專利名稱：噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種治療庖疹病的藥物，具體涉及噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒 透皮乳膏。
背景技術(shù)：
庖疹病毒感染屬多發(fā)病，尤其是由性接觸發(fā)生的單純庖疹病毒感染的性
病庖疹。該病毒有HSV-1及HSV-2兩種亞型，其引發(fā)臨床癥狀，因?yàn)樾孕?為方式多樣化，常見有男女生殖器(包括尿道、陰道、子宮頸)、肛門、嘴 唇口腔出現(xiàn)庖疹和疼痛，或與生殖器及嘴唇口腔有接觸的身體任何部位器官， 都有可能出現(xiàn)庖疹和疼痛的癥狀，反復(fù)發(fā)作難以根治。
抗庖疹病毒藥物中，有短暫的確實(shí)療效、廣泛應(yīng)用的主要為阿昔洛韋及 其衍生物或同類物。但在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，有關(guān)阿昔洛韋的928 份泌尿系損害病例報(bào)告中，急性腎功能衰竭占64.71%。目前該藥已被列入不 品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的藥物。雖然阿昔洛韋引發(fā)的急性腎功能衰竭 與超出規(guī)定的適應(yīng)癥用藥、藥物劑量過(guò)大、濃度過(guò)高、給藥速度過(guò)快、藥物 配伍不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)，老年人、孕婦、兒童等高危特殊人群應(yīng)慎用或在監(jiān)測(cè) 下使用該藥，但已提示全身、長(zhǎng)期用藥有一定的危險(xiǎn)性。
性病皰疹病毒的潛伏和激活，無(wú)論有無(wú)臨床表現(xiàn)，病毒都將感染感覺或自主神經(jīng)末梢。HSV-1常潛伏在三叉神經(jīng)根和頸上神經(jīng)節(jié)內(nèi)，HSV-2則常 在骶神經(jīng)節(jié)而長(zhǎng)期潛伏。在有外傷、感染、高熱、月經(jīng)和受冷、疲勞、酗酒、 驚恐等刺激時(shí)，病毒可復(fù)蘇，并沿受累神經(jīng)根下行返回至經(jīng)常受累部位的皮 膚和粘膜，出現(xiàn)癥狀。
目前所用的抗皰疹病毒藥物，不能把潛藏于神經(jīng)組織的皰疹病毒殺 滅，因而，從某種意義上來(lái)說(shuō)，生殖器皰疹是"不可治愈"的性病，病毒在 體內(nèi)可終生潛伏。由于機(jī)體對(duì)病毒具有一定的免疫力，有的患者在一次發(fā)病 后即不再?gòu)?fù)發(fā)，也有的患者多次復(fù)發(fā)。隨著機(jī)體免疫力的增強(qiáng)，復(fù)發(fā)次數(shù)也 會(huì)逐漸減少。
本發(fā)明人在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)一些患者每次發(fā)作僅限于某局部，顯示庖 疹病毒只潛伏在該局部的皮膚神經(jīng)末稍。對(duì)這樣的案例，每于患部作皮膚或 包皮局部切除術(shù)，可獲根治。
受此事實(shí)啟發(fā)，設(shè)想如果有高度透皮性能的制劑，把抗庖疹病毒藥物， 極高濃度的滲入皮膚全層，以至皮下組織及患區(qū)的神經(jīng)組織，便會(huì)大大提高 療效，優(yōu)秀的局部透皮抗庖疹病毒藥物制劑，或有可能根治這種局限型的病 例，而且也可避免全身長(zhǎng)期用藥的付作用和危險(xiǎn)。
然而，目前還沒有可以替代全身用藥的高效的局部透皮藥物制劑出現(xiàn)。 中國(guó)專利ZL95102196.6,發(fā)明名稱抗病毒藥阿昔洛韋經(jīng)皮吸收制劑， 說(shuō)明書中指出「由于阿昔洛韋(ACV)本身的穿皮效應(yīng)很差，而一般患病后主要的治療部位在皮膚的真皮層。目前市售品阿昔洛韋軟膏不論使用聚乙
二醇(PEG)、水冷霜基劑及二甲基亞石風(fēng)(MDSO)基劑，均存在療效不 佳現(xiàn)象?！埂副景l(fā)明改用2%羧甲基纖維素納(CMCNa)為基劑制成凝膠劑， 以改善聚乙二醇(PEG)為基劑所造成經(jīng)皮吸收效果不佳的現(xiàn)象…..可達(dá)到 7倍的經(jīng)皮吸收結(jié)果。」「在含2%甘草酸的2%阿昔洛韋(ACV)凝膠劑 中分別添加1%及2%的皂角抽提液，與不含皂角控制組處方比較72小時(shí)的 體外穿透試驗(yàn)單位面積穿透累積量依次增加為467.2倍、218.6倍、化8倍。
.. 對(duì)于表皮層、真皮層以添加齊墩果酸、甘草酸的處方最好，阿昔洛韋在兩者 的血濃度均有顯著增加現(xiàn)象?！?br>
