專利名稱：：精蛋白鋅胰島素注射液及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，尤其涉及一種精蛋白鋅胰島素注射液及其制備方法。
背景技術：
：糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中國是第3位致死因素。目前全球約有1.94億人患有糖尿病。中國約有2500萬糖尿病患者，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數達到4000萬人。預計到2025年，糖尿病將成為世界上患病人數最多的疾病之一，屆時世界范圍將有3.3億人患上糖尿病，中國糖尿病患者將會達到5000萬人。自從二十世紀二十年代采用胰島素以來，對于糖尿病的治療不斷取得突飛猛進的進展。胰島素分類藥用胰島素根據來源主要分為l)動物胰島素，如牛胰島素(牛胰島素是從牛胰臟提取的)、豬胰島素(豬胰島素是從豬胰臟提取的)；2)人胰島素，如半生物合成人胰島素、基因重組人胰島素；3)胰島素類似物。按照作用時間不同，胰島素可分為1)短效(速效)胰島素作用高峰在注射后13小時，作用持續(xù)時間為57小時，如中性胰島素；2)中效胰島素作用高峰在注射后610小時，作用持續(xù)時間為1824小時，如低精蛋白鋅胰島素；3)長效胰島素作用高峰在注射后1015小時，作用持續(xù)時間為2836小時；4)預混胰島素將短效胰島素制劑和中效胰島素制劑進行不同比例的混合，產生起效時間和作用維持時間介于兩者之間的預混胰島素制劑。因此注射前無需病人再自行混合。本發(fā)明的申請人在其專利申請?zhí)?00610116408.0中公開了一種雙時相精蛋白鋅胰島素注射液的制備，其中，中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液以3:7混合。該發(fā)明申請中胰島素以兩種形態(tài)存在，一種在溶液中，發(fā)揮著速效作用；一種與硫酸魚精蛋白結合存在沉淀中，具有中效胰島素的時相特點，這樣具備有兩種胰島素制劑的作用特點，大大方便了糖尿病人，減少了注射次數以及由此帶來的痛苦和不便，但穩(wěn)定性不足。
發(fā)明內容本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種精蛋白鋅胰島素注射液，為速效和中效兩種特性制劑的混合，注射用水中包含鋅鹽。本發(fā)明所要解決的另一技術問題在于提供一種該精蛋白鋅胰島素的制備方法。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是一種精蛋白鋅胰島素注射液，組分包含胰島素、等滲劑、防腐劑、pH調節(jié)劑、硫酸魚精蛋白，其中，所述的注射用水中包含二價鋅鹽，所述鋅離子的濃度為0.010.04g/100000IU，其中，胰島素所述鋅離子的濃度優(yōu)選為0.010.025g/100000IU胰島素。加入微量鋅離子可以與胰島素形成穩(wěn)定的多聚體，增加胰島素的穩(wěn)定性，并具有延長療效的作用。在上述方案的基礎上，所述的鋅鹽為可溶性二價鋅鹽，包括乙酸鋅、溴化鋅、氯化鋅、碘化鋅、氟化鋅、硫化鋅等中的一種或其組合。所述的精蛋白鋅胰島素注射液，胰島素100000IU中包括下列組分..等滲劑3545g防腐劑5.57gpH調節(jié)劑1212.5g硫酸魚精蛋白0.150.6g余量為包含二價鋅離子的注射用水，pH值為6.97.8。等滲劑的用量具體的可以為35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45g/100000IU胰島素。防腐劑的用量具體可以為5.5，5.6，5.7，5.8，5.9，6.0，6.1，6,2，6.3，6.4，6.5,6.6，6.7,6.8，6.9，7.0g/100000IU胰島素。pH調節(jié)劑的用量具體可以為:12，12.05，12.1，12.15，12.2，12.25，12.3，12.35，12.4，12.45，12.5g/100000IU胰島素。硫酸魚精蛋白的用量具體可以為0.15，0.18，0.2，0.22，0.25，0.27，0.3，0.33，0.35，0.38，0.4，0.42，0.45，0.48，0.5，0.53，0.55，0.57，0.6g。優(yōu)選用量為O.20.45g/100000IU胰島素。所述的胰島素為豬胰島素或牛胰島素；所述等滲劑為甘油；所述的防腐劑為苯酚和間甲酚；所述的PH調節(jié)劑為磷酸氫二鈉或其結晶體。本發(fā)明的pH調節(jié)劑具有優(yōu)異的pH緩沖調節(jié)作用，主要是利用了磷酸氫二鈉的多級電離特性。