專利名稱：：一種齊墩果酸口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑，涉及一種適用于急慢性肝炎治療的口腔崩解片劑型，具體涉及一種具有高溶出度的齊墩果酸口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：齊墩果酸(OleanolicAcid，OA)是五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于植物界，為一種天然產(chǎn)物化學(xué)成分。本品對(duì)肝損傷有一定的保護(hù)作用，可使升高的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速壞死組織的修復(fù)。它是治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎比較理想的藥物，且毒性低副作用少。我國(guó)目前市售的只有齊墩果酸片和膠囊，由于齊墩果酸的強(qiáng)疏水性，其片劑和膠囊的溶出速度和溶出度均較低，這大大影響了它在胃腸道的溶出和吸收，導(dǎo)致人體生物利用度低，影響了其療效的全面發(fā)揮。另一方面，片劑和膠囊需用水服用，兒童、老人、吞咽困難者、取水不便的急癥患者服用不方便，從而降低了患者服藥的依從性?？谇槐澜馄?orallydisintegratingtablet)是近年來(lái)全球醫(yī)藥界新興的藥物劑型，其優(yōu)點(diǎn)是可在無(wú)水條件下送服，服用時(shí)將藥物放于舌面，就能于口腔中快速崩解，迅速溶出，隨吞咽動(dòng)作入胃起效。與普通片劑相比，該制劑無(wú)需用水送服，克服了許多口服藥物的不良?xì)馕逗涂辔叮岣呷艹龆?，提高療效，讓患者?lè)于服藥，特別適用于有吞咽困難患者、老年人、急癥患者、取水不便的患者服藥。CN1704061A公開(kāi)了一種齊墩果酸口腔崩解片及制備方法，該齊墩果酸口崩片的配方采用的是微?；凝R墩果酸和填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等輔料制成口崩片。該發(fā)明中活性藥物采用微粒化的形式給藥，在一定程度上提高了藥物的溶出度，但是CN1704061A采用稀鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，測(cè)定靈敏度不是很好、準(zhǔn)確性和結(jié)果的穩(wěn)定性不是很高，和人體吸收度相關(guān)性不是很好，不能很好地反映和人體吸收度相關(guān)性。經(jīng)試驗(yàn)比較，我們選擇了測(cè)定靈敏度好、準(zhǔn)確性高、且與人體吸收度相關(guān)性更好的0.5%十二垸基硫酸鈉水溶液作為溶出度測(cè)試介質(zhì)。經(jīng)檢測(cè)，CN1704061A公開(kāi)的齊墩果酸口腔崩解片，1小時(shí)內(nèi)在37。C0.5。/。十二垸基硫酸鈉水溶液中的溶出度為70%左右。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，我們采用測(cè)定靈敏度好、準(zhǔn)確性高、且與人體吸收度相關(guān)性更好的0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出度測(cè)試介質(zhì)，通過(guò)對(duì)制劑工藝的改進(jìn)，提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、溶出度更高、溶出性能更穩(wěn)定的齊墩果酸口腔崩解片及其制備方法。按重量比計(jì)算該制劑的處方包含:a、齊墩果酸5~20%b、固體分散體載體2.5~40%c、粘合劑0~3%d、填充劑50~90%e、崩解劑0~28%f、泡騰劑0~10%g、矯味劑0.1~10%h、潤(rùn)滑劑0.1~5%i、助流劑0~5%。另外對(duì)本發(fā)明中沒(méi)有特別指出的百分比均為重量百分比。本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是通過(guò)親水性固體分散載體將齊墩果酸制成固體分散體，顯著提高了齊墩果酸的溶出度，促進(jìn)了藥物的吸收，大大提高了生物利用度；同時(shí)輔以填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑，使用常規(guī)片劑制藥設(shè)備、采用直接壓片或濕法制粒工藝制成口腔崩解片。固體分散體載體和齊墩果酸的重量比的比值優(yōu)選為0.5-5。本發(fā)明口腔崩解片中固體分散體載體可選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯垸酮、乳糖中的一種或幾種的組合。本發(fā)明口腔崩解片中填充劑可選自微晶纖維素(MCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種的組合。本發(fā)明口腔崩解片中矯味劑可選自天然或人工合成的甜味劑、酸味劑及芳香劑，如甘露醇、山梨醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜、擰檬酸、薄荷香精、各種香料、谷氨酸鈉等。本發(fā)明口腔崩解片中潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或幾種的組合等。進(jìn)一步，還可以輔以粘合劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑，改善藥物的性能。本發(fā)明口腔崩解片中粘合劑可選自聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、羥丙甲纖維素中的一種或兩種的組合。