專利名稱：利用光學(xué)拆分制備s-(+)-氯吡格雷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用光學(xué)拆分來制備s-(+)-氯吡格雷的方法，更尤 其是，涉及制備高光學(xué)純度的下列式1代表的s-(+)-氯吡格雷的方
法，通過使用(+)-辛可寧進(jìn)行光學(xué)拆分，將氯吡格雷外消旋羧酸轉(zhuǎn) 化為非對(duì)映體鹽，在酸性條件下，使用合適溶劑，從非對(duì)映體鹽中
提取s- (+)-氯吡格雷羧酸，而后使S- (+)-氯吡格雷羧酸與曱醇反應(yīng)。
背景技術(shù)：
式1代表的S-(+)-氯吡格雷的化學(xué)名稱是(+)-(S)-a-(鄰氯苯 基)-6, 7-二氬瘞吩并[3， 2-a]吡啶-5- (4H)-乙酸曱酯，并且已知其作 為血管系統(tǒng)疾病的有效治療劑，用于治療末梢動(dòng)脈疾病，例如腦中 風(fēng)、血栓、栓塞等等，和冠狀動(dòng)脈疾病，例如心肌梗塞、心絞痛等 等，這是因?yàn)槠滹@示了強(qiáng)烈的血小板凝聚抑制作用和抗血栓形成的 作用。
按照最近的研究，已經(jīng)表明，S-(+)-氯吡格雷是非常有效的抑 制血小板凝聚劑，因?yàn)樗槍?duì)血小板凝聚具有強(qiáng)抑制效果，甚至可 以用與阿司匹林相比的小劑量，同時(shí)其將對(duì)胃腸道的毒性作用減到 最小。
S-(+)-氯吡格雷是可商業(yè)購買的，名稱為"Plavix "，該產(chǎn)品 的片劑包含大約98亳克S-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽和大約75毫克 S- (+)-氯吡格雷堿作為活性成分。
作為制備氯吡格雷的通常方法，對(duì)公開在U.S.專利No.
4， 529， 596、 No. 4， 847， 265和No. 5， 204， 469中的制備方法進(jìn)4亍概括 并由下列方案1代表。
按照方案1中公開的常規(guī)方法的步驟，需要下列形成非對(duì)映異 構(gòu)體鹽(h)的連續(xù)光學(xué)拆分過程，即通過氯吡格雷消旋體(g)與旋 光活性酸反應(yīng)，通過重結(jié)晶獲得不包含左旋(L)旋光異構(gòu)體的右旋00 旋光異構(gòu)體的純非對(duì)映體鹽，隨后除去旋光活性酸，制備S-(+)-氯 吡格雷的光學(xué)純右旋異構(gòu)體。
U. S.專利No. 4, 847， 265公開了用于制備S-(+)-氯吡格雷的光
學(xué)拆分方法，該方法使用(1R)-(-)-樟腦磺酸作為光學(xué)活性酸。國際 專利7>開No. WO 98/51689 7>開了在方案1中通過進(jìn)4亍光學(xué)拆分和 隨后的由式(e)化合物的反應(yīng)來制備S-(+)-氯吡格雷的方法，其中R 是腈、羧酰胺或羧酸。而且，國際專利公開No. W0 02/059128公開
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
了在方案1
S-(+)-氯吡格雷的方法，其中R是腈、羧酰胺或羧酸。
如上所述，制備S-(+)-氯吡格雷的已知方法，在連續(xù)制備方法 的具體步驟中不可避免地涉及光學(xué)拆分。然而，氯吡格雷消旋體和 其中間體的光學(xué)拆分方法在環(huán)境或經(jīng)濟(jì)方面是非常不利的，這是由 于就左旋異構(gòu)體而言，浪費(fèi)至少50%中間體是不可避免的。而且，在 為了獲得高純度旋光異構(gòu)體而進(jìn)行的光學(xué)拆分方法中，需要重復(fù)多 次純化過程例如重結(jié)晶，因此得到的產(chǎn)率通常降低。
國際專利^^開No. W0 98/051689 乂〉開了克月l上述缺點(diǎn)的方法， 下列方案2概括并表示了該方法
