周圍動脈阻塞性疾病的治療的制作方法

專利名稱：：周圍動脈阻塞性疾病的治療的制作方法周圍動脈阻塞性疾病的治療發(fā)明的背景動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥導致了美國和其它西方國家半數成年人的死亡，并且其發(fā)生率在發(fā)展中國家也不斷上升。證據顯示，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病，其研究方向逐漸轉移至傳染因子所起的重要作用。盡管動脈粥樣硬化涉及一定范圍的病毒和細菌，但根據一定程度的流行病學和實驗基礎研究揭示了其與肺炎衣原體(c.)有極大關聯。周圍動脈阻塞性疾病(PAOD;也稱為周圍動脈疾病(PAD))可以由動脈粥樣硬化或炎性過程導致的動脈狹窄引起，或者由與原發(fā)動脈粥樣硬化疾病相關的血栓形成而引起。PAOD的常發(fā)位置是下肢。動脈粥樣硬化的過程導致內膜增厚并且動脈粥樣斑的形成侵蝕了動脈腔管，減少了受影響部位動脈的有效內腔半徑，產生了血流在解剖學上以及一些時候功能上的阻礙。當這些病癥發(fā)生，血管阻力的增加可導致末梢灌注壓的降低和血流量的減少。在一般治療實踐中，PAOD可影響20-30%的年齡在50歲和更大的男性和女性，并且和其它形式的動脈冠狀疾病相關，特別是動脈粥樣硬化和全身功能損害(例如，行走能力減慢和持久度降低)并且可對獨立生活質量產生明顯的負面影響?？墒褂枚嗥绽沼涗浭湛s壓，得出踝-臂收縮壓比例之差，從而可靠地鑒定PAOD。其它研究顯示，在診斷為間歇性跛行(PAOD的初始癥狀)的5年內具有較大心血管病發(fā)病率和死亡率的風險。由于PAOD相關心血管事故的風險增加，美國心臟協會和全美膽固醇教育計劃推薦對此加強干預。降低膽固醇藥物，抗血小板療法，噻吩并吡啶(例如，噻氯匹定和氯吡格雷)藥物，血管緊張素轉化酶抑制劑，P-受體阻斷藥，間歇性跛行癥的藥物治療(己酮可可堿，西洛他唑，和雌激素替代療法)的使用，以及運動等都已經探究過。然而，這些干預中的部分含有風險，特別是對PAOD病人的亞群體，并且有時，未產生任何臨床受益。許多近期研究顯示，C.肺炎衣原體可能是PAOD的重要原因。C.肺炎衣原體是一種專屬性細胞內原核病原體并且是許多急性上下呼吸道感染的常見致病病原體，其常常自我抑制并且處于亞臨床狀態(tài)。不同于其它主要人類衣原體，病原體，C.沙眼衣原體，C.肺炎衣原體可感染和存活在許多寄主細胞類型中，例如肺上皮細胞，駐留型巨嗜細胞，循環(huán)單核細胞，動脈平滑肌細胞，和血管內皮細胞。因為人們暴露c.肺炎衣原體是極其普遍的，對大多數人來說，感染反復發(fā)生伴隨終生。治療慢性衣原體感染十分困難，并且該生物體的生命周期包括停留時間均為對抗生素不敏感的形態(tài)學形式。臨床研究已經報道過，已探究C.肺炎衣原體在PAOD中可能起的作用及其根除它對病患結果所起的作用。其它已經證實在患有PAOD病人中C.肺炎衣原體的存在和動脈粥樣斑中的血清陽性。Krayenbuehl和其同事根據4年的前瞻性調查研究臨床結果參數，研究了羅紅霉素(roxithromycin),具有抗衣原體和某些抗炎性質的抗生素，在治療和PAOD相關的C肺炎衣原體方面的有效性。研究證實，C.肺炎衣原體血清反應呈陽性的病人比血清反應陰性的病人具有更不利的PAOD臨床發(fā)病過程。在Wiesli及其同事最初公開的該數據中，C.肺炎衣原體血清反應陽性且近3年下肢動脈粥樣硬化的男性患者，每日使用羅紅霉素持續(xù)28天，在阻止病情發(fā)展上產生了統(tǒng)計學顯著的受益。羅紅霉素治療還減少了侵襲式血管再生過程的次數。此外，超過6個月，該治療導致了統(tǒng)計學上頸動脈軟斑成分的顯著減少。在2.7年觀察期發(fā)現高滴度C.肺炎衣原體血清陽性與下肢動脈粥樣硬化的臨床發(fā)展明顯相關以及侵襲式血管再生所需要。重要的是，Wiesli研究的結果還顯示了羅紅霉素的有益效果可歸其抗^:生物作用，而不是藥物的抗炎性質。Vainas和同事進行了短期(即3天)的隨機調查，對超過500名患有PAOD的病人使用低劑量的阿澤紅霉素(300mg)，并對比使用安慰劑。在2年跟蹤調查的結果中顯示，短期抗生素治療沒有顯著降低PAOD病人的發(fā)病率和死亡率。然而，在2年的跟蹤觀察期間，研究中的衣原體血清反應陽性，無論與包括PAOD相關并發(fā)癥相結合的最終發(fā)展或專屬PAOD相關發(fā)作的顯著增加風險均有關(p分別為0.02或0.01)。有趣的是，在跟蹤調查期間，并沒有發(fā)現處于基線的衣原體血清陽性與達到心臟發(fā)作的概率顯著相關(p=0.69)。研究者承認，有益效果的缺乏可能與不適當的藥物治療(太低劑量和太短時間)和/或不是很理想的病人選擇(缺乏對衣原體血清陽性的評判標準)有關。對比Vainas和Wiesli的研究結果，受益病人結果的差異，可進一步歸結于由Wiesli釆用的處于基線狀態(tài)的患有外周動脈循環(huán)嚴重損傷的病人的百分比較高造成的(Vainas的研究中20%，Wiesli的研究中為65%)。發(fā)明的概要概括而言，本發(fā)明以我們的發(fā)現為基礎，我們發(fā)現使用利福拉齊進行治療，與使用安慰劑治療的動物相比，降低了患動脈粥樣硬化的兔動物模型c.肺炎衣原體的負荷和斑區(qū)域狹窄癥狀，該模型中c.肺炎衣原體感染惡化造成斑沉淀?；诖隧椨^察結果，發(fā)現利福拉齊和其它利福霉素對PAOD的治療是有效的。因此，本發(fā)明描述了有治療需要的PAOD病人(也就是，被診斷患有PAOD或處于發(fā)展為PAOD風險中的病人)的治療方法，即通過給予病人有效治療PAOD之量的利福霉素。一個具體實施方式中，病人未被診斷為具有可被利福霉素給藥治療的細菌感染。