本發(fā)明口腔崩解片中崩解劑可選自低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮(PPVP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)CMC-Na)中的一種或幾種的組合。本發(fā)明口腔崩解片中泡騰劑可選自下列混合物中的一種或幾種的組合a)碳酸鈣與有機(jī)食用酸的混合物；b)碳酸氫鈉與有機(jī)食用酸的混合物；C)碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機(jī)食用酸的混合物；d)碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機(jī)食用酸的混合物；其中有機(jī)食用酸可選擇檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、已二酸、琥珀酸、抗壞血酸或馬來(lái)酸中的一種或幾種的組合。本發(fā)明口腔崩解片中助流劑可選自微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種的組合或不選。上述所有技術(shù)方案均可以通過(guò)向處方中加入占處方重量比為0.1-5%的表面活性劑，以增加疏水性主藥的親水性，從而有利于其溶出吸收，進(jìn)一步提高其溶出度。表面活性劑可加在固體分散體中或粘合劑中或處方中的其他單一成分中或處方中幾種成分中，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利于其溶出吸收，提高其溶出度。如在固體分散體中加入表面活性劑，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利于其溶出吸收，提高其溶出度。本發(fā)明口腔崩解片中表面活性劑可優(yōu)選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80中的一種或兩種的組合。更進(jìn)一步，處方中同時(shí)含有固體分散體、表面活性劑和崩解劑，這三者之間協(xié)同作用，達(dá)到更好的溶出效果。本發(fā)明首先將齊墩果酸和固體分散體載體以粉碎法或研磨法制成齊墩果酸固體分散體，然后再按配方加入填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑，采用直接壓片或濕法制粒工藝制備，提高了齊墩果酸的溶出度，解決現(xiàn)有技術(shù)的不足；進(jìn)一步輔以粘合劑、崩解劑、泡騰劑、助流劑，使用常規(guī)片劑制藥設(shè)備、采用直接壓片或濕法制粒工藝制成口腔崩解片。上述所有技術(shù)方案均可以通過(guò)向處方中加入占處方重量比為0.1-5%的表面活性劑，可增加疏水性主藥的親水性，從而有利于其溶出吸收，進(jìn)一步提高其溶出度。表面活性劑可加在固體分散體中或粘合劑中或處方中的其他單一成分中或處方中幾種成分中，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利于其溶出吸收，提高其溶出度。如選用親水性固體分散體載體與表面活性劑將齊墩果酸制成固體分散體，可增加疏水性主藥齊墩果酸的親水性，從而有利于其溶出吸收，顯著提高了齊墩果酸的溶出度。經(jīng)試驗(yàn)比較，我們選擇了測(cè)定靈敏度好、準(zhǔn)確性高、且與人體吸收度相關(guān)性更好的0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出度測(cè)試介質(zhì)。經(jīng)檢測(cè)，CN1704061A公開(kāi)的齊墩果酸口腔崩解片，1小時(shí)內(nèi)在37°。0.5%十二垸基硫酸鈉水溶液中的溶出度為70%左右。本發(fā)明的口崩片的崩解時(shí)限為5~50秒，1小時(shí)內(nèi)在37^0.5%十二烷基硫酸鈉溶液中的溶出度為80%以上，甚至90%以上。本發(fā)明口崩片具有適當(dāng)硬度，便于包裝攜帶；且便于服用，服用時(shí)只需將藥物置于舌面，便能迅速崩解，其崩解時(shí)間約在550秒內(nèi)完成。特別適合那些有吞咽困難患者、兒童、老年人、急癥患者、取水不便的患者服藥。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:制劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g乳糖20.0g十二烷基硫酸鈉1.8g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15.0g含0.5%十二烷基硫酸鈉的2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液25.0g微晶纖維素72.0g甘露醇48.0g阿斯巴甜L5g桔子香精0.5g硬脂酸鎂1.7g共制成1000片制備方法1:將齊墩果酸、乳糖、十二烷基硫酸鈉混合后一起打粉制成200目的固體分散體，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，用含0.5%十二烷基硫酸鈉的2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒，烘干整粒，加入微晶纖維素(可直接壓片型)、甘露醇(可直接壓片型)、阿斯巴甜、桔子香精、硬脂酸鎂，壓片即得。制備方法2:將齊墩果酸、乳糖混合后一起打粉制成200目的固體分散體，加入十二烷基硫酸鈉微粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，用含0.5%十二垸基硫酸鈉的2%聚乙烯吡咯垸酮水溶液50目制粒，烘干整粒，加入微晶纖維素(可直接壓片型)、甘露醇(可直接壓片型)、阿斯巴甜、桔子香精、硬脂酸鎂，壓片即得。