新穎噻吩衍生物的制作方法

專利名稱：：新穎噻吩衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于式(I)的S1P1/EDG1受體激動(dòng)劑及其在醫(yī)藥組合物的制備中作為活性成份的用途。本發(fā)明亦關(guān)于相關(guān)方面，包括制備該等化合物的方法、含有一種式(I)化合物的醫(yī)藥組合物及其單獨(dú)或與其它活性化合物或治療組合作為改善血管功能的化合物及作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明其它方面關(guān)于作為中間體用于制備式(I)化合物的式(工I)及(I11)的化合物。
背景技術(shù)：
：人類免疫系統(tǒng)用來保護(hù)人體以對(duì)抗可引起感染或疾病的外來微生物及物質(zhì)。復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制可確保免疫響應(yīng)定向?qū)谷肭治镔|(zhì)或有機(jī)體而并非對(duì)抗宿主。于某些情形下，該等控制機(jī)制未經(jīng)調(diào)節(jié)且可產(chǎn)生自身免疫響應(yīng)。若不控制炎性響應(yīng)則可造成嚴(yán)重的器官、細(xì)胞、組織或關(guān)節(jié)損傷。使用目前的治療，通常會(huì)抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)且亦會(huì)嚴(yán)重危害身體對(duì)感染的響應(yīng)能力。屬于此類的典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或胺甲蝶呤。當(dāng)在長期治療中使用可減輕炎癥并抑制該免疫響應(yīng)的腎上腺皮質(zhì)類固醇時(shí)，其可引起副作用。盡管非類固醇類的抗炎藥(NSAIDs)可減輕疼痛及炎癥，然而其呈現(xiàn)出相當(dāng)大的副作用。替代治療包括使用可激活或阻斷細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的藥劑。具有免疫調(diào)節(jié)性能、不會(huì)損壞免疫響應(yīng)且具有減輕的副作用的經(jīng)口活性化合物會(huì)顯著改良目前對(duì)未受控炎性疾病的治療。在器官移植領(lǐng)域，必須抑制宿主的免疫響應(yīng)以防止器官排斥反應(yīng)。即使在器官移植接受者服用免疫抑制藥時(shí)，其亦會(huì)經(jīng)歷某一排斥反應(yīng)。排斥反應(yīng)最常發(fā)生在器官移植后的前幾周，但移植后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)亦可出現(xiàn)排斥反應(yīng)發(fā)作。通常用多達(dá)三或四種藥物的組合來提供最大程度的保護(hù)抑制排斥反應(yīng)，同時(shí)使副作用降至最小。目前用于治療移植器官排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)藥物在T-型或B-型白血球活化中會(huì)干擾各個(gè)細(xì)胞內(nèi)通路。此等藥物的實(shí)例為干擾細(xì)胞因子釋放或信號(hào)傳導(dǎo)的環(huán)孢素、達(dá)克珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)、或FK506;抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide);或15-去氧精胍菌素，即一種白細(xì)胞分化的抑制劑。廣泛免疫抑制治療的有益效果可體現(xiàn)出其效能；然而，該等藥物產(chǎn)生的全身免疫抑制可降低免疫系統(tǒng)對(duì)感染及惡性腫瘤的防御。此外，標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥通常以高劑量使用從而會(huì)造成或加速器官損傷。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式(I)的新穎化合物，其為G蛋白偶合受體S1P1/EDG1的激動(dòng)劑并具有強(qiáng)力且長效免疫抑制效果，此效果藉由減少循環(huán)及浸潤T-及B-淋巴細(xì)胞的數(shù)目但并不影響其成熟、記憶或擴(kuò)增而達(dá)成。由311化001激動(dòng)引起的循環(huán)丁-/8-淋巴細(xì)胞的減少(以及可能觀察到的涉及S1P1/EDG1活化的內(nèi)皮細(xì)胞層功能的改良)使此等化合物可用于處理非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與抑制T-細(xì)胞活化的標(biāo)準(zhǔn)藥物組合使用以提供一種與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法相比具有降低的感染傾向的新的免疫抑制療法。此外，本發(fā)明化合物可與減少劑量的傳統(tǒng)免疫抑制療法結(jié)合使用，以一方面提供有效免疫抑制活性同時(shí)另一方面減少與較高劑量標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物相關(guān)的最終器官損傷。與S1P1/EDG1活化有關(guān)的經(jīng)改良內(nèi)皮細(xì)胞層功能的觀察結(jié)果提供化合物改良血管功能的附加優(yōu)點(diǎn)。人類S1P1/EDG1受體的核苷酸序列及胺基酸序列已為該項(xiàng)技術(shù)所習(xí)知且公布于(例如)Hla、T.及Maciag,T.Ao/C7ew.265(19卯)，9308-9313;WO91/15583(1991年10月17日公開)；WO99/46277(1999年9月16日公開)中。式(I)化合物的效力及效能分別使用GTPYS分析測定EC5o值且藉由量測經(jīng)口投與后大鼠體內(nèi)循環(huán)淋巴細(xì)胞來評(píng)價(jià)(參見實(shí)例中)。i)本發(fā)明關(guān)于式(I)的新穎噻吩衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>W代表甲基、三氟甲基或乙基；RS代表氫、C卜4-垸基、甲氧基、或鹵素；W代表氫、Cl4-院基、C卜4-烷氧基或鹵素；R"t表氫、C卜4-烷基或鹵素；RS代表氫;W代表氫或羥基；在RM戈表羥基的情況中，RS可另外代表羥基；n代表0;m代表0或l;且式(I)在m代表l的情況下，n可另外代表l;及該等化合物的鹽以及溶劑絡(luò)合物。除非另外說明，否則在上文及下文中所用通用術(shù)語在本揭示內(nèi)容內(nèi)較佳具有以下含義當(dāng)化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病及諸如此類以復(fù)數(shù)形式使用時(shí)，此亦指一單一化合物、鹽或諸如此類。任何上文或下文中所提及的式(I)、(II)或(III)的化合物皆應(yīng)理解為亦指該等化合物的對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物(例如，外消旋異構(gòu)體)、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(例如非對(duì)映外消旋異構(gòu)體)、以及鹽(尤其醫(yī)藥上可接受的鹽)及溶劑絡(luò)合物(包括水合物)及其它形態(tài)形式(若適合且方便)。術(shù)語Ci.4-烷基可單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合使用，其意指具有1至4個(gè)碳原子(較佳1至3個(gè)碳原子)的飽和、具支鏈或較佳直鏈基團(tuán)。C,.4-烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術(shù)語d.4-烷氧基意指R-0基團(tuán)，其中R是d-4-烷基。d.4-烷氧基基團(tuán)的較佳實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基及異-丙氧基。術(shù)語鹵素意指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。鹽較佳為式(I)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。形成鹽的基團(tuán)為具有堿性或酸性性質(zhì)的基團(tuán)或根基。具有至少一個(gè)堿性基團(tuán)或至少一個(gè)堿性根基(例如，未形成肽鍵或吡啶根基的胺基、第二胺基)的化合物可與(例如)無機(jī)酸形成酸加成鹽。當(dāng)存在若干堿性基團(tuán)時(shí)，可形成單-或多-酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如，羧基或酚羥基)的化合物可形成金屬或銨鹽(例如，堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)或與氨或適宜有機(jī)胺(例如，第三單胺，例如，三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺)或雜環(huán)堿(例如，AT-乙基-六氫吡啶或TV,JV'-二甲基-哌嗪)形成的銨鹽。亦可為鹽的混合物。具有堿性及酸性基團(tuán)兩者的化合物可形成內(nèi)鹽。出于分離或純化的目的，且對(duì)進(jìn)一步用作中間體的化合物而曰，亦可使用醫(yī)藥上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽。然而，八有醫(yī)藥上可接受的無毒鹽方可用于治療目的，且因此該等較佳詞語醫(yī)藥上可接受的鹽涵蓋與對(duì)活有機(jī)體無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、肉桂酸、巴莫酸、硬脂酸、麥胺酸、天冬胺酸、甲垸磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、琥珀酸、三氟乙酸及諸如此類)形成的鹽或在式(I)化合物實(shí)質(zhì)上為酸性的情況下與無機(jī)堿(例如一堿金屬或堿土金屬堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及諸如此類)形成的鹽。對(duì)于醫(yī)藥上可接受的鹽的其它實(shí)例，可參考"Saltselectionforbasicdrugs"(/"f.,(1986),33，201-217)。式(i)、(n)或(in)的化合物可包含一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子且可以純異構(gòu)體(較佳)或異構(gòu)體的混合物(例如對(duì)映異構(gòu)體的混合物(例如外消旋異構(gòu)體)、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、或?qū)τ钞悩?gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(例如非對(duì)映外消旋異構(gòu)體))的形式制備。本發(fā)明涵蓋所有該等形式。混合物可藉由(例如)管柱層析、薄層層析(TLC)、高效液相層析(HPLC)或結(jié)晶以自身己習(xí)知的方式制備。