專利名稱：21－亞基地高辛衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化合物及制備方法，尤其涉及系列地高辛衍生物及其制備方法。
背景技術：
強心苷是存在于植物中具有強心作用的甾體苷類化合物，目前在臨床上應用的強心苷達二三十種，主要用于治療充血性心理衰竭及節(jié)律障礙，他們的主要問題就是由于具有心凸作用，而表現(xiàn)出較低的治療指數(shù)，地高辛是其中應用最廣泛的一種。為了開發(fā)更安全的強心藥物，多年來藥物化學工作者，在地高辛類似物的合成和結構修飾上投入了大量的財力和精力。
地高辛治療的選擇性主要依賴于5β，14β-甾烷的立體構型，除此之外，其內(nèi)酯環(huán)和糖元也是其重要的藥效團。因此，5β，14β-甾烷替代物以及對內(nèi)酯環(huán)和糖元的修飾是藥物化學家研究的重要方面。盡管，洋地黃領域的藥物化學家并沒有得到有效的ATP酶抑制劑，但得出了初步的構效關系，強心苷母核必須具有一定的構型和一個不飽和內(nèi)酯的側鏈，這是強心的重要因素，構型的改變或?qū)⒉伙柡蛢?nèi)酯的雙鍵移位、加氫和環(huán)鏈的破裂都可使活性降低或者消失。糖元無明顯的強心作用，但是與苷元縮合后為苷后，易吸附在心肌上，使作用持久。
大量的天然或者人工合成的藥物分子和生物活性分子中均包含有γ-亞基丁烯內(nèi)酯結構單元，此類化合物在不同方面表現(xiàn)出了良好的生物活性。為此，在強心苷類化合物的21位引入亞基以改善它們對ATP酶抑制活性的調(diào)節(jié)作用。
目前，在保持內(nèi)酯側鏈不被破壞的情況下對強心苷類化合物的修飾還未見報道，更未見對地高辛的類似修飾報道。原因之一，可能是天然強心苷化合物含量低，而且目前所有的修飾方法步驟多、合成成本高。為此，實現(xiàn)單步、高收率制備21-亞基的強心苷衍生物，對開發(fā)自主知識產(chǎn)權新藥具有巨大的潛在應用價值。
發(fā)明內(nèi)容
基于上述研究背景，本發(fā)明的目的包括第一，以地高辛為先導制備包含有γ-丁烯內(nèi)酯結構單元的新型丁烯內(nèi)酯衍生物，以開發(fā)出自主知識產(chǎn)權的強心新藥；第二，提供該類化合物的制備方法。
為了實現(xiàn)上述研究目的，本發(fā)明采用以下技術方案以地高辛為原料合成的地高辛衍生物，具有通式1所示結構。通式1表示21-亞烯基地高辛，其中R1，R2分別為H、C1-16飽和或者不飽和烷基、芳香基、芳香烷基、芳?；?、烷?；㈡溝┗?、鏈烯?；㈦s芳基、雜芳酰基、芳烯?；?、芳烷酰基、雜芳烷基、雜芳?；?。
制備通式1所示化合物的方法將地高辛溶解于有機溶劑中，堿催化下于20～80℃下與不同的醛酮發(fā)生插?？s合反應，即得通式1所示化合物。
在通式1所示化合物的制備方法中，所用的堿是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺等中的一種，其用量為0.2～5％摩爾；所用醛酮是C1-16的飽和或者不飽和脂肪醛(酮)、芳香醛(酮)、雜芳醛(酮)，如三聚乙醛、正丁醛、苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛、取代糠醛、檸檬醛、環(huán)己酮、苯乙酮、丁酮等中的一種；內(nèi)酯/醛酮投料摩爾比為1/1.1～1/6。
本發(fā)明優(yōu)點在于
該發(fā)明在溫和條件下以一種簡單方便的方法一步并且高收率地獲得了21-亞基地高辛衍生物，同時保留了其原有的活性基團，為以地高辛以及其它五元強心苷為先導的新藥開發(fā)，提供了一種有價值的合成方法。另外，合成的新型21-亞基地高辛衍生物，具有潛在的應用價值，既有可能開發(fā)成新的強心藥物，也可以作為進一步修飾的重要中間體，為開發(fā)自主知識產(chǎn)權的一類新藥奠定了良好的基礎。
具體式地方式為對本發(fā)明進行更好地說明，舉實施例如下實施例1制備通式1所示R1＝H，R2＝呋喃基時的衍生物將地高辛100mg和60mg糠醛溶解于10mL乙腈中，在三乙胺(5mg)催化下，回流反應6h，檢測反應完全，濃縮后分離得到紅色固體101mg收率88％。
