(fā)生粘附。雖然希望不受理論限制，但看來當(dāng)包含本發(fā)明制劑的劑型暴露于舌下空間的水份時，所述劑型吸收水，導(dǎo)致形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)，其包含微孔和大孔(或通道)。藥物的水合作用影響溶解和隨后經(jīng)過所述劑型的多孔網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)散。然而，由于劑型水合作用和凝膠形成的過程似乎相對較慢，仍然相信在該初始階段(階段I)中藥物釋放相對較慢，從而避免藥物從片劑的即刻"爆發(fā)"。相信當(dāng)達(dá)到臨界水合水平時，重新開始膨脹(階段2)并且藥物釋放過程加速。通過片劑賦形劑的適當(dāng)組合，能夠調(diào)節(jié)這兩個階段的動力學(xué)以達(dá)到具體候選藥物的適當(dāng)釋放譜。本發(fā)明水凝膠劑型的特征為當(dāng)與水性溶液接觸時膨脹至初始體積的至少110%。本發(fā)明劑型中的水凝膠形成在某些能夠形成水凝膠的賦形劑的存在下發(fā)生，所述賦形劑能夠吸收水并形成凝膠。這樣的賦形劑包括如上文詳述的所有等級的Polyox、聚乙二醇(所有等級)、不論是均聚物或雜聚物的基于PEG的共聚物(例如Poloxamer等)、葡聚糖、HPMC、淀粉等。此外，這樣的賦形劑的任何組合在與體液接觸時可有助于水凝膠形成。另外，這樣的水凝膠形成賦形劑與諸如某些纖維素等等的不利于凝膠形成(即不具有這樣的膨脹能力)的賦形劑的組合會導(dǎo)致形成水凝膠結(jié)構(gòu)，雖然具有修飾的性質(zhì)。在本發(fā)明的另一方面，提供了本文稱為"侵蝕型"劑型的劑型。這樣的"侵蝕型"劑型盡管可吸收大量水(取決于其組成)，但不具有相同的膨脹能力，并且因此不像上文所定義的水凝膠型制劑那樣形成凝膠。這些"侵蝕型"制劑與水凝膠制劑類似，一經(jīng)接觸即粘附于舌下腔。然而，與水凝膠相反，它們遵循表面4曼蝕才幾理，而不先形成水合凝膠。當(dāng)"侵蝕型"制劑暴露于舌下空間的濕氣時，片劑表面水合水合并侵蝕，從而暴露下面的層；當(dāng)隨后的層發(fā)生水合時，其隨后侵蝕，以此類推，從而導(dǎo)致片劑大小的持續(xù)減小。這樣的侵蝕型劑型通常的特征是不含有水凝膠形成賦形劑，特別論是均聚物或雜聚物的基于PEG的共聚物(例如Poloxamer等)、HPMC等。然而，應(yīng)當(dāng)理解，所述劑型的不同成分的百分比w/w組成會影響侵蝕機(jī)理。例如，少量特殊的能夠形成水凝膠的賦形劑可能不引起水凝膠的形成，并且由此侵蝕制劑中可包括某些能夠形成水凝膠的賦形劑而不改變其基于侵蝕的崩解機(jī)理。賦形劑的組合以及其百分重量組成向水凝膠賦予其與水性溶液接觸時膨脹和保持結(jié)構(gòu)基質(zhì)的能力。因此，在給定制劑中包含水凝膠形成賦形劑不一定像典型的水凝膠制劑那樣引起"膨脹"。本發(fā)明的水凝膠形成和侵蝕型制劑提供對藥物溶解和/或體內(nèi)吸收動力學(xué)的控制以能夠?qū)崿F(xiàn)增強(qiáng)的生物利用度和改善的功效。本發(fā)明的制劑特別可用于兒科用途，這是由于所述劑型的舒適安全性質(zhì)會使小孩子容易接受這種治療方式并且會將藥物可靠地經(jīng)粘膜遞送。具體實(shí)例包括但不限于當(dāng)IV方法不可得或不方便時治療兒科急性疼痛，當(dāng)兒童不能有效使用吸入的給藥途徑時治療兒科哮喘，當(dāng)兒童不能夠或不愿意吞咽藥丸時治療惡心，當(dāng)兒童是NPO(不允許口服攝入)或需要更快速起效時的術(shù)前鎮(zhèn)靜。本發(fā)明的制劑還可用于獸醫(yī)用途。具體實(shí)例包括但不限于IV給藥不易得或不方便的急性疾病狀態(tài)的任何治療，例如疼痛緩解、焦慮/壓力緩解、術(shù)前鎮(zhèn)靜等。IV.本發(fā)明的制劑用于抑制或緩解疼痛在一示例型用途中，本發(fā)明的制劑可用于患有疼痛的個體，所述疼痛可與各種可確認(rèn)的或不能確認(rèn)的病因?qū)W相關(guān)。本發(fā)明的制劑可用于抑制或緩解疼痛。在此使用術(shù)語疼痛的"治療(treatment)"或"治療(management)"以一般地描述疼痛的消退、抑制或緩解，以侵_使個體更舒適，例如通過疼痛評分來確定。本文所用的術(shù)語"急性疼痛"指通常存在少于1個月的疼痛，然而在某些情況下，存在長至3個月的疼痛也可被認(rèn)為"急性"。本文所用的術(shù)語"慢性疼痛"指通常存在超過1個月的疼痛。在一示例性方面，本發(fā)明涉及口腔經(jīng)粘膜遞送用于疼痛緩解的包含諸如類鴉片或類鴉片激動劑的藥物的制劑以治療急性或爆發(fā)性疼痛。阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。一優(yōu)選實(shí)施方案使用舒芬太尼作為活性劑。另一優(yōu)選實(shí)施方案使用芬太尼作為活性劑。其它優(yōu)選實(shí)施方案使用阿芬他尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼作為活性劑。另一優(yōu)選實(shí)施方案使用舒芬太尼與至少一種另外藥劑的組合作為活性劑用于治療痛覺缺失。在可選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包括兩種或多種類鴉片類似物的組合，例如舒芬太尼加上諸如芬太尼、阿芬他尼、曲芬太尼、米芬太尼或瑞芬太尼的類鴉片。各種類鴉片藥物具有不同的藥物動力學(xué)語以及與/X類鴉片受體剪接變體的不同相互作用，并且因此可以組合用于增強(qiáng)治療效果。例如，舒芬太尼與芬太尼組合可具有快速的起效，這是由于舒芬太尼因芬太尼而具有較慢的疼痛缺失的損失。在可選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型可包括至少一種類鴉片藥物和一種或多種其它藥物，其中所述其它藥物可以是類鴉片或非類鴉片藥物。所述口腔經(jīng)粘膜藥物遞送制劑可用于任何活性藥物化合物的遞送和任何狀況的治療，在所述任何狀況中活性藥物化合物可經(jīng)由口腔粘膜途徑遞送。本發(fā)明的制劑可含有高效類鴉片，例如舒芬太尼、芬太尼或舒芬太尼同類物。在本發(fā)明一示例性實(shí)施方案中，每一劑型含有與一種或多種其它治療劑或藥物組合的約0.25jtig至約200jLig的舒芬太尼。在本發(fā)明另一實(shí)例中，每一劑型含有與一種或多種其它治療劑或藥物組合的約2/xg至約1500jng的芬太尼。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服劑量制劑包括類鴉片拮抗劑，例如納洛酮。在這樣的實(shí)施方案中，以適當(dāng)?shù)臐舛忍峁┘{洛酮以便當(dāng)注射時抑制制劑中類鴉片組分的活性。本發(fā)明可用于治療首次接受類鴉片的患者和類鴉片耐受患者。本文所用的術(shù)語"首次接受類鴉片的患者"指在數(shù)周至數(shù)月的時間段內(nèi)未接受類鴉片物質(zhì)重復(fù)給藥的患者。本文所用的術(shù)語"類鴉片耐受患者"意為這樣的生理狀態(tài)，其特征為持續(xù)給藥后類鴉片物質(zhì)作用的降低(如疼痛缺失、惡心或鎮(zhèn)靜)。類鴉片物質(zhì)為藥物、激素或其它具有類似于含有鴉片或其衍生物的物質(zhì)的疼痛缺失、鎮(zhèn)靜和/或惡心作用的化學(xué)物質(zhì)。若發(fā)生疼痛缺失耐受，則增加類鴉片物質(zhì)的劑量至達(dá)到相同水平的疼痛缺失。該耐受性可能不延伸至副作用，并且副作用可能不隨劑量增加而很好地耐受。在某些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明制劑的劑型含有至少0.001%重量百分比的活性成分。優(yōu)選地，所述劑型包含約至少0.005%高至99.9%重量比、0.05%至99%、0.01%至50%、0.1%至10%的活性成分。在某些其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明制劑的劑型含有多達(dá)10pg、15gg、25/xg、50/ig、100j[ig、500jng、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的活性成分或藥物?；钚猿煞值陌俜?jǐn)?shù)會根據(jù)劑型的大小和活性成分的性質(zhì)而變化，對其進(jìn)行優(yōu)化以獲得經(jīng)由口腔粘膜途徑的最大遞送。在本發(fā)明的某些方面，可在單一劑型中包括超過一種活性成分。在一示例性實(shí)施方案中，用于治療疼痛的劑型可包含約0.25pg至約200Mg的舒芬太尼，約2.5/ig至約100jug的舒芬太尼，約2.5/ig至約40/xg的舒芬太尼，約2.5pig至約15.0/xg的舒芬太尼，約2.0jng至約1500/xg的芬太尼，約50Mg至約1500/ig的芬太尼或約200/ig至約1500/xg的芬太尼。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑通常為所有類型的患者提供適當(dāng)?shù)奶弁淳徑?，所述患者包括類鴉片耐受的或首次接受類鴉片的兒童和所有年齡的成人。本發(fā)明可用于住院病人和門診病人設(shè)置。舒芬太尼的臨床使用被主要限于手術(shù)室或加強(qiáng)護(hù)理單位中的IV給藥。如本文進(jìn)一步描述的，已有關(guān)于將液體舒芬太尼制劑用于低劑量鼻內(nèi)給藥的一些研究和舌下遞送液體舒芬太尼制劑的病例報告。在大多數(shù)這些研究中，舒芬太尼的成人最小劑量在首次接受類鴉片的患者中是5/xg。鼻內(nèi)生物利用度為通過IV獲得的生物利用度的約75%,200780004611.1說明書第29/61頁然而未公開關(guān)于舒芬太尼舌下使用的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)。本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑在每一用于口腔經(jīng)粘膜遞送的劑型中含有約0.25jug至約200/zg的舒芬太尼。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，該劑量對于兒童在該范圍的低端，而對于成人在該范圍的高端，取決于身體質(zhì)量，尤其是當(dāng)對類鴉片耐受成人長期給藥時。未描述舒芬太尼的小量口腔經(jīng)粘膜藥物遞送劑型。用于向兒童(兒科患者)給藥的本發(fā)明示例性制劑在每一劑型中含有約0.25jLig至約120/ig的舒芬太尼。例如，用于向兒童給藥的本發(fā)明制劑可含有約0.25/ig、0.5jiig、lpg、2.5jiig、4/ig、5jiig、6/ig、8/xg、10pg、15/ig、20]Lig、40]Ltg、60jug或120jug的舒芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。其遵循對于兒科患者的示例性劑量范圍為至少約0.02gg/kg至約0.5pig/kg，優(yōu)選的范圍為約0.05/ig/kg至約0.1/ig/kg。用于向成人給藥的本發(fā)明示例性制劑在每一劑型中含有約2.5/xg至約200]Ug的舒芬太尼。例如，用于向成人給藥的本發(fā)明制劑可含有約2.5jiig、3/ig、5/xg、7.5/xg、10/ig、15〃g、20/ig、40jiig、60/ig、80/xg、100/ig、120jLtg、140pg、180/ig或200jiig或更高的舒芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。本發(fā)明的劑型在每一用于口腔經(jīng)粘膜遞送的劑型中含有約2jug至約1500/ig的芬太尼。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，該劑量對于兒童在該范圍的低端，而對于成人在該范圍的高端，取決于身體質(zhì)量，尤其是當(dāng)對類鴉片耐受成人長期給藥時。用于向兒童(兒科患者)給藥的本發(fā)明示例性劑型在每一劑型中含有約2/ig至約900/xg的芬太尼。例如，用于向兒童給藥的本發(fā)明制劑可含有約2/ig、3.75]tig、7.5jLig、18.75/Ag、30pg、37.5/xg、45^g、60jLtg、75/ig、112.5/Ag、150Mg、300jng、450]Lig或900pig的芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。用于向成人給藥的本發(fā)明示例性制劑在每一劑型中含有約18.75/xg至約1500/ig的芬太尼。例如，用于向成人給藥的本發(fā)明劑型可含有約18.75/ig、22.5jiig、37.5jug、56/xg、75jiig、112.5jLtg、150gg、300/xg、450jLtg、600/xg、750/xg、900/xg、1050/xg、1350/xg或1500gg或更高的舒芬太尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。本發(fā)明的劑型在每一用于口腔經(jīng)粘膜遞送的劑型中含有約10pg至約10000pg的阿芬他尼。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，該劑量對于兒童在該范圍的低端，而對于成人在該范圍的高端，取決于身體質(zhì)量，尤其是當(dāng)對類鴉片耐受成人長期給藥時。用于阿芬他尼給藥的本發(fā)明示例性劑型在每一劑型中含有約10Mg至約10mg的阿芬他尼。