專利名稱：：一種鹽酸司來吉蘭的掩味組合物及含有該組合物的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鹽酸司來吉蘭的一種掩味組合物及使用該組合物制備的口腔崩解片。技術(shù)背景帕金森氏病是常見的中樞神精系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于中老年，65歲以上人群中患病率大約為1%，晚期帕金森病長期試用左旋多巴類制劑，常出現(xiàn)療效減退和長期多巴治療綜合征，包括運動不良、癥狀波動、劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象等。目前應(yīng)用兒茶酚氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，如Tolcapone和Entacapone。前者抑制腦內(nèi)和腦外(腸道和肝)的COMT;后者抑制腦外的COMT。使多巴胺降解減少，從而相對增加腦內(nèi)多巴胺含量，使晚期帕金森患者癥狀改善。但Tolcapone有嚴(yán)重肝臟毒性，Entacopane也由于其它原因未能廣泛應(yīng)用。鹽酸司來吉蘭為選擇性e型單胺氧化酶抑制劑，它能夠選擇性不可逆地抑制多巴胺降解為高香草酸，從而增加了多巴胺的蓄積；同時也能減少突觸前膜對多巴胺的再攝取，促進(jìn)了多巴胺的釋放，這些都延長了外源性及內(nèi)源性多巴胺的作用時間，使帕金森患者的臨床癥狀得到改善。另外，鹽酸司來吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用近年來受到了越來越多的關(guān)注，許多研究證實它能夠抵抗氧自由基的氧化作用，上調(diào)超氧化物歧化酶和過氧化氫酶水平，延遲無血清條件下細(xì)胞的凋亡，阻止凋亡誘發(fā)的線粒體膜電位的下降。為了保證患有帕金森的病人的服藥效果，制備一種在口腔內(nèi)不用服水，也無需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽動作入胃起效的鹽酸司來吉蘭口腔崩解片是一項很有意義的研究課題。FDA上市的口腔崩解片品種中，制劑工藝主要采取以下兩種方法冷凍干燥法(Zydis法)和直接壓片法(Orasolv法)。其中冷凍干燥法與普通的凍干方法，例如粉針工藝不同，主要是將主藥和輔料定量分裝在一定模具中，凍干去水，制得髙孔隙率的固體制劑。該法為英國R.P.Scherer公司專利，各制藥公司采取委托加工的方式由Scherer公司進(jìn)行口腔崩解片制備；而Orasolv法是采取先以明膠、微品纖維素包裹主藥成小顆粒掩味，加入較多量的甘露醇，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑，以較小壓力直接壓片而成。Cima公司擁有該項專利工藝，各制藥公司也是采用委托加工的方式由Cima公司進(jìn)行加工。目前以上兩種方法是比較成熟的口腔崩解片制備方法，但均有其特殊性，對工藝條件和設(shè)備要求比較高。在國內(nèi)研發(fā)此類制劑的過程中，如仿照上述兩種工藝應(yīng)考慮到專利侵權(quán)問題。同時由于口腔崩解片服用時是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩蓋住藥物在口腔中產(chǎn)生的不良味覺，使病人在用藥時不會產(chǎn)生抵觸心理已成為研究和生產(chǎn)口腔崩解片所必須解決的首要問題之一。然而對于大多數(shù)藥物來說，都有令人不愉快的味道。在藥劑學(xué)領(lǐng)域中，主要是通過P-環(huán)糊精包合作用、利用固體分散技術(shù)、或在組合物中加入矯味劑等手段來達(dá)到藥物遮味的效果。