專利名稱：芳維a酸乙酯治療痤瘡的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療痤瘡的新藥物，更具體地說，本發(fā)明涉及一種含 有芳維A酸乙酯的治療痤瘡的新藥物。
背景技術(shù)：
痤瘡，俗稱粉刺。是一種常見的毛囊、皮脂腺慢性炎癥疾病，好發(fā)于
青春期。其發(fā)病原因有很多因素， 一般認(rèn)為其主要原因為青春期雄性激 素分泌增多，引起皮脂腺腫大，皮脂腺分泌增多，同時使毛囊、皮脂腺導(dǎo) 管角化栓塞，皮脂淤積于毛囊形稱脂栓，即粉刺。在厭氧環(huán)境下，痤瘡丙 酸桿菌等厭氧菌大量增生繁殖，產(chǎn)生溶脂酶，分離皮脂產(chǎn)生游離酸，刺激 毛囊引起炎癥，致使毛囊壁損傷破裂，淤積的皮脂進(jìn)入真皮內(nèi)，從而引起 毛囊周圍程度不等的炎癥反應(yīng)。另外，遺傳、內(nèi)分泌障礙、多脂多糖及刺 激性飲食、高溫及某些化學(xué)因素，對痤瘡的發(fā)生發(fā)展也起一定的作用。痤 瘡雖然不影響人體的正常生理機(jī)能，但影響人的外貌，給病人造成一定的 心理負(fù)擔(dān)及精神壓力，痤瘡頑固難治，迄今為止臨床上尚無特效藥，因此 制藥企業(yè)越來越重視痤瘡藥物的開發(fā)。
芳維A酸乙酯屬于第三代維A酸類藥物，維A酸類藥物是天然或合成的具有維生素A活性的視黃醇衍生物。維A酸類藥物具有廣泛的藥理作用，
包括上皮的維持和分化，抑制橋粒形成及使角質(zhì)及時脫落，真皮基質(zhì)合 成，血管形成，器官發(fā)生，免疫調(diào)節(jié)，色素代謝，抑制皮脂分泌，抗炎， 抗光老化，拮抗皮質(zhì)類固醇，癌癥化學(xué)預(yù)防，抑制腫瘤細(xì)胞增殖不伴分化 作用，直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，通過旁分泌抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化， 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。維A酸類藥物的多種藥理作用構(gòu)
成了維A酸類藥物具有多種適應(yīng)癥的基礎(chǔ)。我們采用以2，5-二甲基-2,5-己垸二醇為起始原料，經(jīng)氯化、環(huán)化、乙?；⒓託?、溴化、加成等反應(yīng)， 最后在異丙醇中與對乙氧羰基苯甲醛、乙醇鈉起維悌希反應(yīng)的工藝合成芳 維A酸乙酯。
阿達(dá)帕林為第三代維A酸類藥物，可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，使 毛囊角化正?；?，抑制粉刺形成并溶解粉刺，減小毛囊直徑，使角質(zhì)層疏 松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療痤瘡的目 的，此外，臨床上還可用于治療其它角化異常性皮膚病(靳培英，中華皮 膚科雜志，33(6): 448-451)。阿維A是第二代維甲酸類藥物，有抗細(xì)胞 增生及抗腫瘤作用，可抑制皮膚中鳥氨酸脫羧酶的活性，減少聚胺的產(chǎn)生， 可增加細(xì)胞的修復(fù)能力，用于治療嚴(yán)重的銀屑病和其它角化性皮膚病 (StadleR 0tte Ha. Blood 92(10): 3578-81)。試驗證明，口服異維A 酸類藥(海延安制藥廠的"泰爾絲"為異維A酸膠丸)，可以縮小皮脂腺 組織，抑制皮脂腺活性，減少皮脂分泌以及減輕上皮細(xì)胞角化和減少痤瘡 丙酸桿菌，治療結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡；然而副作用極大，易引發(fā)醫(yī)療事故。局 部用維A酸類藥，通過調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的有絲分裂和促進(jìn)表皮細(xì)胞更新，使病變皮膚的增長和分化恢復(fù)正常，特別是能促進(jìn)毛囊上皮更新，防止角質(zhì)
栓塞，抑制蛋白產(chǎn)生，使痤瘡皮損消退，其常用濃度為0.01% 0. 1%。他 扎羅汀是第一個受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結(jié) 合二種維A酸受體(RAR-P ; RAR- y )，但不與維A酸X受體(RXR)結(jié)合； 臨床安全、有效地用于治療銀屑病、痤瘡，并用于角化異常性疾病、毛囊 皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，他扎羅汀凝膠在治療銀屑病時偶有皮膚刺 激性，這使許多醫(yī)生仍未將其用于痤瘡的治療(KakitaL. J Am Dermatol 43: 51-54)。
