專利名稱：一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，更具體地說(shuō)，本發(fā)明是涉及一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
噻托溴銨是一種抗膽堿能藥物，其化學(xué)名為溴化(1R，2R，4S，5S，7S)-7-[2-羥基-2，2-二(2-噻吩基)乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-環(huán)氧-9-氮三環(huán)辛烷[3.3.1.0.2.4]壬烷一水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 勃林格殷格翰公司和輝瑞公司2002年在荷蘭和菲律賓上市了噻托溴銨吸入劑，商品名SpirivaTM。噻托溴銨是一種長(zhǎng)效的抗毒蕈堿藥物，對(duì)毒蕈堿受體的亞型M1至M5具有相似的親合性。對(duì)于呼吸道而言，它通過(guò)抑制平滑肌上的M3受體而發(fā)揮藥理作用，從而舒張支氣管。試驗(yàn)表明，這種拮抗劑是競(jìng)爭(zhēng)性和可逆的，用于慢性阻塞性肺病(COPD)的治療。一天給藥一次(吸入18μg/天)可顯著改善慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能，作用可持續(xù)24小時(shí)以上。噻托溴銨是季銨鹽，口服吸收差，適合吸入給藥，而且吸入給藥后全身抗膽堿作用不顯著，因此副作用小，毒性低(Drugs of the Future，2000.25(7)693-699)。
目前，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種制備噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑的方法例如，勃林格殷格翰公司在中國(guó)專利CN1210017C(公告日為2005年7月13日)中公開(kāi)了一種含噻托溴銨的可吸入粉末劑，首先將較粗粒賦形劑(200M)和較細(xì)粒賦形劑(5μm)乳糖一水合物混合得到賦形劑的混合物，然后再與微粉化噻托溴銨一水合物，得到可吸入的粉霧劑。
此外，該公司在中國(guó)專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN1717225A，
公開(kāi)日2006年1月4日)中公開(kāi)了另外一種制備方法，將平均粒徑10-50μm的乳糖一水合物與微粉化噻托溴銨混合。上述兩件申請(qǐng)制備的噻托溴銨粉霧制劑都采用了多個(gè)交替層混合的方法，制備工藝復(fù)雜。
南昌弘益科技有限公司在中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)CN1439362A(
公開(kāi)日2003年9月3日)中公開(kāi)了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備工藝，該制劑是以單劑量含量為10μg至30μg、粒徑為1μm至5μm的噻托溴銨無(wú)水物超微粉與10mg至30mg、平均粒徑為30μm至80μm的氨基酸類藥用載體微粉，例如甘氨酸充分混勻后填充膠囊制備而成。
復(fù)旦大學(xué)在中國(guó)專利申請(qǐng)CN1557308A(
公開(kāi)日2004年12月29日)中也公開(kāi)了一種噻托溴銨吸入粉霧劑及其制備方法，其含有藥物噻托溴銨和載體氨基酸與重結(jié)晶乳糖，通過(guò)下述方法制備，將噻托溴銨和氨基酸混合溶液噴霧干燥微粉化形成微粉，再與重結(jié)晶乳糖混合填充膠囊或制成其它制劑。
上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司在中國(guó)專利申請(qǐng)CN1593414A(
公開(kāi)日2005年3月16日)中也公開(kāi)了一種噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，該膠囊型吸入粉霧劑由噻托溴銨載藥超細(xì)粉和賦形劑組成，其中噻托溴銨載藥超細(xì)粉采用噴霧干燥方法制備，噻托溴銨載藥超細(xì)粉的粒徑為80％的微粒粒徑在0.5μm-5μm范圍內(nèi)，90％的微粒粒徑小于10μm。
