作為哌嗪和哌啶衍生物的前藥的n-氧化物的制作方法

專利名稱：：作為哌嗪和哌啶衍生物的前藥的n-氧化物的制作方法作為哌溱和哌啶衍生物的前藥的N-氧化物本發(fā)明涉及某些哌溱和哌啶衍生物的N-氧化物并且涉及用于制備這些化合物的方法。本發(fā)明還涉及在此公開的化合物的用途，其用于生產(chǎn)產(chǎn)生有益效果的藥物。這里公開了有益效果，或者根據(jù)本說明書和本領(lǐng)域常識，有益效果對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的用途，其用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物。更具體地，本發(fā)明涉及一種治療疾病或病癥的新用途，在此公開了所述的疾病或病癥，或者根據(jù)本說明書和本領(lǐng)域常識，所述的疾病或病癥對本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。在本發(fā)明實施方案中，在此公開的特定化合物可用于生產(chǎn)對治療CNS病癥有用的藥物，特別是治療焦慮癥(包括泛化性焦慮癥和急性焦慮癥)、強(qiáng)迫性障礙、攻擊行為、成癮(包括癮和復(fù)發(fā))、抑郁癥、孤獨癥、眩暈、精神分裂癥和其它精神障礙、帕金森病及其它運動障礙和認(rèn)知及記憶紊亂。精神藥物性哌嗪和哌啶衍生物精神藥物性哌嗪和哌啶衍生物例如可從W097/036893、W000/029397和W001/085725得知。bifeprunox、SLV308和SLV318，即這三項專利申請的主要物質(zhì)之間存在驚人的結(jié)構(gòu)相似性。然而，同樣驚人的是它們的藥理學(xué)性質(zhì)的不同，并因而它們的治療可能性也不同。Bifeprunox是多巴胺-02受體部分激動劑和5-羥色胺5-HTu受體完全激動劑，在臨床試驗中作為非典型抗精神病藥物(見R.Feenstra等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,U，2345-2349,2001)。SLV318是多巴胺-D2受體完全激動劑和5-鞋色胺5-HTu受體部分激動劑，目前正評價其作為抗抑郁劑和抗焦慮劑的潛力。SLV308是多巴胺-D2受體部分激動劑并且同時是5-羥色胺5-HTu受體完全激動劑。其處于用于治療帕金森病的臨床試驗中(見R.Feenstra等，Drugsofthefuture,^(2)，128-132，2001)。在大鼠、猴子以及更后來在人中的代謝研究顯示，SLV308主要通過氧化作用，隨后通過葡糖苷酸化作用進(jìn)行代謝。但是在口服施用SLV308后，在所有三種物種的血漿中還檢測出它的N-去甲基類似物和它的N-氧化物。在人中，N-氧化物約占施用劑量的30%。在藥物研發(fā)中，常規(guī)研究代謝產(chǎn)物的活性、毒性等。在證明SLV308的N-氧化物是人中的代謝產(chǎn)物后，合成并篩選了該化合物。在體外它顯示幾乎是無活性的它對母體化合物對其顯示出高親和力的受體的親和力非常低或者低于檢測極限。這些發(fā)現(xiàn)證實，在這種情況下出現(xiàn)了N-氧化物的最常見情況之一代謝滅活。最初的體內(nèi)試驗，其中將N-氧化物由靜脈內(nèi)施用，似乎證實了體外的發(fā)現(xiàn)N-氧化物顯示出僅具有約十分之一的母體化合物活性。當(dāng)經(jīng)口施用后檢測N-氧化物時，意外發(fā)生了其在那時顯示與SLV308具有等效的活性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>N-氧化物N-氧化物從1894年以來就是已知的。如今，眾所周知N-氧化物是許多叔胺的代謝產(chǎn)物，并且在多數(shù)情況下它還是叔胺和它們的N-去烷基化類似物之間的中間產(chǎn)物。多數(shù)但不是全部的叔胺藥物產(chǎn)生N-氧化物。僅舉幾個例子，例如嗎啡、丙咪喚、丙嗪、肉桂苯哌溱和煙堿。N-氧化發(fā)生的程度從痕量到接近定量轉(zhuǎn)換(quantitativeconversion)變化。一些N-氧化物顯示比它們相應(yīng)的叔胺更有效。最著名的這種實例是甲氨二氮卓(Librium)，其為在精神病學(xué)和一般醫(yī)學(xué)中最常用的藥物之一。然而更多情況下，發(fā)現(xiàn)N-氧化物比它們相應(yīng)的叔胺具有較小的效力，并且通常認(rèn)為N-氧化是代謝滅活。盡管N-氧化物通過化學(xué)方法很容易還原成它們相應(yīng)的叔胺，在人身體中其以不同程度發(fā)生。一些N-氧化物經(jīng)歷幾乎定量的還原轉(zhuǎn)化變成相應(yīng)的叔胺，在其它情況下，該轉(zhuǎn)化僅為痕量反應(yīng)或甚至完全不存在。(M.H.Bickel:"ThepharmacologyandBiochemistryofN-oxides"，PharmacologicalReviews,H(4),325-355，1969)。