專利名稱:化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及具有多種治療用途的新化合物,更尤其涉及尤其可用
于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)(SERM)的對(duì)稱三苯基化合物。
背景技術(shù):
雌激素是熟知的涉及生殖系統(tǒng)發(fā)育和維持的細(xì)胞過(guò)程中的內(nèi)分 泌調(diào)節(jié)劑。已證實(shí)雌激素對(duì)多種非生殖組織例如骨、肝臟、心血管系 統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有重要作用。對(duì)于雌激素如何發(fā)揮其作用的最廣泛 公認(rèn)的假設(shè)是通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)甾體激素受體結(jié)合產(chǎn)生作用。受體和結(jié)合 的配體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核后,該復(fù)合物與DNA中的識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合,這允
許某些基因的調(diào)節(jié)。另外,現(xiàn)已明了雌激素可通過(guò)膜引發(fā)的信號(hào)級(jí)聯(lián) 調(diào)節(jié)其作用,盡管該項(xiàng)工作中4艮多仍為實(shí)驗(yàn)性的。Kousteni et al., /owwa/o/C//m'ca〃m^s"ga"o", (2003), 111 , 1651-1664,有關(guān)這種教授 通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
已證實(shí),某些物質(zhì)具有按"組織選擇性"方式發(fā)揮它們的生物活性 的能力。換句話說(shuō),組織選擇性在某些組織中允許這些物質(zhì)起雌激素 激動(dòng)劑作用,而在其它組織中起雌激素拮抗劑作用。給這些分子賦予 術(shù)語(yǔ)"選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑"(SERMs)。 SERMs的實(shí)例包括他莫昔 芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。該組織選擇性的分子 基礎(chǔ)尚未完全明了。不限于任何特定理論,據(jù)信,配體使雌激素受體
處于不同構(gòu)象狀態(tài),從而允許募集輔激活蛋白和輔阻遏蛋白和涉及轉(zhuǎn) 錄調(diào)節(jié)的其它重要蛋白的不同能力的能力起作用。參見(jiàn)McDonnell, D.
P., The Molecular Pharmacology of SERMs (SERMs的分子藥理學(xué)),
7>e"A五"^focr/"o/. Meto6. 1999, 301-311 ,有關(guān)這種論述通過(guò)引用結(jié)合 到本文中。
過(guò)去相信,雌激素通過(guò)現(xiàn)稱為雌激素受體ot (ERa)的單一雌激素 受體產(chǎn)生生物活性。但在最近,發(fā)現(xiàn)稱為雌激素受體(3(ERP)的第二種 雌激素受體亞型。參見(jiàn)Kuiper et al., WO 97/09348和Kuiper et al., C7om力g o/ a iVove/ Estrogew i ece/ tor fi!x; ressed 尺af /Vo對(duì)加e Ova y (克隆在大鼠前列腺和卵巢中表達(dá)的新的雌激素受體),Prac.
y4cad Sc/. 7卯6,pp. 5925-5930,有關(guān)這種亞型通過(guò)引用結(jié)
合到本文中。ERJ3在人中表達(dá)。參見(jiàn)Mosselman et al., ER(3: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor (ER(3:鑒定和 表征新的人雌激素受體),1996, pp.49-:53,有關(guān)這種表達(dá) 通過(guò)引用結(jié)合到本文。雌激素受體的該笫二種亞型的發(fā)現(xiàn)顯著增加了 雌激素信號(hào)的生物復(fù)雜性,該亞型可能對(duì)現(xiàn)有SERMs的某些組織選 擇性作用負(fù)責(zé)。
如上所述,雌激素對(duì)許多非生殖組織有重要作用。因此據(jù)信,雌
激素調(diào)節(jié)可用于治療和/或預(yù)防與此類(lèi)組織有關(guān)的疾病和病癥,這些組 織包括骨、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。例如,骨質(zhì)疏松癥的特征在于每單 位體積骨質(zhì)凈流失。這種骨流失導(dǎo)致骨骼不能為身體提供足夠結(jié)構(gòu)支 持,從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。在骨質(zhì)疏松癥中,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是 最常見(jiàn)的類(lèi)型之一,它與婦女絕經(jīng)和內(nèi)源性雌激素水平下降后所致加 速骨流失有關(guān)。對(duì)于因雌激素水平下降而處于快速骨流失過(guò)程中的絕 經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女,骨質(zhì)的光密度測(cè)量與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間存在逆相關(guān)。 參見(jiàn)Slemenda, et al., Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abrsorptiometry (絕 經(jīng)期婦女中骨質(zhì)預(yù)測(cè)指標(biāo),用吸光測(cè)定法(Photon Abrsorptiometry)測(cè)得 的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行的前瞻性研究),爿朋./Wem. A/e《,1990, pp.96-101和 Marshall, et al., Meta誦Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures (骨礦物密度量4艮
適合預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的代謝分析),份丄,1996, pp.1254-1259,各文獻(xiàn)有關(guān)這種關(guān)系通過(guò)引用結(jié)合到本文中。目前約 75%老年婦女具有終生骨折風(fēng)險(xiǎn)。另外在美國(guó),約40%50歲以上的白 人婦女還具有臀部骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松性骨折的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相當(dāng)大,因 為需要住院。另外,盡管通常認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥并不危及生命,但臀部 骨折后4個(gè)月內(nèi)的死亡率目前為約20-30%。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏疏癥的現(xiàn)有 療法包括激素替代療法或用其它抗重吸收藥例如二膦酸鹽或降鉤素 治療。類(lèi)似地,已證實(shí)SERMS可有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏私、癥(參見(jiàn) Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis (性甾體激素在骨質(zhì)疏^"癥發(fā)病和預(yù)防中的作用).摘自 (9飾o/ oms^ 欣o/ogy, Wagno^朋dMmage附ewf. Riggs BL (ed)l, Raven Press, New York, USA (1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of Postmenopausal osteoporosis: a review (用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏;松癥的雌激素綜述).」w/ A/^/(1988) 55: 847-850;和Ettinger, B., Black, D.M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene (用雷洛昔芬治療患骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女后脊稚骨折 風(fēng)險(xiǎn)減少),J^4M4, 1999, 282, 637-645,各文獻(xiàn)有關(guān)此類(lèi)教授通過(guò)引用 結(jié)合到本文中)。
作為另一個(gè)實(shí)例,已有很多文獻(xiàn)闡述過(guò)雌激素對(duì)乳腺組織,尤其 乳腺癌的作用。例如,先前筌定的SERM、他莫昔芬減少乳腺癌、對(duì) 側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率,并提高處于疾病多個(gè)階段的乳腺癌患 者的無(wú)病存活率。參見(jiàn)C(jsman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum (選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑臨 床譜),1999, pp. 418-434,有關(guān)此類(lèi)教授通過(guò)引用結(jié)合 到本文中。但是,由于與生殖組織例如子宮組織存在潛在相互作用性 質(zhì),故他莫昔芬的特性不理想。對(duì)治療此類(lèi)癌癥的療法尚有改善的余 地,即需要對(duì)生殖組織激動(dòng)劑性質(zhì)減小的SERM。
心血管病是絕經(jīng)后婦女中的主要死亡原因。直到最近,多數(shù)數(shù)據(jù) 提示,雌激素替代療法減少絕經(jīng)后婦女患心血管病的風(fēng)險(xiǎn),盡管某些
研究報(bào)道對(duì)整體死亡率并無(wú)有益作用。參見(jiàn)Barrett-Connor, E. et al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease (SERMs減少冠心病風(fēng)險(xiǎn)的潛力),7>e"^y 5"^ c"wo/. Meto6., 1999, pp. 320-325,通過(guò)引用結(jié)合到本文中。據(jù)信,雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮有 益作用的機(jī)制尚未完全明了。據(jù)信,雌激素對(duì)血清膽固醇和脂蛋白、 抗氧劑性質(zhì)、血管平滑肌增生和抑制血管膽固醇蓄積的潛在作用起作 用??郎弦矃⒁?jiàn)Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum (選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑臨床譜), 五油cn力e尺ev., 1999, pp.418-434,通過(guò)引用結(jié)合到本文中。但根據(jù) HERS II和WHI研究最新才艮道,持續(xù)聯(lián)合激素療法即CEE + MPA [綴 合的馬雌激素+醋酸甲羥孕酮]未給絕經(jīng)婦女提供心血管益處。參見(jiàn) Hulley S., Qrady, D., Bush, T., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group (用于二線預(yù)防絕經(jīng)后婦女冠心病的雌激素加 孕激素隨機(jī)試驗(yàn),心臟和雌激素/孕激素替代研究(HERS)研究組).《/. 爿州.A/ed Aswc. (1998) 280: 605-613和Wassertheil畫(huà)Smoller S., Hendrix, S丄.,Limacher, M., et al.,為WHI研究員。Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial (雌激素加孕'激素對(duì)絕經(jīng)后婦女中風(fēng)的作 用婦女健康開(kāi)端隨機(jī)試驗(yàn)).J^A^4 (2003) 289, 2673-2684,各文獻(xiàn) 有關(guān)這種教授通過(guò)引用結(jié)合到本文中)。這些發(fā)現(xiàn)在多大程度上與 SERMs有關(guān)是有待確定的問(wèn)題。
其它治療替代方法包括雌激素替代療法和/或激素替代療法,它們 可用于治療血管舒縮癥狀、泌尿生殖器萎縮、抑郁癥和糖尿病。75% 以上的更年期婦女有血管舒縮癥狀的經(jīng)歷。用雌激素替代療法治療 后,臨床體征例如血管舒縮癥狀和泌尿生殖器萎縮緩解。Sagraves,R.,
J. C7/w.尸/2"rmaco/. (1995), 35 (9 Suppl): 2S - 10S,有關(guān)這種教授通過(guò)引 用結(jié)合到本文中。初步數(shù)據(jù)提示雌二醇可在絕經(jīng)期間緩解抑郁,雌激 素和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的聯(lián)合可緩解絕經(jīng)后期間的抑郁。 Soares, C. N., Poitras, J. R., and Prouty,丄,Dra^勿wg, (2003), 20(2), 85-100,有關(guān)這種教授通過(guò)引用結(jié)合到本文中。另外,激素替代療法 可改善糖尿病婦女的血糖控制。Palin, S. L. et al., D/a6e^s /^yewc/z awd C7/m'ca/戶ra"/ce, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., D/a6e的Care, (2001), 24(7), 1144-1150),有關(guān)這種教授各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中。 但是,需要提供更好副作用特性的改善的療法。
