專利名稱：一種治療腎病的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，具體地說，是一種用于治療腎病，尤其是治 療慢性腎小球疾病的中藥組合物，該組合物的組分可以是直接粉碎成粉末入藥 的中藥材和/或經(jīng)提取得到的中藥提取物。
背景技術(shù)：
腎病包括慢性腎小球腎炎和隱匿性腎炎等病癥。隱匿性腎炎是腎小球腎炎 的一種常見臨床類型，病人大多無明顯的自覺癥狀，僅是在查體時發(fā)現(xiàn)尿中有 蛋白或紅細胞，因常常忽略，未能及時治療，拖延日久，蛋白尿及血尿加重， 亦可導(dǎo)致腎功能損害。根據(jù)臨床觀察，隱匿性腎炎多見于青少年，從體質(zhì)上來 說偏于陰虛者多，又因病程較長，不能早期發(fā)現(xiàn)，日久陰損及氣，故臨床上呈 現(xiàn)氣陰兩虛者為多(氣陰兩虛病人有特殊的舌象)，這與慢性腎小球腎炎病程的 發(fā)展規(guī)律是一致的。慢性腎小球腎炎的中醫(yī)辯證無論是肝腎陰虛或肺腎氣虛、 脾虛氣虛，日久陰損及氣或氣損及陰，都會演變?yōu)闅怅巸商撟C，隨著病程的延
長，氣陰兩虛證不斷增加，至慢性腎功能不全階段，氣陰兩虛證可達60%以上。 因此努力研制以益氣養(yǎng)陰為主的有效方藥，對于控制病程進一步發(fā)展，不僅在 隱匿性腎炎的治療上有重要意義，而且對慢性腎炎的治療也有重要意義。
由于慢性腎小球腎炎和隱匿性腎炎病程較長，臨床上多呈虛實夾雜之候， 正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，邪實則為瘀血、濕熱等。因為氣陰則水濕不化，日 久濕郁化熱，易于形成濕熱；氣虛易生內(nèi)熱，此內(nèi)熱與水濕相合亦為濕熱；陰 虛內(nèi)熱，迫血妄行可見血尿(包括鏡下血尿)，有出血則必有瘀滯，故濕熱與瘀 血是常見的邪實。因此在益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上，佐以活血化瘀、清熱利濕之法， 扶正與祛邪兼顧，與隱匿性腎炎和慢性腎炎臨床有蛋白尿和/或血尿的基本病機是相互吻合的，故在臨床上能取得較好的療效。
現(xiàn)在用于治療腎病的藥物很多，如腎炎靈膠囊、腎炎消腫片等，臨床應(yīng) 用中，這些藥物療效并不顯著，且制劑粗糙、質(zhì)量不易控制、藥品穩(wěn)定性較差 等，由此可見中成藥在腎病，尤其是治療慢性腎小球疾病的治療市場相對來說 仍是個空白，因此市場急需開發(fā)一種療效確切并且顯著、工藝精良、藥品質(zhì)量 穩(wěn)定的治療腎病的中藥藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人源于中醫(yī)理論，根據(jù)多年治療慢性腎炎、隱匿性腎炎的經(jīng)驗方研 制而成。本發(fā)明為中藥組合物，是由至少九味中藥經(jīng)過提取精制制得的純中藥 制劑，可大大改善腎炎癥狀，而且療效確切，安全有效。
本發(fā)明的目的在于提供一種中藥組合物及包括該組合物的藥物，該藥物可 以治療腎病，尤其是治療慢性腎小球疾病。
本發(fā)明的目的還在于提供上述藥物的制備方法，通過該方法，可得到用于 治療腎病的療效顯著、工藝精良、質(zhì)量穩(wěn)定的藥物組合物。
本發(fā)明的目的還在于提供上述藥物組合物用于治療腎病的用途。
為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，該組合物中組分包括
馬鞭草0. 3 3份、綿萆蘚0. 1 3份、丹參0. 3 3. 3份、墨旱蓮0. 1 3份、 石韋0. 1 2份、女貞子0. 2 3份、山楂0. 2 3份、黃芪0. 3 3份和側(cè)柏葉
0. 3.3.5份，所述組分的來源可以是中藥材生粉或相當(dāng)于上述中藥材生藥量的 中藥材提取物。
本發(fā)明的上述組合物是針對腎病設(shè)立的系統(tǒng)治療方藥，其為中藥復(fù)方組成， 原料藥的藥源廣泛，無毒副作用，組方合理，療效良好。
上述組合物優(yōu)選馬鞭草0.8 2.5份、綿萆蘚0.3 1.5份、丹參0.4
1. 6份、墨旱蓮0. 2 1. 8份、石韋0. 2 1. 2份、女貞子0. 5 1. 5份、山楂1. 5
