專利名稱：：一種利培酮的口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種有效掩味、服用方便的治療急慢性精神病的利培酮口腔崩解片及其制備方法。技術(shù)背景精神分裂癥是一組病因未明的精神病，具有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)以及精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為特征的一種最常見(jiàn)的精神病。多起病于青壯年，一般無(wú)意識(shí)障礙及智能障礙，病程多遷延。精神分裂癥是一種具有遺傳基礎(chǔ)的疾病，外界環(huán)境中的生物、心理社會(huì)以及環(huán)境因素對(duì)發(fā)病都可有一定影響，部分病人具有腦結(jié)構(gòu)形態(tài)和發(fā)生上的改變。利培酮是第二代抗精神病藥物，有很強(qiáng)的5HT2和D2受體的阻斷作用。藥物對(duì)此二種受體親和性接近，可稱之謂DA-5HT平衡拮抗劑，對(duì)精神分裂癥的五維癥狀具有療效，對(duì)陽(yáng)性癥狀效果尤為明顯，是目前臨床應(yīng)用的常用藥物。由于精神分裂癥發(fā)病時(shí)間的不確定性和患者發(fā)病時(shí)依從性較差，需要盡快對(duì)患者給藥，故將利培酮制備成便于攜帶、利于服用并能夠迅速起效的口腔崩解片十分必要。但是該藥物極苦，故使用合適的方法對(duì)其掩味十分重要。授權(quán)公告號(hào)為CN1274298C的中國(guó)專利中公開(kāi)了一種利培酮口腔崩解片及其制備方法，使用顆粒包衣對(duì)利培酮口腔崩解片進(jìn)行掩味的方法。方法為將原料藥氣流粉碎至粒度為550um以下，將經(jīng)微粉化的原料藥與水不溶性填充劑混合均勻后，用淀粉漿或低粘度羧甲基纖維素鈉的水溶液制成濕顆粒，千燥后用含氨基丙烯酸酯類樹(shù)脂、羥丙基甲級(jí)纖維素或羥乙基纖維素的包衣材料的酒精溶液潤(rùn)濕，稍微干燥后篩分，取3號(hào)藥篩于6號(hào)藥篩之間的顆粒，烘干，用流化床包衣后與其他壓片用輔料混合，壓片。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該藥物掩味方法存在一些缺陷(1).原料需要微粉化處理，顆粒干燥后需要用含包衣材料的酒精溶液潤(rùn)濕，稍微干燥后再篩分，工藝復(fù)雜，且"稍微干燥"的工藝不易于掌握；(2).輔料的選用僅限于水不溶性填充劑；(3).取3號(hào)藥篩于6號(hào)藥篩之間的顆粒干燥后包衣會(huì)在患者服用時(shí)產(chǎn)生明顯砂礫感，降低患者順應(yīng)性。因此，有必要提供一種工藝簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好、輔料的選擇范圍廣泛、患者順應(yīng)性高的含有利培酮的口腔崩解藥物組合物，克服CN1274298C所提供技術(shù)方案存在的缺陷。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種利培酮口腔崩解片，它不僅崩解迅速，利于吸收，起效更快，而且口感更好，具有較低的生產(chǎn)成本及簡(jiǎn)單易行的制備工藝。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，含有0.5%1.0%重量份的利培酮及2.5%10.0%重量份的固體分散載體材料。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，作為適合本發(fā)明的輔料還含有填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種和/或幾種混合物。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，作為適合本發(fā)明的填充劑可選自乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、微晶纖維素中的一種和/或幾種混合物。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，作為適合本發(fā)明的粘合劑可選自聚維酮、羧甲基纖維素鈉、淀粉漿、預(yù)膠化淀粉漿、明膠、黃原膠、不同濃度乙醇、水中的一種和/或幾種混合物。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，作為適合本發(fā)明的崩解劑可選自于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種和/或幾種混合物。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，作為適合本發(fā)明的潤(rùn)滑劑可選自于二甲硅油、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種和/或幾種混合物。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，使用固體分散技術(shù)進(jìn)行掩味。