專利名稱：：一種維生素b12眼用即型凝膠的制作方法一種維生素B12眼用即型凝膠
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種維生素B12眼用即型凝膠。
背景技術(shù)：
：眼用即型凝膠也叫眼用在位凝膠或眼用原位凝膠，其制劑在常溫放置時(shí)為液態(tài)，當(dāng)?shù)稳胙蹆?nèi)后，由于溫度、PH值以及離子強(qiáng)度的變化轉(zhuǎn)化為凝膠狀，能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)滯留在眼內(nèi)，從而達(dá)到延長(zhǎng)治療時(shí)間，增強(qiáng)治療效果減少藥物損失的作用。眼用即型凝膠目前而言還不是一種非常成熟的藥物制劑，依賴溫度、PH值以及離子強(qiáng)度等原理的眼用即型凝膠在商業(yè)化上還尚未成熟，這是因?yàn)樵搫┬统诵枰?xì)的工藝，適當(dāng)?shù)妮o料，還需要眼用即型凝膠中藥物與工藝和輔料的恰當(dāng)匹配，否則就不能達(dá)到常溫放置為液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為凝膠狀，這個(gè)領(lǐng)域工作仍然需要大量的基礎(chǔ)研究，目前只有美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種馬來(lái)酸遂嗎洛爾凝膠(TimololMalaeateOphthalmicGelformingSolution)上巿,屬于離子強(qiáng)度敏感型眼用即型凝膠，而其他眼科用藥尚無(wú)眼內(nèi)在位凝膠面世。專利文獻(xiàn)CN1377706A公開了一種具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的眼用原位凝膠制劑，它融合利用不同型號(hào)泊洛沙姆的組合，制備了含有藥物和水溶性高分子輔料的眼用原位凝膠制劑，制劑中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,還可加入濃度小于3%的水溶性高分子輔料，該原位凝膠具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，能夠在室溫條件下以液體狀態(tài)給藥并在活體角膜表面形成凝膠。但是該專利使用泊洛沙姆407和188是非常昂貴的藥用輔料，該發(fā)明的實(shí)施過程也比較復(fù)雜，因而還需要進(jìn)一步研究開發(fā)新的眼用即型凝膠的工藝方法。維生素B12滴眼液為粉紅色澄明溶液，它適用于眼疲勞等眼部不適癥狀。其用法和用量為每日3次，每次2—3滴，可根據(jù)年齡、癥狀，適當(dāng)增減。本品耐受性好，不良反應(yīng)較少見，偶見過敏反應(yīng)。維生素B12滴眼液注意事項(xiàng)包括l.下述人員應(yīng)在就診后醫(yī)生指導(dǎo)下使用。(1)眼疼痛劇烈者。(2)曾因眼藥引起過敏者。2.使用時(shí)需注意的事項(xiàng)(l)用于小兒時(shí)，需在保護(hù)者的監(jiān)督指導(dǎo)下使用；(2)如果發(fā)現(xiàn)本品出現(xiàn)渾濁，則不要使用；(3)不得做軟隱形眼鏡的安裝液或安裝隱形眼鏡時(shí)使用；(4)本品只用于滴眼。3.使用時(shí)或使用后應(yīng)注意的事項(xiàng)(l)因使用本品而出現(xiàn)的眼出血、瘙癢、腫脹等過敏癥狀時(shí)，需終止使用，并到醫(yī)院就診；(2)使用本品癥狀未見改善時(shí)，要終止使用，并到醫(yī)院就診。4.保管及注意事項(xiàng)(l)保管于小兒手拿不到的場(chǎng)所；(2)避免陽(yáng)光直射，密閉蓋子，盡可能放在陰涼處保存；G)為防止污染，應(yīng)盡量不與別人通用。維生素B12滴眼液是一種常用的眼用制劑，但是臨床上存在滴入眼內(nèi)的眼藥水損失大，滯留時(shí)間短，這些問題都限制了維生素B12滴眼液的療效和更加廣泛使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種維生素B12眼用即型凝膠。本發(fā)明的另一目的在于提供維生素B12眼用即型凝膠的制備方法。具體地說，本發(fā)明所述1000毫升維生素B12眼用即型凝膠含有維生素Bi2100-250亳克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。上述酸堿緩沖劑將所述維生素B12眼用即型凝膠的pH值控制在4.11-8.59之間。上述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。上述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。上述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。上述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG—20000中的一種或多種。上述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。本發(fā)明的維生素B12眼用即型凝膠的制備方法為將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12,防腐劑溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入酸堿緩沖劑后攪拌，過微孔濾膜濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和凝膠基質(zhì)，攪拌至室溫，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均句的凝膠，無(wú)菌分裝即得。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對(duì)易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的PH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了維生素B12的藥物劑型，大大延長(zhǎng)了藥物在眼部滯留時(shí)間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。具體實(shí)施方式下面實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。發(fā)明中甲基纖維素中甲氧基含量為27-32%。實(shí)施例1處方維生素B12100毫克鹽酸(0.05mol/L)400毫升檸檬酸鈉7.6克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入梓檬酸鈉，撹拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22jam)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25。C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勾的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例2處方維生素B12150毫克硫酸(0.05mol/L)200毫升'檸檬酸鈉7.6克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12,苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22jam)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000,攪拌至室溫(18-25。