ii)本發(fā)明一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)的噻吩衍生物，其中RM戈表乙基基團(tuán)。iii)本發(fā)明一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)的噻吩衍生物，其中RM戈表甲基基團(tuán)。iv)本發(fā)明一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)的噻吩衍生物，其中Ri代表三氟甲基基團(tuán)。v)本發(fā)明另一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)至iv)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中RS代表甲氧基基團(tuán)，且尺3與114代表氫。vi)本發(fā)明再一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)至iv)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中W代表氫，且W與RA代表C,.4-烷基。vii)本發(fā)明又一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例vi)的噻吩衍生物，其中RS及W代表甲基基團(tuán)。viii)本發(fā)明另一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例vi)的噻吩衍生物，其中RS及R/代表乙基基團(tuán)。ix)本發(fā)明一特定較佳實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例vi)的噻吩衍生物，其中RM戈表甲基基團(tuán)，且R"代表一乙基基團(tuán)。x)本發(fā)明另一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)至iv)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中W代表氫，Rs代表甲氧基基團(tuán)，且W代表氯原子。xi)本發(fā)明另一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)至iv)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中W代表氫，113代表甲基基團(tuán)，且W代表氯原子。xii)本發(fā)明再一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)至xi)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中115及116代表氫。xiii)本發(fā)明再一特定較佳實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例xii)的噻吩衍生物，其中n代表O且m代表l。xiv)本發(fā)明另一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例xii)的噻吩衍生物，其中n代表l且m代表l。xv)本發(fā)明另一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)至xi)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中m代表l，且RS且I^代表羥基。xvi)本發(fā)明另一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例xv)的噻吩衍生物，其中n代表0。xvii)本發(fā)明再一特定實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)至xi)中任一個(gè)的噻吩衍生物，其中rs代表氫，且W代表羥基。xviii)本發(fā)明其它特別實(shí)施例關(guān)于實(shí)施例i)的噻吩衍生物，其中RM戈表三氟甲基、甲基或乙基，R2、rs及rs代表氫，R3及rA代表Cl4-院基，n代表0，且m代表l。xix)式(I)的特別噻吩化合物為以下化合物3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-3-氧基-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸；3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3,5,5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-丙基]-苯基)-丙酸；及3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸。xx)式(1)的其它特別噻吩化合物為3-{2,6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-丙基]-苯基}-丙酸。xxi)本發(fā)明的其它方面關(guān)于式(n)的新穎噻吩其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n及m皆如上文式(I)的定義，式(n)且R"代表氫、甲基、乙基或第三-丁基；及該等化合物的鹽以及溶劑絡(luò)合物。xxii)本發(fā)明的又一方面關(guān)于式(III)的新穎噻吩<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(in)其中R1、R2、RS及RA皆如上文式(I)的定義，且W代表氫、甲基、乙基、或第三-丁基；及該等化合物的鹽以及溶劑絡(luò)合物。式(I)化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽可作為(例如)呈醫(yī)藥組合物形式的醫(yī)藥用于經(jīng)腸、非經(jīng)腸或外敷投與。該等可以下列方式投與例如，以(例如)錠劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經(jīng)口投與，以(例如)栓劑形式經(jīng)直腸投與，以(例如)注射溶液或輸注溶液形式非經(jīng)腸投與，或以(例如)軟膏、乳霜或油劑形式外敷投與。該等醫(yī)藥組合物的制備可以任何業(yè)內(nèi)熟練技術(shù)者熟悉的方式(參見(例如)MarkGibson編輯，PharmaceuticalPreformulationandFormulation，HISHealthGroup，Englewood，CO，USA,2001;Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience)藉由將所述式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽(視情況可與其它具治療價(jià)值的物質(zhì)組合)連同具有適宜的、無毒的、惰性的、在治療上可兼容的固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑制成蓋侖制劑投與形式而達(dá)成。該等包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物可用于預(yù)防及/或治療與經(jīng)活化免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。該等疾病或病征選自由以下組成的群移植器官、組織或細(xì)胞的排斥反應(yīng)；由移植引起的移植物抗宿主疾??；包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自身免疫癥候群，全身性紅斑狼痛；抗磷脂癥候群；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis);淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎；多發(fā)性硬化；重癥肌無力；I型糖尿病；葡萄膜炎；鞏膜外層炎；鞏膜炎；川畸氏病(Kawasaki'sdisease)、葡萄膜視網(wǎng)膜炎；后葡萄膜炎；與貝切特氏病(Behcet'sdisease)有關(guān)的葡萄膜炎；眼色素層腦膜炎癥候群；變應(yīng)性腦脊髓炎；慢性同種異體移植血管病變;感染后自身免疫疾病，其包括風(fēng)濕執(zhí)"、、及感染后腎小球腎炎;發(fā)炎性及過度增生皮膚疾?。桓砂_干癬性關(guān)節(jié)炎;特應(yīng)性皮膚炎；肌病肌炎；骨髓炎；接觸性皮炎；濕疹性皮炎;皮脂溢性皮炎；扁平苔癬；天皰瘡；大皰性類天皰瘡；大皰性表皮松解；風(fēng)疹；血管性水腫；血管炎；紅斑；皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；痤瘡；硬皮癥；斑禿；角膜結(jié)膜炎；春季結(jié)膜炎；角膜炎；皰疹性角膜炎；角膜上皮營養(yǎng)不良；角膜白斑；眼天皰瘡；莫倫氏(Mooren)潰瘍；潰瘍性角膜炎；鞏膜炎；格雷夫斯氏(Graves)眼??；伏格特-小賴口-原田三氏(Vogt-Koyanagi-Harada)癥候群；類肉瘤?。换ǚ圻^敏性疾?。豢赡孀枞詺獾兰膊。恢夤芟?；變應(yīng)性哮喘；內(nèi)源性哮喘；外源性哮喘；粉塵性哮喘；慢性或頑固性哮喘；遲發(fā)性哮喘及氣道過度反應(yīng)；細(xì)支氣管炎；支氣管炎；子宮內(nèi)膜異位；睪丸炎；胃潰瘍；局部缺血性腸疾??；炎性腸疾??；壞死性小腸結(jié)腸炎；熱燒傷伴隨的腸損傷；腹部疾??；直腸炎；嗜酸細(xì)胞性胃腸炎；肥大細(xì)胞增多癥；克隆氏病(Crohn'sdisease);潰瘍性結(jié)腸炎；由局部缺血病及血栓癥引起的血管損傷；動(dòng)脈粥樣硬化；脂肪心；心肌炎；心臟梗塞；主動(dòng)脈炎癥候群；病毒疾病惡病質(zhì)；血管血栓癥；偏頭痛；鼻炎；濕疹；間質(zhì)性腎炎；IgA-誘導(dǎo)的腎病；古德帕斯徹氏(Goodpasture)癥候群；溶血性尿毒癥癥候群；糖尿病性腎病變；腎小動(dòng)脈血管球硬化；腎小球腎炎；腎小管間質(zhì)性腎炎；間質(zhì)性膀胱炎；多發(fā)性肌炎；格-巴二氏(Guillain-BarW)癥候群；美尼爾氏(Meniere)??；多發(fā)性神經(jīng)炎；多神經(jīng)炎；脊髓炎；單神經(jīng)炎；神經(jīng)根?。患谞钕贆C(jī)能亢進(jìn)；巴塞多氏(Basedow)??；甲狀腺毒癥；單純紅細(xì)胞再生障礙；再生障礙性貧血；再生不良性貧血；特發(fā)性血小板減少性紫斑癥；自身免疫溶血性貧血；自身免疫性血小板減少癥；粒細(xì)胞缺乏癥；惡性貧血；巨幼紅細(xì)胞性貧血；紅細(xì)胞發(fā)生不能；骨質(zhì)疏松癥；纖維化肺；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；皮肌炎；普通白斑??；普通鱗癬；光過敏敏感性；皮膚T細(xì)胞淋巴瘤；結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎；亨廷頓氏(Huntington)舞蹈病；西登哈姆氏(Sydenham)舞蹈??；心肌病；心肌炎；硬皮??