在另一個實施方式中，病人已經被診斷為患有C.肺炎衣原體感染。在另一個實施方式中，病人對C.肺炎衣原體血清反應呈陽性(即，在微免疫焚光測定中，IgG抗體滴度>1:64)。如果下面任一條件達到顯著改善，則認為病人的治療是有效的(1)和病人治療前相比或與用安慰劑治療的病人其綜合行為相比，踝臂指數(ABI)處于基線；(2)和它們自己比較或與用安慰劑治療的病人的綜合行為相比，對評定時間進行測定，其行走時間峰值(PWT)處于基線；(3)行為的功能測量(例如，SF-36或行走損害調查表)和病人治療前相比或與用安慰劑治療的病人的綜合行為相比處于基線。發(fā)明還描述了提高病人行走時間峰值(PWT)(定義為按分鐘和秒計算，在踏板上行走直到出現嚴重跛行癥狀而停止運動的最大時間值)的方法，通過給予需要治療的病人有效增加PWT之量的利福霉素。一個實施方式中，病人未被診斷患有可通過利福霉素給藥治療的細菌感染。另一個實施方式中，病人被診斷為患有C.肺炎衣原體感染。在另一個實施方式中，病人對C.肺炎衣原體血清反應呈陽性。發(fā)明還描述了增加病人無痛行走距離(PWD)的方法，通過給予病人有效增加PWD之量的利福霉素。一個實施方式中，病人未被診斷患有可通過利福霉素給藥治療的細菌感染。另一個實施方式中，病人被診斷為患有C.肺炎衣原體感染。在另一個實施方式中，病人對C.肺炎衣原體血清反應呈陽性。發(fā)明還特別描述了下述方法(i)減少間歇性跛行的發(fā)生和/或嚴重程度；(ii)降低與PAOD進展相關的功能損害；(iii)降低隨時間逐漸出現的干預血管和相關臨床并發(fā)癥的數量和/或頻率；7(iv)降低隨時間逐漸出現的心血管并發(fā)癥的數量和/或頻率；(v)減輕動脈粥樣硬化斑的局部炎癥；(vi)減小動脈粥樣硬化斑的大小；(vii)降低一種或多種炎癥生物標志化合物的水平(例如，C-活性蛋白，IL-6,IL-ll，脂蛋白相關的磷脂酶A2,人神經趨化蛋白，單核趨化細胞蛋白1，新喋呤，腫瘤壞死因子I和II，選擇蛋白，血纖維蛋白原，ICAM-I,VCAM-I,髄過氧化物酶)；(viii)減輕與血管成形術和/或支架放置相關的臨床并發(fā)癥；(ix)減少支架放置后發(fā)生的內膜增生和支架內及支架周圍再狹窄；(x)降低血管平滑肌細胞增殖和/或血管平滑肌細胞增殖(包括那些由Toll樣受體2介導的路徑)的細胞和分子產物；以及(xi)恢復病人的內皮功能和能力。這些方法中的每一個都涉及給予有效量的利福霉素(也就是，足以達到所期望效果的量)。這些方法中的任一實施方式，病人均未被診斷具有可通過利福霉素給藥治療的細菌感染。另一個實施方式中，病人被診斷為患有C.肺炎衣原體感染。在另一個實施方式中，病人對C.肺炎衣原體血清反應呈陽性。上述任一方面，優(yōu)選的利福霉素是利福拉齊。利福拉齊的劑量范圍在0.001-100mg,優(yōu)選l-50mg,或更優(yōu)選2-25mg。利福拉齊可每日給藥(例如，單次口服劑量0.001-100mg/日，優(yōu)選2.5-25mg/日)或以更低頻度給藥(例如，單次口服劑量5mg/周，12.5mg/周，或25mg/周)。治療期從1天到1年，甚至更長。一個實施方式中，利福拉齊每周給藥一次，劑量為12.5-25mg，持續(xù)4-10周(例如，8周)。該方案可周期性重復(例如，每3,6，或12個月)直至病人終生。另一個實施方式中，利福霉素以2.5-100mg的初始劑量連續(xù)7天，接著以維持劑量0.005-10mg每1-7天給藥1次，持續(xù)l個月，1年，或病人終生。另一個實施方式中，利福霉素以2.5-100mg的初始劑量每周給藥l次，持續(xù)2-16周，接著以2.5-50mg每周給藥l次，每兩周給藥l次，每月給藥l次，或每兩個月給藥l次，持續(xù)數月或數年，甚至病人終生。利福霉素可以是利福拉齊之外其它的種類。利福平，利福布丁，利福噴汀，或利福昔明正常劑量范圍為50-1000mg/日。這些利福霉素可每日給予(例如，單次口服劑量50-600mg/日)或以更低頻度給藥(例如，單次口服劑量50mg/周，100mg/周，或300mg/周)。治療可持續(xù)1天至1年，甚至更長。一個實施方式中，這些利福霉素中的一種以初始劑量600-2000mg持續(xù)給藥1-7天，接著以維持劑量100-600mg每1-7天給藥1次，持續(xù)1個月，l年，或病人終生。如果需要，利福霉素可與一種或多種附加劑共同給予，如抗炎劑，例如非類固醇類抗炎藥(NSAIDs;例如，detoprofen,雙氯芬酸，雙氟尼酸，依托度酸，非諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，茚曱新，酮洛芬，meclofenameate，曱滅酸，美洛昔康，nabumeone,萘普生鈉，噁丙。秦，吡羅昔康，舒靈酸，托美汀，塞來考昔，羅非西布，阿司匹林，水楊酸膽堿，salsalte,和水楊酸鈉及水楊酸鎂)和類固醇類(例如，可的松，地塞米松，氬化可的松，曱潑尼龍，氫化潑尼松，潑尼松，曲安萘德)，抗菌劑(例如，阿奇霉素，克拉霉素，紅霉素，羅紅霉素，加替沙星，左氟氧沙星，阿莫西林，或曱硝噠唑)，抗血小板聚集藥(例如，阿昔單抗，阿司匹林，西咯他唑，氯吡格雷，潘生丁，埃替非巴肽，噢氯匹定，或替羅非班)，抗凝血藥(例如，達肝素鈉，達那肝素鈉，依諾肝素鈉，肝素，亭扎肝素，或華法林)，退熱劑(例如，醋氨酚)，或降脂藥(例如，膽苯烯胺，考來替泊，煙酸，吉非羅齊，普羅布可，依替米貝，或他汀類例如阿托伐他汀，舒伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，和氟伐他汀)。這些第二治療劑可在利福霉素給藥后的14天，7天，1天，12小時，或1小時內給予，或者同時給予。