C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例3處方維生素B12100毫克氫氧化鈉(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5亳升氯化鈉25.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25。C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例4處方維生素B12150毫克氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入維生素B12，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，撹拌30分鐘以上，過微孔濾膜(O.22]um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例5處方維生素B12100亳克氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入維生素B12，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入杼檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22mhi)濾過，濾液再加熱至40'C,趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例6處方維生素B12IOO亳克鹽酸(0.15mol/L)250亳升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克.乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，撹拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22/am)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例7處方維生素B12250亳克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例8處方維生素B12250亳克鹽酸(0.15mol/L)400亳升乙醇胺41克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80:C,加入維生素B12,苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22jum)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例9處方維生素B12250亳克鹽酸(0.15mol/L)400亳升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴.加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例10處方維生素B12100亳克硫酸(0.15mol/L)200亳升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12,苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22jnm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-1000，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例11處方維生素B12100毫克氫氧化鈉(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC，加入維生素B12，羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至40。C,趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例12處方維生素B12200亳克氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12,羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22nm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25'C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例13處方維生素B12150亳克氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12,羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22lam)濾過，濾液再加熱至40。C,趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例14處方維生素B12200亳克鹽酸(0.15mol/L)250亳升三乙醇胺30克甲基纖維素5.0克苯乙醇'0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入維生素B12,苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22|um)濾過，濾液再加熱至40°C,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，撹拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例15處方維生素B12200毫克鹽酸(0.15mol/L)400亳升二乙醇胺38克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，撹拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22um)濾過，濾液再加熱至40。C,趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，撹拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例16處方維生素B12250亳克鹽酸(0.05mol/L)400亳升乙醇胺12克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5毫升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(O.22)ani)濾過，濾液再加熱至4tTC,趁熱加入PEG-400、PEG-1000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例17處方維生素B12250亳克鹽酸(0.15mol/L)400亳升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素、PEG-1000和PEG-400,攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均句的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例18處方維生素B12250亳克硫酸(0.15mol/L)200亳升檸檬酸鈉8.7克甲基纖維素5.0克苯甲醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-100070克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12，苯甲醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硫酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22|am)濾過，濾液再