；韋格納氏(Wegener)肉芽腫，薛格連氏(Sjogren)癥候群；肥胖癥；嗜酸性筋膜炎；牙齦、牙周膜、牙槽骨、骨質(zhì)牙的損傷；男性型脫發(fā)或老年性脫發(fā)；肌肉萎縮癥；膿皮??；賽雜瑞氏(Sezary)癥候群；垂體炎；慢性腎上腺機(jī)能不全；阿狄森氏(Addison)癥候群；保存時(shí)出現(xiàn)器官的局部缺血-再灌注損傷；內(nèi)毒素休克；假膜性結(jié)腸炎；由藥物或輻射引起的結(jié)腸炎；局部缺血性急性腎功能不全；慢性腎功能不全；肺癌；淋巴源性惡性腫瘤；急性或慢性淋巴細(xì)胞性白血?。涣馨土觯环螝饽[；白內(nèi)障；鐵質(zhì)沉著；色素性視網(wǎng)膜炎；老年性黃斑變性；玻璃體瘢痕；角膜堿燒傷；皮炎紅斑；大皰性皮炎；水泥皮炎；齦炎；牙周炎；敗血??；胰腺炎；周邊動(dòng)脈疾??；癌發(fā)生；實(shí)體癌瘤；癌瘤轉(zhuǎn)移；低氣壓??；自身免疫性肝炎；原發(fā)性膽汁性肝硬化；硬化性膽管炎；部分肝切除；急性肝壞死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴發(fā)性肝功能衰竭；遲發(fā)性肝衰竭；及"急慢性"肝衰竭?？衫檬?I)化合物治療及/或預(yù)防的較佳疾病或病癥選自由下列組成的群移植器官(例如腎、肝、心臟、肺、胰、角膜及皮膚)的排斥反應(yīng)；由干細(xì)胞移植引發(fā)的移植物抗宿主疾??；自身免疫癥候群，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸疾病(例如克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、干癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(例如橋本氏甲狀腺炎)、葡萄膜視網(wǎng)膜炎；特應(yīng)性疾病(例如鼻炎、結(jié)膜炎、皮炎)；哮喘；I型糖尿??；感染后自身免疫疾病，包括風(fēng)濕熱及感染后腎小球腎炎；實(shí)體癌及腫瘤轉(zhuǎn)移?？捎檬?I)化合物預(yù)防及/或治療的尤其較佳疾病或病癥選自由移植器官(選自腎、肝、心臟及肺)的排斥；由干細(xì)胞移植引起的移植物抗宿主疾?。蛔陨砻庖呔C合征，選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、干癬性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本氏甲狀腺炎；及特應(yīng)性皮膚炎組成的組。本發(fā)明亦關(guān)于一種預(yù)防或治療本文所提及疾病或病癥的方法，該方法包括投與一受試者醫(yī)藥活性量的式(I)化合物。此外，式(I)化合物亦可與一或若干種免疫調(diào)節(jié)劑組合用于預(yù)防及/或治療本文所提及的疾病及病癥。根據(jù)本發(fā)明的一較佳實(shí)施例，該等藥劑選自由免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、NSAID's、細(xì)胞毒性藥、粘附分子抑制劑、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子抑制劑、細(xì)胞因子受體拮抗劑及重組細(xì)胞因子受體組成的組。本發(fā)明亦關(guān)于式(I)化合物用于制備一醫(yī)藥組合物的用途，該醫(yī)藥組合物視情況與一或若干種免疫調(diào)節(jié)劑組合使用來預(yù)防或治療本文所提及的該等疾病及病癥。本發(fā)明亦關(guān)于可在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為式(I)化合物本身的式(I)化合物的前藥。因而，任何對(duì)式(I)化合物的引用皆應(yīng)理解為亦指式(I)化合物的相應(yīng)前藥(若適合且方便)。式(I)化合物可藉由以下所給出的方法、藉由實(shí)例中所給出的方法或藉由類似方法來制造。最佳反應(yīng)條件可隨所用特定反應(yīng)物或溶劑而變，但該等條件可由熟悉該項(xiàng)技術(shù)者藉由常規(guī)最優(yōu)化程序來確定。本發(fā)明式(I)化合物可根據(jù)以下概述的通用反應(yīng)順序制備。僅闡述數(shù)種可產(chǎn)生式(I)化合物的合成方法。式(I)化合物可藉由結(jié)構(gòu)1的化合物與一堿(例如LiOH水溶液、NaOH水溶液、KOH水溶液等)或一酸(例如，HC1水溶液、TFA等)在存在或無額外溶劑(例如THF、二氧雜環(huán)己垸、DMF、DMSO、DCM等)的情況下反應(yīng)來制備。結(jié)構(gòu)l的化合物可藉由式(II)化合物的氫化來制備，或在n代表0、m代表l且RS及R6代表氫的情況下，藉由式(III)化合物在一催化劑(例如Pd/C、Pt/C等)的存在下在一溶齊IJ(例如甲醇、乙醇、THF等、或其混合物)中氫化來制備。結(jié)構(gòu)l結(jié)構(gòu)2結(jié)構(gòu)3結(jié)構(gòu)4式(II)化合物可藉由結(jié)構(gòu)2的化合物與結(jié)構(gòu)3的化合物在HC1的存在下在溶劑(例如乙醇、異丙醇等、或其混合物)中、或在NaOH、LiOH、或KOH的存在下在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物)中在較佳介于0'C與7(TC間的溫度下進(jìn)行縮合來制備。同樣，式(III)化合物可藉由結(jié)構(gòu)2的化合物與結(jié)構(gòu)4的化合物縮合來制備。結(jié)構(gòu)2的化合物可藉由結(jié)構(gòu)5的化合物(其中R為甲基、乙基或三氟甲基)與MeLi在溶劑(例如乙醚、或THF或其混合物)中在介于-2(TC與35'C間的溫度下反應(yīng)來制備?；蛘?，結(jié)構(gòu)2的化合物亦可藉由結(jié)構(gòu)6的化合物(其中R為甲基、乙基或三氟甲基)與甲基溴化鎂、甲基氯化鎂、或甲基碘化鎂反應(yīng)來制備。結(jié)構(gòu)6的Weinreb酰胺可藉由結(jié)構(gòu)5的酸與N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽在偶合劑(例如EDC、DCC等)的存在下反應(yīng)來制備(文獻(xiàn)例如M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann的Jowrwa//weriVatoc/2eC/2，/e/C7z，zier-Ze/論g339(1997)，517-524;J.R=H、甲基、乙基或-CF3結(jié)構(gòu)5結(jié)構(gòu)6Singh,N.Satyamurthi,I.S.Aidhen的J"owrwa//wer/Vd""AeC7z,.e(Weinheim,Germany)342(2000)，340-347;V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin的CwrrewtOrgam'cC/2ew/s/^y7(2003)，967-993)。結(jié)構(gòu)5的化合物可藉由結(jié)構(gòu)7的化合物與一堿水溶液(例如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等)或一酸(例如HC1水溶液、TFA等)在一溶劑(例如水、乙醇、甲醇、THF等、或其混合物)中反應(yīng)來制備。結(jié)構(gòu)7的化合物可藉由用一非水性堿(例如NaOMe、NaOEt、KO-第三-Bu、DBU等)在溶齊!j(例如甲醇、乙醇、THF、DMF等、或其混合物)中較佳在高溫下處理結(jié)構(gòu)8的化合物來制備。結(jié)構(gòu)8的化合物藉由用2-巰基乙酸酯在一堿(例如NaH、NaOEt、NaOMe、第三-丁醇K等)的存在下在THF、二氧雜環(huán)己烷、DMF、乙醇、甲醇等、或其混合物中處理結(jié)構(gòu)9的化合結(jié)構(gòu)7結(jié)構(gòu)8結(jié)構(gòu)7物來制備。此外，結(jié)構(gòu)5的化合物亦可在一鍋三步程序中自結(jié)構(gòu)9的化合物起始根據(jù)以上反應(yīng)順序來制備。結(jié)構(gòu)9結(jié)構(gòu)8結(jié)構(gòu)9的化合物藉由結(jié)構(gòu)10的化合物與一氯化齊IJ(例如草酰氯)在一溶劑(例如DCM、CHC13、THF等)中反應(yīng)來制備(文獻(xiàn)例如R.E.Mewshaw,RichardE的r"ra/zec/row30(1989)，3753-3756;F.A.Lakhvich，T.S.Khlebnikova，A.A.Akhrem的Z/zwrwa/Orgawic/zesA:oz'K/n'w".25(1989)，2541-2549)。結(jié)構(gòu)IO結(jié)構(gòu)9結(jié)構(gòu)10的化合物(其中R代表氫、甲基或乙基)可藉由利用適宜?；瘎?例如甲酸乙基或甲基酯、乙酸甲基或乙基酯、丙酸甲基或乙基酯、氯甲酸酯、乙酰氯等)在一堿(例如第三-丁醇K、NaOMe、NaH、LDA等)的存在下在一溶齊U(例如THF、甲苯、EtOH等)中在介于0與60°C間的溫度下來?；Y(jié)構(gòu)11的化合物來制備(文獻(xiàn)例如Ch.Kashima,S.Shibata,H.Yokoyama,T.Nishio的Jo訓(xùn)a/o/7/"e，>;c//cC72纖.,40(2003)，773-782;I.Yavari，Issa;M.Bayat的7^m/z^/ra"59(2003),2001-2005;J.P.Konopelski,J.Lin,P.J.Wenzel,H.Deng,GI.Elliott,B.S.Gerstenberger的CVgam'c4(2002),4121-4124;C.Wiles,P.Watts,S.J.Haswell，E.Pombo國Villar的rem/2edraw43(2002),2945-2948;R.Faure，A.Frideling,J,P.Galy，I.Alkorta,J,￡1經(jīng)1161"0的//^^06^^157(2002),307-316;經(jīng)由亞胺M.Hammadi,D.Villemin的S"f/z"/cCowwww/cWows26(1996),2901-2904)。OOO結(jié)構(gòu)ll結(jié)構(gòu)IO結(jié)構(gòu)11的化合物根據(jù)熟悉該項(xiàng)技術(shù)者習(xí)知的程序來制備(文獻(xiàn)例如M.E.Flaugh，T.A.Crowell,D.S.Farlow的/oz^wa/。/Og函'cC/7，/"^y45(1980),5399-5400;A.M.Badger,M.J.Dimartino,C.K.Mirabelli,E.N.Cheeseman，J.W.Dorman,D.H.Picker,D.A.Schwartz的歐洲專禾lj申請(qǐng)案第EP310321A2號(hào)(1989);N.R.Natale,R.O.Hutchins的Org函'c戶，,"'麵awe//Vocet/wres細(xì)erwa〃owa/9(1977)，103-108;L.M.Rice,B.S.Sheth，J.W.Wheeler的Jbwrwa/0///"e&7*oc;;c〃cC7zew/"r_y10(1973),731-735)。