關(guān)于N-氧化物及其相應(yīng)的叔胺的底線是，每種情況都是可能的存在所有種類的極端的實例，以及極端之間的任何情況的實例。叔胺可能產(chǎn)生或者不產(chǎn)生N-氧化代謝物。當(dāng)它們產(chǎn)生時，N-氧化作用可以是痕量反應(yīng)或者是定量轉(zhuǎn)化。N-氧化物可能比它們相應(yīng)的叔胺更有活性、較小活性或者甚至完全無活性。N-氧化物可以還原成相應(yīng)的叔胺或者不還原。當(dāng)它們還原時，該反應(yīng)可以僅僅是痕量的或幾乎是定量的。SLV308的N-氧化物當(dāng)SLV308的N-氧化物在體外無活性，經(jīng)靜脈內(nèi)施用時在體內(nèi)有適度活性，以及當(dāng)口服施用時，其在體內(nèi)幾乎是等效的，這些事實的組合只能以一種方式解釋。因此，大鼠經(jīng)口給藥SLV308的N-氧化物后，N-氧化物和母體化合物的血漿水平是大約相等的這一發(fā)現(xiàn)不足為奇。BIFEPRUNOX和SLV318的N-氧化物在人中，bifeprunox和SLV318都不代謝為它們各自的N-氧化物?；蛘?，更準(zhǔn)確地說，施用bifeprunox或SLV318后，在人的血漿中從未檢測到明顯濃度的這些N-氧化物。由于這種原因，從來沒有去合成和研究這些化合物的動機(jī)...直到對SLV308的N-氧化物的意外發(fā)現(xiàn)。合成了bifeprunox和SLV318的N-氧化物并且由靜脈內(nèi)和經(jīng)口施用給小鼠。果真，特別在經(jīng)口施用后，兩種化合物都證明是原型前藥(prototypicalprodrugs)。小鼠和人的情況如人的情況一樣，當(dāng)由靜脈內(nèi)或者經(jīng)口施用給小鼠時，SLV318不產(chǎn)生顯著量的N-氧化物作為代謝產(chǎn)物。對于SLV308情況是不同的在人中，N-氧化物是主要代謝產(chǎn)物，但在小鼠中顯然不發(fā)生這種轉(zhuǎn)化。bifeprunox的情況相反在小鼠中該化合物可顯著地氧化成N-氧化物，可是在人中該途徑似乎是不相關(guān)的。藥效學(xué)自Paracelsus(劑量決定毒'性(So7ados/s/"acitre/2e/2w!U)以來，通常認(rèn)為藥物的療效和毒性作用與它們在相關(guān)靶位的濃度有關(guān)。因為一般而言后者不容易獲取，所以將血漿水平用作有關(guān)藥物濃度的近似值。在藥物研發(fā)過程中，功效下限的血漿濃度以及副作用開始變明顯的血漿濃度成為已知。在理想情況下，這兩種濃度相差很遠(yuǎn)使得能易于以有效但不會產(chǎn)生副作用的方式施用藥物?，F(xiàn)實中，情況幾乎從來不是理想的，并且多數(shù)藥物顯示出副作用。在多數(shù)情況下，副作用的產(chǎn)生可與峰值血漿濃度超出了與產(chǎn)生副作用相關(guān)的較低水平相關(guān)聯(lián)。這一偶然發(fā)現(xiàn)，即某些哌嗪和哌啶衍生物的本身無活性的N-氧化物代謝產(chǎn)物在經(jīng)口施用時可幾乎定量轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的叔胺化合物，創(chuàng)造了將它們用作'前藥，的可能性，具有臨床好處，即延長作用的持續(xù)時間和變鈍的(blunted)峰值血漿濃度，導(dǎo)致了改善的副作用特征。本發(fā)明涉及通式(1)的化合物以及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物和溶劑化物其中-R!是氫、鹵素、烷基(Cw)、CN、CF3、0CF3、SCF3、烷氧基(d—3)、氨基或單-或二烷基(C卜3)取代的氨基、或者羥基，Z表示-C或-N，-R2是氫或烷基(Ch)，-113和l獨立地表示H或烷基(Ch)，或者1(3和R4—起可以形成2或3個C-原子的橋，-Q是甲基、乙基或環(huán)丙基甲基，其中乙基或環(huán)丙基甲基可由一個或多個氟原子任選取代，或者Q是芐基或2-、3-或4-吡啶基甲基，所述基團(tuán)可由一個或多個取代基任選取代，所述的取代基選自囟素、硝基、氰基、氨基、單-或二烷基(C卜3)氨基、烷氧基(d—3)、CF3、0CF3、SCF3、烷基(d—3)、烷基(Ch)磺?；蛄u基，或者Q是下式的基團(tuán)c其中-Rs是鹵素、羥基、烷氧基(d—3)或烷基(d—3)，而q是O、1、2或3-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，所述基團(tuán)可由l-3個取代基取代，所述的取代基是羥基、卣素、烷氧基(d-3)、烷基(d-3)、氰基、氨基羰基、單-或二烷基(Cw)氨基羰基。本發(fā)明涉及具有式(1)的化合物的外消旋物、非對映體的混合物和單獨的立體異構(gòu)體，也涉及其水合物和溶劑化物。'烷基(Ch)，指'甲基、乙基、正丙基或異丙基，。