2. 5份、黃芪0. 8 1. 8份和側(cè)柏葉0. 5 2. 5份。本發(fā)明還提供上述組合物的制備方法，包括
A:至少以上九味藥材，分別或混合粉碎成細粉，即得本發(fā)明的組合物。 將上述混合均勻的細粉組合物以水泛制成水丸，或加煉蜜制成大蜜丸或水 蜜丸，或制顆粒、壓片或直接裝膠囊，即得本發(fā)明的中藥原粉組成的藥物。 B:
(1) 將黃芪、女貞子和丹參加40%—95%的乙醇提取，得到醇提物；
(2) 墨旱蓮、側(cè)柏葉、馬鞭草、山楂、綿萆蘚和石韋用水提取，得到水提
物；
(3) 將(2)的水提物過濾，減壓濃縮至相對密度為1.05 1. 25 (50°C), 加乙醇使含醇量達40。Z以上(優(yōu)選60%)，過濾得到濾液；
(4) 濾液與(1)中得到的醇提物合并，得浸膏，即得該組合物。 本發(fā)明的組合物的功能主治為益氣養(yǎng)陰，清熱利濕，活血化瘀。用于氣
陰兩虛兼有濕熱證的慢性腎小球疾病，癥見神疲乏力，少氣懶言，午后潮熱， 手足心熱，口干咽燥，長期咽痛，咽部暗紅，脘悶納呆，口干不思飲，小便黃 赤，灼熱，舌苔黃膩，脈濡數(shù)、滑數(shù)或細弱。
本發(fā)明的組合物處方合理，按照傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方解，方中馬鞭草苦微寒以清 熱涼血；綿萆蘚苦平，清熱利濕；丹參苦微寒，活血化瘀；墨旱蓮甘酸涼，清 熱涼血；石韋苦甘涼，清熱利濕；女貞子甘苦滋腎；山楂酸微溫，活血化瘀； 黃芪甘微溫，健脾益氣祛濕；側(cè)柏葉苦微寒，清熱涼血滋腎。全方諸藥合用， 共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱利濕之功，適用于氣陰兩虛兼有濕熱、瘀血之 證。
本發(fā)明還提供一種治療腎病的藥物，其中包括上述中藥組合物和藥學(xué)可接 受的輔料，在該藥物中，黃芪甲苷的含量至少為0.05mg/g。
本發(fā)明的上述藥物為口服劑型，優(yōu)選包括顆粒劑、水蜜丸、水丸、蜜丸、 膠囊劑、片劑、散劑、膏劑、口服液或糖漿劑，更優(yōu)選為顆粒劑。
本發(fā)明還提供了上述藥物的制備方法，包括以下步驟(1) 將丹參、女貞子和黃芪加40% — 95%的乙醇提取，得到醇提物；
(2) 馬鞭草、綿萆蘚、墨旱蓮、石韋、山楂和側(cè)柏葉用水提取，得到水提
物；
(3) 將(2)的水提物過濾，減壓濃縮至相對密度為1.05 1.25 (50°C)， 加乙醇使含醇量達40%以上(優(yōu)選60%)，過濾得到濾液；
(4) 濾液與(1)中得到的醇提物合并，即得浸膏；
(5) 將上述浸膏干燥，加入藥學(xué)可接受的輔料，混合，得到所述的藥物。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，上述藥物的制備方法其中包括將步驟(4)中
合并得到的浸膏回收乙醇，濃縮至相對密度1.35 1.40 (5(TC)的稠膏，再將 稠膏干燥的過程。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施例中，上述藥物的制備方法還可包括將步驟(l) 中得到的醇提物回收乙醇，濃縮至相對密度1. 05 1. 25 (5(TC)，得到醇提清膏； 以及將步驟(3)中得到的濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.05 1.25 (5CTC)， 再與該醇提清膏混合的過程。
需要說明的是..上述制備工藝條件沒有對濃縮、千燥等歩驟的具體方法進 行限定，其均為本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法，因此不再贅述。但是經(jīng)過實驗標(biāo)明， 噴霧干燥對藥物有效成份的損失最小，因此優(yōu)選噴霧干燥。
根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明的組合物也可制成顆粒劑、口服液、片劑、 蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸，其工藝步驟均為常規(guī)操作，可視 藥材和/或提取物情況不同酌情改變工藝條件，其為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。