目前，無(wú)論是上市的還是以上文獻(xiàn)報(bào)道的噻托溴銨可吸入粉霧劑，為了使少量的噻托溴銨均勻分布，它們的制備工藝都比較復(fù)雜，都是將噻托溴銨或者其一水合物或與氨基酸的混合物進(jìn)行微粉化，然后再與賦形劑混合而制備的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供了一種制備工藝新穎、簡(jiǎn)單而且噻托溴銨在粉霧劑中分配均勻、穩(wěn)定的噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑。
本發(fā)明的目的是提供一種噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑。
本發(fā)明的另一目的是提供該噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑的制備方法。
發(fā)明人在研究噻托溴銨可吸入粉霧劑的實(shí)驗(yàn)中，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，乳糖微粉吸附噻托溴銨而制備的噻托溴銨可吸入粉霧劑，其具有活性成份分布均勻，穩(wěn)定，制備工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供了一種噻托溴銨可吸入粉霧劑，其中，0.04至1.5％重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm，優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于12μm，而且約90％小于7μm，更優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于10μm，而且約90％小于5μm；噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比優(yōu)選0.09至1.2％，更優(yōu)選，0.3至0.9％，特別優(yōu)選0.5至0.8％。
本發(fā)明還提供了一種制備上述噻托溴銨膠囊型可吸入粉霧劑的制備方法，其包括1.制備乳糖微粉。稱取乳糖，加入0.5-3.0(與乳糖的重量比)倍、優(yōu)選0.8-2.0倍、特別優(yōu)選1.0-1.8倍的水，加熱使上述乳糖完全溶解；放冷，濾過(guò)；攪拌下緩慢地向?yàn)V液加入異丙醇優(yōu)選無(wú)水異丙醇適量使析出結(jié)晶，濾過(guò)；濾層置于異丙醇溶液，優(yōu)選95％異丙醇溶液，更優(yōu)選無(wú)水異丙醇中洗滌，過(guò)篩，可選擇200目，優(yōu)選240目，更優(yōu)選300目篩，濾過(guò)；干燥，粉碎，即得到的乳糖微粉，其粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm，優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于12μm，而且約90％小于7μm，更優(yōu)選乳糖微粉粒徑均小于10μm，而且約90％小于5μm；2.將噻托溴銨吸附于步驟1得到的乳糖微粉上。稱取噻托溴銨無(wú)水粉末或噻托溴銨一水合物，加200至1000倍重量比的無(wú)水乙醇，完全溶解，備用；稱取步驟1得到的乳糖微粉，與上述噻托溴銨溶液混勻，其中噻托溴銨或噻托溴銨一水合物與乳糖微粉的重量比優(yōu)選0.09至1.2％，更優(yōu)選，0.3至0.9％，特別優(yōu)選0.5至0.8％；制軟材，140目、優(yōu)選地120目篩制顆粒，干燥，100目、優(yōu)選地80目、更優(yōu)選60目篩整粒，填充膠囊。
發(fā)明人參考了關(guān)于乳糖結(jié)晶的文獻(xiàn)，制備了符合本發(fā)明要求的乳糖微粉采用溶媒結(jié)晶法制備乳糖微粉，溶媒是指乙醇、丙酮、異丙醇等藥學(xué)上常用的溶劑，優(yōu)選異丙醇，更優(yōu)選無(wú)水異丙醇。
試驗(yàn)結(jié)果表明，溶媒結(jié)晶法可用來(lái)制備乳糖微粉，粒徑符合要求，經(jīng)乳糖微粉化制備工藝的驗(yàn)證，工藝可行，可得到粒徑均小于10μm，約90％粒徑小于5μm的乳糖微粉。
按溶媒結(jié)晶法制備載體物質(zhì)乳糖微粉三批(第一批、第二批、第三批)，結(jié)晶粉碎后下列的方法檢查乳糖微粉粒子的粒徑，結(jié)果表明，工藝可行。檢查結(jié)果如下
表1乳糖微粉粒子的分布(第一批)
表2乳糖微粉粒子的分布(第二批)
表3乳糖微粉粒子的分布(第三批)
粒徑檢查方法(10×40)取載體物質(zhì)乳糖微粉適量，加無(wú)水乙醇，強(qiáng)力振搖后，立即用微量移液管吸取適量(相當(dāng)于乳糖1μg)，置于載玻片上，照粒度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX E第一法)檢查。