發(fā)明概述
本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了 一組新的對(duì)稱三苯基化合物,它們與雌激素 受體a和雌激素受體(3結(jié)合并調(diào)節(jié)這些受體。據(jù)信,作為SERMS,這 些化合物可用于治療和/或預(yù)防病癥例如絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮 癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙、 乳腺癌、抑郁癥狀、糖尿病、骨失礦質(zhì),和治療和/或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物,
<formula>formula see original document page 13</formula>
其中
各113相同,且選自氫、羥基、C廣C6烷基、卣素、CrC6烷M^ 和d-C6卣代烷基;
W為-OCH2C(0)OH;且
R1選自CrC6烷基和CrC6卣代烷基;
各W相同,且選自羥基、C廣C4烷氧基和囟素;且
R5選自羥基、C廣C6烷基、鹵素、d-C6烷緣或C廣C6卣代烷基; 或
R1選自CrC6烷基和d-C6面代烷基; 各RS相同,且選自d-Cj烷氧基和卣素;且
RS選自氬、羥基、C廣C6烷基、鹵素、C廣C6烷錄或C廣C6卣代
烷基; 或
R1選自C3-C6烷基和C廣C6卣代烷基; 各112相同,且選自羥基、C廣C4烷M和卣素;且 R5選自氫、羥基、d-C6烷基、鹵素、d-Q烷錄或d-Q鹵代 烷基。
按照一個(gè)實(shí)施方案,提供任一實(shí)施例中所述式I化合物。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明提供用作活性治療物質(zhì)的式I化合
物、其鹽或溶劑合物。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明提供含式I化合物、其鹽或溶劑合 物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明提供用于治療,包括預(yù)防受選擇性 雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或疾病的式I化合物、其鹽或溶劑合物。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明提供式I化合物或其鹽或溶劑合物 用于治療,可包括預(yù)防受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或疾病的 用途。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明提供式I化合物或其鹽或溶劑合物 在制備藥物中的用途,該藥物用于治療,在下文中包括預(yù)防受選擇性 雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或疾病。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明提供在有需要的哺乳動(dòng)物中用式I 化合物或其鹽或溶劑合物治療,可包括預(yù)防受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié) 影響的病癥或疾病的方法。
按照另 一個(gè)實(shí)施方案,本發(fā)明提供治療病癥例如選自以下的那些
病癥的方法絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰 陰道萎縮、萎縮性陰道炎、子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、 抑郁癥狀、糖尿病、骨失礦質(zhì)和骨質(zhì)疏松癥。
發(fā)明詳述
在本文中,按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和認(rèn)識(shí)到的術(shù)語(yǔ)闡述本發(fā)明。 為方便參考,定義某些術(shù)語(yǔ)。但是,定義某些術(shù)語(yǔ)的事實(shí)不應(yīng)視為表 示未定義的任何術(shù)語(yǔ)不確定。而是相信所用的所有術(shù)語(yǔ)均按照普通技 術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到的本發(fā)明范圍和實(shí)踐描述本發(fā)明。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烴基。本文中使用的"烷基"的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、 異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、異戊基、正戊基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基,,是指具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支 鏈二價(jià)烴基。本文中使用的"亞烷基,,的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞 乙基、亞正丙基、亞正丁基等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素,,是指氟、氯、溴或換。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"囟代烷基,,是指被至少 一個(gè)卣素取代的本文 中定義的烷基??捎糜诒景l(fā)明的直鏈或支鏈"鹵代烷基"的實(shí)例包括但 不限于被一個(gè)或多個(gè)鹵素例如氟、氯、溴和碘獨(dú)立取代的甲基、乙基、 丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"應(yīng)理解為包括此類(lèi) 取代基例如全氟烷基(即三氟甲基)等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"烷M^,是指-OR基團(tuán),其中R為定義同上的烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"?;?是指-C(O)R基團(tuán),其中R為烷基、芳 基、雜芳基或雜環(huán)基,各自同本文中定義。 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"羥基"是指-OH基團(tuán)。 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"羧基"是指-C(O)OH基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"硝基"是指-N02基團(tuán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"M"是指-NH2基團(tuán),或當(dāng)稱為取代的M時(shí) 此類(lèi)基團(tuán)被定義為被烷基取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基,,是指具有3-10個(gè)碳原子的非芳族飽 和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)。示例性"環(huán)烷基"包括但不限于環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯環(huán)或與 一個(gè)或多個(gè)另外的苯環(huán) 稠合形成例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)的苯環(huán)系統(tǒng)。"芳基"的實(shí)例包括但不 限于苯基、2-萘基、l-萘基、聯(lián)苯等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指5元-7元芳族單環(huán),或含2個(gè)這 種5元-7元芳族單環(huán)的稠合雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。這些雜芳環(huán)^St自N、 O 和S的1-4個(gè)雜原子,其中N-氧化物、石危氧化物和二氧化物是允許的 雜原子取代形式。本文中使用的"雜芳基"的實(shí)例包括但不應(yīng)限于呋喃、 噢p分、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、漆唑、嚼唑、異嗨唑、嗨二 唑、遙二唑、異p塞唑、吡啶、峻漆、吡溱、嘧咬、全淋、異查淋、苯 并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑等。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)基,,是指任選含有一個(gè)或多個(gè)不 飽和度且還含選自N、 O和/或S的1-4個(gè)雜原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán) 環(huán)系統(tǒng)。"雜環(huán)"和"雜環(huán)基"還包括其變型,其中雜原子N或S神皮氧代 基取代,得到N-氧化物和硫氧化物。優(yōu)選的雜原子包括N、 O或兩者。 優(yōu)選,所述環(huán)為3元-10元且飽和或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。此類(lèi) 環(huán)可任選與一個(gè)或多個(gè)另外的"雜環(huán)"、雜芳環(huán)、芳環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。 "雜環(huán),,基的實(shí)例包括但不限于四氫呋喃、吡喃、1,4-二嗯烷、1,3-二噁 烷、哌啶、吡咯烷、嗎啉、四氫p塞喃和四氫漆吩。
通常,本發(fā)明的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。包括在術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可 接受的鹽"中的鹽是指本發(fā)明化合物的無(wú)毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包 括酸加成鹽。代表性的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫 鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、
碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙 二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖鹽、葡糖酸鹽、
谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺青霉素G (hydrabamine)、氪溴酸鹽、鹽酸鹽、鞋基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸 鹽、曱磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、馬來(lái)酸一鉀、 粘酸鹽、M酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、樸姆酸鹽(恩波 酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀 鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)、 三曱基銨鹽和戊酸鹽。不是藥學(xué)上可接受的其它鹽可用于制備本發(fā)明 化合物,應(yīng)將這些鹽視為形成本發(fā)明的又一方面。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中,為式I化 合物或其鹽或生理上的功能衍生物)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)量的復(fù) 合物。按照本發(fā)明的目的,此類(lèi)溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物活性。合適 的溶劑的非限制性實(shí)例包括^旦不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選, 所用溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的非限 制性實(shí)例包括水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選,所用溶劑為水。
如本文中使用,取代基可表示為與用以下結(jié)構(gòu)表示的環(huán)結(jié)構(gòu)連
接
該結(jié)構(gòu)表示R取代基可位于未被具體說(shuō)明的取代基或基團(tuán)占據(jù) 的環(huán)結(jié)構(gòu)上的任何位點(diǎn)。
本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
其中
各113相同,且選自氫、羥基、C廣C6烷基、鹵素、d-C6烷氧基
和CrC6鹵代烷基;
R4為-OCH2C(0)oh;且
R1選自d-C6烷基和C廣C6卣代烷基;
各W相同,且選自羥基、d-C4烷M^和卣素;且
R5選自羥基、C-C6烷基、鹵素、d-C6烷絲或C廣C6鹵代烷基;
或
R1選自d-C6烷基和C廣C6卣代;K^; 各rZ相同,且選自c廣C4烷M和卣素;且 R5選自氫、羥基、d-C6烷基、面素、C廣C6烷M或CVQ鹵代 烷基;
或
R1選自C3-C6烷基和C廣C6卣代烷基;
各RM目同,且選自羥基、C廣C4烷氧基和卣素;且
R5選自氫、羥基、CVQ烷基、卣素、d-C6烷氧基或C廣C6鹵代烷基。
按照本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案,W選自CVQ烷基和C廣C6鹵代 烷基;
各rM目同,且選自幾基、d-Qt烷氧基和鹵素;且
18
R5選自羥基、CVC6烷基、鹵素、d-C6烷氧基或d-C6卣代烷基。 最好,第一個(gè)實(shí)施方案中的W選自C2-Q烷基。最好,第一個(gè)實(shí)施方 案中的W為羥基。
