專利名稱：結(jié)腸靶向給藥軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種消化道用藥制劑，特別是適合于定位靶向結(jié)腸給 藥的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
結(jié)腸癌與直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤。大腸癌的發(fā)病率可達(dá)
20人/10萬，國內(nèi)大部分省市大腸癌的年死亡率占全部惡性腫瘤死亡 率的5 6位。
潰瘍性結(jié)腸炎或慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種原因不明的 慢性結(jié)腸炎，是常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重者常引起假性息肉，甚至癌變， 其病患人群結(jié)腸癌的發(fā)病率比正常人群高出5 10倍。常用的藥物主 要有柳氮磺胺吡啶、腎上腺皮質(zhì)激素等，其藥物的毒副作用大。中成 藥常見的有補(bǔ)脾益腸丸等，其中有胃溶和腸溶兩部分藥物組成。
鴉膽子油乳劑治療胃腸癌癥或其它腫瘤已應(yīng)用二十多年。文獻(xiàn)報(bào) 道應(yīng)用治療潰瘍性結(jié)腸炎，用鴉膽子乳劑保留灌腸，總有效率達(dá)到 95%。但鴉膽子油傳統(tǒng)的靜注，口服制劑和灌腸劑，患者順應(yīng)性差， 療效低，副作用大。
目前已有了鴉膽子油軟膠囊，是由鴉膽子油為主要原料組成的中 藥單方制劑。該方制成軟膠囊后， 一方面可以克服原乳劑服用后產(chǎn)生 的消化道副反應(yīng)和注射劑使用不夠方便等缺點(diǎn)；另一方面因?yàn)樗幬镌?基質(zhì)中的分散呈分子狀態(tài)或膠體狀態(tài)或微粉狀結(jié)晶，因而增加了藥物
的溶出速度和吸收速度，從而達(dá)到了有效成分含量高、吸收快、療效 好、安全可靠的效果。
應(yīng)用普通口服鴉膽子油軟膠囊治療上述疾病時(shí)，由于藥物到達(dá)大 腸前已被吸收或降解，病灶部位藥物濃度低，治療效果差且易引起全 身不良反應(yīng)和藥物毒副作用，患者的對(duì)藥物的順應(yīng)性也較差。
結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)是通過適宜的制劑技術(shù)，使藥物口服后避免 在上消化道釋放，將藥物運(yùn)送到人體回盲部后通過崩解或釋放藥物， 從而達(dá)到提高藥物局部濃度和生物有效性的目的。
口服結(jié)腸耙向釋藥系統(tǒng)(Oral Colon-specific Drug Deliver System, OCDDS)不僅使藥物通過結(jié)腸的吸收產(chǎn)生全身治療作用，也廣 泛應(yīng)用于結(jié)腸局部病變，如潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘。結(jié)腸靶向 給藥系統(tǒng)可使藥物濃集在結(jié)腸病灶部位，減少藥物全身性吸收，提高 藥物療效并降低不良反應(yīng)和副作用。
結(jié)腸耙向給藥系統(tǒng)主要分為1、 pH依賴型釋藥系統(tǒng)；2、時(shí)滯 釋藥系統(tǒng)；3、菌群觸發(fā)型釋藥系統(tǒng)。其中pH依賴型釋藥系統(tǒng)是產(chǎn)業(yè) 化的主要應(yīng)用系統(tǒng)。常采用顆粒、硬膠囊和片劑包腸溶衣來達(dá)到結(jié)腸 給藥的目的。但作為油狀藥物，盡管有硬膠囊充填的產(chǎn)品，但由于工 藝、設(shè)備的限制，國內(nèi)鮮有產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化。軟膠囊對(duì)油狀藥物易于充填， 但進(jìn)行腸溶化處理技術(shù)要求高，國內(nèi)尚無結(jié)腸給藥的軟膠囊開發(fā)上 市。
如果能開發(fā)一種定位釋藥的鴉膽子油軟膠囊，將是結(jié)腸癌與直腸 癌的福音。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，通過對(duì)軟膠囊 包結(jié)腸溶解的高分子衣膜，使鴉膽子油藥物口服后避免在胃、十二指 腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局 部和全身治療作用，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供所述結(jié)腸靶向給藥軟膠囊簡單易行的 制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，包括鴉膽子 油軟膠囊和高分子衣膜，所述高分子衣膜為PH敏感性腸溶包衣。