隨機(jī)檢查10個(gè)視野，分別記錄各視野中不同粒徑范圍內(nèi)(0～2.5，2.5～5，5～7.5，7.5～10，10～15，15～20，20～30，30～50，＞50μm)的載體物質(zhì)乳糖微粉粒子的個(gè)數(shù)(Ni)。上述各粒徑范圍的平均粒徑(Di)分別為1.25，3.75，6.25，8.75，12.5，17.5，15，40，50μm。由下式計(jì)算載體物質(zhì)乳糖微粉的數(shù)均粒徑(D)D=Σi=1nNiDiΣi=1nNi]]>此外，通過(guò)檢測(cè)本發(fā)明可吸入粉霧劑中顆粒的流動(dòng)性(休止角)、填充膠囊的排空率、有效部位沉積量、含量均勻度等，結(jié)果表明，本發(fā)明粉霧劑中的噻托溴銨顆粒具有良好的流動(dòng)性；粒徑分布、水分和性狀，以及膠囊內(nèi)容物排空率、有效部位沉積量和含量均勻度等符合相關(guān)的規(guī)定。
本發(fā)明的噻托溴銨膠囊型吸入粉霧劑，經(jīng)高溫(40℃、60℃)、強(qiáng)光(4500±5001x)照射、高濕度(RH75％±5％)條件下5，10天影響因素的試驗(yàn)，結(jié)果表明，除了高溫60℃膠囊殼變硬，變脆--已不能測(cè)定其有效部位沉積量，高濕92.5％吸濕嚴(yán)重(不能檢測(cè))，高濕75％條件下，樣品略有吸濕，有效部位沉積量略有下降之外；其它條件下，樣品的性狀、水分、有效部位沉積量、排空率和含量等理化指標(biāo)，與0天比較，均無(wú)明顯變化，符合相關(guān)的規(guī)定。
因噻托溴銨在粉霧劑的含量較低，將主藥以微粉狀態(tài)與賦形劑混合難以混勻，或者混合工藝非常復(fù)雜，這些都限制了該產(chǎn)品的應(yīng)用。本發(fā)明的噻托溴銨可吸入粉霧劑，工藝中采用濕法制顆粒，將主藥用溶媒溶解后，與微粉化賦形劑混合，使主藥吸附在載體物質(zhì)乳糖上，保證了含量均勻度，而且，工藝簡(jiǎn)單，更適于大規(guī)模生產(chǎn)的需要。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，應(yīng)當(dāng)理解為這不是對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的限制，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)對(duì)實(shí)施方案中的技術(shù)特征進(jìn)行替換是顯而易見(jiàn)的，仍然屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1.噻托溴銨膠囊型粉霧劑1.乳糖微粉化取乳糖100g，加水120ml，加熱使完全溶解，放冷，濾過(guò)，攪拌下緩慢加入異丙醇300ml，使析出結(jié)晶，濾過(guò)，濾層置95％異丙醇溶液200ml中洗滌，過(guò)200目篩，濾過(guò)，置105℃通風(fēng)干燥5小時(shí)，粉碎，即得。
2.制備噻托溴銨粉霧劑①稱取噻托溴銨一水合物22.5mg，加無(wú)水乙醇10ml，加熱使完全溶解，備用。
②稱取乳糖微粉30.0g，與上述①溶液混勻，制軟材，120目篩制顆粒，60℃通風(fēng)干燥3小時(shí)，80目篩整粒。
③測(cè)定顆粒中噻托溴銨(C19H20NO3S2)的含量，調(diào)整裝量使每粒膠囊含噻托溴銨為標(biāo)示量的100.0％。
④填充膠囊。
⑤包裝。
⑥檢驗(yàn)。
實(shí)施例2.噻托溴銨膠囊型粉霧劑1.乳糖微粉化取乳糖100g，加水180ml，加熱使完全溶解，放冷，濾過(guò)，攪拌下緩慢加入異丙醇200ml，使析出結(jié)晶，濾過(guò)，濾層置無(wú)水異丙醇400ml中洗滌，過(guò)300目篩，濾過(guò)，置105℃通風(fēng)干燥5小時(shí)，粉碎，即得。
2.制備噻托溴銨粉霧劑①稱取噻托溴銨一水合物22.5mg，加無(wú)水乙醇10ml，加熱使完全溶解，備用。
②稱取乳糖微粉30.0g，與上述①溶液混勻，制軟材，140目篩制顆粒，60℃通風(fēng)干燥3小時(shí)，100目篩整粒。
③測(cè)定顆粒中噻托溴銨(C19H20NO3S2)的含量，調(diào)整裝量使每粒膠囊含噻托溴銨為標(biāo)示量的100.0％。
④填充膠囊。
⑤包裝。
⑥檢驗(yàn)。
實(shí)施例3.噻托溴銨膠囊型粉霧劑制備方法參照實(shí)施例1，只是制粒篩為100目，而整粒篩60。
考察上述實(shí)施例1～3制得顆粒的流動(dòng)性(休止角)和有效部位沉積量等，以及粉霧劑試驗(yàn)結(jié)果，具體見(jiàn)下表。
