一種基于聚乳酸–聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG-PLA）的磁性微球的制備方法，采用四氧化三鐵(Fe3O4)為芯材、PLA-PEG-PLA為壁材，利用乳液溶劑揮發(fā)法制備磁性微球。首先將Fe3O4改性；然后將PLA-PEG-PLA溶于有機(jī)溶劑中，加入改性的Fe3O4，超聲分散得油相，聚乙烯醇溶于去離子水得水相，將水相和油相混合后用高速分散均質(zhì)機(jī)乳化分散，得水包油O/W乳液；將O/W乳液轉(zhuǎn)移到燒杯中，低速攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，離心洗滌，抽濾，真空干燥，即得。本發(fā)明制備過(guò)程簡(jiǎn)單；制備的磁性微球粒徑為6-8μm，表面形貌規(guī)整，包封率高，磁響應(yīng)性好；所制備的磁性微球可作為靶向給藥的載體。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于功能高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備方法，所得到的磁性高分子微球可應(yīng)用于醫(yī)藥、生物工程、環(huán)境、食品等領(lǐng)域。
技術(shù)背景
[0002]磁性高分子微球是磁性復(fù)合材料中應(yīng)用較廣的一種，它是指通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ垢叻肿硬牧吓c磁性無(wú)機(jī)物結(jié)合形成具有一定磁性及核殼結(jié)構(gòu)的微球。磁性高分子微球作為一種新型的功能高分子材料，始于二十世紀(jì)七十年代，近幾十年研究更為活躍，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。磁性高分子微球具有許多優(yōu)良的特性，如粒徑小、磁響應(yīng)性強(qiáng)、生物相容性和生物降解性、功能基團(tuán)特性。
[0003]由于磁性載 體的粒徑足夠小，所以比表面激增，官能團(tuán)密度及選擇性吸附能力變大，可以在細(xì)胞水平上產(chǎn)生有效的治療；利用磁性微球的磁響應(yīng)性，在外加磁場(chǎng)作用下，磁性微球可以方便地進(jìn)行分離和磁性導(dǎo)向；在生物工程中，尤其是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，生物相容性和生物降解性是磁性載體在生物及醫(yī)學(xué)中應(yīng)用的重要方面；磁性微粒表面包覆高分子材料，而生物高分子帶有多種具有反應(yīng)活性的功能基團(tuán)，可在顆粒表面偶聯(lián)特異性的靶向分子，如特異性配體、單克隆抗體等，通過(guò)靶向分子與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，在細(xì)胞攝粒作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)安全有效地用作靶向性藥物、基因治療等。
[0004]水包油型乳化溶劑揮發(fā)法是制備磁性高分子微球最常用的方法之一。選用四氧化三鐵作為芯材，由于四氧化三鐵納米粒子之間存在范德華力和磁向力使得其很容易團(tuán)聚，且磁響應(yīng)性較弱，所以在形成乳液之前先對(duì)四氧化三鐵進(jìn)行改性，以改善其分散性和穩(wěn)定性，增強(qiáng)其磁響應(yīng)性；選用聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物為壁材，聚乙烯醇為乳化劑，采用水包油型乳化溶劑揮發(fā)法制備磁性高分子微球并考察了乳化劑溶液的濃度、芯壁比等因素對(duì)磁性微球的形貌、粒徑及其粒徑分布的影響。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中磁性高分子微球的包覆率低、磁響應(yīng)性弱、粒徑分布不均勻等主要的技術(shù)問(wèn)題，目的在于提供一種低成本制備磁性高分子微球的制備技術(shù)。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案是:
一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備方法，包括如下步驟:
(I)將四氧化三鐵分別用油酸鈉和聚乙二醇在一定溫度、一定PH條件下進(jìn)行改性，其中改性溫度為65°C _80°C，改性pH為4-7 ;油酸鈉用量為四氧化三鐵含量的10%_30%，聚乙二醇用量為四氧化三鐵含量的5%-10%。
[0007](2)將聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于有機(jī)溶劑中，再加入改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相，聚乙烯醇溶于水得水相，常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把油相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)乳化分散，制得水包油0/W乳液，其中油水比為1:5-1:10 ;四氧化三鐵用量為聚合物含量的5%-20%。
[0008](3)將0/W乳液轉(zhuǎn)移到盛有IOOmL去離子水的燒杯中，溫度為65°C時(shí)低速攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，離心洗滌，抽濾，真空干燥，得到基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球，低速攪拌的攪拌速度為500-750 rpm ο
[0009]所述步驟(2)中的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)的分子量為10000-60000。
[0010]所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為CH2Cl2和丙酮的混合溶液，丙酮和CH2Cl2的體積比為 1:2-1:5。
[0011]所述步驟(2)中的均質(zhì)化為均質(zhì)機(jī)剪切，均質(zhì)機(jī)的轉(zhuǎn)速為10000-15000rpm，時(shí)間為 3_5min0
[0012]所述的步驟(2)中聚乙烯醇水溶液(即水相)的質(zhì)量百分濃度為1%_5%。