在按照方案2的常規(guī)方法中，方案2中的式(a)的2- (2-噻吩 基)-乙胺與方案2中的式(j)的鄰氯苯甲醛和氰化鈉反應(yīng)。得到的方 案2中的式(k)的腈化合物轉(zhuǎn)變?yōu)轷０坊衔?，其相?dāng)于方案2中的 式(l)，而后轉(zhuǎn)變?yōu)榉桨?中的式(m)的甲酯化合物。用于合成氯吡 格雷的適當(dāng)形式的中間體(m),可以利用與光學(xué)活性酸進(jìn)行反應(yīng)、通 過酰胺(l)或酯(m)的光學(xué)分離來制備。最后，在酸性介質(zhì)中，用甲 醛將方案2中的式(m)的旋光異構(gòu)體進(jìn)行環(huán)化，由此制備氯吡格雷。
歐洲專利No. 0466569 />開了另一種常規(guī)方法，下列方案3概括
并表示了該方法
然而，按照方案4的使用方案4中的式(r)的4，5，6，7-四氫 [3， 2-c]噢吩并吡啶的常規(guī)方法具有由于其具有低熔點(diǎn)且容易溶于 有機(jī)溶劑中而難以利用結(jié)晶進(jìn)行純化的缺點(diǎn)。
如上所述，可以知道，制備氯吡格雷的常規(guī)方法具有很多的缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供以簡(jiǎn)單方式制備高光學(xué)和化學(xué)純度 的S-(+)-氯吡格雷的方法，即使用(+)-辛可寧通過光學(xué)拆分，由氯
吡格雷的外消旋羧酸中間體形成非對(duì)映體鹽，而后用合適溶劑提取。
正如下列方案5所代表的，本發(fā)明提供S-(+)-氯吡格雷的制備方
法，其包括下列步驟
(1) 通過使下列式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸與下列式3 代表的(+)-辛可寧反應(yīng)，制備下列式4代表的非對(duì)映體鹽；
(2) 通過在酸性條件下處理下列式4代表的非對(duì)映體鹽，制備下 列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸；和
(3) 通過在酸性條件下使下列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧 酸與甲醇反應(yīng)，制備下列式l代表的S-(+)-氯吡格雷。<formula>complex formula see original document page 8</formula>
在下文，更詳細(xì)地描述按照本發(fā)明的制備方法。 步驟(l)涉及通過使上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸與
上述式3代表的(+)-辛可寧進(jìn)行反應(yīng)而形成上述式4代表的非對(duì)映
體鹽的方法。
在本發(fā)明制備方法中用作起始原料的上述式2a代表的氯吡格雷 的外消旋羧酸，是外消旋混合物，其可以用一般方法將外消旋氯吡 格雷水解而容易地獲得。用于本發(fā)明中的上述式3代表的(+)-辛可 寧具有超過85。/。的化學(xué)純度，并且含有小于1W的二氫辛可寧。
每當(dāng)量式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸，可以使用0. 5至1當(dāng)量范圍的式3代表的(+)-辛可寧，并且包含在母液中的(R)-氯吡
可寧的當(dāng)量比例而變化。在本文中，在本發(fā)明中使用的反應(yīng)溶劑可 以是選自水、酮、醇、醚、酰胺、酯、烴、氯代烴和腈、或其;昆合 物的單一溶劑。優(yōu)選，可以使用酮、醇、腈或其混合物。
本發(fā)明的光學(xué)拆分是通過形成非對(duì)映體鹽來實(shí)現(xiàn)的，其中(+)-辛可寧用作光學(xué)拆分劑。更具體地說，使氯吡格雷的外消旋羧酸與 (+)-辛可寧反應(yīng)之后，使用以上所述有機(jī)溶劑，對(duì)得到的化合物進(jìn) 行攪拌或搖動(dòng)，而后靜置。在本文中，溫度優(yōu)選-30至60°C，且更 優(yōu)選-10至40°C。
步驟(2)涉及由上述式4代表的非對(duì)映體酸來制備上述式2b代 表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸的方法。