mp 172.8～173.8℃；IR 3462，2933，2880，1742，1645，1472，1449，1405，1380，1274，1163，1128，1068，1015，953，869cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)7.74(1H，d，J＝1.3Hz)，7.01(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，6.17(1H，s)，4.87～4.92(3H，om)，4.2(2H，t，J＝3.7Hz)，4.1(2H，m)，4.03(1，s)，3.75～3.78(4H，om)，3.48(1H，m)，3.75(1H，m)，3.2～3.3(4H，m)，2.25～1.65(20H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.91(3H，s)，0.77(3H，om)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.2，164.4，149.5，148.4，143.8，115.6，114.9，112.9，100.1，98.4，98.3，95.5，86.5，82.6，28.2，75.7，72.7，72.6，69.6，68.3，68.1，66.5，66.4，55.5，42.1，41.5，37.8，37.1，36.7，36.3，35.0，32.9，32.6，30.6，29.8，29.5，26.6，26.5，23.6，21.7，18.2，8.8.HRMS m/z[M+Na]+881.4330(calcd.881.4300)。
實施例2制備通式R1＝H，R2＝對甲氧基苯基時的衍生物將地高辛100mg和60mg茴香醛溶解于15mL四氫呋喃中，在吡啶(5mg)催化下，回流反應5h，檢測反應完全，濃縮后分離得到淡黃色固體88mg收率80％。
mp 156.5～157.8℃；IR3455，2932，2880，1737，1604，1511，1449，1406，1379，1302，1255，1175，1128，1061，1014，954，868，829cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，6.6(1H，s)，6.15(1H，s)，4.85～4.92()；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.2，164.4，149.5，148.4，143.8，13H，m1，4.2(2H，m)，4.1(1H，m)，4.02(1H，s)，3.82(3H，s)，3.84～3.75(4H，m)，3.50(2H，m)，3.19～3.27(4H，m)，2.25～1.45(20H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.91(3H，s)，0.77(3H，s)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.8，165.2，160.1，148.7，132.5，126.2，114.6，114.2，111.3，98.3，98.2，95.4，86.5，82.5，82.1，75.8，72.6，72.5，69.5，68.2，67.9，66.4，66.3，53.4，55.3，42.1，41.5，37.8，37.1，36.7，36.2，34.9，32.8，32.6，29.7，29.5，26.6，26.4，23.5，21.6，18.1，8.7.HRMS m/z[M+Na]+921.4631(calcd.921.4613)。
實施例3制備通式R1＝H，R2＝CHCCH3CH2CH2CHC(CH3)2時的衍生物將地高辛100mg和60mg檸檬醛溶解于15mL乙醇中，在碳酸鉀(5mg)催化下，回流反應7h，檢測反應完全，濃縮后分離得到淡黃色固體76mg收率65％。