所述高分子衣膜材料中包含有乙基纖維素和/或醋酸纖維素成分。
所述高分子衣膜以如下組分和配比組成
丙烯酸樹脂III號(hào)或Eudragit 1.2 1.8g
乙基纖維素 鄰苯二甲酸二乙酉, 蓖麻油 無水乙醇
丙酮
0.8 0.2g 1.5ml l.Oml 47.5ml 47.5ml ;
或
HPMCP
乙基纖維;
鄰苯二甲酸二乙酯
1.2 1.8g 1.5ml
蓖麻油
無水乙醇
丙酮
1.0ml
47.5ml
47.5ml
丙烯酸樹脂III號(hào)或Eudragit 1.2 1.8g
醋酸纖維素 0.8 0.2g 鄰苯二甲酸二乙酯 1.5ml 蓖麻油 1.0ml
無水乙醇 47.5ml
丙酮 47.5ml ;
HPMCP
醋酸纖維素
鄰苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
無水乙醇
丙酮
1.2 1.8g 0.8 0.2g 1.5ml 1.0ml 47.5ml 47.5ml 。
上述高分子衣膜重量是在所述鴉膽子油軟膠囊重量上增重為 2% 10%的范圍內(nèi)。
所述高分子衣膜也可以以如下組分和配比組成-丙烯酸樹脂III號(hào)或Eudragit 2.0g 鄰苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油 1.0ml 無水乙醇 47.5ml 丙酮 47.5ml 。
上述高分子衣膜重量是在所述鴉膽子油軟膠囊重量上增重為 50/0 10%的范圍內(nèi)。
本發(fā)明提供了所述結(jié)腸靶向給藥軟膠囊的制備方法，按照所述組 分和配方將高分子衣膜材料混合后置于包衣鍋中，放入鴉膽子油軟膠 囊，在包衣鍋進(jìn)行包衣，控制溫度在30-35 °C，包衣后進(jìn)行老化。
所述老化是在干燥器中老化12小時(shí)以上。
所述老化是在烘箱中30 。C 35。C溫度下老化12小時(shí)以上。
所述結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，在溫度為37土0.5。C的條件下，包衣 后的軟膠囊在PH6.8的緩沖溶液中2小時(shí)以上不崩解，在PH7.2的 緩沖溶液中40分鐘內(nèi)崩解。
本發(fā)明的有益效果是
本發(fā)明以鴉膽子油結(jié)腸靶向給藥治療結(jié)腸炎和結(jié)腸癌，通過對(duì)軟 膠囊包結(jié)腸溶解的高分子衣膜，使鴉膽子油藥物口服后避免在胃、十 二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā) 揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制 劑。本發(fā)明主要用包衣的方法制備PH敏感型的結(jié)腸定位釋藥的軟膠 囊，實(shí)現(xiàn)pH敏感性腸溶包衣處方的篩選，使得包衣后的軟膠囊在 pH <7的緩沖溶液中不崩解，而在pH >7的緩沖溶液中崩解；軟膠 囊的包衣工藝以及均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化選擇，篩選出最優(yōu)化的包衣工藝；包 衣軟膠囊的pH體外崩解，確認(rèn)包衣后的軟膠囊在pH <7的緩沖溶
液中不崩解，而在pH 〉7的緩沖溶液中崩解。制備方法簡單，工藝
條件成熟，彌補(bǔ)了國內(nèi)尚無結(jié)腸給藥的軟膠囊的開發(fā)應(yīng)用空白。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。 實(shí)施例1 1實(shí)驗(yàn)材料 1. 1藥品和試劑
藥品廣州珠江制藥廠的維生素AD小膠丸
鴉膽子油軟膠囊，裝量0.53g,自制，常規(guī)技術(shù)。
試劑天津市富宇精細(xì)化工有限公司出品的無水乙醇，天津市富
宇精細(xì)化工有限公司出品的丙酮，天津市大茂化學(xué)試劑廠出品的鄰苯 二甲酸二乙酯，天津市大茂化學(xué)試劑廠出品的蓖麻油，北京精求化工 有限責(zé)任公司出品的乙基纖維素，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司出品的
醋酸纖維素(二醋酸纖維素)，天津市大茂化學(xué)試劑廠出品的吐溫-80，
連云港萬泰醫(yī)藥材料有限公司出品的丙烯酸樹脂ni和n，德國羅姆
Rohm公司出品的Eudragit S 100。 1. 2儀器
中國泰州市金泰制藥機(jī)械有限公司出品的BY-400型荸薺式糖衣 機(jī)，天大天發(fā)科技有限公司制造的ZB-1D智能崩解儀。 2實(shí)驗(yàn)方法