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，其固體分散載體材料選自纖維素類及聚丙烯酸樹(shù)脂類的一種或幾種材料的混合物。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片，所述的固體分散技術(shù)可以采用溶劑法及溶劑干燥法，具體固體分散技術(shù)如下溶劑法將利培酮與固體分散載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，作為潤(rùn)濕劑制粒。溶劑干燥法將利培酮與固體分散載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，通過(guò)噴霧干燥的方法將溶劑除去，即得到利培酮固體分散體。本發(fā)明提供的利培酮口腔崩解片的制備方法可以是粉末壓片法、制粒壓片法進(jìn)行制備，具體制法如下粉末壓片法組分包括利培酮固體分散體和其他輔料。利培酮固體分散體的重量百分比為3.0%11.0%，其中利培酮重量百分比為0.5%1.0%，固體分散載體材料重量百分比為2.5%10.0%，賦型劑的重量百分比為89.0%97.0%。主要方法步驟是將利培酮固體分散體與其他輔料混合均勻，用適宜的沖模壓片成形。制粒壓片法包括干法制粒壓片法和濕法制粒壓片法，干法制粒壓片法的步驟為組分包括利培酮固體分散體和其他輔料。利培酮固體分散體的重量百分比為3.0%11.0%，其中利培酮重量百分比為0.5°/。1.0%，固體分散載體材料重量百分比為2.5%10.0%，賦型劑的重量百分比為89.0%97.0%。主要方法步驟是將利培酮固體分散體與填充劑、崩解劑混合均勻，經(jīng)干法制粒機(jī)制粒后，加入潤(rùn)滑劑混合均勻后用適宜的沖模壓片成形。濕法制粒壓片法的步驟為組分包括利培酮固體分散體和其他輔料。利培酮固體分散體的重量百分比為3.0%11.0%，其中利培酮重量百分比為0.5%1.0%，固體分散載體材料重量百分比為2.5%10.0%，賦型劑的重量百分比為89.0%97.0%。主要方法步驟是將利培酮固體分散體與填充劑、崩解劑混合均勻，加入適量粘合劑制軟材，制粒，干燥，整粒后加入剩余崩解劑和潤(rùn)滑劑混合均勻后用適宜的沖模壓片成形。使用粉末壓片法和制粒壓片法制備的利培酮口腔崩解片，在口腔內(nèi)崩解時(shí)間均小于40秒，所有組分均口感良好，甜度適宜，無(wú)苦、澀、和沙礫感。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1:利培酮0.67%丙烯酸樹(shù)脂3.33%二甲硅油0.02%甘露醇58.61%淀粉23.31%乙基纖維素5.00%低取代羥丙纖維素7.99%薄荷腦0.40%硬脂酸鎂0.67%制備方法稱取適量無(wú)水乙醇，在攪拌狀態(tài)下，加入丙烯酸樹(shù)脂，攪拌至溶解，加入利培酮、二甲硅油，攪拌均勻，置噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥。取干燥后的利培酮固體分散體和乙基纖維素、淀粉、甘露醇置快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，加水制粒，干燥后整粒。外加薄荷腦、硬脂酸鎂及低取代羥丙纖維素，混合均勻。用7mm淺凹沖壓片。片重150mg，崩解時(shí)間為3040秒。實(shí)施例2:利培酮0.67%丙烯酸樹(shù)脂3.33%甘露醇58.63%淀粉23.31%乙基纖維素5.00%低取代羥丙纖維素7.99%薄荷腦0.40%硬脂酸鎂0.67%制備方法稱取適量無(wú)水乙醇，在攪拌狀態(tài)下，加入丙烯酸樹(shù)脂、利培酮，攪拌至溶解，作為潤(rùn)濕劑。將乙基纖維素、淀粉、甘露醇置快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，加入上述潤(rùn)濕劑制粒，干燥后整粒。外加薄荷腦、硬脂酸鎂及低取代羥丙纖維素，混合均勻。用7mm淺凹沖壓片。片重150mg，崩解時(shí)間為3040秒。實(shí)施例3:利培酮0.67%丙烯酸樹(shù)脂3.33%甘露醇58.60%淀粉23.31%微晶纖維素5.00%低取代羥丙纖維素7.99%薄荷腦0.40%硬脂酸鎂0.70%制備方法稱取適量無(wú)水乙醇，在攪拌狀態(tài)下，加入丙烯酸樹(shù)脂、利培酮，攪拌至溶解，置噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥。取干燥后的利培酮固體分散體和微晶纖維素、淀粉、甘露醇置快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻，干法制粒。外加薄荷腦、硬脂酸鎂及低取代羥丙纖維素，混合均勻。用7mm淺凹沖壓片。片重150mg，崩解時(shí)間為2030秒。實(shí)施例4:利培酮0.67%丙烯酸樹(shù)脂3.33%甘露醇43.60%乳糖26.30%微晶纖維素20.00%低取代羥丙纖維素8.00%薄荷腦0.40%硬脂酸鎂0.70%制備方法稱取適量無(wú)水乙醇，在攪拌狀態(tài)下，加入丙烯酸樹(shù)脂、利培酮，攪拌至溶解，置噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥。取干燥后的利培酮固體分散體和微晶纖維素、淀粉、甘露醇、薄荷腦、硬脂酸鎂及低取代羥丙纖維素置快速攪拌制粒機(jī)中混合均勻。