但本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知采用(3-環(huán)糊精包合作用以及固體分散技術(shù)來遮味時，條件不易控制，且最終產(chǎn)品須經(jīng)特殊手段驗證，如X-衍射、差示熱分析(DSC)等，過程繁雜。在組合物中加入矯味劑的方法也只適用于原料藥沒有較大刺激性和苦味較輕的情況下，對于一些原料藥本身刺激性特別大或苦味較重時，該方法則起不到很大作用。專利CN00807309.0公開了包含魚膠的快速分散劑型的制備方法，該專利采用未凝膠化的魚膠來做載體，同時魚膠優(yōu)選是由冷水魚得到，而且是未凝膠化類型的魚膠，大大增加了生產(chǎn)成本及工藝難度。專利CN01822381提供了一種用于活性組分的制劑，能掩蓋藥物的不良味道，但其工藝難度較大，要求獨立單元的粒子大小在50-80Mra之間，增加工藝難度，過程不易控制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單，產(chǎn)品硬度較高的鹽酸司來吉蘭掩味組合物，能掩蓋鹽酸司來吉蘭的刺激性味道。該組合物可進(jìn)一步用于制備口腔崩解片，并對口腔崩解片的口腔內(nèi)崩解時間無影響；但不僅僅局限于口腔崩解片，也可用于其它口服制劑中，如分散片、口含片、干混懸劑等。該口腔崩解片在口腔內(nèi)不用服水，也無需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽動作入胃起效即可。為了找到一種對藥物掩味效果好且工藝簡便、易于成型的口腔崩解片制備方法，申請人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，將鹽酸司來吉蘭與糖醇以及少量的矯味劑、明膠和黃原膠混合并經(jīng)特殊工藝處理，使鹽酸司來吉蘭分散均勻后，驚喜地發(fā)現(xiàn)可有效地掩蓋鹽酸司來吉蘭的刺激性口感，同時對制備的口腔崩解片的口腔內(nèi)崩解時間無影響。該法也可以用于其它苦味較重或刺激性較大的藥物。本發(fā)明的技術(shù)方案可以為鹽酸司來吉蘭與糖醇、矯味劑和明膠混合均勻后，用黃原膠的水溶液或乙醇溶液作粘合劑制粒，濕顆粒干燥后即得鹽酸司來吉蘭掩味組合物。本發(fā)明的技術(shù)方案也可以為鹽酸司來吉蘭、糖醇、矯味劑、明膠和黃原膠共同溶于水后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干或通過噴霧干燥方法除去溶劑獲得掩味組合物。得到的上述兩種掩味組合物均可通過加入其它常規(guī)輔料如填充劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑，進(jìn)一步制備得到鹽酸司來吉蘭口腔崩解片。在該組合物中，糖醇用量為主藥鹽酸司來吉蘭的28倍；矯味劑用量為鹽酸司來吉蘭的0.0040.02倍；明膠用量為鹽酸司來吉蘭的0.040,2倍；黃原膠用量為鹽酸司來吉蘭的0.0040.02倍。該組合物中所述的糖醇類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或多種混合物。該組合物中所述的矯味劑包括三氯蔗糖、艾賽蜜、甜菊苷、阿斯巴甜中的一種或多種混合物。壓制口腔崩解片時所加填充劑如糖醇類、淀粉、微晶纖維素。崩解劑如低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉。矯味劑如甜味劑(阿斯巴甜、甜蜜素、三氯蔗糖等)和香精。潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鈣、氫化植物油和輕硅酸酐。本發(fā)明鹽酸司來吉蘭口腔崩解片制備方法可以為-(1)將鹽酸司來吉蘭掩味組合物與填充劑、崩解劑混合均勻。(2)通過普通濕法制粒工藝制粒。(3)加入矯味劑、潤滑劑或崩解劑混勻，壓片即可。