附加治療劑可與本發(fā)明利福霉素出現在相同或不同的藥物組合物中。當出現在不同的藥物組合物中，可使用不同的給藥途徑。例如，利福拉齊口服給藥，而第二藥劑可通過靜脈注射，肌肉注射，或皮下注射給藥。"動脈粥樣硬化"是指動脈內層里的平滑肌細胞、免疫細胞(例如，淋巴細胞，巨嗟細胞，或單核細胞)、脂類物(例如，脂蛋白，或膽固醇)，細胞排泄物，鈣，或其它物質的進行性累積，導致血管的狹窄或阻塞以及導致與動脈粥樣硬化相關疾病的發(fā)展。典型地，動脈粥樣硬化出現在大動脈和中動脈里，并且常表現為動步M曼性炎癥的狀態(tài)。"行走時間峰值"或"PWT"是指按分鐘和秒計算，在踏板上行走直到出現嚴重跛行癥狀而迫使其停止運動的最大時間值。踏板試驗以2mph的勻速并按照每2分鐘增加2%進行。踏板試驗使用可編程的踏板，從2mph,0%級開始，并且隨后按級提升，直到最高等級18%,,病人在進行測試前必需熟悉踏板的使用。"無痛行走距離，，或"PWD"是指在踏板上行走直到出現嚴重跛行癥狀而迫使其停止行走的最大距離值。踏板測試按照勻速進行，并且踏板等級固定在水平(平面)等級。"跛行開始時間"或"COT"是指按分鐘或秒計算，在踏板上行走直到出現跛行癥狀的時間，無論該跛行癥狀是表現為肌肉痛，疼，痙李，麻痹，或疲勞。但不包括關節(jié)痛或其它與跛行無關的疼痛。使用按照Gardner規(guī)程(表1)進行的"踏板運動試驗，，或"ETT，，來測試病人的COT和PWT。^己錄兩條下肢的COT。記錄PWT以及造成^皮測試者停止ETT的具體是哪一個下肢。階段速率升級時間(mph)(%，等級)(min)起始2,00—12.002分鐘22.022分鐘32.042分鐘42.062分鐘2.082分鐘62.0102分鐘72.0122分鐘82.0142分鐘92.0162分鐘102.0182分鐘112.018至少20分鐘回收0.00N/A表1"踝臂指數"或"ABI"是指兩腳動脈收縮壓(足背動脈和脛后動脈)較高值與兩臂動脈收縮壓較高值之比值。使用5-10MHz的連續(xù)波多普勒測量每條腿足背動脈和脛后動脈兩者的收縮壓，以及每條手臂的動脈收縮壓。兩個手臂血壓的較高值與每條腿的兩個踝血壓較高值被用來計算。兩條腿的ABI都要計算。ABI值低于0.9的病人被認為患有PAOD。功能性損害可以使用任何標準化功能評估方法進行評定(例如，SF-36或行走損害調查表)。附困的主^H沈明附圖1顯示了男性和女性病人使用2.5-50mg劑量范圍的利福拉齊后其Cmax平均值增加。附圖2顯示了隨著利福拉齊的劑量由2.5增加到50mg，男性和女性的AUC提高從O直到無限(AUC")。附圖3描述了將劑量標準化為mg/kg后，利福拉齊的Q^與劑量間關系。附圖4描述了將劑量標準化為mg/kg后，利福拉齊的AUC與劑量間關系。發(fā)明的詳細說明利福審素利福霉素的特征是由脂族橋連接有發(fā)色萘氫醌基的化合物。典型的利福霉素是利福拉齊(3'-羥基-5'-(4-異丁基-l-哌喚基)苯并噁嗪利福霉素；也稱為KRM-1648或ABI-1648)，利福平，利福布丁，利福噴汀，和利福昔明。其它利福霉素公開在美國專利號4,690,919;4,983,602;5,786,349;5,981,522;6，316，433和4，859，661，美國專利申請?zhí)?0/341,130和60/341,591，和美國專利公開號US2005-0043298Al;US2005-0137189Al;和US2005-0197333Al中，它們都在此引用作為參考。利福拉齊的結構如下所示。利福拉齊是部分非結晶和部分晶體的深藍色固體。未檢測到可見熔點和多晶型物。利福拉齊是高親脂性分子，在生理學pH條件下具有有限水溶解度(大約200ng/mL)。分子具有高親脂性性能的證據是，在不同實驗(LogP范圍4.9-5.9)中，其在(正辛醇水)中的分配系數為70,569-900，000之間。利福拉齊在酸性和堿性條件下降解為25-去乙?；苌铩５湫偷孽ニ夥磻?，在強堿性溶液中降解非常迅速，而在酸性pH，例如，pHl的環(huán)境下，降解反應在室溫下較'f曼，大約1小時6%。目前生產的藥物是含有已經制成微粒的利福拉齊的硬膠囊，如在U.S.專利No.5,547,683中描述的。MaterialsProcessingTechnologyInc.(Patterson,NJ)制造了顆?；睦＠R，隨后在包裝公司ProClinical(Phoenixville，PA)包封。該25mg利福拉齊膠嚢制劑總結在下列表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>利福審素在PAOD治療中的應用臨床前期和臨床證據可支持利福拉齊在PAOD治療中的應用。首先，在C.肺炎衣原體感染惡化的斑沉淀的動脈粥樣硬化兔模型中，使用利福拉齊治療和使用安慰劑治療的動物相比，降低了C.肺炎衣原體栽量和斑區(qū)域狹窄(見下文)。其次，利福拉齊消除衣原體感染的臨床療效已經通過患有非淋菌性尿道炎男性的2期研究成功得到證實，其中>86%的病人通過單次口服劑量就消除了衣原體。第三，利福拉齊的抗C.肺炎衣原體性比羅紅霉素(目前在歐洲國家注冊登記的抗衣原體藥，已經被證實，給藥28天可有效治療患有PAOD的病人)強2000倍。此外，根據動物和人類安全性數據，我們相信一定劑量的利福拉齊可安全給予，耐受，并且會臨床受益，依據其對這些病人的抗衣原體作用，測定在步行時間峰值方面得到改進。動脈粥樣JSt化的動物研究一項針對兔子的研究證實了利福拉齊對由衣原體感染誘導的兔模型動脈粥樣硬化的促進作用有影響，該兔模型飼喂了高膽固醇食物。45只兔子適當地增加了(25%)膽固醇飲食。30只兔子在3周內分別接種C.肺炎衣原體3次。相似的，在相同條件下對照組15只兔子注射lml生理鹽水。最后一次接種的3天后，兔子分配給各治療組，如表3所示。