專利名稱：：用作降眼壓制劑的琥珀酰亞胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明通常涉及眼部疾病，更具體地，涉及用于治療與高眼壓癥(如青光眼)關(guān)聯(lián)的眼部疾病的抗癲癇的琥珀酰亞胺衍生物的用途。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明關(guān)注于癲癇小發(fā)作(失神癲癇)和青光眼病理生理學(xué)的類似性。兩種疾病均表現(xiàn)出分泌速率和/或缺陷性房水排出率的改變，其能引起局部組織的電解、離子和滲透不平衡，從而產(chǎn)生癥狀的特征性級(jí)聯(lián)。青光眼是一類眼部疾病，通常其特點(diǎn)是伴有視神經(jīng)和視野典型損傷的高眼壓(IOP)癥，但存在許多例外。IOP水平是眼部經(jīng)由位于前房角的稱為小梁網(wǎng)的環(huán)狀網(wǎng)結(jié)構(gòu)的生成量減去流出量的凈結(jié)果。雖然大多數(shù)高壓青光眼是由小梁網(wǎng)流出阻力的增加而引起的，但是大多數(shù)藥物治療還是焦中于降低流入(參見(jiàn)ShieldsM.B.:TextbookofGlaucoma,第4版，Williams&Wilkins，Baltimore,1998)。每分鐘約有1.8~4.2微升眼房水產(chǎn)生并由無(wú)色素睫狀上皮分泌至眼睛的后房?jī)?nèi)。人們對(duì)此過(guò)程了解并不充分，但其似乎涉及了主動(dòng)超濾和被動(dòng)運(yùn)輸?shù)慕M合。分泌速率受多種因素的影響，例如日變化、pH值、年齡、碳酸酐酶(CA)的酶以及血管疾病。一些抗青光眼藥劑類型能影響房水流動(dòng)的不同階段，例如P-腎上腺素受體拮抗劑[噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)]、全身性及局部性CA抑制劑[乙酰唑胺(acetazolamide)、杜塞酰胺(dorzolamide)]，參見(jiàn)SharirM.:NovelThiadiazoleSulfonamideCarbonicAnhydraseInhibitorsasTopicallyEffectiveOcularHypotensiveAgents,PhDThesis,UniversityofLouisville,Louisville,KY,USA,May1990)，a-腎上腺素受體激動(dòng)劑[溴莫尼定(brimonidine)、阿普可樂(lè)定(apraclonidine)]，以及前列腺素類似物[拉坦前列腺素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)]等。多數(shù)藥物組與前列腺素的一些非常規(guī)流出加性效應(yīng)的協(xié)同作用減少了高達(dá)50%的眼房水的產(chǎn)生和分泌。眼房水動(dòng)力學(xué)研究得出了這些分泌過(guò)程的一些重要組分。雖然人們發(fā)現(xiàn)在兔子后房中的碳酸氫根濃度高于血漿濃度(可能是CA參與的直接結(jié)果)，但在人類中并非如此，在人類中氯離子被認(rèn)為是重要的陰離子。人體中體液分泌穿過(guò)半滲透性/選擇性組織膜的機(jī)理在多數(shù)器官系統(tǒng)中具有類似性。在細(xì)胞膜中某點(diǎn)會(huì)發(fā)生"水分裂"質(zhì)子跟隨陰離子(以維持電中性)到達(dá)細(xì)胞膜的一側(cè)，同時(shí)氫氧根離子通常與鈉離子或其它帶正電荷的組分結(jié)合并最終到達(dá)另一側(cè)。用于這種水分裂的底物為二氧化碳，其與水化合后形成(弱)碳酸；隨后其質(zhì)子和碳酸氫根被細(xì)胞膜分離。此過(guò)程產(chǎn)生被動(dòng)水分泌以補(bǔ)充電解并維持電平衡和滲透平衡。此反應(yīng)由CA催化。眼房水產(chǎn)生并通過(guò)無(wú)色素睫狀上皮(青光眼)分泌至眼睛后房?jī)?nèi)，與腦脊液(CSF)類似，是由脈絡(luò)叢形成并分泌穿過(guò)腦室底。底外側(cè)氯離子/碳酸氫根-陰離子交換器在這兩者之間轉(zhuǎn)換，而且認(rèn)為琥珀酰亞胺通過(guò)先干擾T-鈣通道然后干擾陰離子平衡來(lái)破壞眼房水生成量，從而降低眼內(nèi)壓力。典型的兒童失神癲癇是一種非抽搐型的癲癇，其特點(diǎn)是頻繁的"失神"和雙側(cè)同步3/s棘波腦電圖特征(通常被稱為"棘徐波放電"(spike-wave-discharge,SWD)。失神發(fā)作是原發(fā)性的，其根據(jù)發(fā)作年齡被分為兒童失神癲癇[CAE，或類癲癇發(fā)作(pyknolepsy)]、少年失神癲癇(JAE)和少年肌陣攣癲癇(JME或脈沖失神發(fā)作)。所有這些病況都與SWD模式相關(guān)，并且發(fā)作可能持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，有時(shí)一天會(huì)發(fā)作幾百次。