此外，結(jié)構(gòu)5的化合物(其中R代表甲基或乙基基團(tuán))較佳自結(jié)構(gòu)5的化合物(其中R代表氫(結(jié)構(gòu)12))藉由后一化合物與過量強(qiáng)堿(例如n-BuLi、第三-BuLi、LDA等)在一溶劑(例如THF、乙醚等)中反應(yīng)隨后與適宜垸基化試齊U(例如碘甲垸、碘乙垸，文獻(xiàn)例如W,D.Liu，C,C.Chi,I,F.Pai，A,T.Wu,W,S.Chung的Jowwfl/o/Og鐘'cC/zew/"r少67(2002),9267-9275;D.W.Knight,A.P.Nott的r"ra/^陋丄e"ers21(1980)，5051-5054;R.Raap的Cawad/aw/owrw"/o/C/2e/wz'"ry49(1971),2155-2157)反應(yīng)來制備。結(jié)構(gòu)2的化合物(其中RM戈表三氟甲基基團(tuán))較佳藉由下文所概述的順序來制備。因此，將結(jié)構(gòu)12的化合物轉(zhuǎn)化成其結(jié)構(gòu)13的Weinreb酰胺，當(dāng)該酰胺在一溶劑(例如THF)中于低溫(例如-78°C)下用一強(qiáng)堿(例如LDA)處理隨后添加碘時(shí)被碘化。經(jīng)碘化的結(jié)構(gòu)14化合物與氯二氟乙酸甲酯如文獻(xiàn)中所述(例如D.E.Nichols,S.Frescas，D.Marona-Lewicka,X.Huang,B.L.Roth,G.A.Gudelksy,J.F.Nash的,Me丄C/z亂37(1994),4346-4351)反應(yīng)，獲得結(jié)構(gòu)15的三氟甲基化合物。用甲基格氏試劑(Grignardreagent)或甲基鋰處理結(jié)構(gòu)15的化合物獲得結(jié)構(gòu)2的化合物(其中Ri代表三氟甲基基團(tuán))。結(jié)構(gòu)2的實(shí)例結(jié)構(gòu)15以下方案闡述制備結(jié)構(gòu)3及4的化合物的合成途徑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(文獻(xiàn)例如F.Orsini,(1987)，1389-1402)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(文獻(xiàn)例如H.Kotsuki，P.K.Datta，H.Suenaga的S;;wMw"1996,470-472;對(duì)于溴化物或碘化物而非三氟甲磺酸鹽，參見例如V.P.Baillargeon,J.K.Stille的丄^m.CAew.Soc.108(1986),452-461;M.J.Gomez-Escalonilla,F.Langa,J.-M.Rueff，L.Oswald,J.F.Nierengarten的r"ra/2e&0w43(2002),7507-7511;H.Aust,D.Ickenroth,H.Meier的/./Vah.C/亂341(1999)，523-528;Y.Li，B.He,B.Qin,X.Feng,G,Zhang的,CTzew.69(2004),7910-7913)。(文獻(xiàn)例女卩G.Battistuzzi,S.Cacchi,G.Fabrizi的Org.5(2003),777-780;N.J.Lawrence,S.Brown的r"ra/2ed謂58(2002)，613-619;D.J.Wardrop,M.S.Burge的C72亂Co畫.2004，1230-1231)1)BH3-Me2SH202,NaOH2)DMSOCICOCOCI'CHO(文獻(xiàn)例如Y.Li,B.He，B.Qin，X.Feng,G，Zhang的丄Og.C/z亂69(2004),7910-7913;T.Azemi,M.Kitamura，K,Narasaka的7Wr由d謂60(2004)，1339-1344;A.Krasovskiy，P.Knochel的為gew.C/亂/"夂五丄43(2004),3333-3336;T.P.Zabawa,D.Kasi,S.R.Chemler的丄jw.CAem.Soc.127(2005)，11250-11251)。(文獻(xiàn)例如W.P.Gallagher,R.E.Maleczka的丄Org.CTzew.68(2003),6775-6779，A,Y.Peng,Y.-X.Ding的丄」m.CA亂Soc.125(2003)，15006-15007)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(文獻(xiàn)例如R.A.Fernandes,M.S.Bodas，P.Kumar的7Wr"W削58(2002)，1223-1227;V.P.Baillargeon，J.K.Stille的,爿m.CTz亂108(1986),452-461)。制備結(jié)構(gòu)l化合物的替代途徑在以下方案中給出。結(jié)構(gòu)17的化合物藉由結(jié)構(gòu)2的化合物與結(jié)構(gòu)16的化合物在上述堿性或酸性條件下縮合來獲得。結(jié)構(gòu)16的化合物自市場購得或根據(jù)熟悉該項(xiàng)技術(shù)者習(xí)知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。用(例如)三氟甲烷磺酸酐在一堿(例如三乙胺或吡啶)的存在下處理結(jié)構(gòu)17的化合物，獲得結(jié)構(gòu)18的化合物。結(jié)構(gòu)18的化合物與結(jié)構(gòu)19化合物的經(jīng)Pd催化的Heck型偶合反應(yīng)獲得結(jié)構(gòu)20的相應(yīng)化合物(文獻(xiàn)例如G.Battistuzzi，S.Cacchi,G.Fabrizi的Org.Ze〃.5(2003)，777-780)。端視所用反應(yīng)條件而定，在其中W代表羥基基團(tuán)的情況下所存在的醇官能團(tuán)可需要暫時(shí)保護(hù)。然后，結(jié)構(gòu)20的化合物中存在的雙鍵可進(jìn)一步設(shè)計(jì)成結(jié)構(gòu)1中所闡述的期望型式。該等步驟類似于彼等以上概述用于制備結(jié)構(gòu)3及4的化合物的步驟且因此可包括簡單氫化以獲得飽和衍生物或使用(例如)KMn04或催化量的Os04在N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)的存在下二羥基化，隨后可實(shí)施該芐醇的還原去除(文獻(xiàn)例如N.J.Lawrence,S.Brown的r"ra/zedrow58(2002)，613-619;D.J.Wardrop，M.S.Burge的C/2em.Comw.2004，1230-1231)。亦可利用炔烴而非垸烴實(shí)施交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Sonogashira偶合，例如W.P.Gallagher,R.E.Maleczka的/.Og.C/z亂68(2003),6775-6779;A,Y.Peng,Y.-X.Ding的/.」w.C/ze附.Soc.125(2003),15006-15007)。然后，如此產(chǎn)生的苯乙炔衍生物可以持續(xù)或一步方式氫化成相應(yīng)的飽和化合物。結(jié)構(gòu)20實(shí)施方式實(shí)例以下實(shí)例用于闡明本發(fā)明而非限制其范圍。所有溫度皆以°C表述?；衔锝逵上铝斜碚?H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(VarianOxford;化學(xué)位移相對(duì)于所用溶劑以ppm給出；多重性3=單峰、(1=雙峰、t-三峰；p-五重峰、hex-六重峰、hept-七重峰、m-多重峰、br-寬峰，偶合常數(shù)以Hz給出)；LC-MS(具有HP1100Binary泵DAD的FinniganNavigator,管柱4.6x50毫米、ZorbaxSB-AQ、5微米、120埃，梯度存于水中的5-95%乙腈、l分鐘、用0.04%的三氟乙酸，流速4.5毫升/分鐘，tR以分鐘給出)；TLC(自Merck購得的TLC-板，硅膠60254)或熔點(diǎn)。藉由制備型HPLC(除非另有說明，否則條件為管柱X-terraRP18、50xl9毫米、5微米，梯度存于水中的10-95%乙腈，含0.5°/0甲酸)或藉由MPLC(LabomaticMD-80-100泵，LinearUVIS曙201檢測器，管柱350xl8毫米、Labogel-RP-18-5s-100，梯度存于水中的10%甲醇至100%甲醇)來純化化合物。縮寫(如本文所用)aq.水性atm大氣BSA牛血清白蛋白Bu丁基cat.催化CC管柱層析法d天DBU1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC二環(huán)己基碳二亞胺DCM二氯甲烷DIBAL二異丁基氫化鋁DIPEA二異丙基-乙基胺、Htoig堿、乙基-二異丙基胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EA乙酸乙酯EDCN-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺Et乙基h小時(shí)HPLC高效液相層析法HVi-PropLC-MSLDAMeminMPLC畫O畫POAcOTMSPhprep.p-TSOHrtsat.SIPTBTUTfTFATHFIXCTMSCN骨架A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>高真空條件異丙基液相色譜-質(zhì)譜法二異丙基酰胺鋰甲基分鐘中壓液相層析法N-甲基嗎啉-N-氧化物l-甲基-2-吡咯啶酮乙酸酯三甲基甲硅烷氧基苯基制備型對(duì)-甲苯磺酸室溫飽和鞘胺醇l-磷酸酯四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,2，3，3-四甲三氟甲烷磺醯基三氟乙酸四氫呋喃薄層層析法三甲基甲硅烷基氰化物保留時(shí)間a)向4,4-二甲基-環(huán)己-2-烯酮(50克，403毫摩爾)存于EA(230毫升)中的溶液中添加Pd/C(2.5克，10%Pd)在EA中的懸浮液。將該懸浮液于室溫下在1巴H2下攪拌2小時(shí)。將催化劑濾除并將濾液的溶劑小心蒸發(fā)，獲得無色油狀物4，4-二甲基-環(huán)己酮(50克)，其緩慢結(jié)晶；'HNMR(CDC13):S2.34(t,J=6.4Hz，4H)、1.66(t,J=6,4Hz，4H)、1.09(s，6H)。b)向第三-丁醇K(24.5克，109毫摩爾，存于第三-丁醇中的50y。溶液)存于THF(700毫升)中的冰冷溶液中緩慢添加甲酸乙酯(120毫升，123毫摩爾)。將此混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后在20分鐘內(nèi)添加4,4-二甲基-環(huán)己酮(50克，396毫摩爾)存于甲酸乙酯(50毫升)及THF(70毫升)中的溶液。添加完后，于15-2(TC下持續(xù)攪拌30分鐘。將此橙色懸浮液傾倒于10%檸檬酸水溶液(200毫升)及鹽水(200毫升)上并用EA(2x200毫升)萃取。將有機(jī)萃取物用0.2NNaOH水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)至干燥，獲得黃色油狀物5,5-二甲基-2-氧基-環(huán)己烷甲醛(52克)；LC-MS:tR=0.89分鐘，[M+1+CH3CN]+=196.15。c)向5，5-二甲基-2-氧基-環(huán)己垸甲醛(51克，331毫摩爾)存于氯仿(250毫升)的溶液中迅速添加草酰氯(40毫升，465毫摩爾)。攪拌3-4分鐘后，添加冰隨后添加2NNaOH水溶液(lOO毫升)。將有機(jī)相分離且水相再次用氯仿萃取。