專利名稱：一種含洛莫司汀的抗癌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀的抗癌組合物，為抗癌緩釋注射劑和緩釋植入劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
作為一類常用的化療藥物，酪氨酸激酶抑制劑已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其顯著的毒性反應(yīng)極大地限制了該類藥物的廣泛應(yīng)用。
由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度。另外，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。所以，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。
另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93))。
因此，研究既方便操作，能在腫瘤局部維持高的藥物濃度又能增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為當(dāng)前一個重要課題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀的抗癌藥物組合物，具體而言，是一種含酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀的抗癌緩釋注射劑或緩釋植入劑。
洛莫司汀作為一類新的抗癌藥物，國內(nèi)外已廣泛用于治療多種實體腫瘤。然而在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。
除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括洛莫司汀的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，洛莫司汀與酪氨酸激酶抑制劑合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)；除此之外，將酪氨酸激酶抑制劑與洛莫司汀的組合制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，就具有抗癌活性的成分如酪氨酸激酶抑制劑與洛莫司汀而言，并非所有緩釋輔料均可達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動物體內(nèi)于一定的時間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細(xì)胞；若釋放過快會造成突釋，則容易引起全身毒性反應(yīng)，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of ControlledRelease(1996)，4283-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39383-389；Lawrence K.Fung等，Cancer Research(1998)，58672-684)。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經(jīng)過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能將本發(fā)明的有效成分平穩(wěn)緩慢釋放，釋放周期40到100天以上。且無突釋，特別是與聚乳酸等糖酐類高分子混合或共聚。以上發(fā)現(xiàn)解決了現(xiàn)有以聚乳酸等糖酐類高分子(如PLA、PLGA、聚苯丙生等)為輔料的緩釋制劑的突釋和過快釋放的不足，能夠緩慢釋藥40-100天以上。以上發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要特征。
緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4為優(yōu)選，以0.1～1.4為最優(yōu)選。本發(fā)明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一種或其組合。
上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)為優(yōu)選。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自上述磷酸酯與外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠的共混或共聚物。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自聚苯丙生與聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合。
本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自有機(jī)硅或其與上述輔料的組合，有機(jī)硅可作為微球的球心或作為微球的載體。
本發(fā)明所用的緩釋輔料中磷酸酯所占的重量百分比為1-99％，以40-80％為優(yōu)選，50-60％為最優(yōu)選。
抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀。
酪氨酸激酶抑制劑選自下列之一或組合帕尼單抗(Vectibix，Panitumumab)、阿瓦斯汀(Avastin，Bevacimab，貝伐單抗)、愛必妥(Erbitux，Cetuximab，西妥昔單抗)、赫賽汀(Herceptin，Trastuzumab，曲妥珠單抗)、坎帕斯(Campath，A]emtuzumab，阿侖單抗)、美羅華(Rituxan，Rituximab，利妥昔單抗)、澤娃靈(Zevalin，Ibritumomab)、百可沙(Bexxar，Tositumomab)、易瑞沙(Gefitinib，吉非替尼)、特羅凱(Erlotinib，Tarceva，厄羅替尼，埃羅替尼)、舒尼替尼(sunitinib，sutent)、格列衛(wèi)(Ematinib，伊馬替尼)、達(dá)沙替尼(sprycel，dasatinib)、麥羅塔(Mylotarg，Gemtuzumab ozogamicin)、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470。
以上酪氨酸激酶抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
酪氨酸激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
以上酪氨酸激酶抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
酪氨酸激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以2％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
洛莫司汀(Lomustine，CCNU)在緩釋劑中的重量百分比從1％-50％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
抗腫瘤藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-50％為佳，以5％-40％為最佳。當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，酪氨酸激酶抑制劑與洛莫司汀的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-4∶1和4-1∶1為優(yōu)選，1-2∶1和2-1∶1為最優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)2-40％的洛莫司??；(b)2-40％的洛莫司汀與2-40％的舒尼替尼、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470、帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙或特羅凱；或(c)10-20％的舒尼替尼、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470、帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙或特羅凱與10-20％的洛莫司汀的組合。
本發(fā)明酪氨酸激酶抑制劑緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-70％緩釋輔料 30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
助懸劑的含量因溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量、注射劑的制備方法及助懸劑的種類及其組成而定，如，羧甲基纖維素鈉可為0.5-5％，但以1-3％為優(yōu)選，甘露醇和/或山梨醇為5-30％，但以10-20％為優(yōu)選，而吐溫20、吐溫40或吐溫80為0.05-2％，但以0.10-0.5％為優(yōu)選。多數(shù)情況下，緩釋微粒由有效成分與緩釋輔料組成，溶媒為特殊溶媒。當(dāng)溶媒為普通溶媒時，所懸浮之藥物或緩釋微球(或微囊)則由有效成分、緩釋輔料和/或助懸劑組成。換言之，當(dāng)緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時，溶媒(B)為特殊溶媒，當(dāng)緩釋微粒(A)中的助懸劑不為“0”時，溶媒(B)可為普通溶媒或特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。