病理機(jī)制目前尚不清楚。許多研究表明癲癇可能是由干擾細(xì)胞外離子的穩(wěn)定、改變能量代謝、改變受體功能或改變遞質(zhì)吸收的過(guò)程所導(dǎo)致的。近期研究表明反射丘腦皮層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是SWD發(fā)作的基礎(chǔ)。(參見(jiàn)HuguenardJ.R.:NeuronalCircuitryofThalamocorticalEpilepsyandMechanismofAnti-absenceDrugAction.In:Jasper'sBasicMechanismoftheEpilepsies,3rdED.,AdvancesinNeurology,VOL.79,Chapter67，editedbyA.V.Delgado-Escuetaet.al.LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia,1999)。乙琥胺及其甲琥胺代謝物可能通過(guò)改變視丘細(xì)胞的興奮性(很可能通過(guò)阻斷T型鈣電流)來(lái)發(fā)揮其作用，而四甲基衍生物可能引起驚厥(CoulterD.A.,HuguenardJ.R.，PrinceD.A.:Characterizationofethosuximidereductionoflow-thresholdcalciumcurrentinthalamicneurons,爿朋.TVewra/.1989;25:582-593)。盡管T通道阻斷很重要，但它并不是唯一的抗失神藥劑機(jī)理。苯并二氮平類的氯硝西泮在改善失神癲癇中的有效作用表明GABA受體系統(tǒng)與更寬的神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)同樣重要。其它理論表明某些CAE或JAE(尤其遺傳型)是由缺乏CLCN-2(氯離子通道蛋白2)引起的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了用于治療與眼壓升高關(guān)聯(lián)的眼部疾病(例如青光眼)的方法和藥物組合物，其以琥珀酰亞胺類的抗癲癇化合物作為降眼壓制劑的新用途為基礎(chǔ)。本發(fā)明提供了一種治療青光眼的方法，這種方法通過(guò)向需要此種治療的受試者施用作為活性成份的含有琥珀酰亞胺衍生物的有效量的藥物組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地，所述琥珀酰亞胺衍生物是一種具有結(jié)構(gòu)式I的抗癲癇化合物其中，Ri選自由H、垸基、垸基芳基、烷基-雜芳基、烷基-環(huán)烷基、和烷基-環(huán)雜垸基組成的組；且R2和R3獨(dú)立地選自由H、低級(jí)垸基、芳基、芳基低級(jí)烷基、和芳氧垸基組成的組?；蛘撸鲧牾啺费苌锸蔷哂薪Y(jié)構(gòu)式II的抗癲癇化合物其中，X為-O-或-CHR4，W選自由H、烷基、垸基芳基、烷基-雜芳基、烷基-環(huán)烷基、和烷基-環(huán)雜垸基組成的組；并且W和rS和W獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、和芳氧烷基組成的組。當(dāng)X為氧原子時(shí)，此化合物被稱為噁唑烷二酮和噁唑垸二酮衍生物。優(yōu)選地，該藥物組合物局部地給藥于受試者眼部。然而，給藥可以是局部的或全身的。本發(fā)明另一方面是提供一種用于治療青光眼的局部眼部藥物組合物，其包括一種作為活性藥劑的琥珀酰亞胺衍生物和一種適于局部分配的載體。本發(fā)明的局部藥物組合物可配制成溶液、懸浮液、凝膠和乳液，以便作為滴眼液或作為膏體施用，而且除了活性成份和載體外，其還可含有其它藥學(xué)上可接受的藥劑和賦形劑，例如穩(wěn)定劑、防腐劑、螯合劑、粘度改性劑、緩沖劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。此外，所述組合物可以含有其它眼部活性劑，例如抗菌劑、舒適增強(qiáng)劑、抗氧化劑等。所述組合物進(jìn)一步包含控釋裝置。本發(fā)明的又一方面是提供一種用于治療與高眼壓癥(如青光眼)關(guān)聯(lián)的眼部疾病的琥珀酰亞胺衍生物的用途，以及在制造用于治療與高眼壓關(guān)聯(lián)的眼部疾病的眼部藥物組合物中的應(yīng)用。o2o9發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明琥珀酰亞胺環(huán)不斷與許多具有多種用途的新化合物結(jié)合。僅在藥物領(lǐng)域，近期，琥珀酰亞胺衍生藥物已被作為抗腫瘤藥物、催產(chǎn)素拮抗劑、抗HIV藥物、抗焦慮藥物、止痛劑及醛糖還原酶抑制劑(RankinG.O.:NephrotoxicityinducedbyC-andiV畫(huà)Arylsuccinimides./Tbx/co/.￡wv/ram.//ea欣，PartB，7:399-416,2004)。