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌并經(jīng)Na2S04干燥。在真空中去除溶劑，獲得褐色油狀物2-氯亞甲基-4,4-二甲基-環(huán)己酮(50克)；LC-MS:tj^0.96分鐘。d)向一份(300毫升)新制備鈉(21克，875毫摩爾)存于乙醇(500毫升)中的溶液中添加巰基乙酸乙酉旨(50毫升)。將所得溶液在IO分鐘內(nèi)添加于2-氯亞甲基-4,4-二甲基-環(huán)己酮(50克，290毫摩爾)存于THF(170毫升)中的溶液中。該混合物變得溫暖(5(TC)。添加完后，將新制備的鈉存于乙醇(200毫升)中的剩余部分添加于該反應(yīng)混合物中。將該混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后添加1NLiOH水溶液(300毫升)。將該溶液回流3小時(shí)，然后于室溫下攪拌16小時(shí)。在減壓下去除THF及乙醇并將剩余黑色溶液用庚垸/EA3:l(2x200毫升)萃取。藉由添加檸檬酸(30克)及2NHC1水溶液(200毫升)將水相酸化并然后用EA萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用飽和NaHC03水溶液洗滌、經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。將所得黑褐色油狀物溶于60。C的乙腈中并于5'C下結(jié)晶。將晶體收集、用乙腈洗滌并干燥，獲得淺灰色粉末狀5，5-二甲基-4，5,6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸(31克)；LC畫MS:^=0.95分鐘、[M+l+CH3CN]+=252.18;'HNMR(CDC13):57.15(s,1H)、3.05(t,J=7.0Hz，2H)、2.47(s，2H)、1.58(t，J=7.0Hz,2H)、0.97(s，6H)。1)經(jīng)由骨架A于-78。C下將5，5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸(5克，23.8毫摩爾)存于THF中的溶液用第三-丁基鋰(41毫升，1.5M存于戊垸)處理。將混合物于-78"C下攪拌15分鐘，然后逐滴添加碘甲垸(17.1克，120毫摩爾)。于-78'C下持續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物加熱至室溫、用水(400毫升)稀釋、用10。/。檸檬酸水溶液酸化并用EA萃取三次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥并蒸發(fā)。將剩余固體懸浮于庚垸/乙醚中、過濾并于HV下干燥，獲得淺褐色粉末狀3,5，5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(4.01克)；LC-MS:tR=0.97分鐘；[M+l]=225.13;!H畫R(D6-DMSO):312.49(sbr，1H)、2.87骨架B(t，J-6.7Hz,2H)、2.26(s,5H)、1.45(t,J=6.7Hz，2H)、0.91(s，6H)。2)自4，4-二甲基-環(huán)己酮起始的直接途徑a)向NaH(2.88克，存于礦物油中的60%懸浮液，60毫摩爾)存于甲苯(25毫升)中的懸浮液中添加EA(6.5毫升，66毫摩爾)。將該混合物于室溫下攪拌5分鐘，然后添加4,4-二甲基-環(huán)己酮(2.52克，20毫摩爾)存于EA(6毫升)中的溶液。將該混合物加熱至55。C，其中開始一劇烈反應(yīng)。該白色至灰色懸浮液變成橙色且變得澄清。將該澄清溶液傾倒于冰/水上冰用EA萃取。將水相酸化至pH4-5并再次用EA萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2S04干燥并在真空中去除溶劑，獲得一黃色油狀物2-乙?；?4，4-二甲基-環(huán)己酮(2.00克)；NMR(CDC13):S2.35(t,J=7.0Hz，2H)、2.12(s，2H)、2.10(s，lH)、1.48(t,J=7.0Hz，2H)、0.98(s,6H)。b)于(TC下將2-乙酰基-4，4-二甲基-環(huán)己酮(5.00克，29.7毫摩爾)存于氯仿(15毫升)中的溶液用草酰氯(7.54克，59.4毫摩爾)處理。將該混合物加熱至6(TC并攪拌15分鐘，然后將其傾倒至水上。將有機(jī)相分離，用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并蒸發(fā)至干燥，獲得一褐色油狀物粗2-(1-氯-亞乙基)-4，4-二甲基-環(huán)己酮(3.2克，包含區(qū)域同分異構(gòu)體)，LC-MS:^=1.00分鐘。c)向NaOEt(10毫升2.5M存于乙醇中的溶液，25毫摩爾)存于THF(10毫升)中的溶液中添加巰基乙酸乙酯(3.09克，25.7毫摩爾)，隨后添加以上2-(l-氯-亞乙基)-4,4-二甲基-環(huán)己酮(3.2克，17.14毫摩爾)的溶液。將所得溶液于6(TC下攪拌45分鐘。將混合物用水稀釋并用EA萃取。該有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SCU干燥、蒸發(fā)并藉由CC在硅膠上用庚垸/甲苯且然后庚垸/EA洗脫來純化，獲得一褐色油狀物3，5，5-三甲基-4,5,6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(3.1克)，其包含區(qū)域同分異構(gòu)體3，5,5-三甲基-4，5，6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯。一分析試樣藉由制備型HPLC純化，獲得無色油狀純3,5，5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯；LC-MS:tR=1.13分鐘；[M+l]=252.99;NMR(CDC13):".29(q,J=7.0Hz,2H)、3,00(t，J=6.4Hz，2H)、2.30(s，3H)、2.26(s，2H)、1.52(t,J=6.4Hz，2H)、1.34(t,J=7.0Hz，3H)、0.96(s，6H)。d)向3,5，5-三甲基-4，5,6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(3.0克，11.9毫摩爾)存于乙醇(100毫升)中的溶液中添加2NLiOH水溶液(50毫升)。將反應(yīng)混合物于65'C下攪拌2小時(shí)，然后在一旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中去除乙醇。將剩余溶液用庚垸萃取一次，用檸檬酸酸化至pH2并用EA萃取三次。將EA萃取物合并，經(jīng)Na2S04干燥、過濾、蒸發(fā)并干燥，獲得淺褐色固體狀3，5，5-三甲基-4，5,6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-甲酸(1.6克)，其包含區(qū)域同分異構(gòu)體3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-甲酸。LC-MS:tR二0.98分鐘，[M+1]=225.14。向5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸(960毫克，t5毫摩爾)存于THF(19毫升)中的冷溶液(-78。C)中添加第三-丁基鋰(8毫升，1.5M存于戊烷中的溶液)。將混合物于-78'C下攪拌10分鐘，然后添加碘乙垸(3.80克，24.37毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于-78°C下攪拌3小時(shí)。添加水/甲醇1:1(8毫升)然后10%檸檬酸水溶液并將混合物用EA萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并蒸發(fā)。將剩余固體懸浮于乙腈骨架C(6毫升)中，加熱至6(TC、冷卻至室溫、過濾并干燥，獲得淺褐色固體狀3-乙基-5，5-二甲基-4，5,6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l國甲酸(640毫克)；LC陽MS:tR-1.01分鐘，[M+1+CH3CN]=280.10。骨架D于室溫下向3，5，5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸(4.10克，18.28毫摩爾)存于乙醚(300毫升)的懸浮液中緩慢添加甲基鋰(23毫升，1.6M存于乙醚中的溶液)。該反應(yīng)混合物變成澄清黃色且稍微加熱(26t:)，并將其攪拌15分鐘，然后用水驟冷。將有機(jī)層分離，再次用水洗滌、經(jīng)MgS04干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物藉由CC在硅膠上用庚烷EA4:1洗脫來純化，獲得淺黃色結(jié)晶固體l-(3，5，5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)乙酮(2.80克)；LC-MS:tj^l.06分鐘；[M+1]=223.17;JHNMR(CDC13):53.00(t，J=7.0Hz,2H)、2.43(s,3H)、2.31(s，3H)、2.26(s，2H)、1.51(t，J=7.0Hz，2H)、0.95(s,6H)。于室溫下向3:乙基-5，5-二甲基-4,5,6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸(2.10克，8.81毫摩爾)存于乙醚(100毫升)中的溶液中添加甲基鋰(ll毫升，1.6M存于乙醚中的溶液)。將該淺黃色溶液于于室溫下攪拌15分鐘，然后添加另一份甲基鋰(2毫升)。繼續(xù)攪拌15分鐘，再添加一份甲基鋰(l毫升)，并將該混合物于室溫下再攪拌15分鐘。將該反應(yīng)用水驟冷。將有機(jī)層分離，骨架E再次用水洗滌、經(jīng)MgS04干燥并蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物藉由CC在硅膠上用庚烷EA7:3洗脫來純化，獲得一淺黃色固體1-(3-乙基-5,5-二甲基-4，5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)乙酮(1.65克)；LC-MS:tR-1.00分鐘；[M+l]=237.15;1HNMR(CDC13):S3.03(t，J=7.0Hz，2H)、2.73(q，J=7.6Hz,2H)、2.47(s，3H)、2.31(s,2H)、1.55(t，J=7.0Hz，2H)、1.28(t,J=7.6Hz,3H)、0.97(s,6H)。a)向5，5-二甲基-4，5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸(20克，95毫摩爾)存于DMSO(150毫升)中的溶液中添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(12.06克，124毫摩爾)及DIPEA(65毫升，380毫摩爾)、隨后TBTU(33.59克，105毫摩爾，溶于DMF(70毫升)中)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后將其傾倒于水/冰中冰用乙醚(2xl00毫升)萃取兩次。