按照本發(fā)明的笫二個(gè)實(shí)施方案,W選自C!-C6烷基和d-C6面代 烷基;各W相同,且選自d-C4烷M和卣素;且115選自氫、羥基、 d-C6烷基、面素、CVC6烷^J^或CrC6卣代烷基。最好,第二個(gè)實(shí) 施方案中的W選自&-(36烷基。最好,第二個(gè)實(shí)施方案中的RS為氫。
按照本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案,W選自C3-C6烷基和d-C6囟代
烷基;各W相同,且選自羥基、C^C4烷氧基和鹵素;且RS選自氫、 羥基、Q-C6烷基、鹵素、d-C6烷lL^或d-C6鹵代烷基。最好,第 三個(gè)實(shí)施方案中的W選自CrC6烷基。最好,第三個(gè)實(shí)施方案中的 R"為羥基。最好,第三個(gè)實(shí)施方案中的RS為氫。 尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括
1) ({4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸;
2) ({4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙酸;
3) [(4-{1-乙基-2,2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯基)錄](méi)乙酸;和
4) {[4-[1-乙基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲氧基)苯基]氧基}乙酸。
式(I)化合物可結(jié)晶為一個(gè)以上的晶型,該特性稱為多晶型現(xiàn)象, 此類(lèi)多晶型(多晶型物)在式(I)范圍內(nèi)。道常作為對(duì)溫度、壓力或兩者 改變的反應(yīng),產(chǎn)生多晶型現(xiàn)象。多晶型現(xiàn)象也可由結(jié)晶過(guò)程變化導(dǎo)致。 可通過(guò)本領(lǐng)域中已知的各種物理特性例如x射線粉末衍射圖譜、紅外 光譜、溶解度和熔點(diǎn)區(qū)分多晶型物。
某些本文中所述化合物含一個(gè)或多個(gè)手性中心,或者可能存在多 個(gè)立體異構(gòu)體。本發(fā)明范圍包括立體異構(gòu)體的混合物和純化的對(duì)映體 或?qū)τ丑w/非對(duì)映體富集的混合物。由式(I)代表的化合物的單一異構(gòu)體 及其任何全部或部分平4紆的混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還
包括由作為其中其一個(gè)或多個(gè)手性中心轉(zhuǎn)化的異構(gòu)體混合物的上式 代表化合物的單一異構(gòu)體。
按照另一個(gè)實(shí)施方案,每次出現(xiàn)時(shí),烷基、烷氧基、卣代烷基和
亞烷基(alkalene)各自可任選^皮取代。在本說(shuō)明書(shū)全文中使用的短語(yǔ)"任 選取代"或其變型表示任選的取代,包括一個(gè)或多個(gè)取代基的多個(gè)取代 度。該短語(yǔ)不應(yīng)解釋為使其對(duì)本文中描述或具體描述的取代方式不準(zhǔn) 確或產(chǎn)生歧義。而是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到包括該短語(yǔ)以提供 明顯的修飾,該修飾包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
本發(fā)明包括一種或多種式I化合物,它們用于治療有需要的哺乳 動(dòng)物(例如人)中受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或疾病。在一個(gè) 實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療選自名單A的病癥或疾病的方法
名單A (受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)和可用式I化合物治療的病癥 或疾病)骨質(zhì)疏沐>癥、骨失礦質(zhì)、骨質(zhì)、密度或生長(zhǎng)減少、骨關(guān)節(jié)炎、 骨折修復(fù)和愈合加速、關(guān)節(jié)置換愈合加速、牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng) 加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉消耗性疾病、肌肉強(qiáng)度和功 能保持和增強(qiáng)、衰弱或與年齡有關(guān)的功能衰退("ARFD")、少肌癥 (sarcopenia)、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞綜合征、傷口愈 合加速、感覺(jué)功能維持、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷和創(chuàng)傷復(fù)原、 血小板減少癥、短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、炎性腸病、節(jié)段性回 腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、包括與惡病質(zhì)或衰老有關(guān)的厭食癥的 々欠食性疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)和庫(kù)欣綜合征、心血管病或心功能 障礙、充血性心力衰竭、高血壓、乳腺癌;含雄激素受體的惡性腫瘤 細(xì)胞,包括乳腺、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴腺、肝臟、腎臟、子 宮、胰腺、子宮內(nèi)膜、肺、結(jié)腸和前列腺惡性腫瘤細(xì)胞;前列腺增生、 多毛癥、痤瘡、皮脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)、貧血、多毛過(guò)度、前 列腺腺瘤和瘤、高胰島素血癥、胰島素耐量、糖尿病、X綜合征、異 常脂血癥、尿失禁、動(dòng)脈粥樣硬化、提高性欲、性功能障礙、抑郁癥、 抑郁癥狀、神經(jīng)過(guò)敏、易怒、緊張、腦力下降和自尊心低下、認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位、多嚢性卵巢綜合征、抗先兆子癲、經(jīng)前綜合 征、避孕、子宮平滑肌瘤和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、陰道千澀、瘙 癢、性交疼痛癥、排尿困難、尿頻、尿道感染、高膽固醇血癥、高脂 血癥、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、免疫反應(yīng)所致血管壁損傷、 早老性癡呆、骨病、衰老、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸疾病、肺氣 胂、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、
肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)變性、乳房疼痛和 痛經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎 縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙、增強(qiáng)性欲、治療性機(jī)能減退癥、 性覺(jué)醒障礙、增加性欲高潮的頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子 宮內(nèi)膜異位、BPH (良性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫性疾病、橋本 曱狀腺炎、SLE (系統(tǒng)性紅斑狼疳)、重癥肌無(wú)力或局部缺血性心肌再 灌注損傷。更優(yōu)選,該治療涉及絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、 泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、子宮內(nèi)膜異位、女性性 功能障礙、乳腺癌、抑郁癥狀、糖尿病、骨失礦質(zhì)或骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明還包括一種或多種式I化合物在制備藥物中的用途,該藥 物用于治療與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的病癥或疾病。優(yōu)選,此類(lèi) 藥物用于治療以上名單A中的那些病癥和疾病。
本發(fā)明包括治療與選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的病癥或疾病的 方法,該方法包括給予至少一種式I化合物。優(yōu)選,該治療涉及以上 名單A中病癥和疾病。
式I化合物或其鹽或溶劑合物治療絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥可能最好。 式I化合物或其鹽或溶劑合物治療血管舒縮癥狀可能最好。 式I化合物或其鹽或溶劑合物治療泌尿生殖器或外陰陰道萎縮可 能最好。
式I化合物或其鹽或溶劑合物治療萎縮性陰道炎可能最好。 式I化合物或其鹽或'溶劑合物治療子宮內(nèi)膜異位可能最好。 式I化合物或其鹽或溶劑合物治療女性性功能障礙可能最好。
式I化合物或其鹽或溶劑合物治療乳腺癌可能最好。 式I化合物或其鹽或溶劑合物治療抑郁癥狀可能最好。 式I化合物或其鹽或溶劑合物治療糖尿病可能最好。 式I化合物或其鹽或溶劑合物治療骨失礦質(zhì)可能最好。 式I化合物或其鹽或溶劑合物治療骨質(zhì)疏松癥可能最好。 尤其是,據(jù)信本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合用于治療絕 經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮 性陰道炎、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁癥狀、糖尿病、骨失礦質(zhì) 和骨質(zhì)疏松癥。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)"有效量"表示由例如研究人員或臨床師正在 尋找的可引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥劑的 量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"表示相對(duì)于尚未接受這種量的相應(yīng)患者,導(dǎo)致 治療、治愈、預(yù)防或緩解疾病、障礙或副作用或降低疾病或障礙發(fā)展 速度的任何量。該術(shù)語(yǔ)在其范圍內(nèi)還包括有效增強(qiáng)正常生理功能的 量。
本發(fā)明化合物的治療有效量取決于多種因素。例如,動(dòng)物的年齡 和重量、需要治療的確切病癥及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和給藥的途 徑均是要考慮的因素。治療有效量最終應(yīng)由主治醫(yī)師或獸醫(yī)判斷。例
如,治療人骨質(zhì)疏松癥的式1化合物的有效量通常應(yīng)為0.1 -100 mg/kg 接受者(哺乳動(dòng)物)體重/日。更通常是,該有效量應(yīng)為1 - 10 mg/kg體 重/日。因此,對(duì)于70 kg成年哺乳動(dòng)物,每日實(shí)際量通常為70刁00 mg。 可按單劑量/每日或在總?cè)談┝坎蛔兊那疤嵯乱远鄠€(gè)(例如2、 3、 4、 5 或更多個(gè))分劑量/日,給予該量。可按式1化合物本身的有效量的比 例,確定其鹽或溶劑合物的有效量。類(lèi)似劑量應(yīng)適合治療本文中所述 由雌激素介導(dǎo)的其它病癥。
為在治療中使用,可以化學(xué)原料形式給予治療有效量的式I化合 物及其鹽和溶劑合物。另外,可通過(guò)藥用組合物提供活性成分。因此, 本發(fā)明還提供藥用組合物,該組合物含有效量的式I化合物及其鹽和
溶劑合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。式I 化合物及其鹽或溶劑合物同上所述。在可與其它制劑成分配伍并對(duì)藥 用組合物的接受者無(wú)害的意義上,載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接 受的。
按照本發(fā)明的另一方面,還提供制備藥物制劑的方法,該方法包 括使式I化合物或其鹽和溶劑合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的栽 體、稀釋劑或賦形劑混合。
可按含預(yù)定量的活性成分/單位劑量的單位劑量形式,提供藥物制
劑。作為非限制性實(shí)例,這種單位可含0.5mg-lg式1化合物,取決于 所治療的病癥、給藥途徑和患者的年齡、重量和狀況。優(yōu)選的單位劑 量制劑是那些含上文中引用的日劑量或分劑量或其合適分?jǐn)?shù)的活性 成分的制劑??赏ㄟ^(guò)藥劑領(lǐng)域中熟知的任何方法制備此類(lèi)藥物制劑。
藥物制劑可適用于通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩嚼缈诜?包括含服或舌 下)、直腸、鼻、局部(包括^^良、舌下或透皮)、陰道或腸胃外(包括皮 下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑給予。可通過(guò)藥劑領(lǐng)域中任何已知方法 例如使活性成分與載體或賦形劑混合,制備此類(lèi)制劑。
可以離散單位例如膠嚢劑或片劑;散劑或顆粒劑;各自含水或非 水液體的溶液劑或混懸劑;食用泡沫或泡沫狀制劑(whips);或水包油 液體乳劑或油包水液體乳劑,提供適合口服給藥的藥物制劑。例如, 對(duì)于口服給藥的片劑或膠嚢劑形式,可使活性藥物成分與口服無(wú)毒藥 學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等組合。通常,通過(guò)將化 合物粉碎成合適的精細(xì)尺寸且使其與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體例如食用糖例 如淀粉或甘露醇混合,制備粉末。也可存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑 和著色劑。