表3注射(n)治療組c.肺炎衣原體10阿奇霉素，30mg/kgPO每日l次持續(xù)l周；30mg/kgPO每周2次持續(xù)6周c.肺炎衣原體10利福拉齊，5mg/kgPO每日l次持續(xù)l周；5mg/kgPO每周2次持續(xù)6周c.肺炎衣原體10安慰劑，lml生理鹽7jc/kgPO每日1次持續(xù)1周；lml/kgPO每周2次持續(xù)6周生理鹽水5阿奇霉素，30mg/kgPO每日l次持續(xù)l周；30mg/kgPO每周2次持續(xù)6周生理鹽水5利福拉齊，5mg/kgPO每日l次持續(xù)l周；5mg/kgPO每周2次持續(xù)6周生理鹽水5安慰劑，lml生理鹽水/kgPO每日1次持續(xù)1周；lml/kgPO每周2次持續(xù)6周在開始抗生素治療19周后，兔子被實施安樂死。安樂死之后，對其心臟進行組織學檢查和熒光免疫法測定。還對受感染組織的動物血清樣本進行了檢測，結果成血清反應陽性。前面公開的一個相似的研究中，C.肺炎衣原體感染的兔子明顯比未受感染的兔子累積了更多的斑塊，并且阿奇霉素治療對衣原體誘導的斑形成具有顯著的消除效果。在目前的研究中，感染后及用阿奇霉素和利福拉齊治療的時間增加了7周，即一個更加嚴格的針對治療持久性的測試。和先前公開的文獻一致，C.肺炎衣原體感染的兔子比未感染的兔子累積了更多斑塊(p=0.08)。使用利福拉齊治療降低了脈管系統(tǒng)衣原體感染載量(p〈0.001)，正如使用阿奇霉素治療(p-0.005)—樣。此外，利福拉齊(p-0.08)相比于用安慰劑治療的動物更趨于產生顯著地降低斑區(qū)域狹窄癥狀，但阿奇霉素(p-0.94)不能產生類似效果(表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>藥物動力學至今，我們已經在3項l期研究(表5)中評估了單劑量和多劑量利福拉齊的藥物動力學(PK)。進行ABI-1648-006研究以評估健康男性和女性志愿者單次和多次口^^劑量2.5,5,12.5,和25mg的PK。1期研究中的兩項是用于評估利福拉齊的特殊PK因素ABI-1648-007研究比較了健康男性和女性志愿者單次50mg口服劑量的生物利用度，以確定性別差異，而ABI-1648-009研究評估了空腹和進食對健康男性志愿者單次25mg口服劑量的PK的影響。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>隨著男性和女性服用的利福拉齊劑量從2.5增加到50mg進行的測定，其平均Cmax和AUC從0至無窮大(AUCo-oo)(分別見附圖1和附圖2);然而，增加并不是和劑量成比例的，特別是較高劑量。在給予單次劑量2.5-50mg利福拉齊后，當數據標準化至lmg/kg時，在男性和女性AUCo^之間沒有顯著差異(見附圖3和附圖4)。然而，在給予多劑量2.5，5，和12.5mg后，男性和女性相比，AUC從O至給藥間隔(AUCo-Tau)(標準化至lmg/kg)顯著較高。性別差異的藥物動力學分析顯示了給予利福拉齊2.5-50mg范圍的單次劑量或多劑量后，男性和女性體內達到最大濃度值的平均時間(Tn^)相似并且范圍大約為4-6小時。Vdp/F值大，表明了在體內分布廣泛。單次劑量給藥后的平均排出t1/2大約為100-150小時(也就是，接近4-6天)。多劑量給予所研究藥物后直到5天，平均排出t1/2大約為87-174小時。對相同劑量水平的男性和女性給予2.5和5mg利福拉齊的5天期間，平均最小血漿濃度值(Cmin)從第2-6天開始上升?；谶@些數據，5天給藥后似乎沒有達到穩(wěn)定狀態(tài)。將標準餐(30%脂肪)或高脂餐(60%)條件與通宵禁食相比較，在給予單次25mg利福拉齊時觀察到了飲食條件所產生的影響。分析進食vs.禁食條件下的Qnax和AUC,發(fā)現將通宵禁食后給藥和進食30%或60%脂肪餐后給藥相比，利福拉齊的吸收更少；此外，丁^更短，大約為3小時。表6列舉了男性和女性試驗者在給予單次口服劑量2.5,5，12.5，和25mg利福拉齊后獲得的平均PK參數。如表所示，男性和女性的平均Qn狀和AUQ).oo隨著利福拉齊的劑量而增加(附圖l和附圖2);然而，測試劑量的大多數其增加并不和劑量成比例(附圖3和附圖4)。平均Tm狀大約4.8-6.2小時。平均分布t1/2大約4.5-8.6小時而平均排出t1/2大約為101-105小時；這些參數在男性和女性中并沒有差異。平均清除率(Cl/F)和Vdp/F隨劑量增加，可能是由于部分吸收(F)的降低，并且男性和女性相似。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如表6,附圖3和附圖4所示，Cmax/劑量和AUQ).J劑量隨著劑量的增加而減少，說明隨著劑量增加而生物利用度降低。經過給藥后，根據對于性別不同并沒有由劑量參與而出現有意義的p值這一結果，可見沒有發(fā)現男性和女性的Cmax/劑量和AUCVJ劑量存在統(tǒng)計上的顯著差異(附圖3和附圖4)，該p值是利用性別，劑量(mg/kg)，劑量2變異(ANOVA)模型以及性別與劑量的相互作用分析得出的(對QnJ劑量和AUCo.ooZ劑量而言，性別對劑量的p值分別-0.1962，0.2068)。對男性和女性各劑量排出t1/2或Cl/F的分析也未發(fā)現統(tǒng)計上的顯著差異。接受2.5mg劑量男性的Vdp/F明顯低于女性；然而，對于2.5mg劑量以1mg/kg為基礎進行劑量調整后，沒有在男性和女性中觀察到Vdp/F的差異。此外，12.5-或25-mg劑量組的男性和女性中也未觀察到Vdp/F的差異。表7列舉了男性和女性試驗者在給予多次口服劑量的利福拉齊2.5mg給藥5天，5mg給藥5天，以及12.5mg兩次劑量(隔開72小時)后獲得的PK參數的總結。