將有機(jī)萃取物用飽和NaHC03水溶液、10%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌、經(jīng)Na2S04干燥、過濾、蒸發(fā)并干燥，獲得一褐色油狀物5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(23克)；LC-MS:tfl.01分鐘，[M+l]=254.14。b)于0-5°C下向二異丙基胺(11.02克，109毫摩爾)存于THF(400毫升)的溶液中添加正丁基鋰(72.7毫升，109毫摩爾，1.5M存于戊烷中)。將該溶液冷卻至-78'C并添加5,5-二甲基-4，5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(23克，91毫摩爾)存于THF(100毫升)中的溶液。添加完成后，將該混合物于-78'C下攪拌20分鐘，然后添加碘(30克，119毫摩爾)存于骨架FTHF(100毫升)中的溶液。繼續(xù)于-78"C下攪拌30分鐘。藉由緩慢添加水/甲醇(20毫升)的l:l混合物使該反應(yīng)驟冷。該溶液用水(400毫升)稀釋并用乙醚(3xlOO毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取物用10%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌、經(jīng)Na2S04干燥、過濾并蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物藉由CC在硅膠上用DCM洗脫來純化，獲得褐色油狀物3-碘-5,5-二甲基-4,5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(18克)；LC-MS:tR-1.09分鐘，[M+1]=380.21。c)將3-碘-5，5-二甲基-4，5,6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(18克，47毫摩爾)、Cul(14.5克，76毫摩爾)及KF(4.4克，76毫摩爾)溶于DMF(80毫升)中。將溶液加熱至134°C并經(jīng)由注射泵在4小時(shí)內(nèi)添加氯二氟乙酸甲酯(16.26克，113毫摩爾)。觀察到氣體逸出。添加完成后，將混合物冷卻冰傾倒于水/冰中。將如此形成的沉淀物收集、懸浮于DCM(600毫升)中并藉助一硅藻土墊過濾。將濾液用0.5NHC1水溶液(250毫升)、隨后飽和NaHC03水溶液洗漆、經(jīng)Na2S04干燥、過濾并蒸發(fā)，獲得褐色油狀物5,5-二甲基-3-三氟甲基-4，5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(14克)；LC-MS:ti^l.lO分鐘，[M+l]=322.20。d)于室溫下將5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(14克，44毫摩爾)存于乙醚(400毫升)中的溶液用甲基鋰(80毫升，1.6M存于乙醚中)處理。添加完成后，將混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后將其傾倒于水/冰上并用HC1水溶液中和。將醚相分離且水相用乙醚(2xl00毫升)萃取兩次以上。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物藉由CC在硅膠上用含20-30。/。DCM的庚垸洗脫來純化，獲得黃色油狀物l-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)乙酮(9.1克)；LC-MS:tR=l.ll分鐘；[M+1+CH3CN]=318.34;NMR(CDC13):S3.04(t,J=7.0Hz，2H)、2.57(d,J=1.2Hz,2H)、2.53(s，3H)、1.58(t，J=7.0Hz，2H)、0.99(s，6H)。結(jié)構(gòu)單元Aa)于O'C下向4-羥基-3,5-二甲基-苯甲醛(5.0克，33.3毫摩爾)存于DCM(50毫升)及吡啶(S毫升)中的溶液中緩慢添加三氟甲烷磺酸酐(6毫升，36.6毫摩爾)。添加完成后，于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EA稀釋并用水洗滌三次。將分離的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物藉由CC在硅膠上用庚垸EA4:1洗脫來純化，獲得淺黃色固體三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2,6-二甲基-苯基酯(5.3克)；LC-MS:t^l.04分鐘；'H畫R(CDCl3):S9.97(s,1H)、7.66(s，2H)、2.48(s,6H)。b)在氬氣氛下于室溫下向三氟-甲烷磺酸4-甲?；?2，6-二甲基-苯基酯(4.7克，16.7毫摩爾)存于無水DMF(75毫升)中的攪拌溶液中相繼添加三乙胺(3.4克，33.3毫摩爾)、丙烯酸甲酯(14.3克，167毫摩爾)、1,3-雙-(二苯基膦基)-丙垸(378毫克，0.92毫摩爾)及Pd(OAc)2(187毫克，0.83毫摩爾)。將該混合物加熱至115。C并攪拌5小時(shí)。將混合物用乙醚(350毫升)稀釋并用lNHCl水溶液洗滌兩次且飽和NaHC03水溶液洗滌一次。將有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物藉由CC在硅膠上用庚烷EA5:1洗脫來純化，獲得淺黃色固體3-(4-甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.9克)；LC-MS:tR=0.96分鐘。c)向3-(4-甲?；?2,6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.9克，13.3毫摩爾)存于甲醇(70毫升)的溶液中添加2NNaOH水溶液(35毫升)。將該懸浮液于室溫下攪拌30分鐘。將甲醇蒸發(fā)掉且水溶液用DCM萃取兩次。水層用2NHC1水溶液酸化并用EA萃取兩次。合并的EA萃取物經(jīng)MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物自EA重結(jié)晶，獲得淺黃色固體3-(4-甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸(2.2克)；LC-MS:tR=0.83分鐘；'HNMR(D6-DMSO):512.65(sbr，1H)、9.92(s,1H)、7.66(d,J=16.4Hz，1H)、7.61(s,2H)、6.12(d,J=16.4Hz，1H)、2.35(s,6H)。結(jié)構(gòu)單元Ba)向3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸(2.2克，10.8毫摩爾)及DIPEA(2.0毫升，11.9毫摩爾)存于乙醇(80毫升)的溶液中添加Pd/C(200毫克，10%Pd，用50°/。水潤濕)。將懸浮液在l巴H2下劇烈攪拌1小時(shí)。將混合物藉助硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物傾倒于lNHC1水溶液/冰上并用EA萃取。將有機(jī)萃取物用lNHC1水溶液萃取一次并用鹽水萃取一次、經(jīng)MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)，獲得淺黃色樹脂狀3-(4-羥基甲基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸(2.2克)；LC-MS:^=0.71分鐘。b)向3-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(960毫克，4.6毫摩爾)存于乙酸(20毫升)的溶液中添加MnO2(1440毫克，16.6毫摩爾)。將混合物于80'C下攪拌4.5小時(shí)，然后將其過濾。將濾液蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物藉由CC在硅膠上用含8。/。甲醇的DCM洗脫來純化，獲得淺褐色固體狀3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(800毫克)；LC-MS:tR-0.81分鐘；if!NMR(D6-DMSO):512.2(sbr，1H)、9.86(s，1H)、7.52(s,2H)、2.93-2.85(m，2H)、2.38-2.30(m，8H)。結(jié)構(gòu)單元C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>Z、COOH3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸類似于結(jié)構(gòu)單元A來制備；LC-MS:tj^0.87分鐘；^NMR(CDC13):S9.98(s,1H)、7.96(d,J=16.4Hz，1H)、7.62(s，1H)、7.598s、1H)、6.13(d,J=16.4Hz，1H)、2.75(q，J=7.6Hz,2H)、2.42(s,3H)、1.25(t,J-7.6Hz，3H)。結(jié)構(gòu)單元D3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙酸自結(jié)構(gòu)單元C起始類似于結(jié)構(gòu)單元B來制備；LC-MS:tR-0.86分鐘；'HNMR(CDC13):59.93(s，1H)、7.58(s,1H)、7.53(s,1H)、3.11-3.04(m,2H)、2.75(q,J=7.6Hz,2H)、2.56-2.50(m，2H)、2.43(s，3H)、1.28(t,J=7.6Hz,3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將l-(3-乙基-5，5-二甲基-4,5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)乙酮(400毫克，1.69毫摩爾)、3-(4-甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙酸(419毫克，2.03毫摩爾)及NaOH(1.7克，42.5毫摩爾)存于甲醇(17毫升)中的溶液于75'C下攪拌75分鐘，然后用lNHC1水溶液稀釋并用EA萃取兩次。該等有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物藉由CC在硅膠上用含6%甲醇的DCM洗中間體l脫來純化，獲得淺黃色固體狀3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4,5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-3-氧基-丙烯基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸(620毫克)；LC-MS:tj^l.l7分鐘；[M+l]=425.34;NMR(CDC13):S7.68(d，J=15.8Hz，1H)、7.28(s，2H)、7.27(d，J=15.8Hz,1H)、3.18(t，J=7.0Hz，2H)、3.06-2.98(m,2H)、2.78(q，J=7.6Hz,2H)、2.54-2.48(m，2H)、2.39(s，6H)、2.34(s，2H)、1.58(t，J=7.0Hz,2H)、1.32(t，J=7.6Hz，3H)。