本發(fā)明關(guān)注琥珀酰亞胺的抗青光眼性質(zhì)，尤其顯示抗癲癇和/或抗抽搐活性的琥珀酰亞胺，并且更具體而言，關(guān)注用于失神癲癇的琥珀酰亞胺，例如乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、和嗎琥胺。然而本發(fā)明并不限于上文所列的具體琥珀酰亞胺或已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇活性的琥珀酰亞胺，還涵蓋即將被發(fā)現(xiàn)的新的抗癲癇或其它琥珀酰亞胺衍生藥物。本發(fā)明提出琥珀酰亞胺類型的抗癲癇藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)離子通道，控制來(lái)自眼睛非色素睫狀體眼房水的產(chǎn)生和分泌速率才具有眼壓降低功效。因此，本發(fā)明提供一種抗癲癇藥物的新型用途，且特別是屬于琥珀酰亞胺類的抗癲癇化合物用于治療與眼壓升高關(guān)聯(lián)的眼部疾病特別是青光眼的用途。優(yōu)選地，本發(fā)明的琥珀酰亞胺衍生物為下式I:其中，W選自由H、垸基、垸基芳基、垸基-雜芳基、烷基-環(huán)烷10基、和烷基-環(huán)雜烷基組成的組；且Fe和RS獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、和芳氧烷基組成的組。或者，為下式n:其中，X為-O-或-CHR4，Ri選自由H、烷基、烷基芳基、垸基-雜芳基、烷基-環(huán)垸基、和烷基環(huán)雜垸基組成的組；而且W和W和W獨(dú)立地選自由H、低級(jí)垸基、芳基、芳基低級(jí)垸基、和芳氧烷基組成的組。當(dāng)X為氧原子時(shí)，該化合物被稱為噁唑烷二酮和噁唑烷二酮衍生物。已經(jīng)用作抗癲癇藥物的具有結(jié)構(gòu)I的琥珀酰亞胺衍生物的具體實(shí)例為乙琥胺(W二H、ie二乙基、113=甲基)，苯琥胺(Ri二甲基、R2=H、R3二苯基)；甲琥胺(Ri二甲基、112=甲基、113=苯基)；和嗎琥胺(Ri二甲基嗎啉、R2=H、113=苯基)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有結(jié)構(gòu)I的其它琥珀酰亞胺衍生物顯示有抗抽搐活性。例如，美國(guó)專利第4，188，398號(hào)指示了01-/對(duì)-異丙基羥苯基/琥珀酰亞胺(111=11、112=11、R3二苯基氧代異丙基)的抗癲癇活性。美國(guó)專利第4,981,867號(hào)公開(kāi)了具有結(jié)構(gòu)II的琥珀酰亞胺以降低戰(zhàn)栗的用途。然而，本發(fā)明并不限于那些已經(jīng)被證明顯示抗癲癇或抗抽搐活性的具體的琥珀酰亞胺衍生物。因此，本發(fā)明提供一種通過(guò)施用包含作為活性成份的抗癲癇琥珀酰亞胺衍生物和藥學(xué)上可接受的載體的有效量的藥物組合物來(lái)治療與眼壓升高關(guān)聯(lián)的眼部疾病特別是用于治療青光眼的方法。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物局部施用于患者眼部以用于促使藥物達(dá)到有效的眼內(nèi)水平并防止其它器官中不必要的藥物水平。此種非全身性的、位點(diǎn)特異性的給藥降低了與此藥物相關(guān)的副作用。然而，為有效降低眼內(nèi)壓力，劑量口服或其它方式的全身性給藥也是可能的。例如，組合物可借助皮膚貼片來(lái)給藥以便能緩釋。當(dāng)局部給藥時(shí)，含有琥珀酰亞胺衍生物的藥物組合物可配制成適宜局部給藥的各種治療形式，包括溶液、懸浮液、乳液和凝膠。這些制劑中的載體可以是任何藥學(xué)上可接受的載體，例如鹽、緩沖鹽、卡波姆凝膠(carbopolgel)、礦物油等。這些制劑可以根據(jù)已知的制備眼部制劑的方法來(lái)制備。優(yōu)選地，藥物組合物中琥珀酰亞胺衍生物的濃度介于50至2500mg/ml之間，并且該制劑優(yōu)選應(yīng)用一至四個(gè)劑量，其中每劑量含有10至500mg的琥珀酰亞胺衍生物。局部藥物組合物可以滴眼液形式滴入眼中施用或者可以粘性膏體、凝膠或乳霜形式通過(guò)藥膏施用于眼部表面，并可能包含控釋裝置以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)促進(jìn)緩釋。所述組合物可進(jìn)一步包含無(wú)毒的輔助性的藥物上可接受的物質(zhì)，例如穩(wěn)定劑、防腐劑、螯合劑、粘度改性劑、緩沖劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。此外，所述組合物可以含有其它眼部活性劑，例如抗菌劑、舒適增強(qiáng)劑、抗氧化劑等。根據(jù)其它實(shí)施例，琥珀酰亞胺衍生物可以裝入藥品配送裝置中以嵌入或植入患者眼中以使藥物以受控且持續(xù)的速率通過(guò)溶解、擴(kuò)散或12浸出而釋放，從而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效治療濃度。