針對所需要的產(chǎn)品的不同，本發(fā)明藥物的制備步驟也可不同，但均為公知 常識性制劑工藝，不再一一描述。例如，當(dāng)需要制備片劑時候，該步驟還可包 括用淀粉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素等混合壓片的步驟；當(dāng)需要制備濃縮 水蜜丸時，該步驟還可包括用5%-50%的蜂蜜水對干燥后的藥粉進行泛制的過 程；又例如濃縮水蜜丸經(jīng)過泛丸，或大蜜丸、水蜜丸塑丸后一般還要磨光， 干燥，即可得到最終的產(chǎn)品。在上述優(yōu)選實施方案中，制備工藝路線的具體參數(shù)的設(shè)計是根據(jù)不同的中 藥材的性質(zhì)及藥理作用不同，經(jīng)過分析和篩選確定的優(yōu)化工藝。根據(jù)化學(xué)成分 分析，丹參酮IIA，女貞子的齊墩果酸，黃芪甲苷等活性成分均為醇溶性成分，
從反復(fù)重復(fù)的實驗結(jié)果可以看出，丹參、女貞子、黃芪3味藥在醇提條件下黃
芪甲苷含量提高了兩倍以上，更利于藥效的發(fā)揮，故丹參、女貞子、黃芪三味 采用醇提，其余六味采用水提醇沉以降低出膏量，減少臨床服用量。經(jīng)藥理藥 效學(xué)實驗證明，其為較合理的優(yōu)選工藝方案。醇提及水提的技術(shù)條件(提取的
最佳技術(shù)參數(shù))是以出膏率和丹參酮IIA、齊墩果酸、黃芪甲苷等指標(biāo)成分含量 為指標(biāo)，采用四因素三水平表進行正交試驗來確定的。
本發(fā)明的組合物中所采用的中藥材均為2005年版藥典所收載的藥材，經(jīng)鑒 定，各項指標(biāo)均符合藥典規(guī)定。
丹酚酸B的提取率測定方法
照高效液相色譜法(《中華人民共和國藥典》2005年版一部附錄VI D)測定。
色譜測定條件色譜柱Kromasil C18 250mmX4. 6mra， 5 P m;
流動相甲醇-水-冰乙酸(35: 64: 1);檢測波長為286nm。理論塔板數(shù)按
丹酚酸B峰計算應(yīng)不低于8000。
對照品溶液的制備精密稱取丹酚酸B對照品加甲醇配制成每lml含丹酚
酸B . 14mg的溶液，即得。
供試液的制備取提取溶液的上清液少量，過0.45 ix濾膜，濾液為供試液， 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 ix 1，注入液相色譜儀，
測定，即得。
黃甚甲苷的提取率測定方法
照高效液相色譜法(《中華人民共和國藥典》2005年版一部附錄VI D)測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈一
一水(34: 66)為流動相；蒸發(fā)光檢測器(60°C、壓力3.5Pa)。理論板數(shù)按黃
芪甲苷計，應(yīng)不低于6000。對照品溶液的制備精密稱取黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每lml含
0.5mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備精密吸取提取液的1/10量的上清液，揮盡乙醇，加水
飽和的正丁醇提取3次，每次30ml，合并正丁醇提取液，再用氨試液提取2次， 每次30ml，棄去氨液，回收正丁醇液，殘渣用甲醇溶解并轉(zhuǎn)移至5ml容量瓶內(nèi)， 加甲醇至刻度，搖勻，過0.45li濾膜，即得。
測定法精密吸取對照品溶液10lil、 20" 1，供試品溶液10yl，注入液 相色譜儀，測定峰面積，以對數(shù)方程計算，即得。
三項測定結(jié)果見表1
表l.醇提(以60%醇為例)得到的浸膏以及黃茛甲苷、丹酚酸B的轉(zhuǎn)移率
序號浸出率黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率丹酚酸B轉(zhuǎn)移率
干膏量浸出率總量(rag)提出量轉(zhuǎn)移率總量(rag)提出量轉(zhuǎn)移率