這是一個(gè)出色的研究成果，給今后研發(fā)局部透皮抗病毒藥制劑有益啟示。 最近十年，國(guó)外利巴韋林、膦甲酸納、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋 等新藥相繼問(wèn)世。
上述藥品，我國(guó)現(xiàn)已有仿制藥之片劑、針劑、輸液劑問(wèn)世。1999年國(guó)產(chǎn) 阿昔洛韋凝膠劑問(wèn)世。
公開日2006.11.18,公開號(hào)CN1857270A的中國(guó)專利《噴昔洛韋凝膠及 其制備方法》，成份為lg噴昔洛韋、lg卡波姆、0.4g ( O.lmol/L)氫氧化 納(或1.358三乙醇胺)、加水至100g,是水劑凝膠。
公開日2007.2.28，公開號(hào)CN1919169A之專利《噴昔洛韋乳膏及其制備 方法》所述，是傳統(tǒng)方法的水包油乳膏劑。目前，我國(guó)眾多廠家，競(jìng)相生產(chǎn)噴昔洛韋乳膏制劑或霜?jiǎng)?，推出市?chǎng)。 但噴昔洛韋之穿皮效應(yīng)比阿昔洛韋更差，目前的有關(guān)乳膏制劑或霜?jiǎng)┧枚?是傳統(tǒng)基劑，欠強(qiáng)力透皮劑的幫助。我國(guó)多間藥廠在其產(chǎn)品噴昔洛韋乳膏(或 軟膏、或霜、或凝膠)的介紹書或說(shuō)明書，均有如下的字句「藥代動(dòng)力學(xué)
文獻(xiàn)報(bào)道，健康男性志愿者12人，單次或多次使用1%噴昔洛韋軟膏(每次
180mg,約為臨床常用劑量的67倍)，在血漿或尿中未檢出噴昔洛韋J。
這能說(shuō)明甚幺？這說(shuō)明其產(chǎn)品可能根本無(wú)法透皮進(jìn)入體內(nèi)？雖然藥品標(biāo) 示的是1%含量的噴昔洛韋，究竟有多少透入皮膚，應(yīng)存疑問(wèn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，它能有 效地穿透皮膚進(jìn)入體內(nèi)，將潛藏于神經(jīng)組織的皰疹病毒殺滅。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的 一種噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特征 在于配方配比為(重量份)
噴昔洛韋0.5-1.0 、水溶性新氮酮1-2 、薄荷腦 1-2。
所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特殊之處在于還包括甘
黃皂羅抽提液0-30、油溶性氮酮0-2、芝麻油(或油酸、桉葉油、丁香油、 豆蔻油、楓香油、山蒼子油)0-2.0。
所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特殊之處在于還包括
卡波姆941 0.5-1.0 余量加水至IOO。所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特殊之處在于所述噴昔 洛韋是取自噴昔洛韋2、溶于0.8%的NaOH98中。
所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特殊之處在于所述之甘 黃皂羅抽提液，是按甘草3、黃芩3、皂角3、 丁香羅勒3、 g酒精 40、水48的比例抽提液?？梢砸淮谓n數(shù)天得抽提液；也可以分兩次抽提， 合并兩次提抽液；也可以用超聲波抽提，或其它抽提方法。
本發(fā)明噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，方劑中噴昔洛韋是抗病毒 西藥；甘草、黃芩、丁香羅勒是中草藥，有抗病毒作用；甘草、黃苳調(diào)節(jié)人 體免疫功能；皂角活血化瘀止痛；皂角、甘草的甘草酸、丁香羅勒油、薄荷 腦、桉葉油、丁香油、豆蔻油、楓香油、山蒼子油、油酸，均為強(qiáng)力助溶劑、 透皮劑，與油溶性氮酮、水溶性氮酮等強(qiáng)力助溶劑、透皮劑配伍，有助噴昔 洛韋，在油相、水相和混合相三相之間的交界相，起碼在五個(gè)相里，增加溶 解度，并透入皮膚的表皮、真皮、皮下組織、神經(jīng)末稍和神經(jīng)纖維組織中起 治療作用。而卡波姆是適合各相的賦形劑，加入卡波姆，可造出各相混成一 體的乳膏劑。此方劑的設(shè)計(jì)特征令多種中、西藥物在多相溶解多相滲透、 高濃度透入皮膚各層及皮下組織，實(shí)施抑、殺病毒與調(diào)節(jié)免疫功能。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。 實(shí)施例l0.5g噴昔洛韋、lg水溶性新氮酮、l.Og薄荷腦、0.5g卡波姆941、加水 至100g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，成白色乳膏，稱噴昔洛韋抗病毒透皮乳膏1號(hào)。 所述噴昔洛韋是2g噴昔洛韋溶于98g 0.8%NaOH溶液之溶液。 以本品涂布在正常皮膚、庖疹皮損，三十分鐘內(nèi)被完全吸收，不見蹤跡， 感覺舒適，無(wú)異常反應(yīng)；再次原位涂布本品，結(jié)果相同。