例如，用于給藥的本發(fā)明制劑可含有約10/xg、25/ig、50/ig、150/ig、200/ig、300jng、400pg、600/xg、腸/xg、1000jug、2000/ig、3000/ig、5000/ig、7000jitg、9000pg或10000/xg的阿芬他尼用于口腔經(jīng)粘膜遞送。在不同的示例性實(shí)施方案中，用于治療疼痛的劑型可包含與約2Mg至約1500/ig的芬太尼組合的約0.25/ig至約200/xg的舒芬太尼，或者與一種或多種另外的藥物組合的約0.25pg至約200/ig的舒芬太尼或約2pig至約1500/ig的芬太尼。瑞芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼是有效的芬太尼同類物，其在經(jīng)本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑遞送時可適用于治療急性疼痛。這些同類物的示例性制劑對于成人和兒科患者的劑量范圍可包括0.25/ig至99.9mg?？梢砸詫τ诿恳环肿铀x的適當(dāng)時間間隔重復(fù)這些劑量。阿芬他尼也是有效的芬太尼同類物，其快速代謝并且可適于在經(jīng)本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑遞送時使用。對于成人和兒科患者適當(dāng)?shù)陌⒎宜釀┝糠秶鸀閘O]tig至10mg?？梢砸赃m當(dāng)時間間隔重復(fù)這些劑量?；加新蕴弁醇膊顟B(tài)的患者的疼痛也能夠間歇惡化，除了使用緩慢起效的隨時間釋放的類鴉片治療其基本的慢性疼痛之外，還需要急性使用快速作用的爆發(fā)性類鴉片。爆發(fā)性疼痛或手術(shù)疼痛能夠在短至1分鐘或2分鐘或者長至30分鐘或更長的短時間內(nèi)很強(qiáng)烈，因此提供產(chǎn)生具有更恒定的和可預(yù)測的作用期間的、更快速臨床有效的血漿水平的類鴉片制劑會有顯著的優(yōu)點(diǎn)。類鴉片仍然是止痛劑最有效的形式，然而需要具有最小副作用并且能夠以使醫(yī)生能夠很容易跟蹤患者使用的方式提供的改進(jìn)形式。使用目前的治療方法，嘗試用多種干涉方法控制疼痛，所述干涉方法通常包括靜脈內(nèi)患者控制的止痛法(PCA)、連續(xù)硬膜外輸注(CEI)、其它類型的急性疼痛控制、減輕護(hù)理疼痛控制以及家庭健康患者疼痛控制。這些方法在控制持續(xù)時間、治療的方便性和安全性方面相對于副作用取得了不同程度的成功。在不同的臨床情況下需要快速治療急性疼痛，這些臨床情況包括手術(shù)后恢復(fù)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部受損、晚期癌癥等。例如，患者在手術(shù)后的最初數(shù)天中受嚴(yán)重疼痛的折磨，隨后數(shù)天內(nèi)受輕微至中等水平的疼痛折磨。用于治療中等至嚴(yán)重手術(shù)后疼痛的最常用止痛法是IV嗎啡。這或者是由護(hù)士基于"需要"通過IV注射遞送給予患者或通常將嗎啡注射器置于PCA泵中并且患者通過按動具有鎖定特征的按鈕而進(jìn)行類鴉片的自身給藥。諸如氫化嗎啡酮和芬太尼的其它類鴉片也可以這種方式使用。對于門診病人安置中的患者也有必要治療急性疼痛。例如，許多患者受慢性疼痛折磨并需要按周或按天使用類鴉片以治療其疼痛。盡管他們可能有長效口服或經(jīng)皮類鴉片制劑以治療其慢性潛在疼痛水平，他們經(jīng)常需要短效有效類鴉片以治療其嚴(yán)重爆發(fā)性疼痛水平。在極其欠佳的條件下"現(xiàn)場"治療急性疼痛也是必要的。經(jīng)常需要護(hù)理人員或軍事醫(yī)師在非消毒條件下治療嚴(yán)重急性疼痛，此時用于IV或肌內(nèi)給藥的針能夠?qū)е路枪室獾尼槾虃⒏腥撅L(fēng)險等。口服類鴉片片劑經(jīng)常需60分鐘以提供緩解，這對于經(jīng)歷嚴(yán)重疼痛的人來說太長。在多種臨床設(shè)置中，很顯然需要以可滴定方式產(chǎn)生有效疼痛緩解、可安全便捷使用并且在適當(dāng)?shù)臅r間段內(nèi)提供對嚴(yán)重爆發(fā)性或間歇性疼痛的疼痛緩解的制劑。V.本發(fā)明制劑的用途口腔經(jīng)粘膜藥物遞送是簡單的、非侵入的并且能夠被護(hù)理人員或患者以最低的不適給藥。通常使用諸如錠劑或片劑的固體劑型實(shí)現(xiàn)藥物的口腔經(jīng)粘膜遞送，然而也可使用液體、噴霧劑、凝膠、樹膠、斗分劑和薄膜。對于某些藥物，例如那些經(jīng)由GI道具有較差生物利用度的藥物，例如許多親脂性類鴉片，口腔經(jīng)粘膜(OT)遞送可提供比GI遞送更好的遞送途徑。對于諸如類鴉片的藥物，口腔經(jīng)粘膜遞送具有比口服GI遞送更短的起效時間(即從給藥至治療效果的時間)并提供顯著改善的生物利用度。藥物動力學(xué)(PK)和制劑特征藥物從本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑的攝取導(dǎo)致個體劑量和個體患者之間與目前可得的大部分藥物經(jīng)由GI途徑攝取的口腔經(jīng)粘膜劑型相比更恒定的遞送。本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑被設(shè)計為在口腔的獨(dú)特環(huán)境中有效起作用，使得口腔內(nèi)有限量的液體、藥物溶解的相對短時間以及pH水平不對藥物吸收產(chǎn)生相反影響。所述劑型還被設(shè)計為改善藥物的溶解、溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括能夠提供經(jīng)由口腔經(jīng)粘膜遞送的較高水平藥物吸收以及恒定的劑量效應(yīng)時間，使得本制劑顯著改進(jìn)急性或爆發(fā)性疼痛的治療。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑被設(shè)計為通過使用舌下粘膜并通過獨(dú)立控制片劑崩解(或侵蝕)以及藥物溶解和隨時間從片劑的釋放提供更安全的遞送語而避免靜脈內(nèi)劑型的的高峰值血漿水平。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑提供含有給定量的活性劑的個體重復(fù)劑量，從而允許患者精確滴定所遞送的藥物的量并以安全有效的方式適當(dāng)調(diào)節(jié)該量。本發(fā)明所述的生物粘附口腔經(jīng)粘膜制劑的優(yōu)點(diǎn)是，其顯示高度恒定的生物利用度并能夠在靶向的治療窗口中以顯著較低的波動使血漿藥物濃度保持比目前可得的劑型更長的時間，而不論是固體劑型或IV劑型。對于IV劑型通常觀察到的高峰值血漿水平會隨著特征為藥物控釋的本發(fā)明制劑的給藥而被減弱。此外，由于在片劑溶解的時間長度以及更長的時間內(nèi)藥物會持續(xù)經(jīng)口腔進(jìn)入血流，因此可避免血漿水平的迅速下降，從而提供與IV給藥途徑相比具有延長平臺狀態(tài)的血漿藥物動力學(xué)。此外，本發(fā)明所述的劑型可通過使?jié)撛谟泻Φ母弊饔米钚』纳浦委煱踩?，該副作用是由于血漿藥物動力學(xué)中峰和谷的降低，其危及治療安全性并且對于目前可得的劑型是4艮常見的。相對于用于類鴉片的舌下或鼻內(nèi)給藥的各種液體形式，本發(fā)明的固體舌下制劑的優(yōu)點(diǎn)包括控制固體劑型的局部釋放以及避免吞服經(jīng)由鼻或口途徑給藥的液體劑型中藥物。對人鼻內(nèi)舒芬太尼液體給藥(15/ig)所公開的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)表明78。/。的生物利用度(Helmersetal.Comparisonofintravenousandintranasalsufentanilabsorptionandsedation(靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)舒芬太尼吸收和鎮(zhèn)靜的對比).CanadianJournalofAnaesthesia36:494-497,1989)。小獵犬的舌下液體舒芬太尼給藥(5gg)(實(shí)施例8)導(dǎo)致40%的生物利用度。這些生物利用度均低于在人志愿者中使用舒芬太尼以本發(fā)明NanoTab⑧制劑的形式舌下給藥所獲得的91%平均值或超過動物研究中所獲得的75%的生物利用度(下文的實(shí)施例7-12)。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜劑型被設(shè)計為舒適地放置于舌下使得負(fù)載有藥物的劑型充分慢地崩解以避免對于現(xiàn)有技術(shù)中的制劑所觀察到的即刻產(chǎn)生峰值血漿水平然后顯著下降，所述現(xiàn)有技術(shù)中的制劑如美國專利第6，759，059號(Rapinyl)所述，其中將芬太尼經(jīng)由含400pg芬太尼的片劑給藥，這導(dǎo)致2.5ng/mL的峰值血漿水平，隨后血漿水平即刻下降。Fentora(芬太尼頰片劑)還經(jīng)受無平臺階段，而是具有很陡的斜線上升至Cmax，然后血漿水平的顯著下降(Fentom包裝插頁)。本發(fā)明所述的生物粘附經(jīng)粘膜制劑被設(shè)計為形成兩類具體的遞送載體水凝膠和侵蝕性片劑?；?i)從水凝膠擴(kuò)散和(ii)從侵蝕型片劑侵蝕和擴(kuò)散，它們遵循兩種不同的崩解和藥物釋放機(jī)理。使用這些基礎(chǔ)設(shè)計，能夠?qū)⒈景l(fā)明的制劑設(shè)計為快速、中等或緩慢崩解。這些體系結(jié)構(gòu)大大不同于通過使用碳酸鹽型(或其它)賦形劑而設(shè)計為快速破碎的起泡型片劑。此外，它們根本不同于被設(shè)計為崩解成經(jīng)"有序"混合后"攜帶，，較小(通常為微米尺寸)藥物顆粒的較大載體顆粒的劑型。本發(fā)明的經(jīng)粘膜制劑的結(jié)構(gòu)對藥物和賦形劑顆粒的具體粒徑?jīng)]有任何要求，也不要求崩解成"藥物包被的"載體顆粒以達(dá)到期望的性能。本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑能夠被設(shè)計為調(diào)節(jié)和控制活性藥物的藥物動力學(xué)譜。同樣，能夠調(diào)節(jié)所述制劑以達(dá)到快速崩解和快速藥物釋放并從而達(dá)到提供快速作用起效的快速藥物動力學(xué)譜，同時保持片劑的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重復(fù)性、減弱的Cn^等。這樣的快速崩解片劑可被設(shè)計為從30秒內(nèi)高至20分鐘崩解并達(dá)到能夠根據(jù)IO分鐘至1-2小時的作用期間而變化的藥物動力學(xué)譜?；蛘?，本發(fā)明的制劑能夠被調(diào)節(jié)為達(dá)到"中等"侵蝕時間和藥物釋放并從而達(dá)到提供更持續(xù)作用的"中等"藥物動力學(xué)譜。盡管這樣的制劑仍然可以提供快速作用起效，但主要將其設(shè)計為達(dá)到更長持續(xù)作用同時保持片劑的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重復(fù)性、減弱的Cm^等。這樣的"中等，，崩解片劑可被設(shè)計為從30秒內(nèi)高至30分鐘崩解并達(dá)到相應(yīng)變化的藥物動力學(xué)譜。最后，本發(fā)明的制劑能夠祐:調(diào)節(jié)為達(dá)到"緩慢"崩解時間(以及侵蝕動力學(xué)譜)和緩慢藥物釋^L并從而達(dá)到提供持續(xù)藥物作用的非常延長的PK。盡管這樣的制劑可以牙皮設(shè)計為仍然提供快速起效，但主要期望其達(dá)到持續(xù)的藥物PK和作用，同時保持片劑的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重復(fù)性、減弱的C咖x等。這樣的緩慢崩解片劑可被設(shè)計為從15分鐘內(nèi)高至8小時崩解并達(dá)到相應(yīng)變化的藥物動力學(xué)譜。此外，本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜劑量制劑能夠用多種具有大范圍物理化學(xué)性質(zhì)，例如水溶性、分配系數(shù)等，的活性藥物顯示前述性能。最后，本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑的性能和特征與制造過程無關(guān)。能夠使用多種本領(lǐng)域中常規(guī)的、已確立的和公知的方法來制造本發(fā)明的制劑(例如濕法和干法造粒、直接壓縮等)，而不影響所述劑型的物理化學(xué)性質(zhì)或體內(nèi)性能。體內(nèi)藥物動力學(xué)-動物研究在適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ椭袦y試所選的代表侵蝕性制劑和水凝膠型制劑的劑型以評價舌下給藥后的體內(nèi)藥物動力學(xué)并從而說明本發(fā)明制劑的性質(zhì)。對使用本發(fā)明制劑的口腔經(jīng)粘膜藥物遞送相對于液體舌下給藥以及吞服NanoTabs⑧進(jìn)行比較以評價其性能。結(jié)果支持我們要求保護(hù)的本發(fā)明的生物粘附制劑在犬中是很好地舌下耐受的，導(dǎo)致比包括滴注液體在內(nèi)的其它口服經(jīng)粘膜劑型更高的生物利用度和更恒定的藥物動力學(xué)語。此外，它們表明本發(fā)明的經(jīng)粘膜制劑能夠減弱吸收Cn^并改變藥物吸收鐠以達(dá)到快速、中等或延長的吸收。為了表明本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜劑型的廣泛適用性，用三種不同的類鴉片制備了制劑舒芬太尼檸檬酸鹽、芬太尼檸檬酸鹽和阿芬他尼鹽酸鹽。這些分子盡管是相同的類鴉片止痛劑家族的成員，^f旦具有大范圍的物理化學(xué)性質(zhì)，如表1所示。