簡(jiǎn)而言之，將式4代表的非對(duì)映體酸在水中溶解之后，加入酸， 將混合溶液的pH值調(diào)節(jié)至3-5來將其酸化，而后使用常規(guī)有機(jī)溶劑提 取式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸。用于對(duì)溶液酸化的酸可以適 當(dāng)?shù)剡x自無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸等等，或有機(jī)酸，例如醋酸 等等。用于提取的有機(jī)溶劑可以是選自水、酮、醇、醚、酰胺、酉旨、 烴、氯代烴和腈、或其混合物的單一溶劑。優(yōu)選，可以^使用選自丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯曱 烷、甲苯、二乙醚和正己烷、或其混合物的單一溶劑。
通過使用上述有機(jī)溶劑的提取所獲得的式2b代表的S-(+)-氯吡 格雷的羧酸，可以通過常規(guī)過濾法容易地以高純度獲得。必要時(shí)，為 了獲得更高光學(xué)純度的(S)-(+)-氯吡格雷的羧酸，在使用含有用于光 學(xué)拆分的丙酮或乙腈的有機(jī)溶劑條件下，可以通過重結(jié)晶提高光學(xué)純 度。
步驟(3)涉及通過在酸性條件下使式2a代表的S- (+)-氯吡格雷的 羧酸與甲醇反應(yīng)而制備按照本發(fā)明的式1代表的S- (+)-氯吡格雷的方 法。簡(jiǎn)而言之，如下制備本發(fā)明的式1代表的S-(+)-氯吡格雷在酸 性條件下，在40-80。C下，優(yōu)選在回流溫度下，使式2a代表的S-(+)-
氯吡格雷的羧酸與甲醇反應(yīng)，其中使用1. 0至2. 0當(dāng)量的有機(jī)酸例如
亞硫酰氯等等。
備方法，但沒有將步驟(l)、 (2)或(3)中制備的中間體分離的步驟的連 續(xù)進(jìn)行的制備(S) - (+)-氯吡格雷的方法，可以包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
而且，通過上述制備方法獲得的式1的(S)-(+)-氯吡格雷，可以 通過通常方法制備為藥學(xué)可接受的鹽。簡(jiǎn)而言之，可以與有機(jī)或無機(jī) 酸一起形成藥學(xué)可接受的鹽，例如鹽酸、溴酸、硫酸、磚酸、醋酸、 枸櫞酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸等等，或通過與堿 金屬離子例如鈉、鉀等等或與銨離子反應(yīng)來制備藥學(xué)可接受的鹽。
最佳方式
基于下面實(shí)施例將更詳細(xì)地描述如上所述的本發(fā)明；然而，不應(yīng) 該將理解為對(duì)于本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非對(duì)映體鹽(4) 將3. 078克(10 mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和3. 47克(10 mmol)85。/。(+)-辛可寧放入250毫升燒瓶中，并通過向其中加入100毫 升乙醇乙腈(l: 2)的混合溶液將其完全溶解。在室溫下將得到的溶液 搖動(dòng)18小時(shí)之后，將其形成的沉淀減壓過濾，而后在室溫下真空干燥， 獲得作為白色固體的1. 74克非對(duì)映體鹽(4)。
理論產(chǎn)率58%;光學(xué)純度98. 9。/。(HPLC);力麵(300 MHz， DMSO-d6) 5 8. 85(d， 1H， /=4. 5Hz)， 8. 28(d, 1H， /=8. 1 Hz) ， 8. 02(dd， 1H， /=8. 1 Hz， 1.2 Hz)， 7.24-7, 76 (m， 8H) ， 6. 74 (d， 1H， /=5. 1 Hz)， 6. 01-6. 13(m， 1H)， 5.58(d， 1H， /=5. lhz)， 5.14(d， 1H， /=9. 3 Hz)， 5. 09(s， 1H), "4(s， 1H), 3. 56-3. 73 (m， 2H)， 3. 25-3. 32 (m， 2H)， 2.66-2.90 (m， 7H), 2.28-2. 34 (m, 1H), 1.95-2. 03 (m， 1H)， 1.75(brs, 1H)， 1. 50-1. 58 (m， 2H)， 1.32-1. 36 (m， 1H).