實(shí)施例2:制劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g乳糖20.0g微晶纖維素(PH301)60.0g甘露醇40.0g低取代羥丙基纖維素35.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮12.0g阿斯巴甜l,Og薄荷香精0.5g桔子香精0.5g微粉硅膠3.0g硬脂酸鎂1.7g共制成1000片制備方法將齊墩果酸與乳糖混合后置球磨機(jī)中研磨粉碎制成固體分散體，過(guò)200目，加入微晶纖維素(PH301)、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、薄荷香精、桔子香精，過(guò)80目篩混合均勻；再與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合，過(guò)篩混勻后直接壓片即得。實(shí)施例3:制劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g聚乙二醇6000lO.Og乳糖lO.Og微晶纖維素(PH302)90.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g碳酸氫鈉3.0g檸檬酸3.0g阿斯巴甜l.Og薄荷香精0.5g硬脂酸鎂1.2g共制成1000片制備方法將齊墩果酸、聚乙二醇6000、乳糖混合后置球磨機(jī)中研磨粉碎制成固體分散體，過(guò)200目，加入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、阿斯巴甜、薄荷香精，過(guò)80目篩混合均勻；再與硬脂酸鎂混勻后直接壓片即得。實(shí)施例4:制劑配方由以下組份組成齊墩果酸20.0g聚乙烯吡咯垸酮2.0g乳糖10.0g十二垸基硫酸鈉3.6g微晶纖維素50.0g甘露醇10.0g含0.1%十二垸基硫酸鈉的2%PVP水溶液19.0g阿斯巴甜0.5g薄荷香精0.25g微粉硅膠2.5g硬脂酸鎂0.75g共制成1000片制備方法將齊墩果酸、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、十二烷基硫酸鈉打粉制成200目的固體分散體，加入微晶纖維素、甘露醇，用含0.1%十二垸基硫酸鈉的2%PVP水溶液60目制粒，60。C干燥后整粒，加入阿斯巴甜、薄荷香精、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻后壓片即得。實(shí)施例5:制劑配方由以下組份組成齊墩果酸15.0g乳糖30.0g微晶纖維素120.0g甘露醇lOO.Og羧甲基淀粉鈉12.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.5g0.5%聚山梨酯80的2%PVP水溶液36.2g阿斯巴甜l.Og薄荷香精0.6g9草莓香精0.6g硬脂酸鎂2.5g共制成1000片制備方法將齊墩果酸、乳糖打粉制成200目的固體分散體，加入微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用含0.5。/。聚山梨酯80的2。/。PVP水溶液制粒，6(TC干燥后整粒，加入阿斯巴甜、薄荷香精、草莓香精、硬脂酸鎂混勻后壓片即得。實(shí)施例6:制劑配方由以下組份組成齊墩果酸10.0g乳糖35.0g十二烷基硫酸鈉1.8g微晶纖維素40.0g甘露醇10.0g含0.1%十二垸基硫酸鈉的2Q/。PVP水溶液15.1g阿斯巴甜0.5g薄荷香精0.25g微粉硅膠2.5g硬脂酸鎂0.75g共制成1000片制備方法將齊墩果酸、乳糖、十二烷基硫酸鈉打粉制成200目的固體分散體，加入微晶纖維素、甘露醇，用含0.1%十二垸基硫酸鈉的2%PVP水溶液60目制粒，60'C干燥后整粒，加入阿斯巴甜、薄荷香精、微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻后壓片即得。比較實(shí)施例1根據(jù)CN1704061A的技術(shù)方案按如下組份及步驟制備齊墩果酸口崩片。組份齊墩果酸20.0g微晶纖維素100.0g甘露醇100.0g阿斯巴甜l.Og薄荷香精0.5g檸檬香精0.5g微粉硅膠3.0g硬脂酸鎂1.2g共制成1000片制備方法將齊墩果酸(微?；?、微晶纖維素、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷香精、檸檬香精按量分別稱取，過(guò)80目篩混合均勻；再與硬脂酸鎂、微粉硅膠混合，過(guò)篩混勻，然后對(duì)此中間體進(jìn)行含量測(cè)定，按規(guī)格量直接壓片，即得口腔崩解片。上述實(shí)施例在人體口腔內(nèi)的崩解時(shí)間、溶出度數(shù)值如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論經(jīng)試驗(yàn)比較，我們選擇了測(cè)定靈敏度好、準(zhǔn)確性高、且與人體吸收度相關(guān)性更好的0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出度測(cè)試介質(zhì)。經(jīng)檢測(cè)，市售普通片崩解時(shí)間15分鐘，1小時(shí)內(nèi)在37'C0.5。/。十二垸基硫酸鈉水溶液中的溶出度為46.3%。CN1704061A公開(kāi)的齊墩果酸口腔崩解片，1小時(shí)內(nèi)在37°。0.5%十二烷基硫酸鈉水溶液中的溶出度為70%左右。本發(fā)明的口崩片的崩解時(shí)限為5~50秒，1小時(shí)內(nèi)在37°。0.5%十二烷基硫酸鈉溶液中的溶出度為80%以上，甚至90%以上。在本前文，已經(jīng)用優(yōu)選實(shí)施方案的具體實(shí)施例描述了本發(fā)明。