實施例本發(fā)明通過以下實施例作迸一歩闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍。實施例1①鹽酸司來吉蘭掩味組合物的制備鹽酸司來吉蘭3g甘露醇6g三氯蔗糖0.012g明膠0.12g黃原膠0.012g水80mL制備工藝按上述處方稱取鹽酸司來吉蘭、甘露醇、三氯蔗糖、明膠和黃原膠混合均勻，以水溶解后，通過5(TC7(TC條件下旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀旋干。所得干燥物過80目篩備用。②鹽酸司來吉蘭口腔崩解片的制備-鹽酸司來吉蘭掩味組合物9.144g甘露醇117.86g微晶纖維素60.0g低取代羥丙基纖維素10.0g薄荷腦0.80g硬脂酸鎂2.00g水適量制備工藝按照處方稱取鹽酸司來吉蘭掩味組合物與輔料混勻，水制粒，干燥后加入硬脂酸鎂混合、壓片即可。實施例2①鹽酸司來吉蘭掩味組合物的制備:鹽酸司來吉蘭5g甘露醇20g三氯蔗糖0.05g明膠0.5g黃原膠0.05g水畫mL制備工藝按上述處方稱取鹽酸司來吉蘭、甘露醇、三氯蔗糖、明膠和黃原膠混合均勻，以水溶解后，于180'C噴霧干燥即得。②鹽酸司來吉蘭口腔崩解片的制備鹽酸司來吉蘭掩味組合物25.6g甘露醇118g淀粉39.2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.0g三氯蔗糖0.08g滑石粉楊g聚維酮適量制備工藝按照處方稱取鹽酸司來吉蘭組合物與輔料混勻，5%聚維酮水溶液制粒，干燥后與滑石粉混合、壓片即可。實施例3①鹽酸司來吉蘭掩味組合物的制備:鹽酸司來吉蘭3g甘露醇24g艾賽蜜0.06g明膠0.6g黃原膠0.06g水100mL制備工藝按上述處方稱取鹽酸司來吉蘭、甘露醇、艾賽蜜、明膠和黃原膠混合均勻，以水溶解后，于18(TC噴霧干燥即得。②鹽酸司來吉蘭口腔崩解片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備工藝按照處方稱取鹽酸司來吉蘭掩味組合物與輔料混勻，水制粒，干燥后加入硬脂酸鎂混合、壓片即可。實施例4①鹽酸司來吉蘭掩味組合物的制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝按上述處方稱取鹽酸司來吉蘭、甘露醇、三氯蔗糖、明膠混合均勻，以黃原膠水溶液制粒，在50。C70。C條件下烘干濕顆粒，過篩即得。②鹽酸司來吉蘭口腔崩解片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝按照處方稱取鹽酸司來吉蘭掩味組合物與輔料混勻，水制粒，50'C7(TC干燥后加入硬脂酸鎂混合、壓片即可。實施例5①鹽酸司來吉蘭掩味組合物的制備:鹽酸司來吉蘭3g甘露醇12g三氯蔗糖0.03g明膠0.3g黃原膠0.03g制備工藝按上述處方稱取鹽酸司來吉蘭、甘露醇、三氯蔗糖、明膠混合均勻，以黃原膠醇溶液制粒，在5(TC7(TC條件下烘干濕顆粒，過篩即得。②鹽酸司來吉蘭口腔崩解片的制備鹽酸司來吉蘭掩味組合物24.6g山梨醇U9g微晶纖維素38.2g低取代羥丙基纖維素13.0g三氯蔗糖0.08g硬脂酸鎂楊g水適量制備工藝按照處方稱取鹽酸司來吉蘭掩味組合物與輔料混勻，水制粒，50'C7(TC干燥后加入硬脂酸鎂混合、壓片即可。實施例6、①鹽酸司來吉蘭掩味組合物的制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備工藝按上述處方稱取鹽酸司來吉蘭、甘露醇、三氯蔗糖、明膠混合均勻，以黃原膠水溶液制粒，在5(TC70。C條件下烘干濕顆粒，過篩即得。②鹽酸司來吉蘭口腔崩解片的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備工藝按照處方稱取鹽酸司來吉蘭掩味組合物與輔料混勻，水制粒，50。C70。