本發(fā)明制劑類似地操縱這些不同分子的體內(nèi)藥物動力學(xué)的能力在體內(nèi)表明本發(fā)明制劑對具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的大范圍分子的廣泛適用性。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>如實(shí)施例7(表12)更詳細(xì)描述的，進(jìn)行了一項研究以比較舌下5Mg舒芬太尼NanoTab⑧制劑與IV舒芬太尼?？偣惭芯苛?只小獵犬并且將藥物動力學(xué)分析的結(jié)果示于圖3并列于表13。在向犬給藥后所有的片劑在<20分鐘內(nèi)崩解。與IV相比，舒芬太尼從舌下NanoTab⑧制劑的生物利用度為74.8士10.7,從而證實(shí)了所述制劑相對于其它劑型或制劑類型(起泡劑型等)的較高性能。相對于其它可商購的經(jīng)粘膜劑型，生物利用度的波動系數(shù)較低(CV=14.4%)，這出乎意料地表明非?？芍貜?fù)的和有效的遞送。從舌下NanoTab㊣制劑的吸收較快，其平均Tmax為約12分鐘，同時在給藥7分鐘內(nèi)發(fā)生遞送的起效。然而，與IV給藥相反，所述制劑使吸收最大值相對于IV下降2-3倍。此外，吸收半衰期顯著延長(IV的3.3倍)，表明更持續(xù)的吸收譜。治療時間比率是重要的數(shù)學(xué)比率，其表明經(jīng)粘膜生物粘附制劑給藥后測得的舒芬太尼血液血漿水平的延長的平臺階段，其被定義為4皮已知的藥物IV終末清除半衰期校正的Cmax的50%以上所花費(fèi)的時間。該實(shí)施例的舌下舒芬太尼制劑的治療時間比率是0.28,而對于IV舒芬太尼該比率為0.05(使用公開的舒芬太尼在犬中139分鐘的IV清除半衰期)。因此，與IV舒芬太尼相比，經(jīng)粘膜制劑(#44)導(dǎo)致5.6倍增加的治療時間比率，表明從本發(fā)明的舌下生物粘附制劑遞送后，舒芬太尼達(dá)到治療水平并與IV相比保持在有效的治療水平之內(nèi)更長時間。該實(shí)施例突出了本發(fā)明的舌下舒芬太尼制劑的某些優(yōu)點(diǎn)，其包4舌(i)有效的并且可重復(fù)的遞送(ii)快速起效(iii)減弱的吸收Cmax以及(iv)延長的吸收i普。這些特征表明，本發(fā)明的經(jīng)粘膜制劑能夠?qū)е赂纳频乃幬镏委熜Ч瑫r使副作用最小化并且改善給藥的安全性。在小獵犬中進(jìn)行了另一研究以評價舌下制劑相對于舌下液體給藥的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例8(表14)中詳細(xì)描述了該研究。結(jié)果(示于表15和圖4)表明，盡管舒芬太尼(5/xg)經(jīng)由液體劑型滴注的舌下遞送導(dǎo)致快速的Tmax,該給藥方法導(dǎo)致與實(shí)施例7的舌下舒芬太尼制劑相比極低的吸收(F二40.0士32.5。/。)和吸收的極高波動(83.1。/。CV)。這可能是由于滴注液體的部分吞咽之后藥物的部分口服吸收。用該給藥方法，Cmax還高度可變，顯示72%的高波動系數(shù)。滴注的液體舒芬太尼治療時間比率3皮計算為0.04±0.02，非常類似于IV舒芬太尼臂。因此，液體的舌下滴注不提供對于舌下制劑所觀察到的有利的治療平臺。這些發(fā)現(xiàn)表明，對于本發(fā)明所要求保護(hù)的生物粘附制劑所觀察到的舌下高生物利用度不是所述分子固有的，而是所述劑型及其制劑的獨(dú)特設(shè)計的直接結(jié)果。所述經(jīng)粘膜制劑對舌下腔的的強(qiáng)粘附在可用于吸收的表面區(qū)域使液體溶液情況下的波動最小化，從而改善分子向系統(tǒng)循環(huán)的遞送。此外，由于其獨(dú)特的設(shè)計和較小的尺寸，NanoTab⑧不引起顯著的唾液產(chǎn)生，從而降低攝入所釋放藥物的可能性。這兩種因素有助于藥物從舌下腔的較高的和更一致的吸收。在同一研究的另一部分(示于實(shí)施例9)中，在同一動物模型中測定了吞服NanoTab⑧后舒芬太尼的生物利用度。由于關(guān)于GI舒芬太尼生物利用度的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)很少或沒有，評價該給藥途徑的生物利用度以進(jìn)一步支持下列觀察結(jié)果是很重要的來自制劑舌下給藥的藥物不會被吞咽并保持高生物利用度。如表15的PK分析數(shù)據(jù)所示，從生物粘附片劑的舒芬太尼的口服吸收導(dǎo)致極低的藥物生物利用度(F=12.2±16.3%)。低吸收導(dǎo)致藥物吸收量和吸收藥物動力學(xué)(C咖x、Tmax)的極高波動，如表15所示(134.2%CV)。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，從實(shí)施吸收，與之相反，在商業(yè)可得的類鴉片經(jīng)粘膜劑型中相當(dāng)量的藥物浮皮遞送至GI道(Actiq⑧-75%;Fentora-50%口服吸收)。這些發(fā)現(xiàn)支持下列結(jié)論本發(fā)明的生物粘附舌下制劑以不移動的方式強(qiáng)烈粘附在口腔中，從而避免口服攝入并避免血漿水平的高波動，而當(dāng)藥物經(jīng)由GI途徑吸收時高波動是典型的。在某些實(shí)施方案中，能夠修飾本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑以調(diào)節(jié)和控制藥物動力學(xué)i普。作為實(shí)例，能夠調(diào)節(jié)該制劑以達(dá)到快速崩解和藥物釋放并從而達(dá)到快速藥物動力學(xué)譜，其達(dá)到快速起效，同時維持片劑的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重復(fù)性、減弱的Cmax等。這樣的快速崩解片劑可被設(shè)計為從30秒內(nèi)高至20分鐘崩解并達(dá)到能夠根據(jù)IO分鐘至1-2小時的作用期間而變化的藥物動力學(xué)譜?；蛘撸軌蛘{(diào)節(jié)本發(fā)明的制劑以達(dá)到"中等，，侵蝕時間(和侵蝕動力學(xué)譜)和藥物釋放并從而達(dá)到提供更持續(xù)作用的"中等"藥物動力學(xué)譜。盡管這樣的制劑仍然可以提供快速作用起效，但主要將其設(shè)計為達(dá)到更長持續(xù)作用同時保持片劑的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重復(fù)性、減弱的Q^等。這樣的"中等，，崩解片劑可被設(shè)計為從30秒內(nèi)高至30分鐘崩解并達(dá)到相應(yīng)變化的藥物動力學(xué)譜。最后，本發(fā)明的制劑能夠被調(diào)節(jié)為達(dá)到"緩慢"崩解時間(以及侵蝕動力學(xué)譜)和緩慢藥物釋放并從而達(dá)到提供持續(xù)藥物作用的非常延長的藥物動力學(xué)譜。盡管這樣的制劑可以被設(shè)計為仍然提供快速起效，但主要期望其達(dá)到持續(xù)的藥物PK和作用，同時保持片劑的其它性能特征，例如生物粘附、作用的可重復(fù)性、減弱的Cn^等。這樣的緩慢崩解片劑可被設(shè)計為從15分鐘內(nèi)高至8小時崩解并達(dá)到相應(yīng)變化的藥物動力學(xué)譜。此外，從這樣的生物粘附舌下制劑獲得的藥物動力學(xué)語可根據(jù)劑型設(shè)計、幾何學(xué)、組合物等變化。這樣的PKi普的實(shí)例包括類似于鐘形曲線的上升藥物動力學(xué)、顯示多于單峰的i普、在整個作用期間延長的表面上平坦的PK譜或中間鐠。尤其關(guān)注的是顯示快速釋放部分和隨后的緩慢的延伸釋放階段的兩階段吸收譜。應(yīng)當(dāng)注意到，本文所述的生物粘附經(jīng)粘膜制劑(不論快速、中等或緩慢崩解類型)不起泡也不崩解成包含所述劑型的個體載體顆粒。為了闡明本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑達(dá)到這樣不同的藥物動力學(xué)譜的能力，在實(shí)施例10中制備了代表水凝膠型制劑和侵蝕型制劑的若干制劑(#54-#58)。它們是用舒芬太尼檸檬酸鹽制備的并被設(shè)計為提供藥物從所述劑型的快速、中等和緩慢釋放。通過如實(shí)施例l所述的直接壓縮制備如表16所述的制劑，除了制劑#56,其是通過如實(shí)施例3所述的濕法造粒制備的，并且如實(shí)施例10和表17所述將所述制劑在健康、清醒的小獵犬模型中進(jìn)行評價。A.快速和中等崩解制劑(#55，54)的舒芬太尼給藥。分析結(jié)果示于圖5并且藥物動力學(xué)分析結(jié)果總結(jié)于表18。制劑#55的片劑在給藥后<5分鐘內(nèi)崩解，而制劑#54的片劑在<20分鐘內(nèi)崩解。制劑弁54給藥后顯示快速的作用起效(T。nse,7.1±0.5min)和相對快速的Tmax(早至IO分鐘)。盡管有很快的作用起效，該制劑導(dǎo)致Cmax的減弱，雖然該減弱小于實(shí)施例7的長效制劑，并且該制劑相對于IV的較長血漿半衰期(26.7土2.2min)表明其導(dǎo)致稍微延長的作用。該制劑的性能反應(yīng)實(shí)施例7的性能，因?yàn)榕c其它可商購經(jīng)粘膜劑型相比，該制劑保持高的舒芬太尼生物利用度(與IV相比？=90.4±25.3%)和低的波動系數(shù)(0^=28%)。最后，與IV相比，TTR增加了3倍，乂人而證實(shí)了本發(fā)明的制劑相對于其它劑型或制劑類型能夠達(dá)到可重復(fù)的和有效的遞送。制劑#54顯示類似的快速(盡管慢于制劑#55)作用起效(T。nset=9.2±4.3min)和相對更慢的Tmax(25.0±8.7min)，同時它能夠達(dá)到增加的Cmax減弱。此外，它顯示更延長的作用，如相對于IV較長的血漿半衰期(49.2士22min)所表明的。該制劑仍然顯示舒芬太尼的高生物利用度(F=88.2±28.9%)和增強(qiáng)的治療效果，如相對于IV幾乎6倍的TTR(0.28士0.13)增加所表明的。B.緩慢崩解制劑(#58)的舒芬太尼給藥。該制劑的片劑在給藥后35分鐘至120分鐘內(nèi)緩慢崩解。該制劑顯示很緩慢的作用起效(T加set=48.0±34.1min)并且甚至的給藥后8小時還顯示持續(xù)的舒芬太尼藥物動力學(xué)(血漿半衰期為205±93.1min)。延長的PK導(dǎo)致與IV相比的Cmax的顯著(幾乎2.4倍)減弱以及TTR(8.8-36.4的范圍)的顯著增加(幾乎22.6倍)。這些實(shí)施例用于闡明本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑能夠在體內(nèi)修改和控制藥物釋放和藥物的藥物動力學(xué)作用。為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑能夠不依賴于藥物類型及其物理化學(xué)性質(zhì)而修改和控制藥物動力學(xué)，用兩種另外的類鴉片芬太尼和阿芬他尼制備了多種制劑如實(shí)施例ll所示，用芬太尼檸檬酸鹽制備了(通過直接壓縮)多種制劑(#59-#62)，其代表水凝膠型和侵蝕型并被設(shè)計為達(dá)到藥物的中等和緩慢釋放。將其在健康清醒的小獵犬模型中進(jìn)行評價，如表21所示。PK分析的結(jié)果總結(jié)于表22并且分析結(jié)果示于圖7和8。A，中等崩解制劑(#59，60)的芬太尼給藥。制劑#59的片劑在20分鐘至50分鐘內(nèi)崩解，與制劑#60在給藥后20分鐘內(nèi)崩解類似。該兩種制劑均顯示相對較快的作用起效(分別為16.2±6.8min和9.0±2.6min)和減弱的Cmax,雖然其程度不同對于制劑#59為2.4倍并且對于制劑#60為6.7倍。此外，相對于其它可商購的經(jīng)粘膜劑型，它們達(dá)到高藥物生物利用度(相對于IV約為95%)和低吸收波動(對于制劑#59和#60分別為8.4%和10.5%)。此外，兩種制劑均顯著延長藥物PK。制劑#59顯示更顯著的吸收峰并顯示75.5±32.5分鐘的血漿半衰期(相對于IV延長了7.5倍)。相反，制劑#60顯示更延長的吸收譜，如血漿半衰期(121.5士19.1分鐘)的12.1倍延長所示。TTR的增加也反映了該作用延長，TTR對于制劑弁59增加了6倍，對于制劑#60增加了11。5倍。該數(shù)據(jù)證實(shí)了芬太尼經(jīng)本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑的吸收導(dǎo)致相對于其它劑型或制劑類型(發(fā)泡劑等)的非?？芍貜?fù)的和有效的遞送。B.緩慢崩解制劑(#62)的芬太尼給藥。緩慢崩解制劑#62的片劑的侵蝕較中等崩解制劑慢；侵蝕在35分鐘至65分鐘完成。與中等崩解制劑相反，緩慢制劑顯示延遲的作用起效(43.6士20.7min)，雖然相對于其它可商購經(jīng)粘膜劑型保持非常高的生物利用度(F=99.0±4.4%)和非常低的波動(CV=4.5%)。該制劑提供甚至相對于中等崩解制劑的更延長的芬太尼吸收；血漿半衰期延長至154.4士52.6分鐘，代表非常延長的藥物吸收譜-與IV相比作用期間延長接近15.5倍。與IV相比Cmax降低接近4倍也反映了這一點(diǎn)。最后，與IV相比治療時間比率也增加至0.46±0.12,代表11.5倍的增加。此外，如實(shí)施例12所示，用阿芬他尼(表23)制備了生物粘附經(jīng)粘膜制劑(#63)并在健康清醒的小獵犬模型中對其進(jìn)行評價，如表24所述。藥物動力學(xué)分析的結(jié)果總結(jié)于表25并且PK分析結(jié)果示于圖9。制劑#63的兩種片劑的崩解發(fā)生在給藥后20分鐘內(nèi)。阿芬他尼/人生物粘附制劑的給藥導(dǎo)致與IV阿芬他尼相比94%的高生物利用度以及對于生物利用度的15%的波動系數(shù)、對于CmaJ々7%的波動系數(shù)和對于Tmax的28%的波動系數(shù)。