(g)(%)(mg)(%)(mg)(%)
Al20.4034.001512. 382.001130105493.27
A221.31235. 521511.778. 001130112999.91
Bl19.6632.771513.992.671130108095. 58
B221. 2735. 451514.395. 3311301172103. 72
Cl17.9529. 921511.878.66113099988.41
C219.6132. 691512.885. 331130109997.26
Dl16.8728. 111510. 2368.2113091280.70
D217.9029.831511.1074.0113098987. 52
對照品溶液的制備粳米稱取蘆丁對照品5.02mg，加60%乙醇定溶至25ml 兩瓶中，水浴上使溶解，搖勻，作為對照品溶液(每lml含0.2008mg蘆丁)。
供試品溶液的制備取馬鞭草、墨旱蓮等6味藥水提醇沉后的濾液約16ml (總濾液量的1/3量)，揮千乙醇，殘留物加水飽和正丁醇操萃取3次 (15ml+10ml+10ml)，合并正丁醇液，回去正丁醇，殘渣加60%乙醇使溶解，定
9量轉(zhuǎn)移至50ml量瓶中，加入O. lM三氧化鋁溶液lml，加60%乙醇稀釋至刻度， 搖勻，作為供試品溶液。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密吸取上述對照品溶液O、 0.5、 1.0、 1.5、 2.0、 2.5、 3,0ml，分別定溶至25ml量瓶中，搖勻。以不加戸丁對照品溶液的為空白對照。 照分光光度法(中國藥典1995年版一部附錄V)，在420nm處測定吸收度，以 吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。的回歸方程y=0. 1633x+0. 0601 r=0. 9999，結(jié)果表明蘆丁在5 30mg/ml范圍內(nèi)與吸收度呈線性關(guān)系。
測定法照分光光度法(中國藥典1995年版一部附錄V)，在420nm處測 定吸收度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品中總黃酮的含量，計算，即得。
通過考察提取條件比較，以60%乙醇提取兩次，溶媒用量以14倍量為好， 提取時間以4小時為好，為了節(jié)約能源，選擇第一次8倍量提取2小時，第二 次6倍量提取1小時為最佳提取條件。
從中試結(jié)果可以看出實驗合理，工藝穩(wěn)定，適合大生產(chǎn)。
質(zhì)量檢查
本發(fā)明的組合物以及含有該組合物的藥物的衛(wèi)生學(xué)檢查經(jīng)衛(wèi)生學(xué)檢查， 符合藥典衛(wèi)生學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
以本發(fā)明的優(yōu)選實施例的顆粒劑為例-
①其為棕褐色的顆粒，味苦；對多批顆粒進行檢查，樣品中重金屬均小于 10ppm，砷鹽小于2ppm;水分小于5%，粒度、溶化性、裝量差異均符合《中國 藥典》2005年版一部顆粒劑項下有關(guān)規(guī)定。
②該顆粒制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定了綿萆蘚、墨旱蓮、丹參及側(cè)柏葉四味藥的薄層 鑒別，其中綿萆蘚以薯蕷皂苷元對照品為對照；墨旱蓮以對照藥材為對照，丹 參以丹參酮IIA對照品為對照，側(cè)柏葉以槲皮素對照品為對照。各項薄層均斑點 清晰，空白無干擾，重現(xiàn)性好，達到了鑒別的要求。
③該顆粒制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定了黃芪甲苷含量測定(制劑中黃芪甲苷的含量 至少O. 10mg/g)，其平均回收率為99.76%， RSD為3. 44%,重復(fù)性試驗RSD為1.71%，能很好地反映顆粒中有效成分的含量。
按照新藥(中藥)質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求，采用模擬市售包裝的顆粒