C干燥后加入硬脂酸鎂混合、壓片即可。實施例7(對比實施例)①鹽酸司來吉蘭掩味組合物的制備:鹽酸司來吉蘭5g甘露醇40g三氯蔗糖O,lg明膠lg黃原膠O.lg制備工藝按上述處方稱取鹽酸司來吉蘭、甘露醇、三氯蔗糖、明膠以及黃原膠簡單混合均勻即得。②鹽酸司來吉蘭口腔崩解片的制備鹽酸司來吉蘭掩味組合物27.7g甘露醇86.0g微晶纖維素74.7g聚維酮8g桔子香精1.6g硬脂酸鎂2.0g水適量制備工藝按照處方稱取鹽酸司來吉蘭掩味組合物與輔料混勻，水溶液制豐立，5(TC7(TC干燥后加入硬脂酸鎂混合、壓片即可。選擇6名志愿者對上述各實施例的樣品進(jìn)行口感及口腔崩解時間檢測，綜合其結(jié)果、取平均值，口感及口腔崩解時間檢測結(jié)果見表1?？谇槐澜鈺r間的檢測方法為選擇不同的受試者，將口腔崩解片放入舌上并開始計時，上顎與舌上片輕微摩擦，帶走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中無固體或沙礫感時停止計時。表l各實施例的口感及口崩時限<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)論將鹽酸司來吉蘭與甘露醇、三氯蔗糖、明膠和黃原膠通過特殊工藝制備成掩味組合物后，有效地掩蓋了藥物的刺激性，并且對使用該組合物制備而成的口腔崩解片的崩解時限無影響。同時其制備方法簡便易行，成本低，證明了該掩味組合物具有優(yōu)良的特性。權(quán)利要求1.一種鹽酸司來吉蘭的掩味組合物，其特征在于它含有糖醇、矯味劑、明膠和黃原膠，該組合物能掩蓋鹽酸司來吉蘭的刺激性口感。2、如權(quán)利要求1所述的掩味組合物，其特征在于其中糖醇的用量為鹽酸司來吉蘭的28倍，安賽蜜用量為鹽酸司來吉蘭的0.0040.02倍，明膠用量為鹽酸司來吉蘭的0.040.2倍，黃原膠用量為鹽酸司來吉蘭的0.0040.02倍。3、如權(quán)利要求1所述的掩味組合物，其特征在于所述的糖醇包括甘露醇、山梨醇、木糖醇中一種或多種的混合物。4、如權(quán)利要求1所述的掩味組合物，其特征在于所述的矯味劑包括三氯蔗糖、甜菊苷，安賽蜜，阿斯巴甜的一種或多種的混合物。5、如權(quán)利要求1所述的掩味組合物，其特征在于其制備過程中將鹽酸司來吉蘭、糖醇、安賽蜜、明膠和黃原膠共同溶于水后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干或噴霧干燥方法除去溶劑。6、如權(quán)利要求1所述的掩味組合物，其特征在于其制備過程中將黃原膠溶于水或乙醇后作粘合劑，對鹽酸司來吉蘭、甘露醇、三氯蔗糖、明膠的干粉混合物制粒。7、一種口腔崩解片，其特征在于含有權(quán)利要求1所述的鹽酸司來吉蘭掩味組合物，在口腔內(nèi)的崩解時間小于60秒且具有感好口感。8、如權(quán)利要求7所述的口腔崩解片，其特征在于其所含鹽酸司來吉蘭的掩味組合物系將鹽酸司來吉蘭、糖醇、安賽蜜、明膠和黃原膠共同溶于水后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干或噴霧干燥方法除去溶劑得到。9、如權(quán)利要求7所述的口腔崩解片，所述的糖醇包括甘露醇、山梨醇、木糖醇一種或多種混合物。全文摘要一種鹽酸司來吉蘭的掩味組合物，含有糖醇、矯味劑、明膠和黃原膠，通過特殊工藝處理與鹽酸司來吉蘭分散均勻，該組合物掩蓋了鹽酸司來吉蘭的刺激性口感，運用該組合物制備口腔崩解片，用于帕金森氏病的治療。文檔編號A61K9/20GK101269222SQ20071006458公開日2008年9月24日申請日期2007年3月21日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日發(fā)明者田瑞琴申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司