包衣工藝按照所述組分和配方將高分子衣膜材料混合后置于包
衣鍋中，放入鴉膽子油軟膠囊，在包衣鍋進(jìn)行包衣，同時(shí)常溫下吹風(fēng)， 包衣后在干燥器或者低于35r的烘箱中老化12小時(shí)以上，然后再做 崩解試驗(yàn)。要求包衣膜要均勻、光滑。
體外崩解實(shí)驗(yàn)按照中國藥典2005版附錄71頁中的有關(guān)規(guī)定， 把老化后的包衣軟膠囊放進(jìn)智能崩解儀中，用不同pH的磷酸鹽緩沖 溶液，包括pH1.2、 pH5.0、 p朋.8、 pH7. 2、 pH7. 8作為崩解介質(zhì)，在 溫度為37.5。C土0.5。C的條件下，記錄崩解時(shí)間。實(shí)現(xiàn)包衣后的軟膠 囊在pH6. 8的緩沖溶液中2小時(shí)以上不崩解，而在pH 7. 2的緩沖溶 液中崩解的目的。
按照上述的實(shí)驗(yàn)材料、方法和條件，選擇對(duì)照的包衣組分為
A丙烯酸樹脂III號(hào)或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素HPMCP
鄰苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
吐溫一80
無水乙醇
丙酮
B在A的組分組成中加入乙基纖維素或醋酸纖維素 通過A、 B組分的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，如果單獨(dú)采用丙烯酸樹脂III號(hào)或鄰 苯二甲酸羥丙基甲基纖維素HPMCP作為腸衣材料，包衣軟膠囊在 pH6.8的緩沖溶液中快速崩解，達(dá)不到結(jié)腸定位的要求。如果在腸溶 包衣材料中加入一定比例量的乙基纖維素或醋酸纖維素，即可以使包 衣軟膠囊在pH 1. 2和pH 6. 8的緩沖溶液中，2h不崩解，在pH 7. 2
環(huán)境中才很快崩解，達(dá)到理想的結(jié)腸定位釋藥的要求。具體實(shí)驗(yàn)組分 與配比如下
1、丙烯酸樹脂ni號(hào)包衣高分子衣膜組分和配比為
丙烯酸樹脂III號(hào)(或Eudragit s 100) 1.2 1.8g 乙基纖維素 0.8 0.2g 鄰苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油 無水乙醇
1.0ml 47.5ml
丙酮 47.5ml
2、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)包衣高分子衣膜組分和
配比為
HPMCP
乙基纖維素
鄰苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
無水乙醇
丙酮
1.2 1.8g
0.8 0.2g
1.5ml
1.0ml
47.5ml
47.5ml
3、丙烯酸樹脂ni號(hào)包衣高分子衣膜組分和配比為
丙烯酸樹脂III號(hào)(或Eudragit S 100 ) 1.2 1.8g 醋酸纖維素 0.8 0.2g 鄰苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油
1.0ml
無水乙醇 丙酮
47.5ml
47.5ml
4、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)包衣高分子衣膜組分和
配比為-
HPMCP
鄰苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
無水乙醇
丙酮
1.2 1.8g 0.8 0.2g 1.5ml 1.0ml 47.5ml 47.5ml
上述處方在制備包衣軟膠囊，當(dāng)包衣增重為2%-10%的范圍內(nèi)， 在pH為L2、 5.0、 6.8的緩沖溶液中，2h都不崩解，在PH為7. 2 的緩沖溶液中，崩解時(shí)間分別為20 min 40min，在pH為7.8時(shí)崩 解時(shí)間分別為6 min 10 min，能使藥物到達(dá)結(jié)腸才開始釋藥，達(dá)到 本發(fā)明的結(jié)腸定位釋藥的目的要求。
5、丙烯酸樹脂III號(hào)(無乙基纖維素或醋酸纖維素)包衣高分子 衣膜組分和配比為
丙烯酸樹脂III號(hào)或Eudragit 2.0g 鄰苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油
無水乙醇
丙酮
l.Oml
47.5ml
47.5ml
上述包衣處方在包衣增重5% 10%范圍內(nèi)，在p朋.8緩沖液 中崩解時(shí)間在1 1. 5小時(shí)之間，在pH7. 2緩沖液中崩解時(shí)間為20 30分鐘。