六批樣品(批號961122、 961129、 961209根據(jù)本品申報臨床試驗用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 010918、 010919、 010920根據(jù)本品申報生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，置室溫條件下進行穩(wěn) 定性考察，時間為二年，考核項目是根據(jù)本品申報臨床試驗和生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 結(jié)合《中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求》擬訂考核項目性狀、鑒別、粒度、溶化性、 水分、含量測定、微生物限度檢查等，并以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測方法進行考核，考核 結(jié)果上述各項檢測結(jié)果與"0"月比較，均無明顯變化，說明該顆粒具有較好的 質(zhì)量穩(wěn)定性。
本發(fā)明還提供了上述組合物在制備治療腎病的藥物中的應(yīng)用。 本發(fā)明的組合物以及含有該組合物的藥物以顆粒劑為例的臨床劑量推薦為 9g/次，3次/日。
藥理藥效學(xué)試驗硏究 實驗方法參見李儀奎主編的《中藥藥理實驗方法學(xué)》的相關(guān)項下。
指標(biāo)選擇參見衛(wèi)生部藥政局編寫的《中藥新藥藥效研究指導(dǎo)原則》的相
關(guān)項下。
1、藥效學(xué)研究(以實施例l的顆粒劑為例)-
(1)對實驗性膜性腎病的治療作用實施例1的顆粒灌胃給藥治療5周結(jié) 果顯示該藥能降低膜性腎病模型SD大鼠的尿蛋白，P<0.001;減少血中肌酐
和尿素氮，P<0. 05;控制血液總膽固醇和甘油三酯的升高，P<0. 001、 P<0. 05; 降低血液中循環(huán)免疫復(fù)合物、丙二醛及腎臟組織中氧自由基的含量，P<0.001、 P<0.05;提高血清中超氧化物歧化酶的活性、腎臟系數(shù)減少，P<0.001。光鏡 檢查顯示腎小球明顯消腫，P<0.001、細胞數(shù)減少，P<0.001、腎小管內(nèi)蛋白 管型減少，P<0.001，腎小球血管壁免疫熒光強度減弱。電鏡結(jié)果顯示腎小球 血管基底膜和上皮細胞結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常。以上試驗結(jié)果說明本發(fā)明的顆粒劑 能減輕由陽離子化白蛋白引起的腎組織損傷，改善腎功能障礙和脂蛋白代謝紊亂，提示該藥有治療膜性腎病的作用。
(2) 對實驗性慢性腎功能衰竭的治療作用用本發(fā)明實施例1的顆粒劑治 療慢性腎功能衰竭模型大鼠結(jié)果表明該藥能降低尿蛋白，P<0.001，增加血
清白蛋白，P<0. 001，增加尿中肌酐排泄量，P<0.05，降低血中肌酐，P<0. 001，
和尿素氮含量，P<0.001，降低血清甘油三酯和磷的含量，P<0.001，腎臟系
數(shù)明顯減少，P<0.001。病理組織學(xué)觀察結(jié)果顯示，腎組織中2， 8-二羥基腺嘌
呤結(jié)晶沉淀明顯減少，P<0.001，間質(zhì)、腎小球及腎小管病變明顯減輕，結(jié)構(gòu)
正常的腎小球數(shù)量增多，P<0.001。以上實驗結(jié)果說明，本發(fā)明的藥物能減輕
由腺嘌呤引起的腎組織病變，改善腎功能，調(diào)節(jié)脂蛋白和鈣磷代謝紊亂，提示 該藥具有防治慢性腎衰的作用。
(3) 利尿作用研究
用代謝籠試驗法，觀察本發(fā)明藥物(顆粒劑)對iy。NaCl溶液負荷大鼠的排 尿量的影響，結(jié)果表明該藥的大、中兩個劑量組給藥后l 7小時排尿量和Na+、 K+、C1—的排泄量明顯增加，與空白對照組比較均有顯著的差異，P〈0.05 0. 001，
證明該f有顯著的利尿作用。
(4) 對小鼠免疫功能的作用
① 對小鼠非特異免疫功能的影響
用碳粒廓清法觀察到，本發(fā)明的藥物對小鼠單核細胞吞噬功能有明顯的增 強作用(P<0.05),提示該藥能增強非特異性免疫功能。
② 對小鼠細胞免疫功能的影響