多次口服給藥后，男性和女性的平均Cmax和AUC"都隨著利福拉齊的劑量而增加，然而，增加既非線性的也不是成比例的。平均Tmax范圍為4.0-6.3小時并且似乎在男性和女性中沒有差別。平均排出11/2范圍為男性118-134小時，女性86-140小時;差異并不顯著。還對多劑量PK參數進行了統(tǒng)計分析。2.5，5.0，和12.5mg劑量水平的男性和女性的Cn^不存在顯著差別。男性和女性的2.5-mg多劑量組中觀察到AUQ-Tau有顯著差別；然而，5.0-或12.5-mg多劑量組中的AUC()-Tau值并不顯著。表7男性女性錄統(tǒng)計量2.5mgx5mgx512.5mg2.5mgx5mgx512.5mgx5(N=8)x2(N=8)2(N=8)(N=10)(N=7)(N=6)Qnax最后劑量平均值8.517.320.97.014.319.1(ng/mL)標準差1.564.817.632.477.154.88AUGo"Tau平均值178.5260.7398.498.2196.9339.0(多劑量)(ng/mL.hr)標準差67.6058.07136.7515.5585.93127.88<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>AUC。.Tau=2.5和5mg組最后一次給藥后24小時和12.5mg組最后一次給藥后72小時的AUC。表7還列舉了比較男性和女性在給予多劑量2.5，5.0，和12.5mg,并標準化至1mg/kg水平時，C薩和AUCo.Tau的結果。給予2.5-和5-mg劑量時男性的Cm狀和AUQ).Tau明顯較高。同樣地，給予12.5mg劑量時男性的AUQ).Tau明顯高于女性。給予2.5和5mg利福拉齊的5天期間，處于2.5和5mg劑量水平的男性和女性的利福拉齊平均Cmin從第2-6天開始增加?；谶@些數據，5天給藥后還沒有達到穩(wěn)定狀態(tài)。基于該項研究的成果總結如下*給予2.5，5.0，12.5，和25.0mg的單次口服劑量和多次口服劑量后，平均Qnax和AUC隨著劑量而增加；然而，增加并不是和劑量成比例的。單次劑量給藥后，達到最大濃度的時間范圍大約4-6小時。Vdp/F值大，表明了廣泛的組織分布和排出t1/2大約為100-150小時(即，約4-6天)。'單次劑量給藥的男性和女性，在將數據針對體重標準化處理后，AUC和Q^沒有顯著差別；Tmax和排出t1/2也沒有因為性別而不同。然而，多劑量2.5,5.0,和12.5mg給藥后，在男性中觀察到顯著高于女性的AUC(按體重標準化處理后)。給予2.5和5mg利福拉齊的5天期間，處于2.5和5mg劑量水平的男性和女性的利福拉齊平均Cmin從第2-6天開始增加；因此，5天給藥后還沒有達到穩(wěn)定狀態(tài)。25mg利福拉齊的口服給藥證實了對NGU(非淋菌性尿道炎)患者具有顯著的抗衣原體活性和很好的耐受性。由于C.肺炎衣原體對抗生素療法有抗拒性應答，治療時間長短被認為是最佳治療的重要因素。早先大規(guī)模受到很好監(jiān)控的、隨機化的研究已經試驗了對CHD(冠心病)人群的長期抗生素療法。隨后采用利福拉齊(單次劑量)長期治療計劃消除NGU的C.沙眼衣原體，這代表了使PAOD病人對C.肺炎衣原體產生臨床效益的優(yōu)選治療方案。進一步地，PAOD病人用利福拉齊持續(xù)8周的給藥可更加優(yōu)化這些病人對抗C.肺炎衣原體的療效。衣原體肺炎可感染脈管系統(tǒng)，為了引發(fā)對該病原體的顯著抗菌活性，優(yōu)選比直接針對C.沙眼衣原體治療(即單次劑量給藥)更長的治療過程。藥物動力學和藥效學的模型預示了該劑量將提供持續(xù)的、超過9周的利福拉齊血漿和組織濃度，該濃度高于C.肺炎衣原體的MIC卯。每周給予25mg利福拉齊單次劑量l次直到4周，和1期研究中沒有明顯不良反應。2期臨床研究的25-mg單次劑量給藥數據還支持了該劑量水平抗衣原體治療的安全性和功效。更進一步，志愿者的l期研究顯示了25mg利福拉齊給藥的全部不良反應的發(fā)生率，與初始劑量相比，其后續(xù)劑量給藥反而降低。志愿者在每周給藥l次、其第4周給藥的副作用發(fā)生率為0。因此，PAOD病人的最佳劑量是單次劑量給藥25mg,每周l次，持續(xù)總共8周?？傮w說來，利福拉齊的臨床安全性數據，動物臨床前的NOAEL劑量和臨床劑量間的很寬幅度，和利福拉齊顯著的抗衣原體活性使其作為針對C.肺炎衣原體血清反應陽性的PAOD病人特別有效的治療方案。非臨床藥物動力學自從對人類利福拉齊的PK圖進行了研究以來，僅提供了一個非臨床PK的概要。動物研究中觀察的全部，吸收，分布，代謝，和利福拉齊的排出與在人類研究中觀察到的相似。一系列研究還評估了人微體的利福拉齊體外代謝作用，以及測定了利福拉齊對人體細胞色素P450的抑制和/或潛在誘導。在人體，利福拉齊代謝變成MI代謝物和M4代謝物，都具有活性并且抑制結核桿菌和鳥型結核分支桿菌群的生長。利福拉齊代謝的總程度非常低，低于給藥劑量的3%?？诜o藥后，所有種類評定的Cmax和AUC都具有劑量依賴性，但并不和劑量成比例，表明了利福拉齊在GI道的吸收可能已經飽和或是有限度的，這是因為利福拉齊在GI道中溶解性缺乏造成的?？诜o藥后4-18小時觀察到血漿濃度峰值。鼠的利福拉齊口服生物利用度具有劑量依賴性，在100mg/kg劑量時為6.1%-11.7%,在3mg/kg劑量時，雌性鼠為28.9°/。，雄性鼠為43.5%。比格爾犬以利福拉齊按10mg/kg口服給藥的生物利用度大約為16%-17%。在鼠單次口服給藥后觀察到廣泛的組織分布。大多數組織的分布率比觀察到的血漿濃度高。