實(shí)施例2 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非對(duì)映體鹽(4) 將3. 078克(10 mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5 mmol)85。/。(+)-辛可寧放入250毫升燒瓶中，并通過向其中加入100毫
升乙醇乙腈(1:2)的混合溶液將其完全溶解。在室溫下將得到的溶液 搖動(dòng)18小時(shí)之后，將因此形成的沉淀減壓過濾，而后在室溫下真空干 燥，獲得作為白色固體的2.42克非對(duì)映體鹽(4)。 理論產(chǎn)率80%;光學(xué)純度99. 8。/。(HPLC)
實(shí)施例3 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非對(duì)映體鹽(4) 將3. 078克(10 mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和3. 078克(10 mmol)85。/。(+)-辛可寧放入250毫升燒瓶中，并通過向其中加入100毫 升乙醇丙酮(1:2)的混合溶液將其完全溶解。在室溫下將得到的溶液 搖動(dòng)18小時(shí)之后，將因此形成的沉淀減壓過濾，而后在室溫下真空干 燥，獲得作為白色固體的2.54克非對(duì)映體鹽(4)。 理論產(chǎn)率84%;光學(xué)純度99. 8% (HPLC)
實(shí)施例4 :由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成非對(duì)映體鹽(4) 將3.078克(IO mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5 mmol)85M+)-辛可寧放入250毫升燒瓶中，并通過向其中加入100毫 升異丙醇丙酮(1:4)的混合溶液將其完全溶解。在室溫下將得到的溶 液搖動(dòng)18小時(shí)之后，將因此形成的沉淀減壓過濾，而后在室溫下真空 干燥，獲得作為白色固體的2.32克非對(duì)映體鹽(4)。 理論產(chǎn)率77%;光學(xué)純度99. 2% (HPLC)
實(shí)施例5 :由非對(duì)映體鹽(4)合成S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)
將2. 4克(4 mmol)實(shí)施例2中合成的非對(duì)映體鹽(4)與30毫升水 混合，慢慢地滴加c-HCL，調(diào)節(jié)pH值至4。將用二氯甲烷(60毫升x3 次)提取的有機(jī)層用Na2S(^干燥，過濾，而后濃縮，得到1. 12克S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)。
理論產(chǎn)率 91%;光學(xué)純度 99. 2%(HPLC); ^ NMR(30Q MHz， CDC13) 5 9. 16(brs， 1H) ， 7.96-7.99 (m, 1H), 7. 38-7.43 (m， 1H)， 7.25—7.30 (m， 2H) ， 7.16(d， 1H， /=5.1Hz)， 6. 66 (d， 1H， /=5. 1Hz)， 5.24(s， 1H)， 4. 17-4.31(m， 2H) ， 3. 52-3. 57 (m， 1H)， 3. 30-3. 32 (m， 1H)， 3. 04(brs, 2H).