表4顆粒流動(dòng)性檢驗(yàn)結(jié)果
表5顆粒的有效部位沉積量結(jié)果
表6粉霧劑內(nèi)容物檢查結(jié)果
表7粉霧劑的排空率
另外，實(shí)施例1制備的粉霧劑經(jīng)高溫(40℃、60℃)、強(qiáng)光(4500±5001x)照射、高濕度(RH75％±5％)條件下5，10天影響因素的試驗(yàn)結(jié)果表8噻托溴銨吸入粉霧劑高溫40℃試驗(yàn)結(jié)果
表9噻托溴銨吸入粉霧劑高溫60℃試驗(yàn)結(jié)果
表10噻托溴銨吸入粉霧劑光照試驗(yàn)結(jié)果
表11噻托溴銨吸入粉霧劑相對(duì)濕度75％±5％試驗(yàn)結(jié)果
表12噻托溴銨吸入粉霧劑室溫空氣試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種噻托溴銨可吸入粉霧劑，其特征在于它包含0.04至1.5％重量比的噻托溴銨或噻托溴銨一水合物和乳糖微粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉霧劑，其中，噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉霧劑，其中，噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比為0.09至1.2％，乳糖微粉粒徑均小于12μm，而且約90％小于7μm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粉霧劑，其中，噻托溴銨或噻托溴銨一水合物的重量比為0.3至0.9％，乳糖微粉粒徑均小于10μm，而且約90％小于5μm。
5.一種制備權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求所述的粉霧劑的方法，其包括(1)制備乳糖微粉；(2)將噻托溴銨吸附于步驟1得到的乳糖微粉上；或者，該方法僅包括將噻托溴銨吸附于乳糖微粉上。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟(1)包括稱取乳糖，加入0.5-3.0倍與乳糖的重量比的水中，加熱使上述乳糖完全溶解；放冷，濾過(guò)；攪拌下緩慢地向?yàn)V液加入溶媒適量使析出結(jié)晶，濾過(guò)；濾層置該溶媒中洗滌，過(guò)200目篩，濾過(guò)；干燥，粉碎，即得到的乳糖微粉；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟(1)中所述的溶媒為藥學(xué)上可接受的溶劑，選自乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中藥學(xué)上可接受的溶劑為無(wú)水異丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求5述的方法，其中步驟(2)包括稱取噻托溴銨無(wú)水粉末或一水合物，加200至1000倍重量比的無(wú)水乙醇，完全溶解，備用；稱取步驟(1)得到的乳糖微粉，與上述噻托溴銨溶液混勻，其中噻托溴銨或噻托溴銨一水合物與乳糖微粉的重量比為0.09至1.2％。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(2)進(jìn)一步包括制軟材，120目篩制顆粒，干燥，80目篩整粒。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種噻托溴銨膠囊型粉霧劑，其包括噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物和乳糖微粉，0.04至1.5％重量比的噻托溴銨或者噻托溴銨一水合物被吸附于乳糖微粉上，乳糖微粉粒徑均小于15μm，而且約90％小于8μm。此外，本發(fā)明還提供了制備上述粉霧劑的方法。本發(fā)明的噻托溴銨膠囊型粉霧劑，其制備工藝簡(jiǎn)單，顆粒具有良好的流動(dòng)性，活性成份分布均勻。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101032484SQ20071008756
公開(kāi)日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2007年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月2日
發(fā)明者許永翔 申請(qǐng)人:南京康澤醫(yī)藥科技有限公司, 許永翔