在給予鼠(3mg/kg)單次口服劑量利福拉齊后，1小時在GI道壁(5.4pg/gm)和8-12小時在脾(5.1-9.3pg/gm)中觀察到了最高的組織濃度(Study6510-109)。在鼠和狗中，口服給藥后的Vdp/F為40-80L/kg。組織中顯露程度，表示為AUC,組織-血漿比例范圍為4.9-33.7(分別在睪丸和肝臟)。最高平均Cmax是在GI道壁觀察到的，并且發(fā)生在給藥后約1小時。猴子在多劑量口服給藥后泌尿生殖系統(tǒng)和GI組織以及心臟冠狀動脈中利福拉齊的濃度超過了血漿里的濃度。這些數據表明，對于人類，利福拉齊可能分布在大組織區(qū)室內并且濃度超過其在血漿中的。含利福拉齊的大組織區(qū)室被認為對有效對抗衣原體感染性質的細胞內衣原體十分重要。總體上，在鼠，小鼠和狗中，利福拉齊分布全身，并且血漿和組織中觀察到的濃度對靶細菌的治療是有效的(即衣原體屬，幽門螺旋桿菌，和艱難梭菌)。使用25mg單劑量的研究已經證實，對健康志愿者和病人給予相同單次劑量25mg利福拉齊以及多劑量給藥方案中每周給藥l次25mg進行研究，均發(fā)現呈現較好耐受性。其它臨床研究中使用不同每日給藥方案給予的累積劑量25mg也支持了每周25mg劑量水平的耐受性。這些研究在下面簡要描述。利福拉齊給藥的幾個l期研究已經按照25mg單次劑量進行。在其中一項研究中，16個病人接受了25mg單次劑量。全部的，75%病人(12/16)報告了治療突發(fā)不利事件(AEs)。此項研究中，AEs整體發(fā)生率對于各劑量水平(2.5,5，12.5,或25mg)沒有不同，與安慰劑組相比(15/21，71%)也沒顯示不同。然而，對于所有劑量組，女性中AEs的發(fā)生率高于男性，而且在安慰劑組也觀察到了這種差異。25mg劑量時，88%的女性(31/39)和55%的男性(16/29)報告了治療突發(fā)AEs。大于或等于10%的AEs發(fā)生率包括頭痛(38%)淋巴細胞計數減少(31%)'體溫升高(25%).尿液中細菌(19%)尿液中白細胞(WBCs)(19%)*惡心(13%)*咽炎(13%)嗜中性粒細胞計數增加(13%)血尿(13%)單核細胞計數增加(n%)另一項研究中，給予了單次口服劑量25mg的利福拉齊，同時也以避孕藥Ortho-Novum1/35@給予16名健康絕經后女性志愿者14天后，檢測其對炔雌醇和炔諾酮水平的影響。兩段治療期間的AEs發(fā)生率相似，在單獨給予Ortho-Novum1/35期間，14位試驗者中有13位(93%)出現，這其中包括經歷至少1次AE的安全人群，而在給予利福拉齊和Ortho-Novum1/35期間有12位(86%)出現?？傮w來說，研究者認為其中4位(29%)經歷至少l次AE的試驗者，非?？赡芎屠＠R有關。最常報告的利福拉齊相關的事件是惡心(4位試驗者，29%);頭痛(3位試驗者，21%)和便溏，發(fā)熱，寒戰(zhàn)，和肌肉疼痛(各有2位試驗者，14%)。大部分AEs是輕度或中等程度。其它在給予利福拉齊和Ortho-Novum1/35期間經歷嚴重肌肉疼痛的試驗者估計很可能和所研究藥物有關。研究期間沒有任何死亡或其它嚴重AEs報告。在只給予Ortho-Novum1/35期間，2位試驗者因為AEs退出研究；而在給予利福拉齊期間，沒有試驗者退出。研究期間普通血液學或臨床化學參數沒有臨床上顯著的變化。觀察到2位試驗者其淋巴細胞計數(ALC<0.5x103/mm3)絕對值有短暫第3級程度的減少，并且都發(fā)生在給予利福拉齊之后的日子里；研究期間沒有觀察到第3或4級嗜中性白細胞減少或白細胞減少。另一項研究中，健康成年男性分別采用3項特定的飲食條件之一高脂肪餐(60%脂肪)，標準餐(30%),以及禁食，給予25mg口服劑量的利福拉齊。該研究中沒有使用安慰劑對照組。登記了12位試驗者，其中IO位給予全部劑量利福拉齊。盡管高脂肪餐條件產生了較高的利福拉齊血漿濃度，但是AEs的發(fā)生率和所有飲食條件中的相似。試驗者中的83%(10/12)經歷了治療緊急AEs，全部都是輕度或中等程度。研究者認為其中58%與藥物相關。報告最常見的與藥物相關的AEs是背痛(25%)和頭痛(17%),并且只出現在進食情況下的試驗者報告中。所有其它的與研究藥物相關的AEs僅報告了l例(8%)。在一項安慰劑對照組研究中，6名健康志愿者分別被給予30mg和100mg安慰劑，5名病人接受了30mg劑量的利福拉齊。病人的62%(5/8)報告了AEs,而安慰劑試驗者中有33%(3/9)報告了AEs。該利福拉齊組與安慰劑治療組(11%，1/9試驗者)相比，只報告了一種AE:頭痛(38%,3/5試驗者)。在30mg單次口服劑量的利福拉齊治療組中，1位試驗者有基線WBC計數4.3x103細胞/mm3,正好低于正常水平(4.5x103細胞/mm3)的下限。然而，該基線值并不被認為具有臨床上有意義，隨后3和7天獲得的最低值(3.8x103細胞/mm3)同樣如此。使用多次25mg周刑重利福拉齊的研究一項研究中，健康志愿者每周接受1次25或50mg劑量，持續(xù)4周。第1周后，AEs的全部發(fā)生率為33%,第2和3周后是12%，而在第4周為0%。沒有試驗者因為AEs暫停研究，并且該項研究中沒有報告嚴重的AEs。利福拉齊組中報告的主要AEs(但不包括安慰劑組的)包括背痛(2/6,33%)，寒戰(zhàn)(3/6，50%),頸部痛(1/6,17%)，失眠和一定范圍的胃腸(GI)不適，例如食欲不振，惡心，口渴和嘔吐(總共占1/6病人，17%)。利福拉齊治療組比安慰劑組報告了更多例的虛弱(33%vs25%)，發(fā)熱(67%vs25%),頭痛(67%vs50%)，疼痛(50%vs25°/。)，和頭暈(50%vs25%)。該項研究中，我們注意到用25mg/周劑量治療的6位試驗者中有3位出現了低WBC計數，而用50mg/周劑量治療的8位試驗者中有6位出現了該情況。