阿芬他尼從該制劑中吸收的起效較快，發(fā)生在給藥后5分鐘內(nèi)。該制劑使吸收峰減弱幾乎4倍?？偟膩碇v，該制劑達(dá)到藥物的持續(xù)吸收譜，如由血漿半衰期的8至10倍增加(40.8分鐘相對于4.4分鐘)所示。與對于該研究的IV阿芬他尼臂的0.04相比，TTR計算為0.33(使用公開的犬中阿芬他尼的104分鐘的IV清除半衰期而計算)。因此，與IV阿芬他尼臂相比，阿芬他尼經(jīng)粘膜制劑(如實(shí)施例12所示)產(chǎn)生8倍改善的TTR。該制劑的高生物利用度同樣支持了下列主張使用NanoTab⑧可產(chǎn)生最小的藥物吞咽。這些實(shí)施例說明了多種分子從生物粘附經(jīng)粘膜制劑的高度有效的遞送，這對于所研究的三種藥物以較低的波動達(dá)到較高的藥物生物利用度。還以增強(qiáng)的治療時間比率描繪了總藥物功效，表明從本發(fā)明的舌下制劑遞送后，藥物達(dá)到有效治療水平并比靜脈內(nèi)給藥保持該水平更長的時間。此外，上述數(shù)據(jù)支持下列主張本發(fā)明的經(jīng)粘膜生物粘附制劑能夠控制藥物釋放并達(dá)到多種修改的藥物動力學(xué)譜，其范圍為從快速、中等至緩慢的藥物吸收。體內(nèi)藥物動力學(xué)-人臨床研究在交叉臨床研究中評價了所選的生物粘附制劑(表9所述的#46、#47和#48)舌下給藥后舒芬太尼的藥物動力學(xué)，該研究如實(shí)施例13所詳述，涉及健康的、納曲酮封閉的人類志愿者。在所有個體中經(jīng)粘膜制劑在10分鐘至30分鐘的期間內(nèi)侵蝕。此外，總共72個片劑給藥中，僅有一例從給藥點(diǎn)即發(fā)生片劑移除，這表明片劑對舌下腔的強(qiáng)生物粘附。生物粘附制劑的舌下舒芬太尼給藥導(dǎo)致顯著恒定的藥物動力學(xué)譜，如圖10所示和表26所總結(jié)。與IV(對于單獨(dú)給藥)相比，所有三個劑量的生物利用度平均值為91%,這遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于對于可商購的芬太尼經(jīng)粘膜制劑Actiq和Fentora測得的結(jié)果(分別為47%和65%-Fentora包裝插頁)。盡管達(dá)到較高的生物利用度可能是由于多種因素，但其能夠主要?dú)w因于藥物吞咽的降低(若有)，該降低是由于(i)片劑對舌下粘膜的強(qiáng)生物粘附不允許其移除和隨后的吞服，以及(ii)缺少因劑型的小尺寸而導(dǎo)致的唾液產(chǎn)生增加。與這些發(fā)現(xiàn)相反，兩種商業(yè)產(chǎn)品Fentora和Actiq(如其包裝插頁中所述)聲稱分別至少50%和75%的藥物劑量經(jīng)由唾液攝取而吞咽，從而導(dǎo)致比本發(fā)明制劑較低的生物利用度。該發(fā)現(xiàn)反映了實(shí)施例7至12所述的動物研究的結(jié)果，其表明本發(fā)明的經(jīng)粘膜制劑非常高的生物利用度。本發(fā)明所述的所有研究支持這樣的結(jié)論超過75%的藥物是經(jīng)粘膜吸收的。因此，少于25%的藥物被吞服，這大大低于對上述商業(yè)產(chǎn)品所報道的。與對于IV的20.1%相比，所評^T的三種制劑生物利用度的24.7%至34.1%的低波動系數(shù)很重要地表明該高生物利用度還與遞送的高可重復(fù)性有關(guān)。這大大低于Fentora(CV-45。/。)和Actiq(CV二41。/o)所報道的(Fentora包裝插頁)。因此向患者/個體遞送的總劑量不僅對于本發(fā)明的舒芬太尼制劑更加生物可利用，而且在患者與患者之間更加恒定。盡管如上文所述這可能是由于多種因素，這主要是由于(i)所有患者中經(jīng)粘膜劑型的強(qiáng)生物粘附，從而降低片劑的移動并因此降低吸收的波動，以及(ii)藥物吞咽的降低。在給藥后初期的恒定藥物血漿水平方面，舒芬太尼舌下制劑也是較好的。用制劑#48獲得的Cmax是27.5±7.7pg/ml，其CV僅為28%。相反，F(xiàn)entora和Actiq的Cm肌具有增加的波動，其CV分別為41-56%和33%(Fentora包裝插頁)。除了較好的生物利用度和恒定的血漿濃度，Tmax是非常重要的參數(shù)，這是由于在治療急性疼痛中對于疼痛緩解的快速和恒定起效的要求是很重要的。經(jīng)粘膜制劑#48的TmaxA40.8±13.2分鐘(19.8分鐘至60分鐘的范圍)，這優(yōu)于報道的Fentora的平均Tmax(46.8min,范圍為20分鐘至240分鐘)和Actiq的平均Tmax(90.8min，范圍為35分鐘至240分鐘)(Fentora包裝插頁)。因此本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑提供比Fentora和Actiq顯著改善的起效和疼痛缺失起效的恒定性，最緩十曼起效的Tmax下降4000/0。在治療急性疼痛、尤其是急性爆發(fā)性疼痛中很重要的是，恒定的和相對低的藥物半衰期。10Mg舒芬太尼NanoTab的血漿清除半衰期是1.71土0.4小時，這允許藥物對于各種水平的疼痛都是可滴定的。若爆發(fā)性疼痛事件持續(xù)超過1.5小時，則患者能夠服用另一NanoTab。Actiq和Fentora最^f氐劑量的半衰期分別為3.2小時和2.63小時。對于這些藥物，較高劑量的半衰期顯著增加，從而限制這些藥物的可滴定性。在人類研究中被測的舌下舒芬太尼制劑所產(chǎn)生的PK曲線的另一方面是平臺階段，這允許一段時間的恒定血漿水平，這對于安全性和效率都是很重要的。與IV推注給藥(參見動物研究實(shí)施例7-12)或人類研究中的10分鐘IV輸注(實(shí)施例13)相比，舒芬太尼制劑的PK譜明顯較安全，因?yàn)槠鋵?dǎo)致Cmax血漿水平的減弱。由于類鴉片能夠產(chǎn)生呼吸抑制，因而避免這些PK譜的高峰值是有利的。對于12個志愿者，對于2.5/ig、5/ig和10/xg的劑量強(qiáng)度，超過Cmax的50%的時間平均分別為110分鐘、111分鐘和106分鐘，導(dǎo)致范圍為0.72-0.75的TTR(對于在臨床研究中所評價的所有舒芬太尼制劑)。這些值與動物研究中用舒芬太尼制劑所獲得的值(0.14-1.13)很好地一致。當(dāng)將經(jīng)粘膜制劑進(jìn)行修飾以達(dá)到更短或更長的崩解時間時，人中舒芬太尼的治療時間比率可#1改變?yōu)榧s0.2-2.0。此外，治療時間比率是如何將短效藥物成功配置為產(chǎn)生治療時間的增加和通過避免高峰值血漿C濃度而增加安全性的量度。例如，作為對比，人類研究的舒芬太尼IV臂表明治療時間比率為0.067。因此對于IV臂的該低比率值是由舒芬太尼的IV輸注產(chǎn)生的高峰值的量度并且表明該制劑不產(chǎn)生顯著的平臺階段。相反，臨床研究中評價的生物粘附經(jīng)粘膜制劑表明比IV高IO倍的治療時間比率，從而支持了這些制劑延長的治療平臺譜?？傊R床和動物研究的數(shù)據(jù)均明顯地表明本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑相對于靜脈內(nèi)遞送以及相對于從基于常規(guī)技術(shù)的可商購產(chǎn)品中遞送的優(yōu)點(diǎn)。本文所提供的實(shí)施例提供了非常有說服力的數(shù)據(jù)，其表明(i)有效的和可重復(fù)的遞送，(ii)快速作用起效，(iii)減弱的吸收Cmax，以及(iv)延長的吸收譜。這些特征表明，本發(fā)明的生物粘附制劑能夠?qū)е赂纳频乃幬镏委熜Ч瑫r使副作用最小化并改善給藥的安全性。體外制劑表征體外生物粘附力如實(shí)施例5所示，本發(fā)明的經(jīng)粘膜制劑能夠被設(shè)計為證明不同程度的生物粘附性。在該實(shí)施例的示例性制劑中，經(jīng)粘膜制劑對豬粘膜基質(zhì)的結(jié)合力顯示為0.03N/cm2至0.18N/cm2。測定的結(jié)合力與體內(nèi)粘附力的大小直接相關(guān)。注意到預(yù)期特定的實(shí)驗(yàn)條件(例如接觸時間、淋洗等)會顯著影響已記錄的分離力是很重要的；例如增加接觸時間會導(dǎo)致增加相互作用并從而增加粘附力。為了進(jìn)行測定，選擇2分鐘的接觸時間以反映快速崩解制劑的接觸時間?？偨Y(jié)于表11的結(jié)果表明實(shí)施例5所選的經(jīng)粘膜制劑的粘附強(qiáng)度在6倍范圍內(nèi)變化。然而，期望本發(fā)明的制劑顯示能夠延伸超出該實(shí)驗(yàn)測定范圍的粘附強(qiáng)度。期望能夠?qū)⒈景l(fā)明制劑的生物粘附強(qiáng)度修改為0.005N/cm2至1.0N/cm2的范圍(500-105dyn/cm2)。體外藥物溶解動力學(xué)根據(jù)Higuchi定律，舒芬太尼檸檬酸鹽從制劑#46-#48的溶解(圖2)遵循擴(kuò)散型動力學(xué)。這類釋放是水凝膠型體系的鮮明特征。此外，Korsmeyer牙口Peppas方牙呈4艮好;也4苗述了i亥數(shù)才居(Korsmeyer，R.W.,Gurney,R.，Doecker,E.,Buri,P.,Peppas,N.A.,Mechanismsofsolutereleasefromhydrophilicpolymers(溶質(zhì)從親水性聚合物釋放的機(jī)理)，J.Pharm.Sci.15:25-35,1983)，其112值為0.96-0.98。溶解曲線的擬合表明，藥物從所有三種體系的釋放不依賴于藥物加載的量，并且指數(shù)n給出擬合值0.566±0.109(0.068%w/w舒芬太尼檸檬酸鹽片劑)、0.673±0.123(0.163%w/w舒芬太尼檸檬酸鹽片劑)和0.446±0.116(0.273%w/w舒芬太尼檸檬酸鹽片劑)。注意到所有n值趨近于0.5，這表明Fickian擴(kuò)散控制的釋放，這稍微受片劑膨脹的影響，進(jìn)一步確認(rèn)了從這些制劑的水凝膠型釋放。體內(nèi)(實(shí)施例7-12)也說明，期望本發(fā)明制劑能夠顯示從數(shù)分鐘(2-4分鐘)至數(shù)小時(6-8)的多種溶解譜。此外，根據(jù)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、制劑組合物和片劑設(shè)計(例如物理尺寸、包衣的存在、包衣層的數(shù)目等)，獲得的體外藥物溶解譜可顯示多種溶解動力學(xué)，例如一級或二級，擴(kuò)散或侵蝕控制或者遵循混合的侵蝕-擴(kuò)散機(jī)理。膨脹比本文所用的術(shù)語"膨脹比"意為完全暴露于水后的劑型相比于暴露之前其干狀態(tài)的質(zhì)量的質(zhì)量比。膨脹比(SR)能夠基于暴露于水的特定時間而定義并表達(dá)為比率或百分?jǐn)?shù)，如表達(dá)為百分?jǐn)?shù)的SR-(暴露于水后的質(zhì)量-初始干質(zhì)量)/(初始干質(zhì)量)x100?；蛘哌@樣的"膨脹比"可定義為與水接觸后本發(fā)明劑型相比于與水接觸之前同一劑型的體積比。膨脹比(SR)能夠基于暴露于水或水蒸氣的特定時間而定義并表達(dá)為比率或百分?jǐn)?shù)，如表達(dá)為百分?jǐn)?shù)的SR=(暴露后片劑體積-暴露前片劑體積)/(暴露前片劑體積)x100。當(dāng)很好地控制這樣的實(shí)驗(yàn)的半徑尺寸時，同一膨脹比能夠根據(jù)諸如厚度的可變尺寸而定義，如表達(dá)為百分?jǐn)?shù)的SR-(暴露后片劑厚度-暴露前片劑厚度)/(暴露前片劑厚度)x100。本發(fā)明的生物粘附經(jīng)粘膜制劑能夠通過暴露于升高的相對濕度(例如100%RH)下一段特定的時間(例如2小時或更長)而用于測定其膨脹比。能夠在暴露于濕氣之前和之后測定片劑尺寸和重量以如上所述計算膨脹比。劑型崩解能夠通過視覺檢查觀察舌下劑型隨時間的消失而監(jiān)控劑型侵蝕。在約30秒高至1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時或長至8小時或更長的時間內(nèi)通過視覺檢查可觀察到劑型的完全侵蝕。本發(fā)明的口腔經(jīng)粘膜制劑通常被設(shè)計為在1分鐘高至約60分鐘內(nèi)，即在達(dá)到有歲丈水平的時間內(nèi)，崩解(或全部侵蝕)，該有效水平被保持長至5分鐘、IO分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時、8小時、IO小時、12小時或更長，取決于患者和給藥環(huán)境以及固有的藥物動力學(xué)。應(yīng)當(dāng)理解，可調(diào)節(jié)本發(fā)明口腔經(jīng)粘膜制劑的組合物以提供多種劑量以及多種溶解時間以適應(yīng)特定的臨床情況。實(shí)施例提供下列實(shí)施例是為了說明，而不是限制要求保護(hù)的發(fā)明。除非另外指明，下文制備的所有片劑的總質(zhì)量為5.5mg。另夕卜，用活性藥物物質(zhì)通過直接壓縮或濕法造粒制備的所有片劑顯示較高的含量均勻性，如由美國藥典所定義的％1^0<10%。實(shí)施例1:通過直接壓縮制備的示例性侵蝕制劑為了說明的目的，在下文表1-4中提供了多種通過直接壓縮方法制備的示例性侵蝕安慰劑制劑。對于每一制劑，將所有的賦形劑稱重、用研缽和研槌研磨l-2分鐘、手工混合；制劑包括少量著色劑(鋁藍(lán)色淀)作為活性藥物物質(zhì)的替代物。稱取5.5-8.0mg等份的干化合物，加載到特殊構(gòu)造的加載單元中并在Carver壓力機(jī)中在5-20Kpsi下壓縮以形成劑型。下文的表2-5中以賦形劑的％w/w組合物提供使用該方法制備的示例性制劑，其中表6和7提供示例性水凝膠制劑。表2.通過直接壓縮制備的示例性侵蝕制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表5.