利用手性HPLC測(cè)定實(shí)施例1至5中合成的化合物的光學(xué)純度，
應(yīng)用于分離的HPLC條件如下
-柱Ult醒ES-OVM(Ovomucoid產(chǎn)品)，150x4. 6 mm, 5.0mm -流速1 mL/min -檢測(cè)波長(zhǎng)220 nm
-洗脫液甲醇/磷酸二鈉緩沖溶液(2nM， pH 7. 5) (5/95， v/v) -樣品溶于0. 1毫克/毫升的甲醇/磷酸二鈉緩沖溶液的混合溶 液(2 nM， pH值7. 5) (5/95， v/v)中，并向其中加入10毫升。
實(shí)施例6 :由S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)合成S-(+)-氯吡格雷
(1)
將20毫升曱醇加入到要溶解的1. 1克(3. 6 mmol)實(shí)施例5中合成 的S-(+)-氯吡格雷的羧酸(2b)中。將0. 32毫升S0Cl2加入到得到的溶 液中，在70。C攪拌6小時(shí)。然后，將得到的溶液冷卻至室溫，減壓濃 縮，而后加入10% NaHC03(aq.)以調(diào)節(jié)pH值至7。將用二氯曱烷(20 毫升x2次)提取的有才幾層用Na2S0^干燥，過濾，而后減壓濃縮。在二 氯甲烷中將得到的油溶解之后，將得到的溶液通過少量的硅膠柱，用 乙酸乙酯正己烷(1:6)洗滌。然后，在室溫下真空干燥所得到的物質(zhì)， 獲得1. 01克(S) - (+) -氯吡格雷(1)淺黃色油。
產(chǎn)率88%;光學(xué)純度99.2。/。(HPLC); 'H NMR(300 MHz, CDC13) 5 7. 68-7. 71 (m， 1H)， 7. 39-7.43 (m， 1H)， 7.27-7.30 (m， 2H)， 7. 06 (d， 1H， /=5.1Hz)， 6.67(d， 1H， /=5.1Hz)， 4. 92(s, 1H) ， 3. 73(s， 3H)， 3.61-3. 78 (m, 2H) ， 2. 88(brs，餘
實(shí)施例7 :通過連續(xù)的反應(yīng)由氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)合成
(S)-(+)-氯吡格雷(l)
將3.078克(IO mmol)氯吡格雷的外消旋羧酸(2a)和1.735克(5 mmol)85。/。(+)-辛可寧放入250毫升燒瓶中，并通過向其中加入毫 升異丙醇乙腈(1:2)的混合溶液將其完全溶解。在室溫下將得到的溶 液搖動(dòng)18小時(shí)之后，將因此形成的沉淀減壓過濾，而后在室溫下真空 干燥，獲得作為白色固體的2.4克非對(duì)映體鹽(4)。
將2.4克(4 mmol)上面獲得的非對(duì)映體鹽(4)與30毫升水混合，慢慢地滴力口 c-HCL以調(diào)節(jié) pH值至4。 將用二氯曱烷 (60毫升(3次)提取的有機(jī)層用Na2S(^干燥，過濾，而后濃縮。
將20毫升甲醇加入到含有如上獲得的要溶解的S-(+)-氯吡格雷的 羧酸Gb)的濃縮液中。將0.35毫升SOCh加入到得到的溶液中，在70 。C攪拌6小時(shí)。然后，將得到的溶液冷卻至室溫，減壓濃縮，而后加入 10。/。NaHC03(aq.)以調(diào)節(jié)pH值至7。將用二氯甲烷(20毫升(2次)提取的 有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，而后減壓濃縮。 在二氯甲烷中將得到的油溶解之后，將得到的溶液通過少量的硅膠柱， 用乙酸乙酯正己烷(1:6)洗滌。然后，在室溫下真空干燥所得到的物 質(zhì)，獲得0. 97克(S) - (+)-氯吡格雷(1)淺黃色油。
總產(chǎn)率 60%;光學(xué)純度 99.3%; 1H NMR(300 MHz, CDC13) 5 7.68-7. 71 (m， 1H) ， 7. 39-7.43 (m， 1H), 7.27-7.30 (m， 2H) ， 7. 06 (d， 1H， J-5. lHz), 6.67(d， 1H， /=5. lHz)， 4.92(s， 1H)， 3. 61-3. 78(m， 5H)， 2.88(s， 4H).