l.Og噴昔洛韋、2g水溶性新氮酮、2.0g薄荷腦、1.0g卡波姆941、加 水至100g,充分搞拌均勻，成白色乳膏，稱噴昔洛韋抗病毒透皮乳膏2號(hào)。 所述噴昔洛韋是2g噴昔洛韋溶于98g 0.8%NaOH溶液之溶液。
加以此乳膏涂搽于皮膚，未見剌激，并于30分鐘內(nèi)被完全吸收，不留 痕跡。這是一種佳良的透皮制劑。 實(shí)施例3
0.5g噴昔洛韋、l.Og油酸、30g甘黃皂羅抽提液、l.Og油溶性氮酮、l.Og 水溶性新氮酮、l.Og薄荷腦、0.5g卡波姆941、加水至100g，充分搞拌均勻， 成橙黃色乳膏.稱噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏1號(hào)。
油酸也可以由芝麻油、桉葉油、丁香油、豆蔻油、楓香油或山蒼子油替 代，均可以達(dá)到基本相同的效果。
所述噴昔洛韋是2g噴昔洛韋溶于98g 0.8%NaOH溶液之溶液。
以此乳膏涂搽于皮膚，未見刺激，并于30分鐘內(nèi)被完全吸收，不留痕跡。這是一種理想中的透皮制劑。
實(shí)施例4
l.Og噴昔洛韋、2.0g芝麻油、30g甘黃皂羅抽提液、2.0g油溶性氮酮、 2.0g水溶性新氮酮、2.0g薄荷腦、l.Og卡波姆941、加水至100g，充分搞拌 均勻，成橙黃色乳膏.稱噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏2號(hào)。
芝麻油也可以由油酸、桉葉油、丁香油、豆蔻油、楓香油或山蒼子油替 代，均可以達(dá)到基本相同的效果。
以此乳膏涂搽于皮膚，未見刺激，并于30分鐘內(nèi)被完全吸收，不留痕跡。 這是一種理想中的透皮制劑。
卡波姆941按藥典標(biāo)準(zhǔn)。
水采用純凈水。
噴昔洛韋 含量99.4%;總雜質(zhì)0.75%;干燥失重0.2%;熾灼殘 渣0.04%;重金屬符合規(guī)定。
此外，根據(jù)權(quán)利要求1、 2、 3，還可以有其它的實(shí)施例，在此不一一列
舉。本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅限于實(shí)施例，凡屬本權(quán)利要求的內(nèi)容，均落入本發(fā)明 的保護(hù)之中。
權(quán)利要求
1、一種噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特征在于配方配比為(重量份)噴昔洛韋 0.5-1.0水溶性新氮酮 1-2 薄荷腦 1-2。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特征在于還包括甘黃皂羅抽提液0-30 油溶性氮酮0-2芝麻油(或油酸、桉葉油、丁香油、豆蔻油、楓香油、山蒼子油)0-2.0。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其 特征在于還包括卡波姆941 0. 5 -1. 0余量加水至100。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其 特征在于所述噴昔洛韋是取自噴昔洛韋2、溶于0.8% NaOH 98溶液中。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特征 在于所述的甘黃皂羅抽提液，是按甘草3、黃芩3、皂角3、 丁 香羅勒3、酒精40、水48的比例抽提液。
全文摘要
一種噴昔洛韋甘黃皂羅抗病毒透皮乳膏，其特殊之處在于配方配比為(重量份)噴昔洛韋0.5-1.0、水溶性新氮酮1-2、薄荷腦1-2。噴昔洛韋是抗病毒西藥；與水溶性氮酮等強(qiáng)力助溶劑、透皮劑配伍，有助噴昔洛韋，在油相、水相和混合相三相之間的交界相，起碼在五個(gè)相里，增加溶解度，并透入皮膚的表皮、真皮、皮下組織、神經(jīng)末稍和神經(jīng)纖維組織中起治療作用。中、西藥物在多相溶解多相滲透、高濃度透入皮膚各層及皮下組織，實(shí)施抑、殺病毒與調(diào)節(jié)免疫功能。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101433579SQ20071003136
公開日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2007年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月13日
發(fā)明者譚國(guó)梁 申請(qǐng)人:譚國(guó)梁