通過直接壓縮制備的示例性侵蝕制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例2:通過直接壓縮制備的示例性水凝膠制劑為了說明的目的，在下文的表6-7中提供了通過直接壓縮的方法制備的多種示例性水凝膠安慰劑制劑。對于每一制劑，將所有賦形劑稱重、用研缽和研槌研磨1-2分鐘并手工混合；制劑包括少量著色劑(鋁藍(lán)色淀)作為活性藥物物質(zhì)的替代物。稱取5.5-8.0mg等份的干化合物，加載到特殊構(gòu)造的加載單元中并在Carver壓力機(jī)中在5-20Kpsi下壓縮以形成劑型。下文的表6-7中以賦形劑的％w/w組合物提供通過該方法制備的示例性制劑。表6.通過直接壓縮制備的示例性水凝膠制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實(shí)施例3:通過濕法造粒制備的示例性侵蝕型和水凝膠制劑為了說明的目的，表8中提供了通過濕法造粒制備的多種示例性侵蝕性安慰劑制劑。在通常的制備中，使用了完全濕法造粒。在這樣的方法中，將鋁藍(lán)色淀(用作藥物替代物)溶解于適當(dāng)?shù)南♂寗?水、EtOH或多種比率的水醇混合物)中并通過直接傾倒或噴霧加到其余賦形劑的干混合物上。然后將濕混合物在高速剪切混合器中混合，并在高速剪切造粒機(jī)(例如KG-5)中處理形成期望大小的顆粒。然后將形成的顆粒在盤式烤箱中干燥并混合。將最終的混合物加載到裝有特殊設(shè)計的加載單元的Piccola旋轉(zhuǎn)壓力機(jī)(或/3壓力機(jī))中以實(shí)現(xiàn)劑型的制備。為了達(dá)到這點(diǎn)，將約5.5-8.0mg的干燥顆粒在1KN至20KN下壓縮。對于下文的某些實(shí)施例，傾倒在賦形劑干混合物上的溶液中還包括另外的賦形劑，例如粘合劑或生物粘附劑。此外，能夠使用多種不同等級和粒徑的甘露醇以幫助優(yōu)化造粒過程。在下文提供的實(shí)施例中，甘露醇等級是變化的(Pearlitol100SD、Pearlitol200SD或Pearlitol160C)以獲得不同品質(zhì)的顆粒(大小、分布等)。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，該方法中可使用多種方法變化。在一種這樣的變化中，使用部分濕法造粒以制備劑型。在該方法中僅有一部分賦形劑用于形成顆粒(顆粒內(nèi)混合)。在這樣的方法中，將其余的賦形劑于顆粒外加至顆粒，并將混合物混合數(shù)分鐘以產(chǎn)生均一的基質(zhì)。下文給出的制劑實(shí)施例(表8)也反映了部分造粒方法。表7.通過完全濕法造粒制備的示例性侵蝕型和水凝膠制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實(shí)施例4:用活性物質(zhì)舒芬太尼檸檬酸鹽制備的示例性水凝膠制劑為了說明的目的，用活性藥物物質(zhì)制備了多種制劑。這些實(shí)施例中所用的藥物物質(zhì)為舒芬太尼檸檬酸鹽。為了說明的目的，描述于表9中的所述制劑是使用上文所述相同的部分濕法造粒方法按照表中的-洋細(xì)i兌明而制備的。表9.用舒芬太尼檸檬酸鹽制備的示例性水凝膠制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>經(jīng)粘膜制劑的體外評價使用直接壓縮和/或濕法造粒制備了多種侵蝕型和水凝膠型的安慰劑制劑并使用上文概述的操作評價了其體外生物粘附性和體外藥物溶解動力學(xué)的性質(zhì)。表IO.用于體外評價的示例性安慰劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例5:生物粘附性的體外評價通過將片劑粘附于懸掛平臺的底部并測定將制劑從豬頰粘膜基質(zhì)分離所需的力而測定粘膜粘附強(qiáng)度。粘膜粘附測試系統(tǒng)由精密加載單元(GS-500Tmnducertechniques,Temecula，CA)和鉤狀附件組成。加載單元產(chǎn)生模擬信號，將其通過裝有A/D轉(zhuǎn)換器和計算機(jī)的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號；使用EasyLx軟件(KeithleyMetrabyte)分析數(shù)據(jù)。懸掛平臺與加載單元連接，其包含上部的與塑料活塞(8cm)連接的玻片以及底部的具有平臺表面的圓形鋼凸出物(0.5cm)。平臺表面的片劑模用作較低固定平臺。使用螺絲-鉗將粘膜組織安裝在較低平臺上。將具有薄膜的懸掛平臺降低并以已知施加的力置于粘膜表面的上方經(jīng)歷特定的時間。測定以N/cm2為單位的分離力并進(jìn)行比較。在每一測量之間，將粘膜表面用4mL純水淋洗。將過量的水用柔軟的棉紙拭去并將粘膜用已知體積的pH6.8的磷酸鹽緩沖液潤濕。研究在室溫(23。C至25。C)進(jìn)行三次。粘附和峰值分離力能夠用于評價包含本發(fā)明各種制劑的劑型的生物粘附強(qiáng)度。本發(fā)明的劑型顯示超過100達(dá)因/cn^的生物粘附力，如500達(dá)因/cn^的生物粘附力。評價了安慰劑制劑的生物粘附強(qiáng)度并在表11中給出結(jié)果。表ll.安慰劑制劑的生物粘附力<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實(shí)施例6:評價制劑的體外舒芬太尼溶解。使用經(jīng)適當(dāng)修改以容納小體積的含有少量舒芬太尼的NanoTab的II型USP溶解儀器測定制劑#46、#47和#48的舒芬太尼溶解動力學(xué)。通過LC/MS監(jiān)控藥物從生物粘附經(jīng)粘膜制劑的釋放。溶解介質(zhì)被定義為pH為6.5-7.8的磷酸鹽緩沖液。本發(fā)明劑型的溶解時間通常為高至約60分鐘，然而在某些情況下在高至約120分鐘或240分鐘后溶解才較明顯。結(jié)果示于圖2。實(shí)施例7:制劑在健康犬模型中舌下給藥后舒芬太尼的生物利用度和藥物動力學(xué)。在健康清醒小獵犬動物模型中評價了與靜脈內(nèi)相比制劑#44的舌下給藥后舒芬太尼的生物利用度，如表12所述。靜脈內(nèi)給藥的進(jìn)行是通過推注經(jīng)由適當(dāng)大小的消毒針頭和注射器以5pig舒芬太尼堿的劑量將Sufenta50pg/mL單獨(dú)給藥(n-3)至頭側(cè)靜脈。對于舌下給藥(組2),通過將被測物質(zhì)(制劑#44，5/ig舒芬太尼堿的強(qiáng)度)用鑷子置于鄰近系帶的舌下而進(jìn)行舌下給藥(n-3)。在給藥前以及給藥后約1分鐘、3分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、l小時、2小時、4小時、8小時和24小時從頸靜脈或其它適當(dāng)?shù)撵o脈采集血液樣品。在每一時間點(diǎn)將約2mL血液收集入含有K2EDTA的預(yù)先冷卻的試管中。將樣品在冷凍離心機(jī)中在3，000g下離心約IO分鐘。離心后20分鐘內(nèi)收集血漿并冷凍在約-70。C下并且保持該溫度直至進(jìn)行分析。使用經(jīng)證實(shí)的LC/MS/MS方法進(jìn)行樣品分析以分析犬血漿中的舒芬太尼。表12.(i)通過舌下生物粘附制劑弁44的舌下給藥和(ii)通過靜脈內(nèi)溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>b二對于組1至34吏用相同的動物，給藥之間至少2天沖洗時間。血漿PK語示于圖3。PK分析結(jié)果總結(jié)于表13。表13.與靜脈內(nèi)舒芬太尼相比的舒芬太尼舌下制劑(#44)的PK分析<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表示藥物達(dá)到治療水平(超過50%C咖x)的相對時間，定義為用靜脈內(nèi)藥物清除半衰期校正的藥物血漿濃度保持超過C啦x的50%的時間并且其通過下式計算TTR-(超過C咖x的50%的時間)/(藥物的靜脈內(nèi)終末清除半衰期)。從舒芬太尼的文獻(xiàn)研究中得到小獵犬中的分母為139分鐘。實(shí)施例8:在健康犬模型中舌下溶液輸注后舒芬太尼的生物利用度和藥物動力學(xué)為了與舒芬太尼劑型比較，評價了舒芬太尼溶液經(jīng)由輸注舌下給藥(11=6)后舒芬太尼檸檬酸鹽的生物利用度和藥物動力學(xué)并與IV(n=6)進(jìn)行比較。在健康清醒的小獵犬動物模型中評價了與靜脈內(nèi)生物利用度相比的舒芬太尼從溶液進(jìn)行舌下給藥后的生物利用度，如表14所述。在該研究的兩臂中，使用了可商購的舒芬太尼檸檬酸鹽制劑(Sufenta50pg/mL)并以相同的5/xg舒芬太尼堿的總劑量給藥。靜脈內(nèi)給藥的進(jìn)行是通過推注經(jīng)由適當(dāng)大小的消毒針頭和注射器將Sufenta50/xg/mL單獨(dú)給藥(n-3)至頭側(cè)靜脈。將劑量經(jīng)由消毒的注射器緩慢應(yīng)用于鄰近系帶的舌下。在與實(shí)施例#7中所述相同的條件下采集和儲存血液；使用經(jīng)證實(shí)的LC/MS/MS方法進(jìn)行樣品分析以分析犬血漿中的舒芬太尼。表14.(i)通過經(jīng)滴注舒芬太尼溶液的舌下給藥和(ii)通過口服攝入1^11013&@制劑以及(ii)通過靜脈內(nèi)溶液進(jìn)行舒芬太尼給藥的給藥參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>a=以游離石咸表示。b-對總數(shù)為6的組2和3動物給藥2次，至少2天沖洗時間。0=使用標(biāo)準(zhǔn)鹽水將被測物質(zhì)(81^1^&@50jug/mL)稀釋至期望濃度。分析結(jié)果示于圖4。PK分析結(jié)果總結(jié)于表15。表15.與(i)舌下滴注的溶液以及(ii)攝入的NanoTab⑧相比的靜脈內(nèi)給藥的舒芬太尼的PK分析<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>達(dá)到Cmax的50%的時間2表示藥物達(dá)到治療水平(超過50。/。Cn^)的相對時間，定義為用靜脈內(nèi)藥物清除半衰期校正的藥物血漿濃度保持超過Cmax的50%的時間并且其通過下式計算TTR-(超過C咖x的50%的時間y(藥物的靜脈內(nèi)終末清除半衰期)。從舒芬太尼的文獻(xiàn)研究中得到小獵犬中的分母為139分鐘。實(shí)施例9:口服攝入舒芬太尼經(jīng)粘膜制劑后舒芬太尼的生物利用度和藥物動力學(xué)的評價如先前的實(shí)施例所述，在健康清醒的小獵犬動物模型中評價了與后舒芬太尼的生物利用度。對于總共n-6，將以5.0jLtg舒芬太尼(堿單位)的總強(qiáng)度制備的單一的生物粘附制劑口服給藥2次，每一劑量之間至少2天的沖洗時間(表14)。將生物粘附片劑人工置于喉嚨中盡量考后的位置，并用水沖洗以促進(jìn)動物的吞咽響應(yīng)。實(shí)施例10:控制藥物釋^L的示例性舒芬太尼制劑和體內(nèi)藥物動力學(xué)。為了說明的目的，用舒芬太尼檸檬酸鹽制備了多種制劑以評價各種劑型的藥物釋》文速率和體內(nèi)藥物動力學(xué)。通過如實(shí)施例l所述的直接壓縮制備了如表16所述的侵蝕型和基于水凝膠的制劑，除了制劑#56,其是通過如實(shí)施例3所述的濕法造粒制備的。表16.用于評價體內(nèi)藥物動力學(xué)的示例性舒芬太尼劑型<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>在健康清醒的小獵犬動物模型中評價了制劑#54-58舌下給藥后舒芬太尼的藥物動力學(xué)，如表17所述。靜脈內(nèi)給藥的進(jìn)行是通過推注經(jīng)由適當(dāng)大小的消毒針頭和注射器將Sufenta⑧50/ig/mL單獨(dú)給藥(總劑量為5jiig的舒芬太尼堿)至頭側(cè)靜脈。對于舌下給藥，將被測物質(zhì)(11=2或3)用鑷子置于鄰近系帶的舌下。在與實(shí)施例#7中所述相同的條件下采集和儲存血液；使用經(jīng)i正實(shí)的LC/MS/MS方法進(jìn)行樣品分析以分析犬血漿中的舒芬太尼。表17.舒芬太尼(i)經(jīng)由快速(弁55)、中等(#54)和緩慢(#58)制劑舌下給藥以及(ii)通過靜脈內(nèi)溶液給藥的給藥參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>以游離i咸表示。結(jié)果示于圖5和6。PK結(jié)果總結(jié)于表18和19。表18.與靜脈內(nèi)給藥的Sufenta⑧相比的舌下快速和中等崩解的舒芬太<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>達(dá)到C皿x的50%的時間2表示藥物達(dá)到治療水平(超過50。/。Cn^)的相對時間，定義為用靜脈內(nèi)藥物清除半衰期校正的藥物血漿濃度保持超過Cmax的50%的時間并且其通過下式計算TTR^超過C咖x的50%的時間)/(藥物的靜脈內(nèi)終末清除半衰期)。從舒芬太尼的文獻(xiàn)研究中得到小獵犬中的分母為139分鐘。表19.與靜脈內(nèi)給藥的81^61^&@相比的舌下緩慢崩解的舒芬太尼制劑的PK分析<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>達(dá)到Cn^的50%的時間2表示藥物達(dá)到治療水平(超過50。/。C^x)的相對時間，定義為用靜脈內(nèi)藥物清除半衰期校正的藥物血漿濃度保持超過Cmax的50%的時間并且其通過下式計算TTR=(超過Cmax的50%的時間)/(藥物的靜脈內(nèi)終末清除半衰期)。從舒芬太尼的文獻(xiàn)研究中得到小獵犬中的分母為139分鐘。實(shí)施例11.犬模型中舌下芬太尼制劑的體內(nèi)評價。