藥品配送裝置可以是(例如)裝有活性藥劑并可嵌入(例如)下瞼之下的生物適應(yīng)性薄膜。實(shí)施例初步的眼部藥效學(xué)研究在Tel-Aviv大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室實(shí)施，通過(guò)測(cè)量乙琥胺給藥前后的IOP來(lái)研究乙琥胺對(duì)大鼠眼內(nèi)壓力的影響。IOP通過(guò)Tono-Pen眼壓計(jì)來(lái)測(cè)量。乙琥胺由Petnidan膠囊獲得用作粘性溶液(Desitin，Hamburg,Germany)。一項(xiàng)在AlconResearch(美國(guó)愛(ài)爾康眼藥廠)實(shí)驗(yàn)室的近期研究(PangIH,WangWH,ClarkAF:Acuteeffectsofglaucomamedicationsonratintraocularpressure,五x/2005,Feb;80(2)207-14)表明大鼠是青光眼研究的合適動(dòng)物模型。另一項(xiàng)在CaseyEyeInstitute的研究(MooreMilneST,MorrisonJC:NoninvasivemeasurementsofratintraocularpressurewiththeTono-Pen./"veW.Qp/z^a/wo/.1993Feb;34(2)363-9)表明Tono-Pen眼壓計(jì)可以用于在正常大鼠眼睛中可靠地量測(cè)IOP。用1.5~2mg(0.15~0.2ml)的腹腔內(nèi)二甲苯胺噻嗪使六只DarkAgauti(DA)染色的大鼠(重量為250300g)輕度鎮(zhèn)靜。隨機(jī)選擇每只大鼠的一只眼睛來(lái)接受50pl250mg/0.2ml的乙琥胺溶液(Petnidan膠囊的內(nèi)容物)的局部給藥。第二只(對(duì)照)眼睛接受50pl無(wú)活性成份的黏彈性溶液(由Navartis，Switzerland制造的Viscotears)。在1=0(前即刻)及給藥后30、60及120分鐘，將局部麻醉性的奧布卡因施用于兩只眼睛并用Tono-PenXL眼壓計(jì)(Medtronics)來(lái)測(cè)量眼內(nèi)壓力(IOP)。1OP值以610個(gè)連續(xù)量測(cè)的平均值記錄以便將差13異最小化。實(shí)施IOP測(cè)量的技術(shù)員不知道編碼，即不知道一對(duì)眼睛中哪只是經(jīng)處理的。1小時(shí)后，一只大鼠因鎮(zhèn)靜過(guò)度而斷氣。五只大鼠完成了實(shí)驗(yàn)。人們注意到接受藥物的6只眼睛中2只(與施與黏彈性溶劑的6只眼睛中的1只相比)有輕度到中度的角膜緣血管充血，這在60分鐘后傾向于減退。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，公開(kāi)編碼并用統(tǒng)計(jì)分析來(lái)比較對(duì)照和經(jīng)處理眼睛的IOP值。結(jié)果總結(jié)于下表l中。表l:在施用乙琥胺溶液后的前(t=0)及30、60和120分鐘所測(cè)量大鼠的IOP值(mmHg):T二經(jīng)處理眼睛；或僅溶劑C二對(duì)照眼睛。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>如表1所示，在給藥后30和60分鐘IOP有輕微降低(分別為0.5mmHg和0.4mmHg)，這在臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)上均不顯著。然而，在120分鐘，注意到經(jīng)處理的眼睛與對(duì)照眼睛相比降低了2.6mmHg。此臨床上的顯著效果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也是顯著的(PO.05,對(duì)成對(duì)數(shù)據(jù)采用雙尾Student's的t-檢驗(yàn))。當(dāng)采用ANOVA分析時(shí)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也是顯著的。初步研究的結(jié)果清楚地表明乙琥胺和其它琥珀酰亞胺衍生物作為降低眼壓藥物的可能性以及其在制備抗青光眼藥物中的用途，尤其在制備用于局部給藥的眼部藥物組合物中的用途。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解本發(fā)明并不限于上文具體展示并描述的內(nèi)容。本發(fā)明的范圍僅受下面權(quán)利要求的限定。權(quán)利要求1、一種用于治療與高眼壓關(guān)聯(lián)的眼部疾病的方法，該方法包括向需要該治療的受試者施用包含琥珀酰亞胺衍生物的有效量的藥物組合物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述眼部疾病為青光眼。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述琥珀酰亞胺衍生物為抗癲癇藥劑。