[0013]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)及突出性效果:(1)在磁性高分子微球制備過(guò)程中，選用四氧化三鐵為磁性材料，并對(duì)其進(jìn)行改性以減少磁性微球的團(tuán)聚，改善其分散性和穩(wěn)定性，提高其磁響應(yīng)性，所制備的微球具有成球性好、不粘結(jié)、表面光滑、包封率高等特點(diǎn)；(2)所得到的磁性微球粒徑在6-8 μ m，且粒徑分布均勻，可以更好的應(yīng)用于醫(yī)藥、生物工程領(lǐng)域；(3)該制備方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便、適用范圍廣。
[0014]說(shuō)明書(shū)附圖
圖1為本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)圖；
圖2為聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和聚乳酸磁性微球的FT-1R譜圖；
圖3為乳化劑用量對(duì)磁性微球粒徑以及粒徑分布的影響；
圖4為乳化劑用量對(duì)磁性微球表面形貌的影響；
圖5為聚合物分子量對(duì)磁性微球表面形貌的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面通過(guò)幾個(gè)具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0016]實(shí)施實(shí)例1:
一、磁性四氧化三鐵的改性
(I)將1.0 g的四氧化三鐵超聲分散在100 mL的去離子水中，然后將四氧化三鐵懸浮液轉(zhuǎn)移到250mL的三口燒瓶中，用10%的鹽酸溶液(約9_10滴)調(diào)節(jié)四氧化三鐵懸浮液的pH值至5.5-6.0，放入80°C的恒溫水浴中邊攪拌(500r/min)邊加入0.15g油酸鈉，攪拌反應(yīng)1-1.5h，然后加入0.05g的聚乙二醇，繼續(xù)攪拌反應(yīng)Ih后冷卻至室溫，再用10%的NaOH溶液(約5-6滴)調(diào)節(jié)溶液的pH至7。
[0017](2)將溶液置于多用磁性分析儀上進(jìn)行快速固液分離，用去離子水、無(wú)水乙醇洗滌2~3次，洗掉表面多余的油酸，抽濾，干燥備用。
[0018]二、水包油乳液的制備
(I)將1.0 g分子量為10000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于20mL二氯甲烷和丙酮(Vffl^Vai2a2 = 1:4)的混合溶液中，再加入0.05g改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相；(2)將1.0g聚乙烯醇在95°C加熱、500r/min攪拌I小時(shí)溶于IOOmL去離子水中得水
相；
(3)常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把有機(jī)相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)10000r/min乳化分散3_5min制得水包油(0/W)乳液，乳化油水比為1:5-1:10。
[0019]三、溶劑揮發(fā)過(guò)程
將所制得的0/W乳液轉(zhuǎn)移到盛有IOOmL去離子水的燒杯中，水浴加熱到65°C，600r/min攪拌3h至有機(jī)溶劑揮發(fā)完全時(shí)結(jié)束反應(yīng),將溶液冷卻至室溫,3500 r/min離心6min,用無(wú)水乙醇、去離子水充分洗滌所得產(chǎn)物3-5次，抽濾，放入真空干燥箱中40°C干燥24h，即得磁性高分子微球。
[0020]實(shí)施實(shí)例2:
一、磁性四氧化三鐵的改性:同上
二、水包油乳液的制備
(1)將1.0 g分子量為10000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于15mL二氯甲烷和丙酮(VrofiZiVai2a2= 1:2)的混合溶液中，再加入0.1g改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相；
(2)1.0g聚乙烯醇在95°C加熱、500r/min攪拌I小時(shí)溶于IOOmL去離子水中得水相；
(3)常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把有機(jī)相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)12000r/min乳化分散3_5min，制得水包油(0/W)乳液，乳化油水比為1:5-1:10。
[0021]三、乳化溶劑揮發(fā)過(guò)程:同上 實(shí)施實(shí)例3:
一、磁性四氧化三鐵的改性:同上
二、水包油乳液的制備
(1)將1.0 g分子量為30000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于20mL二氯甲烷和丙酮(V^fiZVai2a2= 1:4)的混合溶液中，再加入0.15 g改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相；
(2)1.0g聚乙烯醇在95°C加熱、500r/min攪拌I小時(shí)溶于IOOmL去離子水中得水相；
(3)常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把有機(jī)相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)12000r/min乳化分散3_5min，制得水包油(0/W)乳液，乳化油水比為1:5-1:10。
[0022]三、乳化溶劑揮發(fā)過(guò)程:同上 實(shí)施實(shí)例4:
一、磁性四氧化三鐵的改性:同上
二、水包油乳液的制備
(1)將1.0 g分子量為50000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于IOmL二氯甲烷和丙酮(V^fiZiVai2a2= 1:3)的混合溶液中，再加入0.15g改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相；
(2)1.0g聚乙烯醇在95°C加熱、500r/min攪拌I小時(shí)溶于50mL去離子水中得水相；
(3)常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把有機(jī)相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)12000r/min乳化分散3_5min制得水包油(0/W)乳液，乳化油水比為1:5_1:10。