為了說明的目的，用芬太尼檸檬酸鹽制備了多種經(jīng)粘膜制劑以評價各種劑型的藥物釋放速率和體內(nèi)藥物動力學(xué)。評價了如表20所述的侵蝕型和基于水凝膠的制劑；所有劑型均通過如實(shí)施例l所述的直接壓縮制備。表20.用于體內(nèi)-，價的示例性芬太尼制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>在健康清醒的小獵犬動物模型中評價了旨在提供與靜脈內(nèi)不同的PK譜的多種制劑的舌下給藥后芬太尼的藥物動力學(xué)，如表21所示。使用可商購的芬太尼檸檬酸鹽制劑(Sublimaze50pig/mL)并且將其以70/xg芬太尼堿的相同總劑量給藥。靜脈內(nèi)給藥的進(jìn)行是通過推注經(jīng)由適當(dāng)大小的消毒針頭和注射器將Sublimaze50/xg/mL單獨(dú)給藥(!1=3)至頭側(cè)靜脈。開發(fā)了水凝膠和侵蝕型制劑以提供藥物從劑型的中等和緩慢釋放。對于舌下給藥，用鑷子將被測物質(zhì)置于鄰近系帶的舌下而進(jìn)行舌下給藥(n二2或3)。在與實(shí)施例#7中所述相同的條件下采集和儲存血液；使用經(jīng)證實(shí)的LC/MS/MS方法進(jìn)行樣品分析以分析犬血漿中的芬太尼。表21.芬太尼(i)經(jīng)由中等(弁59，60)和緩慢作用(#62)制劑舌下給藥以及(ii)通過靜脈內(nèi)溶液給藥的給藥參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>達(dá)到Cmax的50%的時間2表示藥物達(dá)到治療水平(超過50。/。CmM)的相對時間，定義為用靜脈內(nèi)藥物清除半衰期校正的藥物血漿濃度保持超過Cn^的50%的時間并且其通過下式計算TTR^(超過C肌x的50%的時間y(藥物的靜脈內(nèi)終末清除半衰期)。從芬太尼的文獻(xiàn)研究中得到小獵犬中的分母為244分鐘。中等崩解NanoTabs的舌下芬太尼藥物動力學(xué)示于圖7。緩慢崩解NanoTabs的舌下芬太尼藥物動力學(xué)示于圖8。實(shí)施例12:在犬模型中體內(nèi)評價舌下阿芬他尼HC1制劑。為了說明的目的，用阿芬他尼HC1制備了侵蝕劑型以證明本申請所述劑型調(diào)節(jié)和控制藥物釋放和最終體內(nèi)藥物動力學(xué)的能力。所述制劑組合物描述于表23;所有片劑通過直接壓縮制備，如實(shí)施例1所述。表23.用于評價體內(nèi)藥物動力學(xué)的示例性阿芬他尼制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>達(dá)到Cm^的50%的時間2表示藥物達(dá)到治療水平(超過50。/。C皿x)的相對時間，定義為用靜脈內(nèi)藥物清除半衰期校正的藥物血漿濃度保持超過C咖x的50%的時間并且其通過下式計算TTR-(超過Cmax的50%的時間)/(藥物的靜脈內(nèi)終末清除半衰期)。從阿芬太尼的文獻(xiàn)研究中得到小獵犬中的分母為104分鐘。實(shí)施例13:在人類志愿者中評價生物粘附性NanoTab制劑的舒芬太尼藥物動力學(xué)在交叉人類臨床研究中在12個人類志愿者中評價了如表9所述的生物粘附經(jīng)粘膜制劑#46、#47和#48(各自劑量分別為2.5/xg、5.0/ig和10.0Mg舒芬太尼堿單位)，在從較高至較低劑量變換時具有清洗期。將個體每天用納曲酮封閉以避免類鴉片引起的副作用。使用鑷子將舒芬太尼1^110丁北@制劑在系帶的底部進(jìn)行舌下給藥。為了比較，將可商購的Sufenta(強(qiáng)度為50pg/mL)在0.9%鹽水中稀釋至20mL的總體積從而制備總劑量為5/xg的靜脈內(nèi)舒芬太尼并將其通過IV導(dǎo)管連續(xù)輸注10分鐘而給藥。對于所有組，于給藥后-5.0分鐘(輸注開始前)、2.5分鐘、5分鐘、7.5分鐘、IO分鐘、12.5分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、160分鐘、320分鐘、480分鐘和640分鐘從所有個體采集血漿樣品。此外，將5.0mg制劑(#47)以10分鐘的間隔重復(fù)給藥4次后在相同的12個志愿者中評價了舒芬太尼的藥物動力學(xué)。如上文所述進(jìn)行給藥。在下列時間點(diǎn)從所有個體中采集血漿樣品-5.0(第一次NanoTab⑧給藥之前)、5分鐘、7.5分鐘、10分鐘(緊接在第二次NanoTab⑧給藥之前)、15分鐘、17.5分鐘、20分鐘(緊接在第三次NanoTab⑧給藥之前)、25分鐘、215分鐘、30分鐘(緊接在第四次NanoTab⑧給藥之前)、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘、190分鐘、350分鐘、510分鐘和670分鐘。使用完全證實(shí)的LC-MS/MS舒芬太尼血漿測定來測定舒芬太尼在血漿中的濃度。在該研究中監(jiān)控NanoTab⑧制劑在人中的崩解。該研究中所用的所有NanoTabs在所有個體中在10分鐘至30分鐘的時間內(nèi)崩解。在將每一舒芬太尼舌下NanoTab⑧置于12個健康志愿者的舌下腔之后，對于三種劑量均獲得顯著恒定的藥物動力學(xué)譜，如圖10所示及表26所總結(jié)的。表26.人志愿者中與IV(n-12)相比較的NanoTab制劑(#46,強(qiáng)度為2.5/tg;#47，強(qiáng)度為5.0/tg;以及#48，強(qiáng)度為10/tg;均為n-12)舌下給藥后舒芬太尼的藥物動力學(xué)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>1表示藥物達(dá)到治療水平(超過50。/。Cmax)的相對時間，并且其通過下式計算TTR^(超過Cm^的50。/。的時間)/(IV終末清除半衰期)。從舒芬太尼的文獻(xiàn)研究中得到分母為148分鐘。權(quán)利要求1.用于口腔經(jīng)粘膜給藥的生物粘附藥物劑型，其包含可溶性藥物制劑，其中所述制劑含有預(yù)定量的藥物活性的類鴉片和生物粘附材料，所述類鴉片選自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼，所述生物粘附材料提供對所述個體的口腔粘膜的粘附。2.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中所述口腔粘膜是舌下膜。3.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中所述口腔粘膜是頰膜。4.如權(quán)利要求2所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型當(dāng)與水性液體接觸時成為水凝膠并膨脹。5.如權(quán)利要求2所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型是侵蝕劑型，其中當(dāng)與水性液體接觸時，所述劑型的表面發(fā)生水合作用并侵蝕，而不形成水凝膠。6.用于口腔經(jīng)粘膜給藥的生物粘附藥物劑型，其包含可溶性藥物制劑，其中所述制劑含有預(yù)定量的藥物活性藥劑和生物粘附材料，所述生物粘附材料提供對個體的口腔粘膜的粘附性并且其中所述劑型當(dāng)與水性液體接觸時成為水凝膠并膨脹。7.用于口腔經(jīng)粘膜給藥的生物粘附侵蝕藥物劑型，其包含可溶性藥物制劑，其中所述制劑含有預(yù)定量的藥物活性藥劑以及生物粘附材泮牛，所述活性藥劑的量選自10/xg、15/ig、25/xg、50/xg、100jLig、500/xg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg,并且所述生物粘附材料提供對個體的口腔粘膜的粘附性，其中當(dāng)與水性液體接觸時，所述劑型的表面發(fā)生水合作用并侵蝕，而不形成水凝膠。8.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型的粘膜粘附強(qiáng)度超過500達(dá)因/cm2。9.如權(quán)利要求6所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型的粘膜粘附強(qiáng)度超過500達(dá)因/cm2。10.如權(quán)利要求7所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型的粘膜粘附強(qiáng)度超過500達(dá)因/cm2。11.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型的侵蝕時間為從30秒高至選自下列的時間1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時或8小時或更長。12.如權(quán)利要求6所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型的侵蝕時間為從30秒高至選自下列的時間1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時或8小時或更長。13.如權(quán)利要求7所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型的侵蝕時間為從30秒高至選自下列的時間1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時或8小時或更長。14.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中在經(jīng)由口腔粘膜吸收的所述可溶性藥物制劑中藥物的量選自所述劑型中藥物的至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%。15.如權(quán)利要求6所述的生物粘附藥物劑型，其中經(jīng)由口腔粘膜吸收的所述可溶性藥物制劑中藥物的量選自所述劑型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的藥物。16.如權(quán)利要求7所述的生物粘附藥物劑型，其中經(jīng)由口腔粘膜吸收的所述可溶性藥物制劑中藥物的量選自所述劑型中至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的藥物。17.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型包含所述藥物活性類鴉片的量選自10Mg、15jng、25/xg、50jUg、lOO]tig、500jUg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。18.如權(quán)利要求4所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型包含所述藥物活性類鴉片的量選自10/ig、15Mg、25jiig、50]Lig、100/Ag、500jLtg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。19.如權(quán)利要求6所述的生物粘附藥物劑型，其中所述劑型包含所述藥物活性藥劑的量選自10jug、15jng、25jug、50jLtg、100jug、500jiig、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。20.如權(quán)利要求6所述的生物粘附藥物劑型，其中所述藥物活性藥劑是選自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的類鴉片。21.如權(quán)利要求7所述的生物粘附藥物劑型，其中所述藥物活性藥劑是選自舒芬太尼、阿芬他尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼的類鴉片。22.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含藥物活性量的舒芬太尼。23.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含藥物活性量的舒芬太尼。24.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含藥物活性量的舒芬太尼。25.如權(quán)利要求22所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至200微克Og)的舒芬太尼。26.如權(quán)利要求23所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/Ag至200微克Og)的舒芬太尼。27.如權(quán)利要求24所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至200微克Og)的舒芬太尼。28.如權(quán)利要求22所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2.5/ig至100gg的舒芬太尼。29.如權(quán)利要求23所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2.5gg至100jLtg的舒芬太尼。30.如權(quán)利要求24所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2.5^g至100pg的舒芬太尼。31.如權(quán)利要求22所述的生物粘附藥物劑型，其包含約每公斤0.02Mg至5微克(/ig/kg)的舒芬太尼。32.如權(quán)利要求23所述的生物粘附藥物劑型，其包含約每公斤0.02Mg至5微克(jiig/kg)的舒芬太尼。