PH調節(jié)劑還可以為氫氧化鈉或鹽酸。在上述方案的基礎上，所述的胰島素為低精蛋白鋅胰島素。針對上述低精蛋白鋅胰島素注射液的制備方法，包括下述步驟A、將低精蛋白鋅胰島素精粉加入pH值為1.82.2的適量注射用水中，加入鋅鹽攪拌溶解，加入含有等滲劑、防腐劑、硫酸魚精蛋白的注射用水溶液，混合，調pH值至2.53.0。B、pH調節(jié)劑用注射用水溶解，按上述的配方配成定量溶液，用鹽酸調pH值至7.88.2。將A和B混和制成低精蛋白鋅胰島素溶液。其中，步驟A、B中包括將步驟A、B制得的溶液分別經0.20.25wni濾膜過濾除菌。在上述方案的基礎上，所述的胰島素包括中性胰島素和低精蛋白鋅胰島素的混合物，其中，中性胰島素與低精蛋白鋅胰島素的配比為30:70或50:50。針對上述混合胰島素注射液的制備方法，包括下述步驟(1)制備中性胰島素液將中性胰島素精粉加入到pH值為1.82.2的注射用水中，加入鋅鹽攪拌溶解，加入含有等滲劑、防腐劑和pH調節(jié)劑的注射用水溶液，加注射用水配成定量溶液，用鹽酸調pH值至6.57.5，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為1.82.2的注射用水中，加入鋅鹽攪拌溶解，加入含有等滲劑、防腐劑、硫酸魚精蛋白的注射用水溶液，混合，調pH值至2.53.0;B、用注射用水溶解pH調節(jié)劑，加注射用水配成定量溶液，用鹽酸調pH值至7.88.2;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液以3:7或5:5比例混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。其中，所述的中性胰島素液制備中，中性胰島素液經0.20.25ym濾膜過濾除菌。針對上述精蛋白鋅胰島素注射液的用途，用作治療糖尿病的注射劑。本發(fā)明的有益效果是1、本發(fā)明不但具有雙時相的特點，即胰島素以兩種形態(tài)存在，一種在溶液中，發(fā)揮著速效作用；一種與硫酸魚精蛋白結合存在沉淀中，具有中效胰島素的時相特點，這樣具備有兩種胰島素制劑的作用特點，大大方便了糖尿病人，減少了注射次數以及由此帶來的痛苦和不便；還因為加入微量鋅離子可以與胰島素形成穩(wěn)定的多聚體，增加胰島素的穩(wěn)定性，并具有延長療效的作用；2、本產品中胰島素采用動物胰島素，相對人胰島素價格便宜，可以減輕糖尿病患者的經濟負擔；3、本產品的制備簡單，科學合理，容易操作。具體實施方式一、低精蛋白鋅胰島素注射液制備-實施例1表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法包括下述步驟A、按配方將低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的適量注射用水中，再加入氯化鋅攪拌溶解，加入按表1配好的含有甘油、防腐劑、硫酸魚精蛋白的水溶液，配成1250ml溶液，混合，使鋅總濃度保持在0.01g/100000IU胰島素，調pH值至2.5，經0.22ym濾膜過濾除菌。B、磷酸氫二鈉按量表1量配成1250ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0，經0.22um濾膜過濾除菌。將A和B混和，啟動攪拌使之混合均勻，制成低精蛋白鋅胰島素溶液，測pH值至6.9為合格。實施例2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法包括下述步驟A、按表2配方將低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的適量注射用水中，再加入氯化鋅攪拌溶解，加入按表2事先配好的含有甘油、防腐劑、硫酸魚精蛋白的注射用水溶液，配成1250ml溶液，10混合，使鋅總濃度保持在0.03g/100000IU胰島素，調pH值至3.0，經O.22ym濾膜過濾除菌。B、磷酸氫二鈉按量溶解到注射用水中，配成1250ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0，經0.22ixm濾膜過濾除菌。將A和B混和，啟動攪拌使之混合均勻，制成低精蛋白鋅胰島素溶液，測pH值為7.5為合格。實施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備方法包括下述步驟A、按表3將低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的適量注射用水中，再加入氯化鋅攪拌溶解，加入按表3事先配好的含有甘油、防腐劑、硫酸魚精蛋白的水溶液，配成1250ml溶液，混合，使鋅總濃度保持在0.04g/100000IU胰島素，調pH值至2.7，經0.22um濾膜過濾除菌。