通過(guò)制備粉末、液體或混懸液混合物,用明膠或某些其它合適的 殼物質(zhì)封裝,制備膠嚢劑??蓪⒅鲃┖蜐?rùn)滑劑例如膠體二氧化硅、 滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇加入混合物,然后封裝。 還可加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或f灰酸鈉,以在膠嚢消化
時(shí)改善藥物利用度。另外,當(dāng)需要或必須時(shí),可將合適的粘合劑、潤(rùn)
滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物。合適的粘合劑的實(shí)例包括淀粉; 明膠;天然糖例如葡萄糖或(3-乳糖;玉米甜味劑;天然和合成膠例如 阿拉伯膠、黃芪膠或藻酸鈉;羧曱基纖維素、聚乙二醇、蠟等??捎?于這些劑型的潤(rùn)滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸 鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊 脂、皂土、黃原膠等。例如通過(guò)以下方法制備片劑制備粉末混合物、 制?;驂嚎s成塊,加入潤(rùn)滑劑和崩解劑和壓制成片??赏ㄟ^(guò)使適當(dāng)粉 碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合,制備粉末混合物。任選的成分 包括粘合劑例如羧曱基纖維素;藻酸鹽(aliginates);明膠或聚乙烯吡 咯烷酮;溶液阻滯劑例如石蠟;再吸收促進(jìn)劑例如季銨鹽和/或吸收劑 例如皂土、高嶺土或磷酸氫鈣??捎谜澈蟿├缣菨{、淀粉漿、阿拉 伯膠或纖維素或聚合物物質(zhì)溶液,將粉末混合物濕法制粒,擠壓過(guò)篩。 作為備選制粒方法,可使粉末混合物通過(guò)壓片機(jī),將未完全形成的塊 狀物打碎成顆粒。可通過(guò)加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油, 將顆粒潤(rùn)滑,防止與形成片劑的沖4莫粘連。然后將潤(rùn)滑的混合物壓縮 成片劑。也可使本發(fā)明化合物與自由流動(dòng)的惰性載體混合,不經(jīng)制粒 或壓縮成塊步驟,直接壓制成片劑??商峁┯上x(chóng)膠密封涂層、糖或聚 合物物質(zhì)涂層和蠟拋光層組成的透明或不透明保護(hù)性包衣??蓪⑸?加入這些包衣層,以區(qū)別不同單位劑量。
可按劑量單位形式制備口服流體例如溶液、糖漿和酏劑,以使給 藥量含預(yù)定量的化合物。例如可通過(guò)將化合物溶于適當(dāng)矯味的水溶 液,制備糖漿,而通過(guò)用無(wú)毒的醇溶々某制備酏劑。通??赏ㄟ^(guò)使化合 物分散于無(wú)毒溶纟某,制備混懸劑。還可加入增溶劑和乳化劑例如乙氧 基化異十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑;調(diào)、朱劑添加劑例如歐 薄荷油;或天然甜味劑、糖精或其它人造甜味劑等
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適當(dāng)時(shí),可將口服給予的劑量單位制劑微嚢化。也可通過(guò)例如包 衣或?qū)⑽⒘N镔|(zhì)包埋在聚合物、蠟或類(lèi)似物中,制備延長(zhǎng)釋放或緩釋 的制劑。
也可通過(guò)脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多 室脂質(zhì)體,給予式I化合物及其鹽和溶劑合物??捎啥喾N磷脂例如膽 固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿制備脂質(zhì)體。
也可通過(guò)使用與化合物分子偶聯(lián)的單克隆抗體作為單獨(dú)的載體, 遞送式I化合物及其鹽或溶劑合物。也可使化合物與作為靶向藥物栽
體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類(lèi)聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、
吡喃共聚物、聚羥丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或 ^f皮棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外,也可使這些化合物 與可用于實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放的一類(lèi)可生物降解聚合物偶聯(lián),此類(lèi)聚合
物例如為聚乳酸、聚s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚 二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
可通過(guò)預(yù)定長(zhǎng)時(shí)間與接受者的表皮保持緊密接觸的離散貼劑,提 供適合透皮給藥的藥物制劑。例如,可由貼劑通過(guò)在尸/wrmacew"ca/ i^seorc/2, 3(6), 318 (1986)中 一般性論述的離子導(dǎo)入法,遞送活性成分, 有關(guān)此類(lèi)遞藥系統(tǒng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
可將適合局部給藥的藥物制劑配制成乳膏劑、軟膏劑、混懸劑、 洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油。
為治療眼睛或其它外部組織例如口腔和皮膚,可使用局部乳膏劑 或軟膏劑制劑。當(dāng)配制乳膏劑時(shí),活性成分可與石蠟或水混溶性乳膏 基質(zhì)一起使用。或者,可用水包油軟膏基質(zhì)或油包水基質(zhì),將活性成 分配制成軟膏。適合局部給予眼睛的藥物制劑包括滴眼劑,其中將活 性成分溶于或懸浮于合適的載體,尤其水性溶劑中。適合局部給予口 腔的藥物制劑包括錠劑、專欠4t劑和漱口劑。
適合鼻給藥的其中載體是固體的藥物制劑包括粒度為例如20 -
500微米的粗粉。按其中進(jìn)行鼻吸的方式,即通過(guò)與鼻貼近經(jīng)鼻道從
粉末容器快速吸入,給予粉末。作為鼻噴霧劑或滴鼻劑給予的其中載 體為液體的合適的制劑包括活性成分的水或油溶液。
適合通過(guò)吸入給予的藥物制劑包括微細(xì)粒子粉末或氣霧,它們可 通過(guò)各種類(lèi)型的定量劑量壓力氣霧劑容器、噴霧器或吹入器產(chǎn)生。
可以栓劑或灌腸劑提供適合直腸給予的藥物制劑。
可以陰道栓、衛(wèi)生栓、軟膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑制劑 提供適合陰道給予的藥物制劑。
適合腸胃外給藥的藥物制劑包括水和非水無(wú)菌注射液,此類(lèi)溶液 可含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲的溶
質(zhì);和可含懸浮劑和增稠劑的水和非水無(wú)菌混懸液。可通過(guò)單位劑量 或多劑量容器例如密封安瓿和小并瓦提供此類(lèi)制劑,且可在冷凍千燥(凍 干)條件下貯存,臨用前僅需加入無(wú)菌液體載體例如注射用水??捎蔁o(wú)
菌粉末、顆粒和片劑制備一次性注射溶液和混懸液。
除上述具體提及的成分外,制劑還可包含與所討論制劑類(lèi)型有關(guān) 的本領(lǐng)域其它常規(guī)試劑。例如,適合口服給藥的制劑可包^^矯味劑。
用于治療以上名單A中所述病癥。例如,在骨質(zhì)疏松癥治療中,可設(shè) 想與其它骨質(zhì)疏松癥治療藥物聯(lián)合。因此,本發(fā)明骨質(zhì)疏松癥聯(lián)合療 法包括給予至少一種式I化合物或其鹽或溶劑合物,和使用至少一種 其它骨質(zhì)疏松癥治療方法。優(yōu)選,本發(fā)明聯(lián)合療法包括給予至少一種 式I化合物或其鹽或溶劑合物,和至少一種其它骨質(zhì)疏;^癥治療藥物 例如骨形成藥物。作為另一個(gè)實(shí)例,本發(fā)明聯(lián)合療法包括給予至少一 種本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑合物,和至少一種其它骨質(zhì)疏松癥治療 藥物例如抗骨重吸收藥物。同所述, 一種潛在的其他骨質(zhì)疏》^癥治療 藥物是骨形成(同化激素)藥物。骨形成藥物可導(dǎo)致參數(shù)例如骨礦物質(zhì) 密度增加,這些參數(shù)比用抗重吸收藥物得到的那些參數(shù)大。在某些情 況中,此類(lèi)同化激素類(lèi)藥物可增加小梁結(jié)締性,致使骨結(jié)構(gòu)完整性增 力口。
式I化合物和其它藥物活性劑可一起或分別給予,當(dāng)分別給予時(shí), 可同時(shí)或按任何順序序貫給藥。為了達(dá)到需要的聯(lián)合療效,選擇式I 化合物和其它藥物活性劑的量和給藥的相對(duì)時(shí)間安排。式I化合物、 其鹽或溶劑合物和可聯(lián)合應(yīng)用的其它骨質(zhì)疏松癥治療藥物的聯(lián)合給
藥可通過(guò)按以下方式同時(shí)給予(l)含各化合物的單一藥用組合物;或 (2)分開(kāi)的藥用組合物,各自包括化合物之一。或者,按序貫方式分別 給予聯(lián)合藥物,其中先給予一種治療藥物,然后給予其它藥物,反之 亦然。這種序貫給藥時(shí)間間隔可長(zhǎng)可短。
其它潛在治療聯(lián)合藥物包括本發(fā)明化合物與聯(lián)合應(yīng)用的本發(fā)明 其它化合物、促生長(zhǎng)劑、生長(zhǎng)激素促分泌素、生長(zhǎng)激素釋放因子及其 類(lèi)似物、生長(zhǎng)激素及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、ot-腎上腺素能激動(dòng)劑、 5-羥色胺5-HTo激動(dòng)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抑制生長(zhǎng)調(diào) 節(jié)素或其釋^L的藥物、5-a-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、GnRH抑 制劑、甲狀旁腺素、二膦酸鹽、雌激素、睪酮、SERMs、孕酮受體激 動(dòng)劑和/或其它核激素受體調(diào)節(jié)劑。
在用于上述各種疾病治療的上下文中,本發(fā)明化合物還可與另外 治療藥物聯(lián)合,此類(lèi)另外治療藥物選擇用于治療可伴隨所述病癥或疾 病或與所述病癥或疾病一起存在的其它癥狀或病癥,此類(lèi)癥狀或病癥 的治療是本發(fā)明的主題。例如,本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)合使用 抗糖尿病藥、抗骨質(zhì)疏+>癥藥、減月巴藥、抗炎藥、抗焦慮藥、抗抑郁 藥、降壓藥、抗血小板藥、抗血栓藥和溶栓藥、強(qiáng)心苷、降膽固醇或 降脂藥、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、-舞酸二酯酶抑制劑、激酶抑制劑、 曱狀腺素類(lèi)似物、同化激素藥、病毒治療藥、認(rèn)知障礙治療藥、睡眠 障礙治療藥、性功能障礙治療藥、避孕藥、細(xì)胞毒藥、放療、抗增殖 藥和抗腫瘤藥。另外,本發(fā)明化合物還可與營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑例如氨基酸、 甘油三酸酯、維生素、礦物質(zhì)、肌酸、piloic酸、肉毒堿或輔酶Q10 聯(lián)合。
可通過(guò)多種方法包括熟知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備本發(fā)明化合物。以 下列出示例性通用合成方法,然后在工作實(shí)施例中制備本發(fā)明的具體 化合物。
在所有下述實(shí)施例中,當(dāng)必要時(shí),按合成化學(xué)的一般原則使用敏
感或活性基團(tuán)的保護(hù)基。按照有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)方法(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991)外ofecf/"g Gra啊Orgcr"/c Sy"f/2e^, John Wiley &Sons,有關(guān)保護(hù)基通過(guò)引用結(jié)合到本文中)操作保護(hù)基。用本領(lǐng)域技 術(shù)人員顯而易見(jiàn)的方法,在化合物合成的便利階段,將這些基團(tuán)除去。 方法、反應(yīng)條件和它們的操作順序的選擇應(yīng)與式I化合物的制備一致。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到式I化合物是否存在手性中心。因此, 本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體,且不僅包括外消旋化合物而且包 括單一對(duì)映體。當(dāng)需要單一對(duì)映體化合物時(shí),可通過(guò)立體有擇合成、
終產(chǎn)物拆分或任何便利中間體或本領(lǐng)域中已知的手性色譜方法,得到 這種化合物??赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中已知的任何合適的方法拆分終產(chǎn)物、中 間體或原料。參見(jiàn)例如E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander的 5Vereoc/je附ZW 7 o/0*g"m'c Com/ oM"cfe (Wiley國(guó)Interscience, 1994),有關(guān) 立體化學(xué)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
在本文中這些方法、流程和實(shí)施例中使用的符號(hào)和規(guī)則與在當(dāng)代 牙牛學(xué)文獻(xiàn),J^口 Jow77cr/ o/ f/ e爿mehca" C/jem/ca/ 5bc7'e(y或Jbwrwa/ o/ 0^7 ^吵中使用的那些一致。尤其是,下列縮寫(xiě)可用于實(shí) 施例和本說(shuō)明書(shū)全文
實(shí)驗(yàn)部分 縮寫(xiě)