本發(fā)明藥物大、中、小三個劑量組明顯提高了模型小鼠由遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng) (DTH)所引起的足腫脹，P<0.01、 P<0.01、 P<0，05，說明其對小鼠遲發(fā)型 變態(tài)反應(yīng)有明顯的增強作用，提示該藥能提高機體的細胞免疫功能。 2、本發(fā)明藥物的毒理學(xué)研究
(1)急性毒性試驗(最大給藥量測定) 本發(fā)明藥物因其毒性較低，無法測出LDs。，故進行最大給藥量測定。以本發(fā)明實施例1的藥物的最大濃度(4.046g生藥/ml)、最大體積(0.4ml/10g體重) 的劑量， 一日內(nèi)灌胃給予小鼠2次后，連續(xù)觀察七天，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)及動 物死亡。 一日內(nèi)最大給藥量為323. 68g生藥/kg體重，相當(dāng)于臨床用藥量243 倍。
(2)長期毒性試驗(六個月)
健康Wistar大鼠108只，隨機分為對照組、本發(fā)明藥物40. 46g生藥/kg、 80. 92g生藥/kg劑量組(分別相當(dāng)于臨床劑量的30及60倍)，連續(xù)口服給藥6 個月，在給藥3個月、6個月及停藥兩周后檢測尿、血象及血清生化各項指標(biāo)， 觀測心電圖并剖檢各臟器，顯微鏡下觀察病理學(xué)變化。結(jié)果表示，整個給藥期 間，動物行為、運動、精神狀態(tài)無異常表現(xiàn)，攝食、二便正常，體重增長率各 組之間無顯著差異，P<0.05，無死亡；尿八項、血常規(guī)及血清IO項生化指標(biāo) 在各組之間均無統(tǒng)計學(xué)意義；各組心率、心電圖均正常，各組動物各臟器外觀 均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的病理變化，主要臟器系數(shù)各組之間無顯著性差異，病理組 織學(xué)檢查，結(jié)果表示各組動物心、肝、脾、肺、腎等17種臟器均未見由藥物引 起的中毒性病理變化。
藥學(xué)研究表明，本發(fā)明的藥物制備工藝較為簡單、合理，質(zhì)量可控，并且 具有較好的質(zhì)量穩(wěn)定性，藥效學(xué)研究結(jié)果表明，其能減輕由陽離子化白蛋白引 起的腎組織損傷，改善腎功能障礙和脂蛋白代謝紊亂，提示該藥有治療膜性腎 病的作用；對用腺嘌呤造成大鼠慢性腎功能衰竭模型，其能減輕由腺嘌呤引起 的腎組織病變，改善腎功能，調(diào)節(jié)脂蛋白和鈣磷代謝紊亂，提示該藥具有防治 慢性腎衰的作用；同時，本發(fā)明藥物還具有顯著的利尿作用、增強非特異性免 疫功能的作用及提高機體的細胞免疫功能的作用。毒理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā) 明的組合物以及含有該組合物的藥物具有較好的安全性， 一日內(nèi)最大給藥量為 323.68g生藥/kg體重，相當(dāng)于臨床用藥量的243倍，連續(xù)觀察七天，沒有出現(xiàn) 不良反應(yīng)及動物死亡；長期毒性試驗(六個月)結(jié)果表示，整個給藥期間，動 物行為、運動、精神狀態(tài)無異常表現(xiàn)，攝食、二便正常，體重增長率各組之間無顯著差異，無死亡；尿八項、血常規(guī)及血清10項生化指標(biāo)在各組之間均無統(tǒng) 計學(xué)意義；各組心率、心電圖均正常，各組動物各臟器外觀均未發(fā)現(xiàn)肉眼可見 的病理變化，主要臟器系數(shù)各組之間無顯著性差異；病理組織學(xué)檢查，結(jié)果各 組動物心、肝、脾、肺、腎等17種臟器均未見由藥物引起的中毒性病理變化。 臨床研究結(jié)果表明，本發(fā)明藥物臨床使用安全有效，治療前后血、便常規(guī)，心、 肝功能等未見異常變化，安全性檢測未見毒副作用，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。
從上述研究結(jié)果可以看出，本發(fā)明的藥物制備工藝合理，質(zhì)量穩(wěn)定可控， 臨床療效確切，安全性較好。