B、用注射用水溶解的配方量的磷酸氫二鈉，配成1250ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0，經0.22um濾膜過濾除菌。將A和B混和，啟動攪拌使之混合均勻，制成低精蛋白鋅胰島素溶液，測pH值為7.2為合格。二、中性胰島素液低精蛋白鋅胰島素溶液混合比為3:7的注射液制備-實施例4表4配方步驟(1)步驟(2)總計中性胰島素30000IU100000u低精蛋白鋅胰島素70000IU甘油10.5g24.5g35g苯酚和間甲酚1.65g3.85g5.5g氯化鋅6.3mg14.6mg20.9mg磷酸氫二鈉3.6g8.化12g硫酸魚精蛋白0.21g0.21g注射用水750ml175(M2500ml制備方法包括下述步驟:(1)制備中性胰島素液將30000IU中性胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，再加入6.3mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表4事先配好的含有10.5g甘油、1.65g苯酚和間甲酚、3.6g磷酸氫二鈉的水溶液，加注射用水配成750ml溶液，用鹽酸調pH值至6.9，經0.22"m濾膜過濾除菌，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將70000IU低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，加入14.6mg氯化鋅攪拌溶解，加入事先配好含有24.5g甘油、3.85g苯酚和間甲酚、和0.21g硫酸魚精蛋白的注射用水溶液，配成875ml溶液，混合，調pH值至2.5;B、用注射用水溶解8.4g磷酸氫二鈉，配成875ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。測pH值至6.9為合格品，如不合格可適當調整中性胰島素溶液pH值至合格。分析溶液中胰島素含量，可適當調整A、B比例直至胰島素含量合格。按照合格比例在攪拌情況下將B液即低精蛋白鋅胰島素溶液緩慢加入A液即中性胰島素溶液中混合3小時后輸入灌裝間。實施例5表5<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備方法包括下述步驟:(1)制備中性胰島素液將30000IU中性胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，再加入18.9mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表5事先配好的含有13.5g甘油、2.lg苯酚和間甲酚、和3.75g磷酸氫二鈉的注射用水溶液，加注射用水配成750ml溶液，用鹽酸調pH值至7.5，經0.22um濾膜過濾除菌，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將70000IU低精蛋白鋅胰島素精粉加入pH值為2.0的注射用水中，加入43.8mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表5事先配好含有31.5g甘油、4.9g苯酚和間甲酚、和0.42g硫酸魚精蛋白的水溶液，配成875ml溶液，混合，調pH值至3.0;B、8.75g磷酸氫二鈉用注射用水溶解，加注射用水配成875ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。測pH值為7.5合格。實施例6表6<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>氯化鋅25.2mg58.4mg83.6mg磷酸氫二鈉3.67g8.57g12.2g硫酸魚精蛋白0.31g0.31g注射用水750ml1750ml2500ml制備方法包括下述步驟:(1)制備中性胰島素液將30000IU中性胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，再加入25.2mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表6事先配好的含有12g甘油、1.87g苯酚和間甲酚、和3.67g磷酸氫二鈉的水溶液，加注射用水配成750ml溶液，用鹽酸調pH值至7.2，經0.22um