33.如權(quán)利要求24所述的生物粘附藥物劑型，其包含約每公斤0.02pg至5微克(Mg/kg)的舒芬太尼。34.如權(quán)利要求22所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2gg、5pg或10/ig的舒芬太尼。35.如權(quán)利要求23所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2jng、5Mg或10/ig的舒芬太尼。36.如權(quán)利要求24所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2pg、5/ig或10j[ig的舒芬太尼。37.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約10Aig至10mg的阿芬他尼。38.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約10jtig至10mg的阿芬他尼。39.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約10/xg至10mg的阿芬他尼。40.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2/tg至1500pg的芬太尼。41.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2]tig至1500/ig的芬太尼。42.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約2jtig至1500jug的芬太尼。43.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約50/zg至1500gg的芬太尼。44.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約50/xg至1500jug的芬太尼。45.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約50jug至1500pg的芬太尼。46.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約200/ig至1500/ig的芬太尼。47.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約200/xg至1500/ig的芬太尼。48.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約200]Lig至1500gg的芬太尼。49.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25jng至99.9mg的洛芬太尼。50.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至99.9mg的洛芬太尼。51.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至99.9mg的洛芬太尼。52.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/xg至99.9mg的卡芬太尼。53.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至99.9mg的卡芬太尼。54.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至99.9mg的卡芬太尼。55.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/xg至99.9mg的瑞芬太尼。56.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25jug至99.9mg的瑞芬太尼。57.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25Mg至99.9mg的瑞芬太尼。58.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至99.9mg的曲芬太尼。59.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25]Ltg至99.9mg的曲芬太尼。60.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25jLtg至99.9mg的曲芬太尼。61.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/xg至99.9mg的米芬太尼。62.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至99.9mg的米芬太尼。63.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其包含約0.25/ig至99.9mg的米芬太尼。64.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過70%的生物利用度。65.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過70%的生物利用度。66.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過70%的生物利用度。67.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過75%的生物利用度。68.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過75%的生物利用度。69.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過75%的生物利用度。70.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過85%的生物利用度。71.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過85%的生物利用度。72.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過85%的生物利用度。73.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過90%的生物利用度。74.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過90%的生物利用度。75.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過90%的生物利用度。76.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過94%的生物利用度。77.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過94%的生物利用度。78.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過94%的生物利用度。79.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于30%的生物利用度。80.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于30%的生物利用度。81.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)^f亍單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于30%的生物利用度。82.如權(quán)利要求1所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)4亍單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于40%的生物利用度。83.如權(quán)利要求20所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)行單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于40%的生物利用度。84.如權(quán)利要求21所述的生物粘附藥物劑型，其中對個體進(jìn)4亍單一或重復(fù)口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于40%的生物利用度。85.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于30%的Cmax。86.如權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于30%的Cmax。87.如權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于30%的Cmax。88.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于40%的Cmax。89.如權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于40%的Cmax。90.如權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致波動系數(shù)低于40%的Cmax。91.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型乂于個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約5分鐘至約2小時的Tmax。92.如權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約5分鐘至約2小時的Tmax。93.如權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型對個體進(jìn)行單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約5分鐘至約2小時的Tmax。94.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致血漿水平在選自約3分鐘至2小時、約3分鐘至30分鐘、約3分鐘至20分鐘或約3分鐘至10分鐘的時間內(nèi)達(dá)到C麗的50%。95.如權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致血漿水平在選自約3分鐘至2小時、約3分鐘至30分鐘、約3分鐘至20分鐘或約3分鐘至10分鐘的時間內(nèi)達(dá)到C麗的50%。96.如權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致血漿水平在選自約3分鐘至2小時、約3分鐘至30分鐘、約3分鐘至20分鐘或約3分鐘至10分鐘的時間內(nèi)達(dá)到C謹(jǐn)?shù)?0%。97.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約5分鐘至約6小時的血漿半衰期。98.如權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約5分鐘至約6小時的血漿半衰期。99.如權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約5分鐘至約6小時的血漿半衰期。100.如權(quán)利要求1所迷的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過0.07的治療時間比率。101.如權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過0.07的治療時間比率。102.如權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致超過0.07的治療時間比率。103.如權(quán)利要求1所迷的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.5至約2.0的治療時間比率。104.如權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.5至約2.0的治療時間比率。105.如權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型的單一口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.5至約2.0的治療時間比率。106.如權(quán)利要求1所迷的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約3分鐘至約23分鐘或30分鐘的起效時間(T。nset)。107.如權(quán)利要求6所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約3分鐘至約23分鐘或30分鐘的起效時間(T。nset)。108.如權(quán)利要求7所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約3分鐘至約23分鐘或30分鐘的起效時間(T。