綜上所述，本發(fā)明藥物對實驗性膜性腎病有明顯的治療作用，對實驗性慢 性腎功能衰竭有明顯的防治作用，并有顯著的利尿作用和增強小鼠非特異性免 疫功能及細胞免疫功能的作用。毒理學(xué)研究結(jié)果顯示，未見由藥物引起的不良 反應(yīng)及中毒性病理改變，表明本發(fā)明藥物具有較好的有效性和安全性，為其臨 床治療慢性腎小球疾病病提供了實驗依據(jù)。
具體實施例方式
為了更清晰說明發(fā)明目的和技術(shù)方案，借助下述實施例進一步詳述。 實施例1 :
本發(fā)明的組合物的處方
馬鞭草550，綿萆蘚150，丹參280，墨旱蓮200，石韋180
女貞子250，山楂450，黃芪300，側(cè)柏葉500
制備方法
(1) 將丹參、女貞子和黃芪加40%—95%的乙醇提取，得到醇提物；
(2) 馬鞭草、綿萆蘚、墨旱蓮、石韋、山楂和側(cè)柏葉用水提取，得到水提
物；
(3) 將(2)的水提物過濾，減壓濃縮至相對密度為1.05 1.25 (50'C)， 加乙醇使含醇量達40%以上(優(yōu)選60%)，過濾得到濾液；
(4) 濾液與(1)中得到的醇提物合并，即得浸膏；(5)制顆粒上述浸膏，加入糊精、甜葉菊苷，充分混勻，制成顆粒，分 裝，即得棕褐色顆粒。
結(jié)果顯示本發(fā)明組合物顆粒劑符合顆粒劑項下的有關(guān)各項規(guī)定(中國藥 典2005年版一部附錄I C)。
本品以黃芪甲苷(UH68014)計，含有黃芪甲苷不低于O. 10mg/g。
實施例2:
處方馬鞭草100，綿萆蘚100，丹參100，墨旱蓮100，石韋100 女貞子IOO，山楂IOO，黃芪IOO，側(cè)柏葉IOO
(1) 至少以上九味藥材，分別或混合粉碎成細粉，即得本發(fā)明的組合物。
(2) 將步驟(1)混合均勻的細粉，以每lOOg藥粉加煉蜜40g，制成水蜜丸。
結(jié)果顯示本發(fā)明組合物水蜜丸符合水蜜丸劑項下的有關(guān)各項規(guī)定。
定性和定量檢測同實施例1。
本品含有黃芪甲苷0.10mg/g。實施例3:
處方馬鞭草IOO，綿萆蘇300，丹參IOO，墨旱蓮IOO，石韋200
女貞子200，山楂200，黃芪300，側(cè)柏葉300 制備方法組合物的制備同實施例l;
片劑上述本發(fā)明組合物的提取物混合后，加入糊精等粘合劑，充分混勻，
置60 8(TC真空干燥，粉碎，加入淀粉等填充劑、硬脂酸鎂等潤滑劑以及羧甲 基纖維素鈉等崩解劑混勻，制粒，壓片，即得本發(fā)明片劑。
結(jié)果顯示本發(fā)明組合物片劑符合片劑項下的有關(guān)各項規(guī)定。
定性和定量檢測同實施例1。
以黃芪甲苷(C41H68014)計，不低于0.20mg/片(0.5g/片)。實施例4:
處方馬鞭草350，綿萆蘚250，丹參350，墨旱蓮350，石韋150， 女貞子150，山楂300，黃芪250，側(cè)桕葉250
制備方法組合物的制備同實施例l;
膠囊劑上述浸膏，加入淀粉等填充劑制粒，裝膠囊，即得本發(fā)明膠囊劑。 結(jié)果顯示本發(fā)明組合物膠囊劑符合膠囊劑項下的有關(guān)各項規(guī)定。 定性和定量檢測同實施例1。
以黃芪甲苷(C41H68014)計，含量為0.20mg/粒(0. 5g/粒)。
實施例5:
處方馬鞭草266，綿萆蘇133，丹參266，墨旱蓮266，石韋333， 女貞子333，山楂266，黃芪166，側(cè)柏葉133
制備方法組合物的制備同實施例1;
口服液劑上述本發(fā)明組合物的浸膏，加入防腐劑、無菌去離子水，充分
混勻，加熱煮沸，冷卻后過濾，再加無菌去離子水到規(guī)定量，灌裝，即得本發(fā) 明的口服液劑。
結(jié)果顯示本發(fā)明組合物口服液劑符合口服液劑項下的有關(guān)各項規(guī)定。 定性和定量檢測同實施例1。
以黃芪甲苷(U線)計，含量為0.05mg/ml。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù) 人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。
權(quán)利要求