濾膜過濾除菌，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將700000IU低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，加入58.4mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表6事先配好含有28g甘油、4.37g苯酚和間甲酚、和0.31g硫酸魚精蛋白的水溶液，配成875ml溶液，混合，調pH值至2.7;B、用注射用水溶解8.57g磷酸氫二鈉，加注射用水配成875ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。測pH值為7.2合格。三、中性胰島素液低精蛋白鋅胰島素溶液混合比為5:5注射液的制備實施例7表7配方步驟(1)步驟(2)總計中性胰島素50000IU100000IU低精蛋白鋅胰島素50000IU甘油17.5g17.5g35g苯酚和間甲酚2.75g2.75g5.5g氯化鋅10.4mg10.5mg20.9mg磷酸氫二鈉6g6g12g硫酸魚精蛋白0.15g0.15g注射用水1250ml1250ml2500ml制備方法包括下述步驟:(1)制備中性胰島素液將50000IU中性胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，再加入10.4mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表7事先配好的含有17.5g甘油、2.75g苯酚和間甲酚、和6g磷酸氫二鈉的水溶液，配成1250ml溶液，用鹽酸調pH值至6.9，經0.22um濾膜過濾除菌，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將50000IU低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，加入10.5mg氯化鋅攪拌溶解，加入事先配好含有17.5g甘油、2.75g苯酚和間甲酚、和O.15g硫酸魚精蛋白的水溶液，配成625ml溶液，混合，調pH值至2.5;B、6g磷酸氫二鈉用注射用水溶解，配成625ml水溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。測pH值為6.9合格。實施例8<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備方法包括下述步驟:(1)制備中性胰島素液將50000IU中性胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，再加入31.3mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表8事先配好的含有22.5g甘油、3.5g苯酚和間甲酚、和6.25g磷酸氫二鈉的水溶液，配成1250ml水溶液，用鹽酸調pH值至7.5，經0.22pm濾膜過濾除菌，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將50000IU低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，加入43.8mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表8事先配好含有31.5g甘油、4.9g苯酚和間甲酚、和0.42g硫酸魚精蛋白的水溶液，配成625ml溶液，混合，調pH值至3.0;B、6.25g磷酸氫二鈉用注射用水溶解，加注射用水配成625ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。測pH值為7.5合格。實施例9表9<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制備方法包括下述步驟:(1)制備中性胰島素液-將50000IU中性胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，再加入41.8mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表9事先配好的含有20g甘油、3.lg苯酚和間甲酚、和6.1g磷酸氫二鈉的水溶液，配成1250ml水溶液，用鹽酸調pH值至7.2，經0.22um濾膜過濾除菌，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將50000IU低精蛋白鋅胰島素精粉加入到pH值為2.0的注射用水中，加入41.8mg氯化鋅攪拌溶解，加入按表9事先配好含有20g甘油、3.1g苯酚和間甲酚、和0.45g硫酸魚精蛋白的水溶液，配成625ml溶液，混合，調pH值至2.7;B、6.lg磷酸氫二鈉用注射用水溶解，加注射用水配成625ml溶液，用lmol/L鹽酸調pH值至8.0;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。