然而應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可不悖離本發(fā)明精神對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，但這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1、一種齊墩果酸口腔崩解片，其特征在于按重量比計(jì)算該制劑的處方包含a、齊墩果酸5～20％b、固體分散體載體2.5～40％c、粘合劑0～3％d、填充劑50～90％e、崩解劑0～28％f、泡騰劑0～10％g、矯味劑0.1～10％h、潤(rùn)滑劑0.1～5％i、助流劑0～5％。2、如權(quán)利要求l所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特征是固體分散體載體與齊墩果酸的重量比的比值為0.5~5。3、如權(quán)利要求2所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特征是固體分散體載體可選自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乳糖中的一種或幾種的組合；填充劑可選自微晶纖維素(MCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種的組合；矯味劑可選自天然或人工合成的甜味劑、酸味劑及芳香劑，如甘露醇、山梨醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜、檸檬酸、薄荷香精、各種香料、谷氨酸鈉中的一種或幾種的組合；潤(rùn)滑劑可選擇硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉中的一種或幾種的組合。4、如權(quán)利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特征是粘合劑可選自聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、羥丙甲纖維素中的一種或兩種的組合。5、如權(quán)利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特征是崩解劑可選自低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)CMC-Na)中的一種或幾種的組合。6、如權(quán)利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特征是泡騰劑可選自a)碳酸鈣與有機(jī)食用酸的混合物b)碳酸氫鈉與有機(jī)食用酸的混合物c)碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機(jī)食用酸的混合物d)碳酸鈉、碳酸氫鈉與有機(jī)食用酸的混合物，泡騰劑中的有機(jī)食用酸可選自檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、已二酸、琥珀酸、抗壞血酸或馬來(lái)酸中的一種或幾種的組合。7、如權(quán)利要求3所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特征是助流劑可選自微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種的組合。粉中的一種或幾種的組合。8、如權(quán)利要求l-7所述的齊墩果酸口腔崩解片，其特征在于還可加入占處方重量比為0.1-5%的表面活性劑；表面活性劑可加于固體分散體或粘合劑或處方中的其他單一成分或處方中幾種成分中均加入。9、如權(quán)利要求8所述的齊墩果酸口腔崩解片，.其特征在于表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80中的一種或兩種的組合。10、一種齊墩果酸口腔崩解片的制備方法，該制劑可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，先將齊墩果酸和固體分散體載體，采用粉碎法或研磨法制成齊墩果酸固體分散體，然后加入其它輔料，采用直接壓片或濕法制粒工藝制備齊墩果酸口腔崩解片。全文摘要本發(fā)明提供一種具有高溶出度的齊墩果酸口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是通過(guò)親水性固體分散載體將齊墩果酸制成固體分散體，顯著提高了齊墩果酸的溶出度，促進(jìn)了藥物的吸收，大大提高了生物利用度，固體分散體載體和齊墩果酸的重量比比值優(yōu)選為0.5-5。同時(shí)輔以填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑等輔料，使用常規(guī)片劑制藥設(shè)備、采用直接壓片或濕法制粒工藝制成口腔崩解片。本發(fā)明采用直接壓片或濕法制粒工藝，使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)齊墩果酸口腔崩解片。該制劑崩解時(shí)限為5-50秒，1小時(shí)內(nèi)在0.5％十二烷基硫酸鈉溶液中的溶出度為80％以上，甚至90％以上。文檔編號(hào)A61P31/00GK101284011SQ20071006800公開(kāi)日2008年10月15日申請(qǐng)日期2007年4月9日優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日發(fā)明者吳春霞,周成云,張文偉,綱謝,文鄭,郭殿武申請(qǐng)人:杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司