加熱至40'C，趁熱加入氯化鈉、甲基纖維素和PEG-IOOO，攪拌至室溫(18-25'C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例19處方維生素B12250亳克氫氧化鈉(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克苯甲酸鈉0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-4000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入維生素B12，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉和苯甲酸鈉，攪拌30分鐘以上，再加入硼酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-4000和甲基纖維素，撹拌至室溫(18-25'C),再加注射用水補(bǔ)足重量至IOOO亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例20處方維生素B12250毫克氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升硼酸5.6克甲基纖維素5.0克羥苯甲酯0.5克乙醇5毫升氯化鈉5.0克PEG-6000100克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12，羥苯甲酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入硼酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(O.22pm)濾過，濾液再加熱至4(TC,趁熱加入PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例21處方維生素B12150毫克氫氧化鉀(0.lmol/L)200亳升檸檬酸14.0克甲基纖維素5.0克羥苯乙酯0.5克乙醇5亳升氯化鈉5.0克PEG-600050克PEG-200005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至8(TC,加入維生素B12,羥苯乙酯溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入檸檬酸和氫氧化鉀，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22jam)濾過，濾液再加熱至40°C,趁熱加入PEG-20000、PEG-6000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例22處方維生素B12150亳克鹽酸(0.15mol/L)250亳升三乙醇胺11.2克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-150035克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C,加入維生素B12,苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入三乙醇胺，撹拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22jam)濾過，濾液再加熱至40°C，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例23處方維生素B12250亳克鹽酸(0.15mol/L)400毫升二乙醇胺20克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-100020克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80。C，加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入二乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22pra)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-1500和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C)，再加注射用水補(bǔ)足重量至1000亳升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)施例24處方維生素B12150亳克鹽酸(0.15mol/L)400亳升乙醇胺15克甲基纖維素5.0克苯乙醇0.5克乙醇5亳升氯化鈉2.5克PEG-1000010克PEG-4005克注射用水適量制法將注射用水加熱煮沸，冷卻至80'C，加入維生素B12，苯乙醇溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，并加入乙醇胺，攪拌30分鐘以上，再加入鹽酸后攪拌，過微孔濾膜(0.22)am)濾過，濾液再加熱至4(TC，趁熱加入PEG-400、PEG-10000和甲基纖維素，攪拌至室溫(18-25°C),再加注射用水補(bǔ)足重量至1000毫升，攪拌使其形成均勻的凝膠，無(wú)菌分裝即得。實(shí)驗(yàn)例1-本發(fā)明凝膠的pH值測(cè)定111方法提要本方法以玻璃電極作指示電極，以飽和甘汞電極作參比電極，以pH4、7或9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液定位，測(cè)定凝膠的PH值。2儀器2.1酸度計(jì)測(cè)量范圍0-14pH;讀數(shù)精度《0.02pH。2.2pH玻璃電極，等電位點(diǎn)在pH7左右。2.3飽和甘汞電極。2.4溫度計(jì)測(cè)量范圍0~100°C。2.5塑料杯50亳升。2.6帶線性回歸方程的科學(xué)計(jì)算器。3試劑3.1pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取10.21克鄰苯二甲酸氫鉀(KHC8H204),溶于試劑水并定容至1L。由于此溶液稀釋效應(yīng)小，稱量前不必干燥。此溶液放置幾周后會(huì)發(fā)霉，加入少許微溶性酚或其化合物(如百里酴)作防霉劑即可防止此現(xiàn)象發(fā)生。3.2pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液分別準(zhǔn)確稱取3.5克經(jīng)120±1(TC干燥2h并冷卻至室溫的優(yōu)級(jí)純無(wú)水磷酸氫二鈉(Na2HP04),及3.40克優(yōu)級(jí)純磷酸二氫鉀(KH2P04),—起溶于試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)避免被大氣中的二氧化碳沾污。6周后應(yīng)重新制備。3.3pH9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液準(zhǔn)確稱取3.81克優(yōu)級(jí)純硼砂(Na2B407■10H20),溶于無(wú)二氧化碳的試劑水并定容至1L。配好的溶液應(yīng)盡可能避免與大氣中的二氧化碳接觸。四周后應(yīng)重新制備。上述標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度條件下的pH值如表1所示。表1標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在不同溫度下的pH值4分析步驟4.1電極的準(zhǔn)備4.1.1新玻璃電極或久置不用的玻璃電極，應(yīng)預(yù)先置于pH4標(biāo)準(zhǔn)緩沖液中浸泡一晝夜。使用完畢，亦應(yīng)放在上述緩沖液中浸泡，不要放在試劑水中長(zhǎng)期浸泡。