測pH值為7.2合格。權利要求1、一種精蛋白鋅胰島素注射液，包含胰島素、等滲劑、防腐劑、pH調節(jié)劑、硫酸魚精蛋白和注射用水，其特征在于所述的注射用水中包含二價鋅鹽，所述鋅離子的濃度為0.01～0.04g/100000IU胰島素。2、根據權利要求l所述的精蛋白鋅胰島素注射液，其特征在于-.所述的鋅鹽為乙酸鋅、溴化鋅、氯化鋅、碘化鋅、氟化鋅、硫化鋅中的一種或其組合。3、根據權利要求1或2所述的精蛋白鋅胰島素注射液，其特征在于所述的精蛋白鋅胰島素注射液，胰島素100000IU中包括下列組分等滲劑3545g防腐劑5.57gpH調節(jié)劑1212.5g硫酸魚精蛋白0.150.6g余量為包含二價鋅離子的注射用水，pH值為6.97.8。4、根據權利要求3所述的精蛋白鋅胰島素注射液，其特征在于-所述的胰島素為豬胰島素或牛胰島素；所述等滲劑為甘油；所述的防腐劑為苯酚和間甲酚；所述的PH調節(jié)劑為磷酸氫二鈉或其結晶體。5、根據權利要求1至4之一所述的精蛋白鋅胰島素注射液，其特征在于所述的胰島素為低精蛋白鋅胰島素。6、針對權利要求5所述的精蛋白鋅胰島素注射液的制備方法，包括下述步驟A、將低精蛋白鋅胰島素精粉加入pH值為1.82.2的適量注射用水中，加入鋅鹽攪拌溶解，加入含有等滲劑、防腐劑、硫酸魚精蛋白的注射用水溶液，混合，調pH值至2.53.0。B、pH調節(jié)劑用注射用水溶解，配成定量溶液，用鹽酸調pH值至7.88.2。將A和B混和制成低精蛋白鋅胰島素溶液。7、根據權利要求6所述的精蛋白鋅胰島素注射液的制備方法，其特征在于將步驟A、B制得的溶液分別經0.20.25um濾膜過濾除菌。8、根據權利要求1至4之一所述的精蛋白鋅胰島素注射液，其特征在于所述的胰島素為包括中性胰島素和低精蛋白鋅胰島素的混合物，其中，中性胰島素與低精蛋白鋅胰島素的配比為30:70或50:50。9、針對權利要求8所述的精蛋白鋅胰島素注射液的制備方法，包括下述步驟(1)制備中性胰島素液將中性胰島素精粉加入pH值為1.82.2的注射用水中，加入鋅鹽攪拌溶解，加入含有等滲劑、防腐劑和PH調節(jié)劑的注射用水溶液，加注射用水配成定量溶液，調pH值至6.57.5，制成中性胰島素液；(2)制備低精蛋白鋅胰島素溶液A、將低精蛋白鋅胰島素精粉加入pH值為1.82.2的注射用水中，加入鋅鹽攪拌溶解，加入含有等滲劑、防腐劑、硫酸魚精蛋白的注射用水溶液，混合，調pH值至2.53.0;B、pH調節(jié)劑用注射用水溶解，配成定量溶液，調pH值至7.88.2;將A和B混合，制成低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)將中性胰島素液與低精蛋白鋅胰島素溶液以3:7或5:5比例混合均勻，制成精蛋白鋅胰島素注射液。10、根據權利要求9所述的精蛋白鋅胰島素注射液的制備方法，其特征在于:所述的中性胰島素液制備中，中性胰島素液經O.20.25nm濾膜過濾除菌。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，尤其涉及一種精蛋白鋅胰島素注射液及其制備方法。一種精蛋白鋅胰島素注射液，包含胰島素、等滲劑、防腐劑、pH調節(jié)劑、硫酸魚精蛋白和注射用水，其中，所述的注射用水中包含二價鋅鹽，所述鋅離子的濃度為0.01～0.04g/100000IU胰島素。本發(fā)明注射液的優(yōu)點是加入微量鋅離子與胰島素形成穩(wěn)定的多聚體，增加胰島素的穩(wěn)定性，并具有延長療效的作用，制備簡單，科學合理，容易操作；胰島素可以兩種形態(tài)存在，一種在溶液中，發(fā)揮著速效作用；一種與硫酸魚精蛋白結合存在沉淀中，具備兩種胰島素制劑的作用特點，減少了注射次數以及由此帶來的痛苦和不便，注射液中胰島素采用動物胰島素，價格便宜。文檔編號A61K38/28GK101219209SQ200710173430公開日2008年7月16日申請日期2007年12月27日優(yōu)先權日2007年12月27日發(fā)明者喬德水,高雪芹申請人:江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司