1.一種治療腎病的中藥組合物，包括以下重量的組分組成馬鞭草0.3～3份、綿萆薢0.1～3份、丹參0.3～3.3份、墨旱蓮0.1～3份、石韋0.1～2份、女貞子0.2～3份、山楂0.2～3份、黃芪0.3～3份和側(cè)柏葉0.3～3.5份，所述組分的來源可以是中藥材或相當(dāng)于上述中藥材生藥量的中藥提取物。
2. 權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中所述的組分組成為馬鞭草0. 8 2. 5 份、綿萆蘚0.3 1.5份、丹參0.4 1.6份、墨旱蓮0.2 1.8份、石韋0. 2 1. 2份、女貞子0, 5 1. 5份、山楂1. 5 2. 5份、黃芪0, 8 1. 8份和側(cè)柏葉0. 5 2. 5份。
3. 權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其中，丹參、女貞子和黃芪為醇提物； 其余六味藥為水提物。
4. 權(quán)利要求l一2任一項所述的組合物的制備方法，包括將權(quán)利要求l一2 任一項所述的組合物的至少九味藥材，分別或混合粉碎成細粉，即得本發(fā)明的 組合物。
5. 權(quán)利要求l一3任一項所述的組合物的制備方法，包括以下步驟(1) 將丹參、女貞子和黃芪加40% — 95%的乙醇提取，得到醇提物；(2) 馬鞭草、綿萆蘚、墨旱蓮、石韋、山楂和側(cè)柏葉用水提取，得到水提物；(3) 將(2)的水提物過濾，減壓濃縮至相對密度為1.05 1.25 (50°C)， 加乙醇使含醇量達40%以上，過濾得到濾液；(4) 步驟(3)得到的濾液與(1)中得到的醇提物合并，得浸膏，即得該 組合物。
6. —種治療腎病的藥物，其中包括權(quán)利要求l一3任一項所述的中藥組合物 和藥學(xué)可接受的輔料，該藥物為口服劑型，該口服劑型包括顆粒劑、水蜜丸、 水丸、蜜丸、膠囊劑、片劑、散劑、膏劑、口服液或糖漿劑，該藥物中黃芪甲苷的含量至少為0. 05mg/g。
7.又利要求6所述的藥物的制備方法，包括以下步驟(1) 將丹參、女貞子和黃芪加40%—95%的乙醇提取，得到醇提物；(2) 馬鞭草、綿萆蘚、墨旱蓮、石韋、山楂和側(cè)柏葉用水提取，得到水提物；(3) 將(2)的水提物過濾，減壓濃縮至5CTC的相對密度為1.05 1.25， 加乙醇使含醇量達40%以上，過濾得到濾液；(4) 濾液與(1)中得到的醇提物合并，即得浸膏；(5) 將上述浸膏干燥，加入藥學(xué)可接受的輔料，混合，得到所述的藥物。
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中包括將步驟(4)中合并得到的浸膏 回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30 1.40 (5(TC)的稠膏，再將稠膏干燥的過 程。
9. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中包括將步驟(1)中得到的醇提物 回收乙醇，濃縮至相對密度1.05 1.20 (50'C)，得到醇提清膏；以及將步驟(3) 中得到的濾液回收乙醇，濃縮至50'C的相對密度1.05 1.25，再與該醇提清膏 混合的過程。
10. 權(quán)利要求1所述的組合物在制備治療腎病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物和含有該組合物的藥物，以及該藥物的制備方法和應(yīng)用，其中組合物的組分包括馬鞭草0.3～3份、綿萆薢0.1～3份、丹參0.3～3.3份、墨旱蓮0.1～3份、石韋0.1～2份、女貞子0.2～3份、山楂0.2～3份、黃芪0.3～3份和側(cè)柏葉0.3～3.5份，所述組分的來源可以是中藥材或相當(dāng)于上述中藥材生藥量的中藥水提取物；本發(fā)明的中藥組合物可用于治療腎病。
文檔編號A61K36/88GK101313971SQ20071009997
公開日2008年12月3日 申請日期2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月1日
發(fā)明者劉柏剛, 張學(xué)著, 張紹來, 張維鈞, 銀 李, 李向日, 王銘文, 顧海鷗 申請人:北京同仁堂股份有限公司