g(克); L (升); W(微升); M(摩爾濃度); Hz (赫茲);
mg(毫克); mL(毫升); psi (磅/英寸2); mM(毫摩爾濃度); MHz (兆赫茲);
mol (摩爾); RT (室溫);
d(日); min (分鐘); mp (溶點(diǎn)); TV(保留時(shí)間); TEA (三乙胺); TFAA(三氟乙酸酐); CDC13 (氘代氯仿); Si02 (二氧化硅); EtOAc (EtOAc); HC1 (鹽酸);
DMF (iV,iV-二曱基曱 );
Cs2C03 (碳酸銫);
Et(乙基);
MeOH(甲醇);
MgS04 (硫酸鎂);
K2C03 (碳酸鉀);
EtOAc (EtOAc);
Pd(OAc)2(乙酸4巴);
P(o-tolyl)3 (三鄰曱苯基膦);
NaH (氬化鈉);
Nal (硤化鈉);
NH4C1 (氯化銨);
A1C13 (氯化鋁);
NaN3 (疊氮化鈉);
PPh3 (三笨基膦);
Pd(Ph3P)4 (四(三苯基膦)合鈀(O));
CuCN (氰化銅);
nBuLi (丁基鋰);
DMAP (4-(二甲基絲)吡"定);
HRMS (高分辨質(zhì)譜);
LRMS (低分辨質(zhì)譜);
mmol (毫摩爾);
h(小時(shí));
EI(電子撞擊);
TLC (薄層層析);
RP (反相);
TFA(三氟乙酸);
THF(四氫呔喃);
CD30D(氘代曱醇);
DMSO (二曱基亞砜);
atm(大氣壓);
CHC13 (氯仿);
Ac(乙?;?;
Me(曱基);
EtOH(乙醇);
tBu Of又丁基);
CH2Cl2(二氯曱烷);
CH3CN(乙腈);
TiCU(四氯化鈦);
C02 (二氧化碳);
Et20(乙醚);
Na2S04 (硫酸鈉);
DME(1,2-二曱H&乙烷);
NaOH (氬氧化鈉);
NaHC03 (碳酸氫鈉);
(C2H50)2P(0)H (亞磷酸二乙酯);
CB"(四溴化碳);
Cul (碘化亞銅(I));
(iPrO)3B(硼酸三異丙酯); Na2C03 (;友酸鈉); eq(當(dāng)量);
LCMS (液相色譜質(zhì)譜); APCI (大氣壓化學(xué)離子化);
UHMDS
(二(三曱基曱硅烷基)M化鋰); EDC
(W-(3-二甲基氨基丙基)-iV'-乙基-碳二亞胺;
DMAc (A^V-二曱基乙酰胺); tmeda (A^V,iV',JV'-四曱基乙二胺);
Pd(PhsP》C12 (二(三笨基膦)二氯化鈀 卿
dpppe (I,5- 二 ( 二笨基磷烷基 (phosphanyl))戊坑;
HPLC (高效液相色譜);
Pd2(dba)3 (三(二亞卡基丙酮)合二釔)
除另有說(shuō)明外,試劑和溶劑由市售供應(yīng)商提供,且未經(jīng)進(jìn)一步純 化直接使用。除另有說(shuō)明外,所有反應(yīng)均在室溫下進(jìn)行,所有溫度均 按。C(攝氏度)表示。
在珪膠60 F254預(yù)制板上進(jìn)行薄層層析(TLC)。通過(guò)暴露于UV光 (254 nm)進(jìn)行檢測(cè)。用硅膠60進(jìn)行閃和沖洗柱層析。用C18柱和含 0.05% TFA調(diào)節(jié)劑的乙腈水梯度進(jìn)行反相制備和分析型HPLC。
通過(guò)^-NMR、液體色語(yǔ)-質(zhì)譜(LCMS)、高分辨質(zhì)譜(HRMS)、燃 燒(元素)分析、HPLC和熔點(diǎn)測(cè)定化合物純度和表征。發(fā)現(xiàn),通常通 式1化合物的純度> 90%。
在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400儀器上記錄H NMR 圖語(yǔ)?;瘜W(xué)位移按百萬(wàn)分?jǐn)?shù)(ppm, 5單位)表示。偶合常數(shù)單位為赫茲 (Hz)。分裂模式描述表觀多重性,并表示為s(單峰),d(雙重峰),dd(二 雙重峰),t (三重峰),q (四重峰),m (多重峰)或br (寬峰)。
用大氣壓化學(xué)離子化(APCI)或ESI離子化(ESI),在Micromass Ltd., Altricham, UK的Micromass ZQ, Micromass ZMD, Micromass QuattroMicro和Micromass GCT 4義器上得到低分辨質(zhì)鐠。
用Micromass LCT和Micromass GCT儀器記錄高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù) (HRMS)。
由Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, Georgia)進(jìn)行燃燒分析。 在開(kāi)口毛細(xì)管中記錄熔點(diǎn),且未校正。
黑體數(shù)字參考以下流程中所示化合物。對(duì)于以下流程,根據(jù)后續(xù) 化學(xué)和官能團(tuán)相容性,可能需要用本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的合成方法 保護(hù)特定中間體的苯酚基團(tuán)。
合成流程 流程1
合成對(duì)稱三苯基蜂基ER配體的McMurry路線
2n, TiCI4
THF,回流
可按照流程1中所述路線制備對(duì)稱三苯基烯化合物I。使取代的
二苯甲酮III與取代的苯基烷基酮II進(jìn)行McMurry偶合,得到三苯基 烯I。關(guān)于McMurry反應(yīng)條件,參見(jiàn)Mukaiyama et al., C/jem.(1973), 1041; Lenoir, ^"AewX (1977), 553; Lenoir and Burghard, C7^附.T^y. (S) (1980), 396; McMurry, C/ie附.i ev. (1989), 89, 1513-1524; McMurry, Acc. C/ze亂(1983) 16, 405-511;和S. Gauthier et al., (>g. C/zem., (1996), 61, 3890-3893,有關(guān)這種教授各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
酮II和III有市售,或可通過(guò)本領(lǐng)域纟支術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的合成方法 (例如流程2和3)制備。
流程2
苯基烷基酮II的通用制備
1. (COCI>2, CH2CI2 "^V^ O、 1.R1MgX,THF
2-M8NH(OMeVHCI U 、 。報(bào)樣好
V
R7 = OMe. OMOM, OTBDPS. OBz
流程3 苯基烷基酮II的通用制備
<formula>formula see original document page 32</formula>
將酸IV轉(zhuǎn)化為酰氯,然后用N,O二甲基羥胺鹽酸鹽處理,得到
Weinreb酰胺V??捎帽绢I(lǐng)域4支術(shù)人員熟知的文獻(xiàn)方法制備該酰氯。 將酰胺V用格氏試劑處理,然后進(jìn)行脫甲基化/脫保護(hù),得到化合物 VI。關(guān)于通用反應(yīng)條件,參見(jiàn)S. Nahm and S. M. Weinreb TWra/zedro" (1981), 22, 3815. B.M. Kim, et al, 7Wra/2edro"丄e仏(1994), 35, 5153,有關(guān)綜述參見(jiàn)M.P. Sibi, pre/ .尸rac./"仏(1993), 25, 15,有
關(guān)這種教授各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
也可用流程4中所述方法制備三苯基烯I??捎肅orey and Fuchs 報(bào)道的(參見(jiàn)E丄Corey and P丄.Fuchs, r"ra/7eA0"(1972), 3769, 通過(guò)引用結(jié)合到本文中)如流程4中所示方法,由烷基苯基酮II制備 中間體l,l-二溴-l-烯VII。或者,也可用V.G,Nenajdenko, et al (丄C/2em. Soc,尸eA/w 7>""& /, (2002), 883, J.F.Normant et al分"^^" (2000), 109. 通過(guò)引用結(jié)合到本文中)報(bào)道的方法制備二溴化合物VH??捎肧uzuki 反應(yīng)條件,使二溴代烯VII與多種芳基硼酸VIII偶合,得到三苯基烯 I。關(guān)于通用Suzuki偶合反應(yīng)條件,參見(jiàn)Miyaura, N., Suzuki, A. C/zer". i ev. (1995), 95, 2457-2483; Suzuki, A" / (9rg""ow"a〃/c C/2ew. (1999), 576, 147-168;和Suzuki, A. Meto/-c她/拜d Cmw-cow/ //"g i^ac"'o附, Diederich, F., and Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: New York, (1998), pp. 49-97,有關(guān)這種教授各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中。關(guān)于U-二溴-l-烯的Suzuki偶合反應(yīng)條件,參見(jiàn)M.W. Miller et al., S,/故(2001), 254, 有關(guān)這種教授通過(guò)引用結(jié)合到本文中。也可將二溴代烯VH轉(zhuǎn)化為1,1-二硼烷基-l-烯中間體,使其與芳基鹵反應(yīng),可得到1,1,2-三芳基-烯I。
關(guān)于有關(guān)轉(zhuǎn)化,參見(jiàn)M. Shimizu et al,丄爿m. O^w. Soc, (2005), 127, 12506,有關(guān)這種教授通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
流程4
對(duì)稱三苯基烯基ER配體的金屬催化碳4鍵形成方法
<formula>formula see original document page 33</formula>(Ph3>4P或
2N N CO3,THF,回流
或任何金屬催化的C-C鍵形成反應(yīng)
流程5
l,l-二溴-l-烯VII的通用制備
N2HsOH R1vSs^A^ PhaP, CBr
HOH,回流 Br入Br CH2Cla,町-回流 g
2. CuCI(催化劑),C8r, II V" II
用烷基鹵將IXO-烷基化(流程6),得到化合物X。可進(jìn)一步處理 化合物X和XI,制備其它類(lèi)似物。例如,當(dāng)所示R基團(tuán)為Et時(shí),將 X水解,得到相應(yīng)的鏈烷酸XI。
流程6
由化合物IX合成對(duì)稱三苯基烯的通用路線
RC。2(CH2)nO 'RS
KjC03,丙酮.回流<formula>formula see original document page 33</formula> 可用通用中間體XIII制備多種取代的對(duì)稱三苯基烯(流程7)???按照本領(lǐng)域中所述文獻(xiàn)方法,由XII制備化合物XIII。關(guān)于反應(yīng)條件, 見(jiàn)M. Kodomari et al r"ra/2ec/ra"(2001), 3105-3107,有關(guān)這種教 授通過(guò)引用結(jié)合到本文中??捎帽绢I(lǐng)域中所述過(guò)渡金屬催化的交叉偶 合碳-碳鍵形成反應(yīng),由XII制備化合物I。
流程7
由芳基卣XIII合成對(duì)稱三苯基烯的通用路線
■-
A2 CH3COBr, CICH2CH2CI FIT
金屬-催化
> c-c鍵形成反應(yīng) 《
XII
XII,
流程8
合成對(duì)稱三苯基烯I的通用路線
o — ..
脫氣
____— 一 一-
m
也可用流程8中所示兩步順序,制備三芳基化化合物I??捎妙l
哪醇偶合方法,使酮ii和in偶合,得到連二醇xiv??捎帽绢I(lǐng)域中 文獻(xiàn)記載的脫氧條件,將二醇化合物xiv轉(zhuǎn)化為烯烴i。關(guān)于頻哪醇
偶合反應(yīng),參見(jiàn)T. Wirth et al Angew. C/ e附./W. £d(1996), 35, 61, X. Xu et al 7. C/zew. (2005), 70, 8594和其中引用的主要參考文獻(xiàn), 關(guān)于通過(guò)脫氧條件進(jìn)行烯烴合成,參見(jiàn)E. Block在Orgamc i eac"om (1984), 30, 457中的論述,有關(guān)這種教授通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
實(shí)施例
以下具體實(shí)施例作為示例提供,不應(yīng)將其視為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 (3): ({4-1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基1苯基}猛) 乙酸(3)
步驟l: [(4-戊酖基苯基)IL^l乙酸乙酯(1)
在N2下,向圓底燒瓶中加入1-(4-羥基苯基)-1-戊酮(5.34 g, 30.0 mmol)、溴代乙酸乙酯(8.3 ml, 75.0mmol)、 K2C03 (8.3 g, 60 mmol)和 丙酮(200 ml)。將反應(yīng)混合物回流4h。冷卻至室溫后,將反應(yīng)混合物 過(guò)濾,將濾液減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃Si02柱層析純化, 用己烷EtOAc(19: 1-4: l)洗脫,得到7.90 g (~ 100%)標(biāo)題化合物1, 為白色固體。
,H NMR (300 MHz, CDC13): 5 O鄰(t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (t. J - 7.6 Hz, 3 H), 1.43 (近似六重峰,《/= 7.6 Hz, 1 H). 1.72 (近似五重峰,J - 7.6 Hz, 1 H), 2.93 (t, t/= 7.6H2, 2 H), 4,30 (q, /= 7.0 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 6鄰(d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7鄰(d, /= 8.7 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 265 (M + H)+.