中間體2A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將l-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)乙酮(143毫克，0.606毫摩爾)及3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(200毫克，0.908毫摩爾)存于乙醇(15毫升)中的溶液用5NHC1存于異丙醇(3毫升)中的溶液處理。將黑褐色反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，然后于5(TC下攪拌48小時(shí)，的后添加DIPEA(4毫升)。在真空中去除溶劑并藉由制備型HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE，30x75毫米，IO微米，乙腈/水(0.5%HCOOH)，10%至95%乙腈)純化該粗產(chǎn)物，獲得黃色油狀物3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4,5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-3-氧基-丙烯基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(157毫克)；LC-MS:tR=1.27分鐘、[M+l]=467.43。中間體2B將l-(3-乙基-5,5-二甲基-4，5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)乙酮(200毫克，0.846毫摩爾)及3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙烯酸(203毫克，0.931毫摩爾)存于NaOH的甲醇溶液(8毫升，10克NaOH存于100毫升甲醇中)中的溶液于室溫下攪拌3小時(shí)，然后藉由添加2NHCl水溶液仔細(xì)將其酸化至pH1。將混合物用DCM萃取兩次且有機(jī)萃取物用水及鹽水洗滌、經(jīng)MgS04干燥、過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物自乙腈(40毫升)結(jié)晶，獲得黃色晶體3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5,6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-3-氧基-丙烯基]-6-甲基-苯基}-丙烯酸(222毫克)。藉由制備型HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE，30x75毫米，IO微米，乙腈/水(0.5%HCOOH)，20%至95%乙腈)純化后可自該母液獲得第二次收獲的產(chǎn)物(29毫克)；LC-MS:tj^l.20分鐘、[M+l]=437.31。中間體3自l-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)乙酮及3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸類似于中間體2B來制備3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3，5,5-三甲基-4，5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸；LC-MS:t]^1.17分鐘；[M+l]=423.34;JHNMR(CDC13):S7.97(d,J=16.4Hz,IH)、7.68(d,J=15.2Hz,IH)、7.33(s，2H)、7.28(d,J=15.8Hz，IH)、6.13(d,J=15.8Hz，IH)、3.16(t,J=7.0Hz，2H)、2.77(q,J=7.6Hz，2H)、2.41(s,3H)、2.39(s,3H)、2,32(s，2H)、1,57(t，J=6.4Hz,2H)、1.24(t，J=7.6Hz,3H)、l.OO(s,6H)。中間體4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>類似于中間體2A自骨架F及結(jié)構(gòu)單元D起始來制備3曙{4畫[3-(5,5誦二甲基-3-三氟甲基-4,5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)_3_氧基-丙烯基]_2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯;LC-MS:tfl.29分鐘、[M+l]=506.68。中間體5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>類似于中間體2B藉由使骨架D(415毫克，1.87毫摩爾)與結(jié)構(gòu)單元B(381毫克，1.87毫摩爾)縮合獲得3-{2,6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3,5，5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸(570毫克)；LC-MS:tR=1.17分鐘、[M+l]=409.21。實(shí)例l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>向3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4,5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙烯基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸(610毫克，1.44毫摩爾)及DIPEA(204毫克，1.58毫摩爾)存于乙醇(30毫升)的溶液中添加Pd/C(300毫克，10°/。Pd、用50%水潤濕)。將漿液于室溫下于1大氣H2T攪拌18小時(shí)。將混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。藉由帝U備型HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE，30x75毫米，IO微米，乙腈/水(0.5%HCOOH)，20%至95%乙腈)純化粗產(chǎn)物，獲得無色冷凍干產(chǎn)物3-{4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4，5,6,7-四氫-苯并噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙酸(460毫克)；LC-MS:^=1.15分鐘；[M+l]=427.40;NMR(CDC13):S6.91(s，2H)、3.10-2.90(m，8H)、2.73(q,J=7.6Hz,2H)、2.53-2.46(m，2H)、2.32(s,6H)、2.30(s，2H)、1.54(t,J=7.0Hz，2H)、1.28(t,J=7.6Hz，3H)、0.97(s，6H)。實(shí)例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>a)向3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4,5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-3-氧基-丙烯基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(153毫克，0.328毫摩爾)存于乙醇的溶液中添加Pd/C(80毫克，10%Pd，用50%水潤濕)并將所得衆(zhòng)液于室溫下于1巴H2T攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。藉由制備型HPLC(Grom畫Sil120ODS-4-HE，30x75毫米，IO微米，乙腈/水(0.5%HCOOH)，20%至95%乙腈)來純化粗產(chǎn)物，獲得非晶形固體3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4，5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(95毫克)；LC-MS:t^l.26分鐘，[M+l]=469.40。b)將3-(2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酉旨(92毫克，0.196毫摩爾)存于乙醇(2毫升)中的溶液用2NNaOH水溶液(2毫升)處理。將溶液于室溫下攪拌l小時(shí)，然后在真空中去除溶劑。將殘余物溶于2NHC1水溶液中并用EA萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌、經(jīng)Na2S04干燥、過濾并蒸發(fā)，獲得非晶形固體3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸；LC-MS:^=1.16分鐘；[M+l]=441.36;'HNMR(CDC13):S6,95(s,1H)、6.93(s,1H)、3.12-2.94(m，8H)、2.74(q，J=7.6Hz,2H)、2.66(q,J=7.6Hz,2H)、2.56-2.48(m,2H)、2.36(s,3H)、2.32(s，2H)、1.56(t，J=7.0Hz,2H)、1.29(t,J=7.6Hz,3H)、1.24(t,J=7.6Hz,3H)。實(shí)例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-丙烯基]-苯基卜丙烯酸(中間體3;340毫克，0.805毫摩爾)及DIPEA(182毫克，1.41毫摩爾)存于乙醇的溶液中添加Pd/C(340毫克，10%Pd，經(jīng)50%水潤濕)并將所得漿液于50。C下在10巴H2下攪拌72小時(shí)。添加另一份Pd/C并于50°C下在10巴H2T繼續(xù)攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。藉由制備型HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE，30x75毫米，IO微米，乙腈/水(0.5%HCOOH)，20%至95%乙腈)來純化該粗產(chǎn)物，獲得無色發(fā)泡體狀3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3，5，5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸(154毫克)；LC-MS:t^l.l5分鐘、[M+l]=427,30。3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸類似于實(shí)例2自中間體4起始來制備；LC-MS:^=1.17分鐘、[M+l]=481.36。實(shí)例4COOH3-{2，6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3，5,5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-丙基]-苯基)-丙酸(430毫克)自中間體5(548毫克，1.34毫摩爾)起始類似于實(shí)例3而獲得；LC-MS:tR=1.13分鐘；[M+l]=413.34;HNMR(CDC13):30.97(s，6H)、1.53(t,J=6.7Hz,2H)、2,28(s,2H)、2,32(s,6H)、2.33(s，3H)、2.45-2.54(m，2H)、2.89-2.99(m，4H)、2.99-3.10(m，4H)、6.91(s,2H)。