利用手性HPLC測(cè)定實(shí)施例6至7中合成的化合物的光學(xué)純度， 應(yīng)用于分離的HPLC條件如下
-柱Ultron ES-OVM (Ovomucoid產(chǎn)品)，150x4. 6mm， 5. 0mm 一流速lmlVmin -檢測(cè)波長(zhǎng)220nm
-洗脫液磷酸二氫鈉緩沖溶液(20nM， pH7)/乙腈(80/20， v/v) -樣品溶于0. 1毫克/毫升磷酸二鈉緩沖溶液(20nM, pH值7)/ 乙腈(80/20， v/v)的混合'溶液中 工業(yè)應(yīng)用性
如上面詳細(xì)所述，本發(fā)明可以用下面的方式容易地制備高光學(xué) 和化學(xué)純度的S-(+)-氯吡格雷即使用(+)-辛可寧通過光學(xué)拆分， 由外消旋羧酸中間體形成非對(duì)映體鹽，而后用合適溶劑提取。
權(quán)利要求
1.制備S-(+)-氯吡格雷的方法，包括(1)通過使上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸與下列式3代表的(+)-辛可寧反應(yīng)，制備上述式4代表的非對(duì)映體鹽；(2)通過在酸性條件下處理上述式4代表的非對(duì)映體酸，制備上述式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸；和(3)通過在酸性條件下使上述式2a代表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸與甲醇反應(yīng)，制備上述式1代表的S-(+)-氯吡格雷。
2. 在權(quán)利要求l中，上述式3代表的(+)-辛可寧的使用范圍是 每1當(dāng)量上述式2a代表的氯吡格雷的外消旋羧酸，為0. 5至1當(dāng)量。
3. 在權(quán)利要求l中，通過使用單一溶劑的提取，將上述式代 表的S-(+)-氯吡格雷的羧酸進(jìn)行光學(xué)拆分，所述單一溶劑選自水、酮、 醇、醚、酰胺、酯、經(jīng)、氯代烴和腈、或其混合物。
4. 在權(quán)利要求3中，用于光學(xué)拆分的溶劑含有丙酮或乙腈。
5. 在權(quán)利要求3中，通過攪拌(或搖動(dòng))和靜置反應(yīng)混合物實(shí)現(xiàn) 光學(xué)拆分。
6. 在權(quán)利要求3、 4和5的任一項(xiàng)中，在-30至60匸的溫度下進(jìn) 行光學(xué)拆分。
7. 在權(quán)利要求1或3中，將下列式2b代表的S-(+)-氯吡格雷的 羧酸重結(jié)晶，以提高光學(xué)純度。
8. 在權(quán)利要求7中，重結(jié)晶溶劑含有丙酮或乙腈。
9. 在權(quán)利要求l中，連續(xù)進(jìn)行(l)、 (2)和(3)的步驟，而不分離 中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用光學(xué)拆分來制備S-(+)-氯吡格雷的方法，更尤其是，涉及制備高光學(xué)純度的下列式1代表的S-(+)-氯吡格雷的方法，通過使用(+)-辛可寧進(jìn)行光學(xué)拆分，將氯吡格雷外消旋羧酸轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體鹽，在酸性條件下，使用合適溶劑，從非對(duì)映體鹽中提取S-(+)-氯吡格雷羧酸，而后使S-(+)-氯吡格雷羧酸與甲醇反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P7/02GK101346386SQ200680049446
公開日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2006年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月26日
發(fā)明者李男奎, 李鎮(zhèn)英, 金南鎬, 金載善 申請(qǐng)人:Sk化學(xué)株式會(huì)社