普通溶媒可為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，藥典有相應(yīng)規(guī)定；本發(fā)明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但不限于，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優(yōu)選如下(a)0.5-5％羧甲基纖維素鈉；或(b)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或(c)5-20％甘露醇；或(d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或。
(e)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/L下同。
注射劑的制備包括緩釋微球或藥物微粒的制備、溶媒的制備以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮，最后制成注射劑。
其中，緩釋微球或藥物微粒可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、冷凍(干燥)粉碎法、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具體需要而定，可為，但不限于，1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選。藥物或緩釋微球可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸。緩釋輔料為上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
注射劑的應(yīng)用包括緩釋微球或藥物微粒的應(yīng)用、溶媒的應(yīng)用以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮后制成的注射劑的應(yīng)用。
微球用于制備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選?；鞈倚途忈屪⑸鋭┦菍⒑行С煞值乃幬锞忈屛⑶蚧蛩幬镂⒘腋∮谌苊街兴玫闹苿?，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
溶媒的應(yīng)用主要指特殊溶媒的應(yīng)用在于有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護(hù)各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而制備相應(yīng)的注射劑。特殊溶媒的應(yīng)用會使所制得的注射劑具有更好的注射性、穩(wěn)定性及較高的黏度。
注射劑的應(yīng)用是用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒，特別是緩釋微粒，制成相應(yīng)的緩釋注射劑，從而使相應(yīng)的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動物體內(nèi)。所注入的藥物可為，但不限于，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。
注射劑的給藥途徑取決于多種因素。對于非增生性病變，可經(jīng)靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)及椎管內(nèi))、組織內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。對于增生性病變，如實體腫瘤，雖然可經(jīng)上述途徑給藥，但以選擇性動脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射為優(yōu)選。
為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經(jīng)多種途徑聯(lián)合給予，如靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)及椎管內(nèi))或選擇性動脈注射的同時結(jié)合局部注射。如此聯(lián)合給藥特別適用于對實體腫瘤。如瘤內(nèi)、瘤周注射的同時結(jié)合全身注射。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。
緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內(nèi)外包裝。載藥過程包括，但不限于，稱量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。如將藥物與不同的輔料混合制成含不同藥物的緩釋微球，此緩釋微球可單獨包裝儲存，在應(yīng)用時同時或先后注射于體內(nèi)；此緩釋微球也可通過多種方法進(jìn)一步成形，制成各種形狀的緩釋植入劑。
有效成分的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.1到800mg/kg為優(yōu)選，1到500mg/kg為最有選。
緩釋植入劑中的抗癌有效成分的用量可參照緩釋注射劑。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗1、不同方式應(yīng)用達(dá)薩替尼后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個甲狀腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，達(dá)薩替尼經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗進(jìn)一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應(yīng)用舒尼替尼后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個肺癌腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為15mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，舒尼替尼經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、酪氨酸激酶抑制劑及洛莫司汀(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀的劑量分別為40mg/kg和5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(舒尼替尼、達(dá)沙替尼、格列衛(wèi)、麥羅塔)及洛莫司汀在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗4、酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(酪氨酸激酶抑制劑或洛莫司汀)和聯(lián)合治療組(酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀的劑量分別為20mg/kg和5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表2)。
表2
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素)及洛莫司汀在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗5、酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀的劑量分別為10mg/kg和10mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼)及洛莫司汀在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗6、酪氨酸激酶抑制劑及洛莫司汀(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀的劑量分別為20mg/kg和20mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬)及洛莫司汀在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗7、酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(酪氨酸激酶抑制劑或洛莫司汀)和聯(lián)合治療組(酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀的劑量分別為5mg/kg和40mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用(馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素)及洛莫司汀在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗8、酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個骨腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(酪氨酸激酶抑制劑或洛莫司汀)和聯(lián)合治療組(酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀的劑量分別為5mg/kg和20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素)及洛莫司汀在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗9、酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個腦腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(酪氨酸激酶抑制劑或洛莫司汀)和聯(lián)合治療組(酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。酪氨酸激酶抑制劑和洛莫司汀的劑量分別為5mg/kg和20mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表7)。