mp 159.7～160.4℃；IR3453，2966，2933，2880，1734，1635，1578，1449，1405，1378，1316，1273，1164，1128，1068，955，869cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)6.63(1H，d，J＝12.0Hz)，6.40(1H，d，J＝11Hz)，6.08(1H，s)，5.01(1H，s)，4.90～4.75(4H，om)，4.25(2H，br)，4.11(1H，s)，4.02(1H，s)，3.73～3.77(6H，om)，3.44～3.47(2H，m)，3.22～3.29(5H，m)，3.1(2H，br)，2.16～1.47(33H，om)，1.27(6H，om)，1.23(9H，om)，0.92(3H，s)，0.75(3H，s)；13CNMR(100.6MHz，CDCl3，TMS)δ170.5，163.7，149.1，147.8，123.7，118.6，115.0，109.3，98.3，98.2，95.4，86.5，82.5，82.1，72.6，72.4，69.5，68.2，68.0，67.9，66.4，66.3，57.0，55.2，42.0，41.5，40.1，37.8，37.1，36.6，36.2，34.9，32.8，32.5，31.5，30.2，28.9，26.5，25.7，23.5，21.6，18.3，18.1，17.6，17.1，8.7.HRMS m/z[M+Na]+937.5287(calcd.937.5290)。
通過如下方法測得地高辛衍生物對離體豚鼠心臟的作用實驗前應先準備妥灌流裝置及氧飽和任洛液。然后取豚鼠一只，用木棒猛擊其后腦致昏，迅速打開胸腔，暴露心臟，剪破心包膜，左手輕輕地拿住心臟，剪斷上下腔靜脈，肺動脈，主動脈及心臟周圍的組織，摘出心臟。在整個手術過程中，注意不要損傷心臟。于接近心臟的主動脈根部，要保留0.5～1cm的長度，備心臟插管用。心臟摘出后，立即放入預先備好的約4℃的氧飽和的冷任洛液中，用手指輕輕擠壓心室，使心室內(nèi)的剩余血液排出，以防凝血塊形成而堵塞血管。將主動脈用棉線固定于灌流裝置的心臟套管上，以38℃的灌流液(氧飽和的任洛氏液)進行灌流。灌流液瓶的高度距心臟70cm，灌流量5ml/min。
用蛙心夾夾住心尖，連接肌張力傳感器，穩(wěn)定20～30分鐘后，先描記一段正常心臟活動曲線，然后用低鈣任洛液灌流，觀察其對心臟的影響，待心肌收縮出現(xiàn)明顯改變時，自套管注入地高辛中毒劑量(同樣劑量的地高辛中毒)的地高辛衍生物，觀察描記心臟的變化。
地高辛衍生物對離體豚鼠心臟的作用研究結果表明(見表1)，在地高辛21位引入亞基能夠明顯影響地高辛衍生物心肌作用，部分化合物毒性明顯降低并且表現(xiàn)出了良好的心肌活性。
表1地高辛衍生物對離體豚鼠心臟的作用
權利要求
1.21-亞基地高辛衍生物，其特征在于，具有通式1結構，其中R1，R2分別為H、C1-16飽和或者不飽和烷基、芳香基、芳香烷基、芳酰基、烷酰基、鏈烯基、鏈烯?；?、雜芳基、雜芳?；⒎枷；⒎纪轷；?、雜芳烷基。
2.依照權利要求1中通式1所示化合物的制備方法，其特征在于，將地高辛溶解于有機溶劑中，堿催化下于20～80℃與醛酮發(fā)生插?？s合反應，即得通式1所示化合物。
3.依照權利2所述制備通式1所示化合物的方法，其特征在于，所用堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、乙二胺中的一種；其用量為0.2～5％摩爾；所用醛酮是C1-16的飽和或者不飽和脂肪醛或酮、芳香醛或酮、雜芳醛或酮中的一種；內(nèi)酯/醛酮投料摩爾比為1/1.1～1/6。
4.依照權利2或3所述制備通式1所示化合物的方法，其特征在于，所用醛酮為三聚乙醛、正丁醛、苯甲醛、取代苯甲醛、糠醛、取代糠醛、檸檬醛、環(huán)己酮、苯乙酮、丁酮中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了21－亞基地高辛衍生物及其制備方法。該衍生物具有通式1結構，包含有γ－亞基丁烯內(nèi)酯結構單元；該系列衍生物以地高辛為原料經(jīng)一步反應制得。制備方法簡單方便、條件溫和、不需要保護、收率高，具有潛在的藥物應用價值，為開發(fā)自主知識產(chǎn)權的一類新藥奠定了良好的基礎。
文檔編號A61P9/00GK101041683SQ20071010040
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月6日 優(yōu)先權日2007年2月13日
發(fā)明者劉宏民, 徐海偉, 黃利華, 高遠, 劉改芝, 察雪湘, 聶亞莉 申請人:鄭州大學