步驟2: ({4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基1苯基}*^)乙酸乙
酯(2)
在室溫下,在氮?dú)夥障?,攪拌下,向鋅粉(3Jg,S0mmol)的THF (100 ml)懸浮液中緩慢加入(滴力口) TiCU (2.7 ml, 25 mmol)。將得到的反 應(yīng)混合物加熱回流lh。然后加入二(4-羥基苯基)曱酮(1.07 g, 5.0 mmol) 和酮1 (4.0 g, 15.13 mmol)在THF (ml)中的混合物,然后再回流2h。讓 反應(yīng)混合物在室溫下冷卻,緩慢傾入10% K2C03水溶液(300 ml)。使 反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾,將固體用EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc (4x150 ml)萃取。將合并的有機(jī)液用鹽水洗滌,干燥,過(guò)濾,將濾液
減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02閃層析純化,用己烷乙酸乙 酯(100: 0 - 1: l)洗脫,得到1.60 g (72%)標(biāo)題化合物2,為灰白色泡沫 狀物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 0.73 (t, J - 7.2 Hz, 3 H>, 1,89 (m, 7H), 2.33 (br t, J =7.6 Hz, 2 H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.70 (s, 2 H>, 6.41(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.60.((d, J-8.4 Hz, 2 H), 6.71 (d, J - 3.0 Hz, 2 H), 6.74 (d, J= 2.4 Hz, 2 H), 6.94 (d, J= 8-4 Hz, 2 H>, 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 9.13 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 445 (M - H)'.
步驟3: ({4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基苯基}緣)乙酸(3)
向({4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙酯2 (0.218 g, 0.488 mmol)和THF/EtOH (1: 1, 4 mL)溶液中加入1 N NaOH 水溶液(2ml)。將反應(yīng)混合物在70。C攪拌lh。將反應(yīng)混合物冷卻至室 溫,傾入20% HCl水'溶液(50 mL),然后將混合物用EtOAc (3x30 mL) 萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(lxl5mL)洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,過(guò)濾。 將濾液減壓濃縮,得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)Si02閃柱層析純化,用CHC13: MeOH (19: 1 - 4: l)洗脫,得到150 mg (74%)標(biāo)題化合物3,為灰白色 泡沫狀物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 0.73 (t,」=7.0 Hz, 3 H), 1.18 (br m, 4H), 2.32 (br s, 2 H入 4.32 (s, 2 H), 6.41 (d, J= 8-4 Hz, 2 H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 2 H>, 6.65 (d, J- 8.4 Hz, 2 H), 6.72 (d' J - 8.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 6.96 (d, J= 7.8 Hz, 2 H). LCMS (APCl): m/z417.(M-H)'.
實(shí)施例2 (6): ({4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙蹄基1苯基}氧基) 乙酸(6)
<formula>formula see original document page 36</formula>
步驟1:(4-丁 St&苯基)M^]乙酸乙酯(4)
使用制備1中所述通用O-烷基化方法(實(shí)施例1,步驟l),用1_(4畫(huà) 羥基苯基)-1-丁酮(5.0 g, 30.5 mmol)和溴代乙酸乙酯(8.7 g, 61.0 mmol)。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)后處理,然后純化,得到7.6g(99。/o)標(biāo)題化合物4, 為白色固體。
1H NMR (300 MHz, CDCI3)>: 5 1.00 (t, J- 7,2 Hz, 3 H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3 H), 1.77 (近似六重峰,J- 7.6 Hz, 2 H>, 2.91 (t, /= 7.2 Hz, 2 H), 6.95 (d, v/= 8.8 Hz, 2 H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, 2 H). LCMS (ESI>: m/z 251 (M + H) +.
步驟2: ({4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基1苯基}|1^)乙酸乙
酯(5)
使用制備2中所述通用McMurry偶合方法(實(shí)施例1,步驟2),用 二(4-羥基苯基)曱酮(1.43 g, 6.67 mmol)和酯4 (5.0 g, 20.0 mmol)。進(jìn)行 標(biāo)準(zhǔn)后處理,然后純化,得到2.56g(89。/。)標(biāo)題化合物5,為灰白色泡 沫狀物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): S 0.75 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 1.26-1.15 <m, 5H), 2.32 (t, J - 7.2 Hz, 2 H), 4.15 (q, J- 7.0 Hz, 2 H). 6-41 (d, J- 8.4 Hz, 2 H), 6.60 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.71 (d, J- 4.2 Hz, 2 H), 6-74 (d, J= 4.0 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8-4 Hz, 2 H), 6.99 (d, J - 8.8 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 431 (M - H) \
步驟3: ({4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基1苯基}|^)乙酸(6)
用制備3中所述通用皂化方法(實(shí)施例1,步驟3),用乙酯5(0.325 g, 0.751 mmol)和1 N NaOH (11.5 mL, 11.27 mmol)的1: 1 THF: E認(rèn) (20mL)溶液。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)酸后處理,然后純化,得到0.240 g (79%)標(biāo)題 化合物6,為灰白色泡沫狀物。!HNMR(400MHz,丙酮-^):
5 0.76 (W= 5.4
Hz, 3 H), 1.28 (br s, 2 H), 2.38 (br s, 2 H), 2.85 (br s, 2 H), 4.56 (br s, 2 H>, 6.52 (d, J= 8.0 Hz, 2 H>, 6.74 <app, t, -/= 8.0 Hz, 4H〉, 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2 H). LCMS (APCI): m/z 403 (M -
實(shí)施例3 (9):(4-{1-乙基-2,2-二4-(甲氧基)苯基1乙蜂基}苯基)氧 基乙酸(9)
步驟1: 4-{1-乙基-2.2-二4-(甲|1^)苯基1乙烯基}苯酚(7)
使用制備2所述通用McMurry偶合方法(實(shí)施例1,步驟2),用二 [4國(guó)(曱氧基)苯基]甲酮(4.84 g, 20.0 mmol)和1-(4-羥基苯基)-1-丙酮(9.0 g,60.0mmo1)。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)后處理,然后純化,得到3.60 g (50%)標(biāo)題產(chǎn) 物7,為白色固體。
,H剛R <鄰0 MH2' CDCI3): 5 0.92 <t, J- 7.6 Hz, 3 H), 2.44 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.69 (S, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.56 (d, J - 8.4 Hz, 2 H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (d, J- 8.4 Hz, 2 H), 6.87 (d, J。 8.8 Hz, 2 H), 6.97 (d, / - 8,8 Hz, 2 H). 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 361 + H) +.
步驟2: [(4-{1-乙基-2,2-二[4-(甲HS-)苯基乙晞基)苯基)艮基乙 酸乙酯(8)
使用制備化合物1中所述O-烷基化方法(實(shí)施例1,步驟1),用 4曙{1_乙基_2,2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯酚7 (0.850 g, 2.36 mmol)、 溴代乙酸乙酯(0.326 ml, 2.95 mmol)、 K2C03 (0.490 g, 3.54 mmol)和丙 酮(50ml)。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)后處理,然后純化,得到0.880 g(83。/。)標(biāo)題化合 物8,為白色固體。
,H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.94 (t, /= 7.6 Hz, 3 H>, 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3 H)' 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H〉, 3.84 (s, 3 H>, 4.28 (q, J - 7.2 H, 2 H)' 4.58 (s, 2 H), 6.57 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 6.74 (d, J - 8.7 Hz, 2 H), 6,78 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J-8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 2 H〉, 7.15 (d, J - 8.8 Hz, 2 H). LCMS (ESI>: m/z 469 (M + Na) *.
步驟3: [(4-{1-乙基-2,2-二4-(甲錄)苯基I乙烯基)苯基)猛I乙
酸(9)
使用制備3中所述通用水解條件(實(shí)施例1,步驟3),用[(4-{1-乙 基-2,2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯基)氣基]乙酸乙酯8 (0.200 g, 0.45
mmol)和1 N NaOH水溶液(5 ml)的1: 1 THF: EtOH (10 mL)溶液。進(jìn)行 常規(guī)酸后處理、然后純化,得到0.U5 g(62。/。)標(biāo)題化合物9,為白色 固體。
NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.85 (t. J - 7.2 Hz, 3 H), 2.37 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H>, 4.60 (s, 2 H), 6.61 (d, J - 7.8 Hz, 2 H), 6.72 (d, J - 7.8 Hz, 4 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H). 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 441 (M + Na)+和417(M-H)-.
實(shí)施例4(12):(4-[l-乙基-2,2-二(4-羥基笨基)乙烯基-2-(甲舉J0 苯基1氣基}乙酸(12)
步驟l: {4-丁8^-2-(甲^^)}乙酸乙酯(10)
使用制備1中所述通用O-烷基化方法(實(shí)施例1,步驟l),用l-[4-羥基-3-(甲絲)苯基]-1-丙酮(2.60 g, 14.44 mmol)和溴代乙酸乙酯(6.0 mL, 43.33 mmol)。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)后處理,然后純化,得到3.710 g (96%)標(biāo) 題化合物10,為白色固體。
7.6 Hz, 3 H), 1.27 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 2.94 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1 H>, 7.55和7.53 (dd, A 8.4 Hz, 4 - 2.0 Hz, 1 H).
步驟2: {[4-[1-乙基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基-2-(甲絲)苯基
氧基}乙酸乙酯(11)
使用制備2中所述通用McMurry偶合方法(實(shí)施例2,步驟2),用 二(4-羥基苯基)甲酮(0.885 g, 4.13 mmol)、 {[4-丁酰基-2-(甲氧基)苯基] 氧基)乙酸乙酯11 (3.30 g, 12.4 mmol)、 TiCL '2THF絡(luò)合物(8.276 g, 24.78 mmol)(注意在該試驗(yàn)中,用固體TiCV2THF代替純TiCU)。
H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1.20 (t. J-進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)后處理,然后純化,得到1.668 g(90。/。)標(biāo)題化合物11,為灰 白色固體。
'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.84 (t, J- 7.6 Hz, 3 H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 2.37 (q, J - 7,6 Hz, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 ^ ), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6,60-6.58 (m, 4 H>, 6.65 (d, J - 8.8 Hz, 1 H〉, 6.71 (d, J - 8.4 Hz, 2 H〉, 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 9.14 (s, 1 H). 9.36 (s, 1 H). LCMS (APCI):.m/z 471. (M + Na) +和449 (M + H) +.