[0023] 三、乳化溶劑揮發(fā)過(guò)程:同上實(shí)施實(shí)例5:
一、磁性四氧化三鐵的改性:同上
二、水包油乳液的制備
(1)將1.0 g分子量為60000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于20mL二氯甲烷和丙酮(V^fiZiVai2a2= 1:5)的混合溶液中，再加入0.20g改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相；
(2)1.0g聚乙烯醇在95°C加熱、500r/min攪拌I小時(shí)溶于IOOmL去離子水中得水相；
(3)常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把有機(jī)相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)12000r/min乳化分散3_5min制得水包油(0/W)乳液，乳化油水比為1:5_1:10。
[0024]三、乳化溶劑揮發(fā)過(guò)程:同上 實(shí)施實(shí)例6:
一、磁性四氧化三鐵的改性:同上
二、水包油乳液的制備
(1)將1.0 g分子量為10000的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于20mL二氯甲烷和丙酮(V^fiZiVai2a2= 1:4)的混合溶液中，再加入0.20g改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相；
(2)1.0g聚乙烯醇在95°C加熱、500r/min攪拌I小時(shí)溶于IOOmL去離子水中得水相；
(3)常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把有機(jī)相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)15000r/min乳化分散3_5min制得水包油(0/W)乳液，乳化油水比為1:5_1:10。
[0025]三、乳化溶劑揮發(fā)過(guò)程:同上
本發(fā)明利用水包油型乳液溶劑揮發(fā)法來(lái)制備一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球，其制備過(guò)程如圖1所示。
[0026]圖2對(duì)比了聚乳酸和聚乳酸磁性微球的紅外譜圖。由圖中可以看出，聚乳酸中亞甲基C-H鍵的伸縮振動(dòng)峰(2947 cnT1)，C-O的伸縮振動(dòng)峰(1186 cm _ O，羰基伸縮振動(dòng)譜帶(1756 cm _ O都出現(xiàn)在磁性微球的紅外光譜中，同時(shí)還可以看到四氧化三鐵的特征吸收峰(493 cnT1)。這些都說(shuō)明壁材為聚乳酸，芯材為四氧化三鐵的磁性微球已經(jīng)基本形成。
[0027]經(jīng)激光粒度儀和鎢絲燈掃描電子顯微鏡測(cè)定乳化劑聚乙烯醇(PVA)濃度(w/v)對(duì)磁性微球的粒徑以及粒徑分布和磁性微球表面形貌的影響，如圖3和4所示，結(jié)果顯示乳化劑(PVA)濃度為1% (w/v)時(shí)制備的磁性微球平均粒徑為6.75 μ m且粒徑分布較均勻，磁性微球表面光滑、成球性好。
[0028]經(jīng)鎢絲燈掃描電子顯微鏡測(cè)定聚合物分子量對(duì)磁性微球表面形貌的影響，如圖5所示，可以看出聚合物分子量為10000時(shí)，磁性微球分散性較好，形狀規(guī)整，表面光滑，呈圓球形。
【權(quán)利要求】
1.一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備方法，包括如下步驟: (1)將四氧化三鐵分別用油酸鈉和聚乙二醇在一定溫度、一定PH條件下進(jìn)行改性，其中改性溫度為65°C _80°C，改性pH為4-7 ;油酸鈉用量為四氧化三鐵含量的10%_30%，聚乙二醇用量為四氧化三鐵含量的5%-10% ； (2)將聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于有機(jī)溶劑中，再加入改性后的四氧化三鐵，超聲分散得到油相，聚乙烯醇溶于水得水相，常溫?cái)嚢璧臈l件下緩慢的把油相加入水相中，溫度為60°C時(shí)用高速分散均質(zhì)機(jī)乳化分散，制得水包油0/W乳液，其中油水比為1:5-1:10 ;四氧化三鐵用量為聚合物含量的5%-20% ； (3)將0/W乳液轉(zhuǎn)移到盛有IOOmL去離子水的燒杯中，溫度為65°C時(shí)低速攪拌至有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，離心洗滌，抽濾，真空干燥，得到基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球，低速攪拌的攪拌速度為500-750 rpm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備的方法，其特征在于:所述步驟(2)中的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)的分子量為 10000-60000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備的方法，其特征在于:所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷(CH2Cl2)和丙酮的混合溶液，丙酮和CH2Cl2的體積比為1:2-1:5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備的方法，其特征在于:所述步驟(2)中的均質(zhì)化為均質(zhì)機(jī)剪切，均質(zhì)機(jī)的轉(zhuǎn)速為10000-15000rpm,時(shí)間為 3_5min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種基于聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的磁性微球的制備的方法，其特征在于:所述的步驟(2)中聚乙烯醇水溶液的質(zhì)量百分濃度為1%_5%。
【文檔編號(hào)】C08L67/00GK103980506SQ201410128262
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2014年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月2日
【發(fā)明者】詹世平, 張楠, 陳淑花, 陳理 申請(qǐng)人:大連大學(xué)