維生素A被廣泛地用于治療多種皮膚病，然而在治療這些疾病時其治 療劑量接近中毒劑量，從而極大限制了維生素A的臨床應(yīng)用?；瘜W(xué)家們對 維生素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，得到了許多種維生素A的結(jié)構(gòu)類似物， 統(tǒng)稱為"Retinoids"，因為它們主要是維生素A酸的衍生物，國內(nèi)學(xué)者 將其譯為"維A酸"。第一代維A酸藥物，包括維A酸、全反式維A酸、 異維A酸、維胺酯等，適用于嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性或聚合性痤瘡，也可外用治療 魚鱗病等，但不良反應(yīng)甚多，應(yīng)控制使用。第二代維A酸藥物，包括阿維 A酯、阿維A等，主要應(yīng)用于Darrier病(毛囊角化癥)、毛發(fā)紅糠疹、膿 皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、魚鱗病等的治療。第三代維A酸藥物，包 括芳香維A酸、芳香維A酸乙酯、甲磺基芳香維A酸等，幾乎同時推出的 藥物還有阿達(dá)帕林和他扎羅汀(乙酰維A酸)。第三代維A酸治療濃度低， 不良反應(yīng)少，可用于銀屑病、魚鱗病、Dar—rier病、角化棘皮瘤、T淋 巴細(xì)胞癌、扁平苔蘚和掌跖角化癥等的治療。我們已經(jīng)完成了芳維A酸乙酯對銀屑病模型的試驗研究。藥效學(xué)研究 結(jié)果表明，芳維A酸乙酯能顯著抑制巴豆油誘發(fā)的小鼠耳腫脹，這提示其 具有明顯的抗炎作用，可能對銀屑病具有較好的治療作用。芳維A酸乙酯 治療銀屑病的可能作用機(jī)制(1)通過調(diào)控細(xì)胞分化標(biāo)記而顯示抗KC異 常分化(促正常分化)；(2)通過下調(diào)細(xì)胞增生或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而顯示抗KC 過度增生；(3)通過抑制炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)而顯示抗炎癥作用。安全性 試驗表明，芳維A酸乙酯安全性較好，毒性試驗數(shù)據(jù)滿足臨床方案要求。 藥動學(xué)參數(shù)顯示其半衰期較長，提示其能減少臨床用藥次數(shù)，這對臨床治 療依從性極為有利。由于結(jié)構(gòu)的改變，芳維A酸乙酯的藥理作用較第一代 維A酸強8000倍，較第二代維A酸強500-1000倍。
'因此，本領(lǐng)域，我們迫切需要將這種高效、安全低毒、質(zhì)量可控的芳 維A酸乙酯用于痤瘡的治療。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療痤瘡的新藥物。本發(fā)明涉及的新藥物為其主 要成分為芳維A酸乙酯，使用劑量為1 15網(wǎng)/kg體重。通過口服使用， 對患者的痤瘡病情的緩解起到非常好作用。
本發(fā)明的目的就是提供一種痤瘡的藥物。
在本發(fā)明的第一個方面，就是提供了一種治療痤瘡的藥物，其特征在 于，其主要有效成分為芳維A酸乙酯。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，芳維A酸乙酯的劑量范圍是l 15pg/kg 體重。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，芳維A酸乙酯的使用方法為口服。
具體實施例
采用內(nèi)耳廓皮內(nèi)注射丙酸桿菌建立大鼠耳廓炎癥痤瘡模型，灌胃給予
芳維A酸乙酯(3、 6、 12pg/kg)，觀察用藥前后痤瘡模型的大體及鏡下改 變。結(jié)果顯示，體外抗菌試驗表明，芳維A酸乙酯能抑制體外金黃色葡萄 球菌、白色葡萄球菌和丙酸桿菌的生長；與模型組比較，芳維A酸乙酯能 顯著降低大鼠耳廓腫脹率(P<0.01),減輕大鼠耳廓痤瘡模型的炎性腫脹。 表明芳維A酸乙酯對痤瘡有抑菌和防治作用。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇 文獻(xiàn)被單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授
內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形 式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種治療皮膚病痤瘡的一種新的藥物，其特征在于，芳維A酸乙酯作為有效成分。
2. 如權(quán)利要求l所述，芳維A酸乙酯的給藥劑量為l 15ng/kg。
3. 如權(quán)利要求l所述，芳維A酸乙酯的給藥方式為口服。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療皮膚病痤瘡的一種新的藥物——芳維A酸乙酯。本發(fā)明的優(yōu)點是利用芳維A酸乙酯治療痤瘡具有劑量小、療效強、安全性好和更經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢。
文檔編號A61P17/10GK101297799SQ20071004036
公開日2008年11月5日 申請日期2007年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日
發(fā)明者樺 嚴(yán), 軍 任, 徐彥珅, 潘經(jīng)淼, 黃陽濱 申請人:上海新生源醫(yī)藥研究有限公司