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述抗癲癇藥劑是具有抗失神發(fā)作活性的。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述珀酰亞胺衍生物的分子式為-其中，W選自由H、烷基、烷基芳基、烷基-雜芳基、垸基-環(huán)垸基、和烷基-環(huán)雜烷基組成的組；且R2和R3獨(dú)立地選自由H、低級(jí)垸基、芳基、低級(jí)烷基芳基、和芳氧烷基組成的組。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該珀酰亞胺衍生物的分子式為其中，X為-O-或-CHR4，W選自由H、烷基、垸基芳基、垸基-雜芳基、垸基-環(huán)烷基、和垸基環(huán)雜烷基組成的組；且I^和RS和R4獨(dú)立地選自由H、低級(jí)垸基、芳基、低級(jí)烷基芳基、和芳氧垸基組成的組。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述琥珀酰亞胺衍生物選自由乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺和嗎琥胺組成的組。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物局部施用于受試者的眼部。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述藥物組合物以一天1至4個(gè)劑量施用，其中，每劑量含有10至500mg的琥珀酰亞胺衍生物。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述琥珀酰亞胺衍生物通過(guò)嵌入到受試者眼中的藥品配送裝置來(lái)給藥。11、一種用于治療與高眼壓關(guān)聯(lián)的眼部疾病的眼部藥物組合物，所述組合物包含抗癲癇的琥珀酰亞胺衍生物和用于外敷施用于眼睛上的藥學(xué)上可接受的載體。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，該組合物呈滴眼液溶液形式。13、根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，該組合物呈膏體、懸浮液、凝膠或乳霜形式。14、根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述琥珀酰亞胺衍生物具有權(quán)利要求5或6中所定義的結(jié)構(gòu)式。15、根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述琥珀酰亞胺衍生物選自由乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、和嗎琥胺組成的組。16、根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述抗癲癇的琥珀酰亞胺衍生物的濃度在50至2500mg/ml之間。17、根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，還包括至少一種藥學(xué)上可接受的藥劑。18、根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述至少一種藥學(xué)上可接受的藥劑是下列中的一或多種穩(wěn)定劑、防腐劑、螯合劑、粘度改性劑、緩沖劑、或pH調(diào)節(jié)劑。19、根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，還包括一種附加眼部活性藥劑。20、根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述附加眼部活性藥劑為抗菌劑、舒適增強(qiáng)劑、或抗氧化劑。21、根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述眼部疾病為青光眼。22、琥珀酰亞胺衍生物在用于治療與高眼壓關(guān)聯(lián)的眼部疾病的應(yīng)用。23、琥珀酰亞胺衍生物在制備用于治療與高眼壓關(guān)聯(lián)的眼部疾病的眼部藥物組合物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種通過(guò)施用包含琥珀酰亞胺衍生物的有效量的藥物組合物治療與高眼壓癥關(guān)聯(lián)的眼部疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/40GK101500558SQ200680043506公開(kāi)日2009年8月5日申請(qǐng)日期2006年11月14日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者莫迪凱·沙日耳申請(qǐng)人:莫迪凱·沙日耳