nset)。109.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約14分鐘至約82分鐘或約10分鐘至約100分鐘的起效時間(Toiiset)。110.如權(quán)利要求6所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約14分鐘至約82分鐘或約IO分鐘至約100分鐘的起效時間(Tonset)。111.如權(quán)利要求7所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘"莫給藥導(dǎo)致約14分鐘至約82分鐘或約10分鐘至約100分鐘的起效時間(Tonset)。112.如權(quán)利要求22所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約3分鐘至約13.5分鐘或15分鐘的起效時間(T。nset)。113.如權(quán)利要求23所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約3分鐘至約13.5分鐘或15分鐘的起效時間(T。nset)。114.如權(quán)利要求24所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約3分鐘至約13.5分鐘或15分鐘的起效時間(T。nset)。115.如權(quán)利要求22所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約14分鐘至約82分鐘或約IO分鐘至約IOO分鐘的起效時間(T。nset)。116.如權(quán)利要求23所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約14分鐘至約82分鐘或約IO分鐘至約IOO分鐘的起效時間(T加set)。117.如權(quán)利要求24所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約14分鐘至約82分鐘或約IO分鐘至約IOO分鐘的起效時間(T。nset)。118.如權(quán)利要求37所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約IO分鐘至約30分鐘的起效時間(T。nset)。119.如權(quán)利要求38所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約IO分鐘至約30分鐘的起效時間(T。nset)。120.如權(quán)利要求39所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約IO分鐘至約30分鐘的起效時間(T。nset)。121.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜纟合藥導(dǎo)致約20分鐘至約140分鐘的血漿半衰期。122.如權(quán)利要求6所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約20分鐘至約140分鐘的血漿半衰期。123.如權(quán)利要求7所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約20分鐘至約140分鐘的血漿半衰期。124.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約IOO分鐘至約300分鐘的血漿半衰期。125.如權(quán)利要求6所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約IOO分鐘至約300分鐘的血漿半衰期。126.如權(quán)利要求7所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約100分鐘至約300分鐘的血漿半衰期。127.如權(quán)利要求22所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約27分鐘至約71分鐘或約20分鐘至約80分鐘的血漿半衰期。128.如權(quán)利要求23所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約27分鐘至約71分鐘或約20分鐘至約80分鐘的血漿半衰期。129.如權(quán)利要求24所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約27分鐘至約71分鐘或約20分鐘至約80分鐘的血漿半衰期。130.如權(quán)利要求22所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約U2分鐘至約298分鐘或約IOO分鐘至約300分鐘的血漿半衰期。131.如權(quán)利要求23所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約112分鐘至約298分鐘或約IOO分鐘至約300分鐘的血漿半衰期。132.如權(quán)利要求24所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約112分鐘至約298分鐘或約IOO分鐘至約300分鐘的血漿半衰期。133.如權(quán)利要求37所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約32分鐘至約50分鐘或約25分鐘至約IOO分鐘的血漿半衰期.134.如權(quán)利要求38所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜期。135.如權(quán)利要求39所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約32分鐘至約50分鐘或約25分鐘至約IOO分鐘的血漿半衰期。136.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.08至約0.48或約0.05至約0.5的治療時間比率。137.如權(quán)利要求6所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.08至約0.48或約0.05至約0.5的治療時間比率。138.如權(quán)利要求7所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.08至約0.48或約0.05至約0.5的治療時間比率。139.如權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.34至約1.82或約0.3至約2.0的治療時間比率。140.如權(quán)利要求6所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.34至約1.82或約0.3至約2.0的治療時間比率。141.如權(quán)利要求7所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.34至約1.82或約0.3至約2.0的治療時間比率。142.如權(quán)利要求22所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.12至約0.44或約0.05至約0.5的治療時間比率。143.如權(quán)利要求23所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.12至約0.44或約0.05至約0.5的治療時間比率。144.如權(quán)利要求24所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.12至約0.44或約0.05至約0.5的治療時間比率。145.如權(quán)利要求22所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.42至約1.82或約0.4至約2.0的治療時間比率。146.如權(quán)利要求23所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.42至約1.82或約0.4至約2.0的治療時間比率。147.如權(quán)利要求24所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約15分鐘至約8小時的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.42至約1.82或約0.4至約2.0的治療時間比率。148.如權(quán)利要求37所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.26至約0.4或約0.1至約0.5的治療時間比率。149.如權(quán)利要求38所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.26至約0.4或約0.1至約0.5的治療時間比率。150.如權(quán)利要求39所述的可溶性藥物劑型，其中所述藥物劑型具有約30秒至約30分鐘的崩解時間并且所述藥物劑型的口腔經(jīng)粘膜給藥導(dǎo)致約0.26至約0.4或約0.1至約0.5的治療時間比率。151.治療顯示癥狀性醫(yī)學(xué)狀況的個體的方法，其包含將權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型給藥，其中所述藥物劑型包含有效降低或消除所述個體中所述癥狀的藥物活性量的藥物。152.治療顯示癥狀性醫(yī)學(xué)狀況的個體的方法，其包含將權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型給藥，其中所述藥物劑型包含有效降低或消除所述個體中所述癥狀的藥物活性量的藥物。153.治療顯示癥狀性醫(yī)學(xué)狀況的個體的方法，其包含將權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型給藥，其中所述藥物劑型包含有效降低或消除所述個體中所述癥狀的藥物活性量的藥物。154.如權(quán)利要求103所述的方法，其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是疼痛。155.如權(quán)利要求104所述的方法，其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是疼痛。156.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是疼痛。157.在個體中治療疼痛的方法，其包含將權(quán)利要求1所述的可溶性藥物劑型給藥，其中所述藥物劑型包含有效降低或消除疼痛癥狀的藥物活性量的藥物，其中在所述藥物劑型給藥之后降低或消除所述個體中的疼痛癥狀。158.在個體中治療疼痛的方法，其包含將權(quán)利要求20所述的可溶性藥物劑型給藥，其中所述藥物劑型包含有效降低或消除疼痛癥狀的藥物活性量的藥物，其中在所述藥物劑型給藥之后降低或消除所述個體中的疼痛癥狀。159.在個體中治療疼痛的方法，其包含將權(quán)利要求21所述的可溶性藥物劑型給藥，其中所述藥物劑型包含有效降低或消除疼痛癥狀的藥物活性量的藥物，其中在所述藥物劑型給藥之后降低或消除所述個體中的疼痛癥狀。160.如權(quán)利要求158所述的方法，其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是急性疼痛。161.如權(quán)利要求158所述的方法，其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是爆發(fā)性疼痛。162.如權(quán)利要求158所述的方法，其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是手術(shù)后疼痛。163.如權(quán)利要求159所述的方法，其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是急性疼痛。164.如權(quán)利要求159所述的方法，發(fā)性疼痛。165.如權(quán)利要求159所述的方法，術(shù)后疼痛。166.如權(quán)利要求160所述的方法，性疼痛。167.如權(quán)利要求160所述的方法，發(fā)性疼痛。168.如^L利要求160所述的方法，術(shù)后疼痛。權(quán)利要求書第21/21頁其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是爆其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是手其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是急其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是爆其中所述癥狀性醫(yī)學(xué)狀況是手全文摘要本發(fā)明提供了用于可控制的遞送口腔經(jīng)粘膜藥物的制劑。該制劑的特征是水凝膠形成或侵蝕型，其為生物粘附的并提供藥物可控的和持續(xù)的釋放，從而提供增加的生物利用度和效力。文檔編號A61K9/28GK101378732SQ200780004611公開日2009年3月4日申請日期2007年1月8日優(yōu)先權(quán)日2006年1月6日發(fā)明者安德魯·I·普替亞延,帕米拉·帕爾梅,托馬斯·斯科瑞克,拉利·海梅爾,斯泰里奧斯·查尼斯申請人:阿塞爾Rx制藥有限公司