用7mm淺凹沖壓片。片重150mg，崩解時(shí)間為2030秒。對(duì)比實(shí)施例(CN1274298C實(shí)施例1及CN1274298C實(shí)施例7):1.顆粒處方(CN1274298C實(shí)施例1):利培酮200g玉米淀粉800g微晶纖維素200g2.包衣液處方(CN1274298C實(shí)施例1):無(wú)水乙醇10000ml丙烯酸樹(shù)脂E100500g檸檬酸三乙酯75g滑石粉200g3.壓片處方(CN1274298C實(shí)施例7):掩味利培酮顆粒148g粒狀甘露醇730g乳糖550g微晶纖維素120g阿司巴甜18g薄荷腦6g硬脂酸鎂10g微粉硅膠18g制備方法將原料藥氣流粉碎至粒度為550ym以下，玉米淀粉、微品纖維素分別過(guò)6號(hào)篩，按照顆粒處方(CN1274298C實(shí)施例1)配料，過(guò)6號(hào)篩混勻，用8%的淀粉漿制成濕顆粒。6(TC干燥后，篩分，取3號(hào)藥篩于6號(hào)藥篩之間的顆粒，在糖衣鍋內(nèi)用含10%丙烯酸樹(shù)脂E100、1.5%檸檬酸三乙酯的無(wú)水醇溶液充分潤(rùn)濕。再次6(TC干燥后，篩分，取3號(hào)藥篩于6號(hào)藥篩之間的顆粒，在流化床包衣機(jī)上用包衣液處方(CN1274298C實(shí)施例1)的包衣材料包衣至增重8%，第三次篩分，取3號(hào)藥篩于6號(hào)藥篩之間的顆粒，按照.壓片處方(CN1274298C實(shí)施例7)所述，先與粒狀甘露醇、乳糖、微晶纖維素和阿司巴甜混合均勻，再與硬脂酸鎂和微粉硅膠混勻，壓片。表1.實(shí)施例1、實(shí)施例2與對(duì)比實(shí)施例生產(chǎn)參數(shù)的對(duì)比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注判定是否崩解完全以二零零三年八月二日CDE審評(píng)四部關(guān)于口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會(huì)議紀(jì)要判定，即介質(zhì)用水,用量應(yīng)小于2ml，溫度為37°C，采用靜態(tài)方法，粒度控制應(yīng)小于分散片的710um(相當(dāng)于30目篩)。表2、20名健康受試者服用受試制劑后口腔崩解的崩解時(shí)間及口感的對(duì)比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>因此，從表1所示的結(jié)果可以看出，使用本發(fā)明所用的處方和工藝制備的利培酮口腔崩解片的生產(chǎn)工藝及口感方面均優(yōu)于CN1274298C中公開(kāi)的利培酮口腔崩解片。權(quán)利要求1.一種含有利培酮的口腔崩解片，其特征在于含有固體分散載體材料及其他藥學(xué)上可接受的輔料。2.權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于含有0.5%1.0%重量份的利培酮。3.權(quán)利要求l所述的口腔崩解片，其特征在于含有2.5%10.0%重量份的固體分散載體材料。4.權(quán)利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的輔料包含填充劑、賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種和/或幾種的混合物。5.權(quán)利要求1所述口腔崩解片，其特征在于采用粉末壓片法或制粒壓片法進(jìn)行制備。6.權(quán)利要求l所述的口腔崩解片，其特征在于采用固體分散技術(shù)進(jìn)行掩味。7.權(quán)利要求l所述的口腔崩解片，其特征在于其固體分散載體材料選自纖維素類及聚丙烯酸樹(shù)脂類的一種或幾種材料的混合物。8.權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于所述固體分散體可采用溶劑法及溶劑干燥法制備。9.權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的口腔崩解片，其特征在于包含利培酮0.67%丙烯酸樹(shù)脂E1003.33%二甲硅油0.02%甘露醇58.61%淀粉23.31%乙基纖維素10FP5.00%低取代羥丙纖維素7.99%薄荷腦O.德硬脂酸鎂0.67%全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種含有利培酮的口腔崩解片及其制備方法，該口腔崩解片含有固體分散載體材料及其他藥學(xué)上可接受的輔料，采用固體分散技術(shù)進(jìn)行有效掩味，采用粉末壓片法或制粒壓片法制備，具有口感好、服用方便的優(yōu)點(diǎn)，用于急慢性精神病的治療。文檔編號(hào)A61K31/519GK101269014SQ20071006458公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2007年3月21日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日發(fā)明者錚李申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司