使用中若發(fā)現(xiàn)有油漬污染，最好放在0.lmol/L鹽酸，0.lmol/L氬氧化鈉，0.lmol/L鹽酸中循環(huán)浸泡各5分鐘。用試劑水洗凈后，再在pH4緩沖液中浸泡。4.1.2飽和氯化鉀電極使用前最好浸泡在飽和氯化鉀溶液稀釋10倍的稀溶液中。貯存時(shí)把上端的注入口塞緊，使用時(shí)則啟開。應(yīng)經(jīng)常注意從注入口注入氯化鉀飽和溶液至一定液位。4.2儀器校正儀器開啟半小時(shí)后，按儀器說明書的規(guī)定，進(jìn)行調(diào)零、溫度補(bǔ)償和滿刻度校正等操作步驟。4.3pH定位根據(jù)具體情況，選擇下列一種方法定位。4.3.1單點(diǎn)定位選用一種PH值與被測(cè)凝膠相接近的標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。定位前先用試劑水沖洗電極及塑料杯2次以上。然后用干凈濾紙將電極底部水滴輕輕地吸干(勿用濾紙去擦拭，以免電極底部帶靜電導(dǎo)致讀數(shù)不穩(wěn)定)。將定位緩沖液倒入塑料杯內(nèi)，浸入電極，稍搖動(dòng)塑料杯數(shù)秒鐘。測(cè)量凝膠溫度(要求與定位緩沖液溫度一致)，查出該溫度下定位緩沖液的pH值，將儀器定位至該pH值。重復(fù)調(diào)零、校正及定位l-2次，直至穩(wěn)定為止。4.3.2兩次定位先取pH7標(biāo)準(zhǔn)緩沖液依上法定位。電極洗干凈后，將另一定位標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(若被測(cè)凝膠為酸性，選pH4緩沖液；若為堿性，選pH9緩沖液)倒入塑料杯內(nèi)，電極底部水滴用濾紙輕輕吸干后，把電極浸入杯內(nèi)，稍搖動(dòng)數(shù)秒鐘，按下讀數(shù)開關(guān)。調(diào)整斜率旋鈕使讀數(shù)指示或顯示該測(cè)試溫度下第二定位緩沖液的pH值.重復(fù)1~2次兩點(diǎn)定位操作至穩(wěn)定為止。4.3.3三點(diǎn)回歸定位洗干凈三個(gè)塑料杯，分別置入PH4、7、9標(biāo)準(zhǔn)緩沖液。取其中一個(gè)先按4.3.1定位后，再測(cè)定另兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的pH值。把三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液在測(cè)試溫度下的標(biāo)準(zhǔn)值與相應(yīng)的pH值讀數(shù)值在計(jì)算器上進(jìn)行回歸儲(chǔ)存。若由三個(gè)讀數(shù)值求出的回歸值與標(biāo)準(zhǔn)值相差都不大于0.02pH單位，可認(rèn)為儀器及電極正常，可進(jìn)行凝膠的pH測(cè)定。4.4凝膠的測(cè)定將塑料杯及電極用試劑水洗凈后，再用被測(cè)凝膠沖洗2次或以上。然后，浸入電極并進(jìn)行pH值測(cè)定。記下讀數(shù)。5.本發(fā)明的凝膠的pH值數(shù)據(jù)見表1表l本發(fā)明的凝膠的pH值<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由此實(shí)驗(yàn)說明，本發(fā)明的凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度介于25-36°C,能夠滿足在本發(fā)明的即型凝膠常溫處于液態(tài)，滴入眼內(nèi)后轉(zhuǎn)化為固體狀凝膠，達(dá)到延長(zhǎng)藥物滯留作用的效果。眼用即型凝膠分為三種溫度敏感型、pH值敏感型以及離子強(qiáng)度敏感型，其中溫度敏感型眼用即型凝膠相對(duì)易于工業(yè)化，本發(fā)明也是通過溫度敏感型眼用即型凝膠實(shí)現(xiàn)的，但是經(jīng)過發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型凝膠的穩(wěn)定性以及能否在人眼球的局部溫度下即刻轉(zhuǎn)化為凝膠狀與即型凝膠的pH值是否穩(wěn)定關(guān)系密切。發(fā)明人采用較大容量的酸堿緩沖劑確保眼用即型凝膠的PH值的穩(wěn)定，從而保證了凝膠具有敏感和適宜的相轉(zhuǎn)化溫度。實(shí)驗(yàn)例3-本發(fā)明眼用即型凝膠的眼部刺激的測(cè)試將40只新西蘭白兔分為IO組，分別在各組兔眼結(jié)膜囊內(nèi)滴入本發(fā)明的眼用即型凝膠(實(shí)施例l、4、7、9、12、16、18、20、22和24),刺激實(shí)驗(yàn)以內(nèi)高頻點(diǎn)左眼，每45分鐘一次，每次l滴，并同時(shí)以生理鹽水點(diǎn)右眼為對(duì)照，連續(xù)4次。于點(diǎn)眼后定時(shí)檢查各組動(dòng)物結(jié)膜、虹膜及角膜組織，均未見充血、水腫、分泌物粘連等反應(yīng)。這表明本發(fā)明眼用即型凝膠是安全的，對(duì)眼組織無(wú)刺激。權(quán)利要求1.一種維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于1000毫升所述凝膠中含有維生素B12100-250毫克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。2..根據(jù)權(quán)利要求2所述維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于，所述酸堿緩沖劑將所述維生素B12眼用即型凝膠的pH值控制在4.11-8.59之間。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于，所述防腐劑選自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、羥苯甲酯和羥苯乙酯中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉；所述酸堿緩沖劑選自鹽酸、硫酸、硼酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2種或多種；所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和三乙醇胺，二者的摩爾比為1:0.5-2。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于所述酸堿緩沖劑選自鹽酸和檸檬酸鈉，二者的摩爾比為1:0.2-2。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于所述凝膠基質(zhì)選自聚乙二醇和甲基纖維素，二者的重量比為1:50-5000。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一種或多種。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述維生素B12眼用即型凝膠，其特征在于所述聚乙二醇選自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種維生素B12眼用即型凝膠及其制備方法，本發(fā)明的1000毫升維生素B12眼用即型凝膠中含有維生素B12100-250毫克，防腐劑0.05-1克，滲透壓調(diào)節(jié)劑1.0-7.5克，凝膠基質(zhì)30-150克，余量為酸堿緩沖劑和注射用水。本發(fā)明通過輔料的優(yōu)化和工藝的改進(jìn)，豐富了維生素B12的藥物劑型，大大延長(zhǎng)了藥物在眼部滯留時(shí)間，改善了療效，并且沒有不良刺激反應(yīng)。文檔編號(hào)A61K31/7135GK101347443SQ200710129928公開日2009年1月21日申請(qǐng)日期2007年7月20日優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日發(fā)明者肖正連申請(qǐng)人:肖正連