步驟3: {[4-1-乙基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基-2-(甲氧基)苯基1 ^J^乙酸(12)
用制備3中所述通用皂化方法(實(shí)施例1,步驟3),用乙酯11 (0.140 g, 0.312 mmol)和1 N NaOH (2 mL)的1: 1 THF: EtOH (6 mL)溶 液。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)酸后處理、然后純化,得到0.110g(84。/。)標(biāo)題化合物12, 為灰白色固體,mp253 -254。C。
H), 2.48 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 4.32 (s, 2 H), 6.42 <d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.67 (d, J - 8.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, 7- 8.4 Hz, 3 H), 7.00 (d, J - 8.4 Hz, 2 H>. LCMS (APCI): m/z 419.(M — H) _和421.03 (M + H) +.
預(yù)示性實(shí)施例
可通過(guò)與本文中所述那些相似的方法,制備以下實(shí)施例化合物 實(shí)施例5 (#): {[4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基-2-(甲緣) 笨基IM^乙酸
實(shí)施例6 (#): {[4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基1-2-(甲緣) 苯基1^J^乙酸
H剛R (400 MHz, CD3OD): 5 0.92 (t, J= 7.6 Hz, 3
實(shí)施例7(#): {[4-11-乙基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基1-2-(三氟甲基) 苯基HJ^乙酸
實(shí)施例8(#): {[4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基1-2-(三氟甲基) 苯基1M^乙酸
實(shí)施例9(#): {[4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基笨基)乙烯基卜2-(三氟甲基) 笨基llj^乙酸
實(shí)施例10 (#): ({4-|1-乙基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基1-2-氟苯基}
實(shí)施例11 (#): ({4-2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基1-2-氟苯基}
實(shí)施例12 (#): ({4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基笨基)乙烯基1-2-氟苯基} 氧基)乙酸<formula>formula see original document page 43</formula>實(shí)施例13 (#): 2-({4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基1苯基}氧 基)-2-甲基丙酸
實(shí)施例14: ({4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-戊基乙烯基苯基}錄)乙
酸
實(shí)施例15: ({4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-戊基乙烯基-2-氟苯基}緣)
乙酸 生物學(xué)數(shù)據(jù)
ERa熒光偏振測(cè)定
用全長(zhǎng)和配體結(jié)合域蛋白進(jìn)行測(cè)定
用市售試劑盒(P3029, Invitrogen, Carlsbad, California)進(jìn)行全長(zhǎng) ERot測(cè)定。按照經(jīng)略微修改的制造商的方案進(jìn)行測(cè)定。即將15 nMERa 和lnM Fluormone EL紅溶于完全ER紅緩沖液,并混合。按10 pl/孔, 將混合液分配到含有l(wèi)(T5 - 10"M濃度的化合物二甲亞砜(DMSO)溶 液的Greiner小體積板-Black固體小體積384孔板-(Greiner-產(chǎn)品編號(hào) 784076)的各孔中。在200g下,將板旋轉(zhuǎn)1 min,加蓋,使試劑避光, 然后在室溫下溫育2小時(shí)。在Acquest, LJL Biosystems, Sunnyvale, CA 上,用530-25nm激發(fā)光和580- lOnm發(fā)射光干擾濾色片和561 nm分 色片讀豐反。
ERaLBD表達(dá)和純化
將對(duì)應(yīng)于人ERa的殘基297-555的cDNA序列(登錄號(hào) NP—000116.2)克隆到具有N末端6-組氨酸尾的pET24載體(Novagen, San Diego, CA)中。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到大腸桿菌(E. Coli) BL21-DE3細(xì)胞中。 使細(xì)胞在23。C下生長(zhǎng)18 h,將溫度降至18°C ,然后加入250 EPTG。 使細(xì)胞再生長(zhǎng)24 h,然后收獲。將細(xì)胞在50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaC1/2 M尿素中裂胞,離心。將上清液用咪唑制成50 mM,加載到 Ni-螯合瓊脂糖柱(Pharmicia)上,用50-500 mM咪唑線性梯度洗脫。合
并含ERa LBD的流分,相對(duì)50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5 mM DTT和10。/。甘油透析。將樣品等分,在-70。C下冷凍。
通過(guò)在測(cè)定緩沖液(Tris-HCl (50mM; pH8), KC1, (500mM), 二流 蘇糖醇(lmM),乙二胺四乙酸(lmM),甘油(10% v/v), 1-丙磺酸3-膽酰 氨基丙基-二曱基銨(ammonio)(2mM)、原釩酸鈉(lmM -通過(guò)溶于蒸餾 水和連續(xù)2輪煮沸和冷卻,調(diào)至pH 10,將該鹽制備成lOOmM貯備液)) 中,使15nM ERa LBD與lnM Fluormone-EL國(guó)紅(Invitrogen No. P3030) 混合,進(jìn)行測(cè)定。按10pl/孔,將混合液分配到含l(rMO"M濃度的 化合物二甲亞砜(DMSO)溶液的Greiner小體積板-Black固體小體積 384孔板-(Greiner, Longwood, FL-產(chǎn)品號(hào)784076)的各孔中。在200g 下,將板旋轉(zhuǎn)lmin,加蓋,使試劑避光,然后在室溫下溫育2小時(shí)。 在Acquest上,用530-25nm激發(fā)光和580- lOnm發(fā)射光千擾濾色片和 561 nm分色片讀板。
ER(3熒光偏振測(cè)定
用全長(zhǎng)和配體結(jié)合域蛋白進(jìn)行測(cè)定
用市售試劑盒(P3032, Invitrogen)進(jìn)行全長(zhǎng)ER(3測(cè)定。按照經(jīng)略微 修改的制造商的方案進(jìn)行測(cè)定。即將30 nM ER(3和lnM Fluormone EL 紅溶于完全ER紅緩沖液,并混合。按10pl/孔,將混合液分配到含有 1(T5-10-12M濃度的化合物二曱亞砜(DMSO)溶液的Greiner小體積板 -Black固體小體積384孔板-(784076, Greiner)的各孔中。在200g下, 將板旋轉(zhuǎn)1 min,加蓋,使試劑避光,然后在室溫下溫育2小時(shí)。在 Acquest (Acquest/Biosystems)上,用530-25nm激發(fā)光和580-10nm發(fā) 射光干擾濾色片和561nm分色片讀板。
ER(3 LBD的表達(dá)和純4匕
將對(duì)應(yīng)于人ERp的殘基257-:530的cDNA序列(登錄號(hào) NP—001428.1)克隆到具有N末端6-組氨S臾尾的pRSETa載體(Novagen)
中。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)化到大腸桿菌(E. Coli) BL21-DE3細(xì)胞中。使細(xì)胞在23。C 下生長(zhǎng)18h,將溫度降至18。C,然后加入250 ^iMIPTG。使細(xì)胞再生 長(zhǎng)24 h,然后收獲。將細(xì)胞在50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl中裂 胞,離心。將上清液用咪唑制成50 mM,加載到Ni-螯合瓊脂糖柱 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.)上,用50- 500 mM咪 唑線性梯度洗脫。合并含ER(3LBD的流分,稀釋至50mMNaCl,加 載到用50 mM TRIS pH 8.0/50 mM NaC1/5 mM DTT和10°/。甘油平衡的 Q-瓊脂糖柱(Pharmacia)上。用50 mM- 500 mM NaCl線性梯度洗脫 ERP。合并含ER卩LBD的流分,相對(duì)50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5mMDTT和10%甘油透析。將樣品等分,在-70。C下冷凍。
通過(guò)在測(cè)定緩沖液(Tris-HCl (50mM; pH8), KC1, (500mM), 二流 蘇糖醇(lmM),乙二胺四乙酸(lmM),甘油(10% v/v), l-丙磺酸3-膽酰 氨基丙基-二甲基銨(2mM),原釩酸鈉(lmM -通過(guò)溶于蒸餾水和連續(xù)2 輪煮沸和冷卻,調(diào)至pH 10,將該鹽制備成100mM貯備液))中,使30nM ERP LBD與lnMFluormone國(guó)EL-紅(InvitrogenNo. P3030)混合,進(jìn)行測(cè) 定。按10 pl/孔,將混合液分配到含l(T5 - 10"2M濃度的化合物二甲亞 砜(DMSO)溶液的黑色固體小體積384孔板-(784076, Greiner)的各孔 中。在200g下,將板旋轉(zhuǎn)lmin,加蓋,使試劑避光,然后在室溫下 溫育2小時(shí)。在Acquest上,用530-25nm激發(fā)光和580- 10nm發(fā)射光 干擾濾色片和561 nm分色片讀板。
數(shù)據(jù)分析
將所有數(shù)據(jù)均歸一化至各板的16個(gè)高和16個(gè)低對(duì)照孔的平均 值。然后應(yīng)用下式4參數(shù)曲線擬合
a —^ , j
其中a為最小值,b為Hill斜率,c為ICso, d為最大值。按平均 pICso和n次實(shí)驗(yàn)的平均標(biāo)準(zhǔn)差提供數(shù)據(jù)。以上實(shí)施例化合物顯示出6-8.5的pICso值。
本發(fā)明不受其限制。提供的以上詳述為本發(fā)明示例,不應(yīng)將其視為對(duì) 本發(fā)明構(gòu)成任何限制。修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)是顯而易見(jiàn)的, 在不偏離本發(fā)明精神的前提下,所有修改均包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物, id="icf0001" file="A2006800515840002C1.tif" wi="48" he="33" top= "38" left = "70" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>(式I)其中各R3相同,且選自氫、羥基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷基;R4為-OCH2C(O)OH;且R1選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基;各R2相同,且選自羥基、C1-C4烷氧基和鹵素;且R5選自羥基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷基;或R1選自C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基;各R2相同,且選自C1-C4烷氧基和鹵素;且R5選自氫、羥基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷基;或R1選自C3-C6烷基和C1-C6鹵代烷基;各R2相同,且選自羥基、C1-C4烷氧基和鹵素;且R5選自氫、羥基、C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中W選自C廣C6烷基和CrC6卣代烷基; 各W相同,且選自羥基、C廣C4烷M和卣素;且R5選自羥基、CrC6烷基、鹵素、Q-C6烷氧基或d-C6囟代烷基。
3. 權(quán)利要求1和2的化合物,其中R1選自C2-Q烷基。
4. 權(quán)利要求l-3的化合物,其中f為羥基。
5. 權(quán)利要求1的化合物,其中RJ選自C廣C6烷基和d-C6面代烷基;各RM目同,且選自C廣C4烷^和囟素; 且R5選自氫、羥基、C廣C6烷基、鹵素、d-C6烷^或d-Q鹵代烷基。
6. 權(quán)利要求5和6的化合物,其中R1選自CVC6烷基。
7. 權(quán)利要求5-6的化合物,其中RS為氫。
8. 權(quán)利要求1的化合物,其中W選自C3-C6烷基和d-C6鹵代烷基;各W相同,且選自羥基、C!-Q烷M和卣素;且R5選自氫、羥基、Cr。6烷基、卣素、C廣C6烷^或C!-C6鹵代烷基。
9. 權(quán)利要求8的化合物,其中W選自CVC6烷基。
10. 權(quán)利要求8和9的化合物,其中f為羥基。
11. 權(quán)利要求8-10的化合物,其中RS為氫。
12. 權(quán)利要求1-10的化合物,其中RS為三氟曱基。
13. —種化合物,所述化合物選自1) ({4-[1-丁基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸;2) ({4-[2,2-二(4-羥基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙酸;3) [(4-{1-乙基-2,2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙 酸;和4) {[4-[1-乙基-2,2-二(4-羥基苯基)乙烯基]-2-(甲氧基)苯基]氧 基}乙酸。
14. 一種藥用組合物,所述組合物包含權(quán)利要求1-12的化合物和 藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