表7
以上結(jié)果表明，所用酪氨酸激酶抑制劑(TNP-470、帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥)及洛莫司汀在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
上述結(jié)果表明，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時，酪氨酸激酶抑制劑與洛莫司汀的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-4∶1和4-1∶1為優(yōu)選，1-2∶1和2-1∶1為最優(yōu)選。
進(jìn)一步研究表明，洛莫司汀與赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙特羅凱合用對腦腫瘤、胰腺癌、直結(jié)腸癌、食道癌等腫瘤同樣具有明顯的增效作用(P＜0.05)。
總之，所用各種酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細(xì)胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為任意一種酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進(jìn)一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80、80和80mg p(BHET-EOP/TC)(BHET-EOP∶TC為80∶20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入20mg達(dá)沙替尼、20mg洛莫司汀、10mg達(dá)沙替尼和10mg洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％達(dá)沙替尼、20％洛莫司汀、及10％達(dá)沙替尼和10％洛莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天以上。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所用輔料為50∶50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10％的洛莫司?。换?2)10％的替匹法尼與10％的洛莫司汀的組合。
實施例3.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入30mg舒尼替尼、30mg洛莫司汀、20mg舒尼替尼和10mg洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％舒尼替尼、30％洛莫司汀、20％舒尼替尼和10％洛莫司汀的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10-30％的洛莫司?。换?2)20-30％的舒尼替尼與10％的洛莫司汀的組合。
實施例5.
將60mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入30毫克格列衛(wèi)和10毫克洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％格列衛(wèi)和10％洛莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)10％的洛莫司?。换?2)30％的麥羅塔與10％的洛莫司汀的組合。
實施例7.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入25mg凡德他尼和5mg洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含25％凡德他尼與5％洛莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天以上。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP∶TC為50∶50，所含抗癌有效成分為(1)5％的洛莫司汀；或(2)5％的洛莫司汀與25％的凡德他尼的組合。
實施例9.
將30mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)與40mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入30mg西羅莫司、30mg洛莫司汀、10g西羅莫司和20mg洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％西羅莫司、30％的洛莫司汀、10％西羅莫司和20％洛莫司汀注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天以上。
實施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對羧苯基丙烷∶癸二酸為50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)20％的洛莫司汀；(2)10％的雷帕霉素與20％的洛莫司汀的組合。
實施例11將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg洛莫司汀和20mg拉帕替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％洛莫司汀和20％拉帕替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天以上。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000p的(LAEG-EOP)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)10％的洛莫司??；或(2)10％的洛莫司汀與20％的拉帕替尼的組合。
實施例13將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg洛莫司汀和20mg煙曲霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％洛莫司汀和20％煙曲霉素的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天以上。
實施例14加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-20％的洛莫司??；或(2)10-20％的伏他拉尼與10-20％的洛莫司汀的組合。
實施例15.
將80、80和80mg p(BHET-EOP/TC)(BHET-EOP∶TC為80∶20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入20mg司馬斯尼、20mg洛莫司汀、10mg司馬斯尼和10mg洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％司馬斯尼、20％洛莫司汀、及10％司馬斯尼和10％洛莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天以上。
實施例16.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所用輔料為50∶50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10-20％的洛莫司汀；或(2)10-20％的卡那替尼與10-20％的洛莫司汀的組合。
實施例17.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入30mg特奧斯塔、30mg洛莫司汀、20mg特奧斯塔和10mg洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％特奧斯塔、30％洛莫司汀、20％特奧斯塔和10％洛莫司汀的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。
實施例18加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10-30％的洛莫司汀；或(2)20-30％的索拉非尼與10-30％的洛莫司汀的組合。
實施例19.
將60mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入30毫克帕尼托馬和10毫克洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30％帕尼托馬和10％洛莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天左右。
實施例20.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)10％的洛莫司??；或
(2)30％的阿瓦斯汀、愛必妥、馬立馬司他或帕尼單抗與10％的洛莫司汀的組合。
實施例21.