接受25mg/周劑量治療的試驗者的最低個體值是2.2x103mm3(第25天)，而對于用50mg/周劑量治療的試驗者，最低值是2.3xl0"mm、第ll天)。所有值在停止給藥2周內恢復至基線水平。在50mg/周劑量組觀察到天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)平均值的短暫升高，但在25mg/周劑量組中沒有觀察到。50mg/周劑量組中有1位試驗者處于上述正常值，并且是在大約第15-78天期間出現的中等第2級嚴重度。觀察到25mg/周劑量組中有1位試驗者以及50mg/周劑量組中有3位試驗者出現4級淋巴細胞毒性。所有值在停止給藥2周內恢復至基線水平。在25-mg和50-mg劑量組的研究過程期間，重復利福拉齊周劑量給藥的適應或耐受現象變得明顯。在25-mg劑量組，AEs的高峰發(fā)生率發(fā)生在第l周并且在隨后的幾周內實質性下降。可判定利福拉齊25mg/周在第2周期間出現了很好的耐受適應性。50mg/周給藥方案被認為耐受性不是很好，盡管該給藥方案的耐受性也還是可注意到的。l周累積劑重25mg的研究1周內累積劑量達到25-mg的利福拉齊不同給藥方案的實驗，也提供了像每周一次25mg單一劑量給藥一樣的相關安全性臨床信息。對于25mg的累積劑量，當利福拉齊按照5mgQD持續(xù)給藥5天時，與25mg單次劑量相比(75%),全部的AEs發(fā)生率稍低。相似地，當25mg按照5mg持續(xù)給予5天(63%),與2次12.5mg(隔開72小時)(70%)，以及25mg單次劑量(75%)相比，藥物相關的AEs總的發(fā)生率都較低。然而，根據AEs的類型，對于流行性感冒樣癥狀而言，5mgQD持續(xù)5天的給藥方案(5/15病人，33%)比12.5mgX2給藥方案(15%)，和25mg單次劑量給藥(3/16病人，19%)有更高發(fā)生率。使用25mg利福拉齊的研究另一項研究中，給予170名男性患者3種劑量水平的利福拉齊用于治療非淋菌性尿道炎。該項研究中，使用的劑量是2.5，12.5mg和25mg。出現尿道炎體征或癥狀(包括尿道排泄有異)的男性年齡在18-45歲之間。給予利福拉齊治療組的128位患者中，43位患者接受了2.5mg劑量，42位患者接受了12.5mg,以及43位患者接受了25mg。研究中沒有死亡報告，嚴重AEs，或由于AEs導致的停藥等。大多數AEs定為輕度或中等程度。4名用25mg利福拉齊治療的患者和l名用阿奇霉素治療的病人遭受了嚴重的AE。該劑量最常見的副作用是頭痛，14%的病人是以治療緊急發(fā)作的方式出現。在25-mg利福拉齊組，嚴重的AEs包括2名患者頭痛、頭暈、出現瘢痕；3名患者出現3級強度的嗜中性白細胞減少癥(3名患者的基線值全部低于正常值的下限)。被認為可能與研究藥物相關的AEs發(fā)生率在所有利福拉齊組(23%)和阿奇霉素組(24%)間是相似。在利福拉齊治療的病人中，藥物相關的AEs發(fā)生率分別為2.5mg利福拉齊組14%，12.5mg利福拉齊組21%,和25mg利福拉齊組35%。在利福拉齊組之間或利福拉齊組和阿奇霉素組之間，沒發(fā)現任何血液學或臨床化學參數偏離基線值的變化有臨床意義上的差別。利福拉齊治療的患者(21%)和阿奇霉素治療的患者(21%)間的臨床上顯著的實驗室異常情況的發(fā)生率很相似。25mg利福拉齊組中所有登記了具有低于正常嗜中性細胞絕對計數(ANCs)的患者中，只有3名其嗜中性白細胞的降低程度是3級；這些降低和臨床效果無關。支持25mg劑量利福拉齊的藥物動力學數據利福拉齊具有相對較長的t1/2,約100小時。不同的劑量研究顯示了末期排出11/2有一些差異，每日給藥具有稍短的t1/2。為了有效，具有相似較長11/2和廣泛組織分布的抗生素是以每周或雙周給藥為基礎的。Dalbavancin具有約180小時的分布和排出tl/2,而以顯示針對靶病菌給藥后血清殺菌活性持續(xù)7天這一數據為基礎，施行每周l次給藥。25mg利福拉齊每周給藥的藥物動力學模型顯示，對C.肺炎衣原體，其血清殺菌濃度保持MIC卯以上，同時持續(xù)7天。我們最近完成了PK模擬研究利福拉齊，25mg每周一次，持續(xù)8周。PK模擬實驗顯示在5周劑量后，利福拉齊槽形濃度曲線逐漸從1.3提高到2.6ng/mL。在第5次給藥后，利福拉齊濃度將達到穩(wěn)定狀態(tài)(理論上96.8%),槽形濃度保持在約2.6ng/mL(2.6-2.67ng/mL，97.4%)。模擬分析的結果表明，在用利福拉齊治療PAOD時，整個8周給藥方案期間內，要對抗C.肺炎衣原體，利福拉齊的血漿濃度應完全保持在MIC90以上。支持25mg刑量利福拉齊的藥效學數據利福拉齊表現出顯著的抗生素后效應，并且機理表明其殺菌作用模式為濃度依賴性和時間依賴性的。單劑量利福拉齊的細胞培養(yǎng)研究證實了對C.肺炎衣原體再感染有持續(xù)12天的保護效果，不同于阿奇霉素之類的大環(huán)內酯對比物。阿奇霉素的t1/2是65小時，在大型的、但否定了的"冠心病病例的阿奇霉素次級預防作用，，(ACES)實驗中每周給藥l次。其它實施方式本說明書中所引用的所有出版物和專利結合在此作為參考，如同每份單獨的出版物或專利明確地、單獨地引用一樣。盡管上述發(fā)明已經通過圖解和實施例進行了詳細地描述，以便人們清楚地理解發(fā)明，但對本領域技術人員來說，會很容易地在不背離附加的權利要求的實質范圍下，根據本發(fā)明的教導對其進行改變和修飾。同時本發(fā)明已經結合具體實施方式進行了描述，很清楚其還能夠進一步進行修飾。因此，本申請試圖要覆蓋發(fā)明的任何變化，應用，或改進，總之，本發(fā)明的本質，還包括雖然偏離于本文公開內容，但在本領域內是已知的或慣用的那些內容。