15. 權(quán)利要求1-12的化合物,所述化合物用作活性治療物質(zhì)。
16. 權(quán)利要求1-12的化合物,所述化合物用于在有需要的哺乳動(dòng) 物中治療受選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)影響的病癥或疾病。
17. 權(quán)利要求16的化合物,其中所述病癥或疾病選自以下的病癥 或疾病骨質(zhì)疏;^癥、骨失礦質(zhì),骨質(zhì)、密度或生長(zhǎng)減少、骨關(guān)節(jié)炎、 骨折修復(fù)和愈合加速、關(guān)節(jié)置換愈合加速、牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng) 加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉消耗性疾病、肌肉強(qiáng)度和功 能保持和增強(qiáng)、衰弱或與年齡有關(guān)的功能衰退("ARFD")、少肌癥、慢 性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞綜合征、傷口愈合加速、感覺(jué)功 能維持、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷和創(chuàng)傷復(fù)原、血小板減少癥、 短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié) 腸炎、肥胖癥、包括與惡病質(zhì)或衰老有關(guān)的厭食癥的飲食性疾病、腎 上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)和庫(kù)欣綜合征、心血管病或心功能障礙、充血性心 力衰竭、高血壓、乳腺癌;含雄激素受體的惡性腫瘤細(xì)胞,包括乳腺、 腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴腺、肝臟、腎臟、子宮、胰腺、子宮內(nèi) 膜、肺、結(jié)腸和前列腺惡性腫瘤細(xì)胞;前列腺增生、多毛癥、痤瘡、 皮脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)、貧血、多毛過(guò)度、前列腺腺瘤和瘤、 高胰島素血癥、胰島素耐量、糖尿病、X綜合征、異常脂血癥、尿失 禁、動(dòng)脈粥樣硬化、提高性欲、性功能障礙、抑郁癥、抑郁癥狀、神 經(jīng)過(guò)敏、易怒、緊張、腦力下降和自尊'。低下、認(rèn)知功能改善、子宮 內(nèi)膜異位、多嚢性卵巢綜合征、抗先兆子癲、經(jīng)前綜合征、避孕、子 宮平滑肌瘤和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、陰道干澀、瘙癢、性交疼痛 癥、排尿困難、尿頻、尿道感染、高膽固醇血癥、高脂血癥、外周血 管病、再狹窄、血管痙攣、免疫反應(yīng)所致的血管壁損傷、早老性癡呆、 骨病、衰老、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸疾病、肺氣腫、再灌注損 傷、病毒性肝炎、結(jié)核病、4艮屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索 硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)變性、乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)或 絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰 道炎、女性性功能障礙、增強(qiáng)性欲、治療性機(jī)能減退癥、性覺(jué)醒障礙、 增加性欲高潮的頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位、 BPH(良性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫性疾病、橋本甲狀腺炎、SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘙)、重癥月幾無(wú)力和局部缺血性心肌再灌注損傷。
18. 權(quán)利要求17的化合物,其中所述疾病或病癥選自絕經(jīng)或絕經(jīng) 后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、 子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁癥狀、糖尿病、骨失礦質(zhì)和骨質(zhì)發(fā) 癥。
19. 一種藥用組合物,所述組合物包含至少一種權(quán)利要求1-12的 化合物以及組合應(yīng)用的其它治療藥物,所述其它治療藥物選自骨形成 劑、抗骨重吸收劑、促生長(zhǎng)劑、生長(zhǎng)激素促分泌素、生長(zhǎng)激素釋放因 子及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)激素及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素、a-腎上腺素能激 動(dòng)劑、5-羥色胺5-HTo激動(dòng)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、抑制 生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素或其釋放的藥物、5-a-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、GnRH 抑制劑、甲狀旁腺素、二膦酸鹽、雌激素、睪酮、SERMs、孕酮受體 激動(dòng)劑和其它核激素受體調(diào)節(jié)劑。
20. 權(quán)利要求1-12的化合物在制備用于治療選自以下的病癥或 疾病的藥物中的用途骨質(zhì)疏+>癥、骨失礦質(zhì),骨質(zhì)、密度或生長(zhǎng)減 少、骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和愈合加速、關(guān)節(jié)置換愈合加速、牙周病、 牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、肌肉消耗性疾病、 肌肉強(qiáng)度和功能保持和增強(qiáng)、衰弱或與年齡有關(guān)的功能衰退 ("ARFD")、少肌癥、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞綜合征、 傷口愈合加速、感覺(jué)功能維持、慢性肝病、AIDS、失重、燒傷和創(chuàng)傷 復(fù)原、血小板減少癥、短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、炎性腸病、節(jié) 段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、包括與惡病質(zhì)或衰老有關(guān)的厭 食癥的飲食性疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)和庫(kù)欣綜合征、心血管病或 心功能障礙、充血性心力衰竭、高血壓、乳腺癌;含雄激素受體的惡 性腫瘤細(xì)胞,包括乳腺、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴腺、肝臟、腎 臟、子宮、胰腺、子宮內(nèi)膜、肺、結(jié)腸和前列腺惡性肺瘤細(xì)胞;前列 腺增生、多毛癥、痤瘡、皮脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)、貧血、多毛 過(guò)度、前列腺腺瘤和瘤、高胰島素血癥、胰島素耐量、糖尿病、X綜 合征、異常脂血癥、尿失禁、動(dòng)脈粥樣硬化、提高性欲、性功能障礙、 抑郁癥、抑郁癥狀、神經(jīng)過(guò)敏、易怒、緊張、腦力下降和自尊心低下、 認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位、多嚢性卵巢綜合征、抗先兆子癲、經(jīng) 前綜合征、避孕、子宮平滑肌瘤和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、陰道干 澀、瘙癢、性交疼痛癥、排尿困難、尿頻、尿道感染、高膽固醇血癥、 高脂血癥、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、免疫反應(yīng)所致的血管壁 損傷、早老性癡呆、骨病、衰老、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸疾病、 肺氣腫、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼 瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、神經(jīng)變性、乳房疼 痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰 道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙、增強(qiáng)性欲、治療性機(jī)能減 退癥、性覺(jué)醒障礙、增加性欲高潮的頻率和強(qiáng)度、陰道痙攣、骨質(zhì)減 少、子宮內(nèi)膜異位、BPH(良性前列腺肥大)、痛經(jīng)、自身免疫性疾病、 橋本曱狀腺炎、SLE (系統(tǒng)性紅斑狼癡)、重癥肌無(wú)力或局部缺血性心 肌再灌注損傷。
21. 權(quán)利要求20的用途,其中所述治療用于選自以下的疾病或病 癥絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、 萎縮性陰道炎、子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁癥狀、 糖尿病、骨失礦質(zhì)和骨質(zhì)疏^^癥。
22. —種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療受選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié) 影響的病癥或疾病的方法,所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求 l-12的化合物,其中所述病癥或疾病選自骨質(zhì)疏松癥、骨失礦質(zhì),骨 質(zhì)、密度或生長(zhǎng)減少、骨關(guān)節(jié)炎、骨折修復(fù)和愈合加速、關(guān)節(jié)置換愈 合加速、牙周病、牙齒修復(fù)或生長(zhǎng)加速、佩吉特病、骨軟骨發(fā)育不良、 肌肉消耗性疾病、肌肉強(qiáng)度和功能保持和增強(qiáng)、衰弱或與年齡有關(guān)的功能衰退("ARFD")、少肌癥、慢性疲勞綜合征、慢性肌痛、急性疲勞 綜合征、傷口愈合加速、感覺(jué)功能維持、慢性肝病、AIDS、失重、燒 傷和創(chuàng)傷復(fù)原、血小板減少癥、短腸綜合征、過(guò)敏性腸綜合征、炎性 腸病、節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖癥、包括與惡病質(zhì)或衰老 有關(guān)的厭食癥的飲食性疾病、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)和庫(kù)欣綜合征、心 血管病或心功能障礙、充血性心力衰竭、高血壓、乳腺癌;含雄激素 受體的惡性胂瘤細(xì)胞,包括乳腺、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴腺、 肝臟、腎臟、子宮、胰腺、子宮內(nèi)膜、肺、結(jié)腸和前列腺惡性胂瘤細(xì) 胞;前列腺增生、多毛癥、痤瘡、皮脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)、貧 血、多毛過(guò)度、前列腺腺瘤和瘤、高胰島素血癥、胰島素耐量、糖尿 病、X綜合征、異常脂血癥、尿失禁、動(dòng)脈粥樣硬化、提高性欲、性 功能障礙、抑郁癥、抑郁癥狀、神經(jīng)過(guò)敏、易怒、緊張、腦力下降和 自尊心低下、認(rèn)知功能改善、子宮內(nèi)膜異位、多嚢性卵巢綜合征、抗 先兆子癲、經(jīng)前綜合征、避孕、子宮平滑肌瘤和/或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 增殖、陰道干澀、瘙癢、性交疼痛癥、排尿困難、尿頻、尿道感染、 高膽固醇血癥、高脂血癥、外周血管病、再狹窄、血管痙攣、免疫反 應(yīng)所致的血管壁損傷、早老性癡呆、骨病、衰老、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、呼吸疾病、肺氣腫、再灌注損傷、病毒性肝炎、結(jié)核病、4艮屑 病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)、CNS創(chuàng)傷、癡呆、 神經(jīng)變性、乳房疼痛和痛經(jīng)、絕經(jīng)或絕經(jīng)后病癥、血管舒縮癥狀、泌 尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、女性性功能障礙、增強(qiáng)性 欲、治療性機(jī)能減退癥、性覺(jué)醒障礙、增加性欲高潮的頻率和強(qiáng)度、 陰道痙攣、骨質(zhì)減少、子宮內(nèi)膜異位、BPH(良性前列腺月巴大)、痛經(jīng)、 自身免疫性疾病、橋本甲狀腺炎、SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、重癥肌無(wú) 力或局部缺血性心肌再灌注損傷。
23.權(quán)利要求22的方法,其中所述病癥或疾病選自絕經(jīng)或絕經(jīng)后 病癥、血管舒縮癥狀、泌尿生殖器或外陰陰道萎縮、萎縮性陰道炎、 子宮內(nèi)膜異位、女性性功能障礙、乳腺癌、抑郁癥狀、糖尿病、骨失 礦質(zhì)和骨質(zhì)疏+^癥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有多種治療用途的新化合物。更尤其是,本發(fā)明公開(kāi)了新的對(duì)稱三苯基化合物,此類(lèi)化合物尤其可用于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)。
文檔編號(hào)A61K31/185GK101360419SQ200680051584
公開(kāi)日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2006年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日
發(fā)明者S·R·卡坦雷迪 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司