權(quán)利要求
1、一種結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，包括鴉膽子油軟膠囊和高分子衣膜，其特征在于所述高分子衣膜為pH敏感性腸溶包衣。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，其特征在于所 述高分子衣膜材料中包含有乙基纖維素和/或醋酸纖維素成分。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，其特征在于所述高分子衣膜以如下組分和配比組成丙烯酸樹脂ni號(hào)(或Eudragit S100 ) 1. 2 1. 8g乙基纖維素 0. 8 0. 2g鄰苯二甲酸二乙酯 1. 5ml 1. 0ml 蓖麻油 47. 5ml 無水乙醇 47. 5ml 丙酮47. 5ml 或，HPMCP 1. 2 1. 8g乙基纖維素0. 8 0. 2g鄰苯二甲酸二乙酯 1. 5ml 蓖麻油l.Oml 無水乙醇47. 5ml 丙酮47. 5ml ;或丙烯酸樹脂III號(hào)(或Eudmgit S 100) 1. 2 1. 8g醋酸纖維素鄰苯二甲酸二乙酯蓖麻油無水乙醇丙酮0. 8 0. 2g1. 5ml 1. Oml 47. 5ml 47. 5ml ;HPMCP醋酸纖維素鄰苯二甲酸二乙酯蓖麻油無水乙醇丙酮1.2 1.8g0. 8 0. 2g1, 5ml1. 0ml 47. 5ml47. 5ml 。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，其特征在于所 述高分子衣膜重量是在所述鴉膽子油軟膠囊重量上增重為2% 10%的 范圍內(nèi)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，其特征在于所 述高分子衣膜以如下組分和配比組成丙烯酸樹脂III號(hào)(或Eudragit S 100) 2. 0g 鄰苯二甲酸二乙酯 1.5ml蓖麻油 無水乙醇l.Oml 47. 5ml丙酮 47.5ml 。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)腸耙向給藥軟膠囊，其特征在于所 述高分子衣膜重量是在所述鴉膽子油軟膠囊重量上增重為5% 10%的 范圍內(nèi)。
7、 一種權(quán)利要求l、 2、 5或6任意一項(xiàng)所述結(jié)腸靶向給藥軟膠 囊的制備方法，其特征在于按照所述組分和配方將高分子衣膜材料混 合后置于包衣鍋中，放入鴉膽子油軟膠囊，在包衣鍋進(jìn)行包衣，溫度 控制在30-35°C，包衣后進(jìn)行老化。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述結(jié)腸靶向給藥軟膠囊的制備方法，其特 征在于所述老化是在干燥器中老化12小時(shí)以上。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7所述結(jié)腸靶向給藥軟膠囊的制備方法，其特 征在于所述老化是在烘箱中3(TC 35X:溫度下老化12小時(shí)以上。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或4所述結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，其特征 在于在溫度為37±0. 5X:的條件下，包衣后的軟膠囊在PH6. 8的緩沖 溶液中2小時(shí)以上不崩解，在PH7. 2的緩沖溶液中40分鐘內(nèi)崩解。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)腸靶向給藥軟膠囊，包括鴉膽子油軟膠囊和高分子衣膜，所述高分子衣膜為pH敏感性腸溶包衣，包含有乙基纖維素或醋酸纖維素成分。本發(fā)明給出了精確的高分子衣膜的組成，實(shí)現(xiàn)了包衣后的軟膠囊在pH＜7的緩沖溶液中不崩解，而在pH＞7的緩沖溶液中崩解，達(dá)到理想的結(jié)腸定位釋藥的要求，制備方法簡單，工藝條件成熟，彌補(bǔ)了國內(nèi)尚無結(jié)腸給藥的軟膠囊的開發(fā)及應(yīng)用空白。
文檔編號(hào)A61K36/185GK101167765SQ20071003123
公開日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2007年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者高崇凱 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院