其它具體實施方式體現在權利要求中。權利要求1.一種對周圍動脈阻塞癥(PAOD)病人的治療方法，通過給予需要治療的病人有效治療其PAOD之量的利福霉素。2.—種提高病人行走時間峰值(PWT)的方法，通過給予需要這種提高的病人有效提高其PWT之量的利福霉素。3.—種增加病人無痛行走距離(PWD)的方法，通過給予需要這種增加的病人有效增加其PWD之量的利福霉素。4.一種降低病人間歇性跛行發(fā)生和/或嚴重程度的方法，通過給予需要這種降低的病人有效降低間歇性跛行發(fā)生和嚴重程度之量的利福霉素。5.—種減少病人與PAOD發(fā)展相關的全身功能損害的方法，通過給予所述病人有效減少伴隨PAOD進程而全身功能損害之量的利福霉素。6.與年齡，風險，和疾病各狀況相當的未治療病人相比，降低患有PAOD的病人隨時間逐漸出現干預血管和相關臨床并發(fā)癥的數量和/或頻率的方法，通過給予所述病人有效降低其出現干預血管和相關臨床并發(fā)癥的數量和/或頻率之量的利福霉素。7.與年齡，風險，和疾病各狀況相當的未治療病人相比，降低患有PAOD的病人隨時間逐漸發(fā)生心血管并發(fā)癥的數量和/或頻率的方法，通過給予所述病人有效降低其隨時間逐漸發(fā)生心血管并發(fā)癥的數量和/或頻率之量的利福霉素。8.—種減輕患有PAOD病人的動脈粥樣硬化斑局部炎癥的方法，通過給予所述病人有效減輕其斑局部炎癥之量的利福霉素。9.一種減小患有PAOD的病人動脈粥樣硬化斑大小的方法，通過給予所述病人有效減小動脈粥樣硬化斑大小之量的利福霉素。10.—種降低患有PAOD的病人炎癥生物標志化合物水平的方法，通過給予所述病人有效降低所述炎癥生物標志化合物水平之量的利福霉素。11.一種減少患有PAOD的病人與血管成形術和/或支架放置相關的臨床并發(fā)癥的方法，通過給予所述病人有效量的利福霉素。12.—種降低患有PAOD的病人內膜增生和在支架放置后發(fā)生的內延伸和周圍延伸再狹窄的方法，通過給予所述病人有效量的利福霉素。13.—種降低患有PAOD的病人血管平滑肌細胞增殖和/或血管平滑肌細胞增殖的細胞和分子產物的方法，通過給予所述病人有效量的利福霉素。14.一種恢復患有PAOD的病人內皮功能和能力的方法，通過給予所述病人有效量的利福霉素。15.權利要求2-14中任一項的方法，其中所迷病人已經被診斷患有PAOD。16.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述病人未進行過診斷其具有可被利福霉素給藥治療的細菌感染。17.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述病人已經被診斷不具有可被利福霉素給藥治療的細菌感染。18.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述病人已經被診斷患有C.肺炎衣原體感染。19.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述病人對肺炎衣原體血清反應呈陽性。20.權利要求1-14中任一項的方法，其中所述利福霉素是利福拉齊。21.權利要求20的方法，其中所述利福拉齊以12.5-50mg的量、每周一次持續(xù)4-10周給予病人。22.權利要求21的方法，其中所述利福拉齊以12.5-25mg的量、每周一次持續(xù)4-10周給予病人。23.權利要求21的方法，其中所述利福拉齊以12.5-25mg的量、每周一次持續(xù)8周給予病人。24.權利要求20的方法，其中所述利福拉齊以12.5-50mg的量、每周一次持續(xù)4-10周給予病人。25.權利要求24的方法，進一步包括每3-12個月重復所述的方法至少6個月并且直到病人終生。26.權利要求20的方法，其中所述利福拉齊以2.5-100mg的初始劑量，每周一次持續(xù)給藥2-16周，接著以2.5-50mg的劑量，每周一次，每兩周一次，每月一次，和每兩月一次，持續(xù)給藥至少6個月并且直到病人終生。27.權利要求1-26任一項的方法，進一步包括給與所述病人一種和多種附加劑，例如抗炎劑(例如，非類固醇抗炎藥(NSAIDs;例如，detoprofen，雙氯芬酸，雙氟尼酸，依托度酸，非諾洛芬，氟比洛芬，布洛芬，茚甲新，酮洛芬，meclofenameate,甲滅酸，美洛昔康，nabumeone,萘普生鈉，噁丙喚，吡羅昔康，舒靈酸，托美汀，塞來考昔，羅非西布，阿司匹林，水楊酸膽堿，salsalte,和水楊酸鈉及水楊酸鎂)和類固醇類(例如，可的松，地塞米松，氫化可的松，曱潑尼龍，氫化潑尼*>，潑尼^S曲安萘德))，抗菌劑(例如，阿奇霉素，克拉霉素，紅霉素，羅紅霉素，加替沙星，左氟氧沙星，阿莫西林，或甲硝噠唑)，抗血小板聚集藥(例如，阿昔單抗，阿司匹林，西咯他唑，氯吡格雷，潘生丁，埃替非巴肽，綣氯匹定，或替羅非班)，抗凝血藥(例如，達肝素鈉，達那肝素鈉，依諾肝素鈉，肝素，亭扎肝素，或華法林)，退熱劑(例如，醋氨酚)，或降脂劑(例如，膽苯烯胺，考來替泊，煙酸，吉非羅齊，普羅布可，依替米貝，或他汀類，例如阿托伐他汀，舒伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，和氟伐他汀)。28.權利要求27的方法，其中所述的附加劑是在利福霉素給藥的14天，7天，l天，12小時，或l小時內給藥，或同時給藥。全文摘要發(fā)明涉及周圍動脈阻塞性疾病的治療。文檔編號A61K31/70GK101426493SQ200680046124公開日2009年5月6日申請日期2006年10月5日優(yōu)先權日2005年10月6日發(fā)明者安德魯·施特恩利希特申請人:活躍生物藥物學有限公司