將70mg分子量峰值為10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入25mg赫賽汀和5mg洛莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含25％赫賽汀與5％洛莫司汀的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天以上。
實施例22.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP∶TC為50∶50，所含抗癌有效成分為(1)5％的洛莫司?。?2)5％的洛莫司汀與25％的坎帕斯、美羅華或澤娃靈的組合；(3)10％的洛莫司汀與20％的百可沙、易瑞沙或特羅凱的組合。
實施例23加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；b)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與分子量峰值為為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的組合；d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；f)聚苯丙生與乙醇酸和羥基乙酸的共聚物或聚乳酸的組合。
實施例24.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例25加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)1-40％的洛莫司汀；或(2)1-40％的舒尼替尼、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470、帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙或特羅凱與1-40％的洛莫司汀的組合。
實施例26 比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征 (表8)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20％為突釋。
表8
表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應(yīng)用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為8-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但其平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。此意想不到的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，這將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。
實施例27 比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征 (表9)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20％為突釋。
表9
表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應(yīng)用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為8-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)(60天以上)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但前者平穩(wěn)緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。此意想不到的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，這將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。
這一釋放規(guī)律也見于對其他藥物組合，如洛莫司汀與達(dá)薩替尼的組合以及洛莫司汀與替匹法尼的組合。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護(hù)的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種含洛莫司汀的抗癌組合物，其特征在于抗癌組合物包括抗癌有效成份和緩釋輔料，其中，抗癌有效成分為酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀，緩釋輔料選自聚磷酸酯或聚磷酸酯與聚糖酐類高分子聚合物的混合或共聚物，用于制備治療起源于人及動物腫瘤的緩釋注射劑或緩釋植入劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于酪氨酸激酶抑制劑選自舒尼替尼、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470、帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙、特羅凱之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于緩釋輔料中的聚磷酸酯選自下列之一或其組合a)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)；b)聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；c)聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；d)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)；e)聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)；f)聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于抗癌緩釋注射由以下成份組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-70％緩釋輔料 30-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述之抗癌緩釋注射，其特征在于劑的抗癌有效成分為(a)1-40％的洛莫司??；或(b)1-40％的舒尼替尼、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、 麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470、帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙或特羅凱與1-40％的洛莫司汀的組合。以上均為重量百分比。緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；b)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或e)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體癸二酸)、聚(富馬酸癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)聚苯丙生與乙醇酸和羥基乙酸的共聚物或聚乳酸的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；或f)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分為(a)2-40％的洛莫司??；或(b)2-40％的洛莫司汀與2-40％的舒尼替尼、格列衛(wèi)、達(dá)沙替尼、麥羅塔、凡德他尼、替匹法尼、西羅莫司、雷帕霉素、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、司馬斯尼、卡那替尼、索拉非尼、特奧斯塔、帕尼托馬、馬立馬司他、SU5416、SU6668、煙曲霉素、TNP-470、帕尼單抗、阿瓦斯汀、愛必妥、赫賽汀、坎帕斯、美羅華、澤娃靈、百可沙、易瑞沙或特羅剴。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述之所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一a)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；b)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50；c)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或e)聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；f)聚苯丙生與乙醇酸和羥基乙酸的共聚物或聚乳酸的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋劑，其特征在于抗癌緩釋劑中的有效成分用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物制劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
全文摘要
一種抗癌組合物包括選自酪氨酸激酶抑制劑和/或洛莫司汀的抗癌有效成分和緩釋輔料，可制成緩釋注射劑和緩釋植入劑；緩釋注射劑還包括含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp－3000cp(20℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等；緩釋輔料選自p(LAEG－EOP)、p(DAPG－EOP)、p(BHET－EOP/TC)、p(BHET－EOP/TC)、p(BHDPT－EOP/TC)、p(BHDPT－EOP/TC)、p(CHDM－HOP)或p(CHDM－EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與聚乳酸、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)或聚(富馬酸－癸二酸)的共聚或共混物。緩釋注射劑和緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置能于腫瘤局部緩慢釋放并維持高的藥物濃度達(dá)60天以上。在明顯降低藥物的全身反應(yīng)的同時顯著增強(qiáng)藥物的抑瘤作用，并可選擇性地增強(qiáng)放化療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K47/38GK101088563SQ20071020104
公開日2007年12月19日 申請日期2007年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日
發(fā)明者孫娟, 張婕, 鄒會鳳 申請人:濟(jì)南康泉醫(yī)藥科技有限公司