實(shí)例6:GTPYS分析以確定ECso值GTPyS結(jié)合分析于96孑L微量滴定板(Nunc，442587)中以200微升的最終體積使用表現(xiàn)重組人類S1P1受體的CHO細(xì)胞的膜制備物來實(shí)施。分析條件20mMHepes(Fluka，54461)、100mMNaCl(Fluka，71378)、5mMMgCl2(Fluka，63064)、0.1%BSA(Calbiochem,126609)、1一GDP(Sigma，G-7127)、2.5%DMSO(Fluka,41644)、50pM35S-GTPyS(AmershamBiosciences,SJ1320)。pH值為7.4。將測試化合物溶解并稀釋于100%DMSO中并在150微升上述分析緩沖劑中于缺少"S-GTPyS的情況下在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。添加50微升"S-GTPyS后，于室溫下將分析物培育1小時(shí)。該分析藉由以下操作結(jié)束使用自PackardBiosciences購得的細(xì)胞收集器將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至一Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)，并將該等板用冰冷的10mMNa2HPO4/NaH2PO4(70。/。/30。/。)洗滌、干燥、于底部密封并添加25微升MicroScint20(PackardBiosciences，序號(hào)6013621)，然后于頂端密封。用自PackardBiosciences購得的TopCount量觀U膜結(jié)合的"S-GTPyS。EC5o為可誘導(dǎo)50。/。的最大特異性"S-GTPYS結(jié)合的激動(dòng)劑濃度。特異性結(jié)合藉由最大結(jié)合減去非特異性結(jié)合來確定。最大結(jié)合在10SlP的存在下結(jié)合至Multiscreen板的cpm的數(shù)量。非特異性結(jié)合在該分析中在缺少一激動(dòng)劑的情況下的結(jié)合數(shù)量。表1展示本發(fā)明化合物的EC5Q值。該等ECso值根據(jù)上述方法確定。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實(shí)例7:活體內(nèi)功效的評(píng)價(jià)式(I)化合物的功效藉由將3至30毫克/千克式(I)化合物經(jīng)口投與血壓正常的雄性Wistar大鼠后量測循環(huán)的淋巴細(xì)胞來評(píng)價(jià)。將動(dòng)物在具有12小時(shí)-明/暗循環(huán)的氣候控制條件下圈養(yǎng)并留出通往正常大鼠詞料及飲用水的自由信道。于藥物投與前及投與后3、6及24小時(shí)采集血液。使用Advia血液分析統(tǒng)(BayerDiagnostics，Ziirich，Switzerland)對(duì)全血進(jìn)行血液分析。所有數(shù)據(jù)皆以平均士SEM表示。使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序藉由變量分析(ANOVA)實(shí)施統(tǒng)計(jì)分析以進(jìn)行多重比較。當(dāng)p〈0.05時(shí)，拒絕零假設(shè)。作為一實(shí)例，表2顯示與一組僅用媒劑處理的動(dòng)物相比向血壓正常的雄性Wistar大鼠經(jīng)口投與10毫克/公斤本發(fā)明化合物6小時(shí)后對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>權(quán)利要求1.一種選自由式(I)的噻吩組成之組的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Ri代表甲基、三氟甲基或乙基；R"代表氫、C"4-垸基、甲氧基或鹵素；W代表氫、Cm-院基、cl4-烷氧基或鹵素；RM戈表氫、C"4-烷基或鹵素；W代表氫；W代表氫或羥基；在W代表羥基的情況下，RS亦可代表羥基；n代表0;m代表0或l;且在m代表l的情況下，n亦可代表l;及該等化合物的鹽以及溶劑絡(luò)合物。2.如權(quán)利要求l的化合物，其中Ri代表乙基基團(tuán)。3.如權(quán)利要求l的化合物，其中Ri代表甲基基團(tuán)。4.如權(quán)利要求l的化合物，其中Ri代表三氟甲基基團(tuán)。式(I)5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中RS代表甲氧基基團(tuán)，且113及尺4代表氫。6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中尺2代表氫，且ie及R4代表C,.4-垸基。7.如權(quán)利要求6的化合物，其中w及rm戈表一甲基基團(tuán)。8.如權(quán)利要求6的化合物，其中RS及w代表乙基基團(tuán)。9.如權(quán)利要求6的化合物，其中RS代表甲基基團(tuán)，且w代表乙基基團(tuán)。10.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中w代表氫，w代表甲氧基基團(tuán)，且w代表氯原子。11.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中112代表氫，113代表甲基基團(tuán)，且rm戈表氯原子。12.如權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中^及116代表氫。13.如權(quán)利要求12的化合物，其中n代表0，且m代表l。14.如權(quán)利要求12的化合物，其中n代表l，且m代表l。15.如權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中m代表l，且rS及R6代表羥基。16.如權(quán)利要求15的化合物，其中n代表0。17.如權(quán)利要求l至ll中任一項(xiàng)的化合物，其中RS代表氫，且116代表羥基。18.如權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列組成的組-3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4,5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2,6-二甲基-苯基}-丙酸；3-{4-[3-(5,5-二甲基-3-三氟甲基-4,5，6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸；3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧基-3-(3,5,5-三甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-丙基卜苯基)-丙酸；及3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-3-氧基-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸。19.如權(quán)利要求l的化合物，其是3-{2,6-二甲基-4-[3-氧基-3-(3，5,5-三甲基-4,5,6，7-四氫-苯并[c]噻吩-l-基)-丙基]-苯基)-丙酸。20.—種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物及一醫(yī)藥上可接受的載劑。21.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物或如權(quán)利要求20的醫(yī)藥組合物，其用作藥物。22.—種如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物的用途，其用于制備用于預(yù)防或治療與經(jīng)活化免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥的醫(yī)藥組合物。23.如權(quán)利要求22的用途，其可用于預(yù)防或治療選自由下列組成之組的疾病或病癥諸如腎、肝、心臟、肺、胰、角膜及皮膚等移植器官的排斥反應(yīng)；由干細(xì)胞移植引發(fā)的移植物抗宿主疾病；自身免疫癥候群，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、諸如克隆氏病及潰瘍性結(jié)腸炎等炎性腸疾病、牛皮癬、干癬性關(guān)節(jié)炎、諸如橋本氏甲狀腺炎等甲狀腺炎、葡萄膜視網(wǎng)膜炎；諸如鼻炎、結(jié)膜炎、皮炎等特應(yīng)性疾??；哮喘；I型糖尿?。桓腥竞笞陨砻庖呒膊?，包括風(fēng)濕熱及感染后腎小球腎炎；實(shí)體癌及腫瘤轉(zhuǎn)移。24.—種如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物的用途，其用于制備醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物與一或若干種選自由免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)類固醇、NSAID、細(xì)胞毒性藥、黏附分子抑制劑、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子抑制劑、細(xì)胞因子受體拮抗劑及重組細(xì)胞因子受體組成之組的藥劑結(jié)合使用來預(yù)防或治療與活化免疫統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。25.—種選自由式(II)的噻吩組成之組的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n及m皆如權(quán)利要求l中對(duì)于式(I)的定義，且R"代表氫、甲基、乙基或第三-丁基；及該等化合物的鹽以及溶劑絡(luò)合物。26.—種選自由式(III)的噻吩組成之組的化合物，式(II)式(III)其中R1、R2、R3、及114皆如權(quán)利要求1中如于式(1)的定義，且R7代表氫、甲基、乙基、或第三-丁基；及該等化合物的鹽以及溶劑絡(luò)合物。全文摘要本發(fā)明關(guān)于新穎噻吩衍生物、其制備及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。所述化合物尤其可用作免疫抑制劑。文檔編號(hào)A61K31/381GK101312959SQ200680043291公開日2008年11月26日申請(qǐng)日期2006年11月22日優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日發(fā)明者克勞斯·米勒,博里斯·馬蒂斯,大衛(wèi)·萊曼,奧利弗·內(nèi)勒,約爾格·韋爾克,貝特·斯泰納,馬丁·博利申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司