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(1)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物和溶劑化物，其中Ri、R2、R3和R^是氫并且z，和Q具有上述的含義。特別優(yōu)選的是其中艮、R2、R3和IU是氫，并且'一Z，表示-N以及Q是甲基、乙基、芐基或U，l'-聯(lián)苯)-3-基-甲基的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物和溶劑化物。最優(yōu)選的是其中Q是曱基、芐基或(l，l'-聯(lián)苯)-3-基-甲基的化合物，即SLV308、SLV318和bifeprunox各自的N-氧化物，因而可由式(2-4)表示合成法的一般方面在方案1中概述具有式(I)的化合物的合成:特定合成方法的選擇取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，例如官能團(tuán)與使用試劑的相容性、使用保護(hù)基團(tuán)、催化劑、活化試劑和偶合試劑的可能性以及制備的最終化合物中存在的最后結(jié)構(gòu)特征?？伤幱名}可使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過將本發(fā)明化合物與合適的酸如無機(jī)酸或有機(jī)酸混合。本發(fā)明化合物的優(yōu)選的鹽是甲磺酸鹽。ii藥物制劑本發(fā)明涉及含有作為活性成分的某些哌溱和哌咬衍生物的N-氧化物或其可藥用鹽的藥物組合物。對于臨床使用，將本發(fā)明化合物配制成用于口服、靜脈內(nèi)、皮下、氣管、支氣管、鼻內(nèi)、肺、經(jīng)皮膚、口含、直腸、腸胃外或一些其它施用方式的藥物制劑。藥物制劑含有與可藥用輔劑、稀釋劑和/或栽體混合的本發(fā)明化合物?；钚猿煞值目偭窟m宜在制劑的約0.1-約95%(w/w)的范圍內(nèi)，適宜為0.5°/。-50%(w/w)并且優(yōu)選為1°/廣25%(w/w)。在本發(fā)明的藥物制劑的制備中，可以將活性成分與固體粉狀成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其它合適成分混合，還可與崩解劑和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉和聚乙二醇蠟混合。隨后可將混合物加工成顆粒或者壓制成片劑。在混合形成制劑之前，可將活性成分單獨地與其它非活性成分預(yù)先混合。還可以將活性成分在其與非活性成分混合形成制劑之前互相混合。軟明膠膠嚢可以用含有本發(fā)明活性成分、植物油、脂肪或其它適合用于軟明膠膠嚢的載體的混合物的膠囊制備。硬明膠膠囊可以包含活性成分的顆粒。硬明膠膠嚢還可以包含與固體粉狀成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠組合的活性成分。用于直腸施用的劑量單位可以制備為(i)栓劑形式，其含有與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠嚢的形式，其含有與植物油、石蠟油或其它用于明膠直腸膠嚢的合適載體混合的活性物質(zhì)；(iii)現(xiàn)成的微型灌腸劑形式；或者Uv)即將施用前在適宜溶劑中重構(gòu)的干微型灌腸劑形式。液體制劑可以制備為糖漿劑或者混懸劑的形式，例如含有活性成分且其余由例如糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物組成的溶液劑或混懸劑。如果需要，這種液體制劑可含有著色劑、芳香劑、防腐劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。液體制劑還可以制備成在使用之前用適宜的溶劑重構(gòu)的干粉劑形式。用于腸胃外施用的溶液劑可制備為本發(fā)明制劑在可藥用溶劑中的溶液。這些溶液劑還可含有穩(wěn)定劑成分、防腐劑和/或緩沖劑成分。用于腸胃外施用的溶液劑還可制備為在使用之前用適宜的溶劑重構(gòu)的干制劑。施用的化合物的劑量將取決于相關(guān)適應(yīng)癥、患者的年齡、體重和性別，并且可由醫(yī)師確定。劑量優(yōu)選在O.01mg/kg-10mg/kg的范圍內(nèi)?；钚猿煞值牡湫腿談┝吭趯挿秶鷥?nèi)變化并且將取決于多種因素例如相關(guān)適應(yīng)癥、施用途徑、患者的年齡、體重和性別并可以由醫(yī)師確定。通常，口服和腸胃外施用的劑量將在每天0.1-1，OOOmg總活性成分的范圍內(nèi)。醫(yī)學(xué)和藥學(xué)用途根據(jù)本發(fā)明還提供在醫(yī)學(xué)治療中使用的制劑和各部分的套藥包(kit);本發(fā)明制劑用于生產(chǎn)用來治療CNS病癥的藥物的用途，以及醫(yī)藥治療或包括將治療有效總量的本發(fā)明化合物施用于患有CNS病癥或?qū)ζ湟赘械幕颊叩姆椒?。如在此使用的術(shù)語"醫(yī)學(xué)治療"意在包括在人或其它哺乳動物上體內(nèi)或離體進(jìn)行的預(yù)防、診斷和治療的方案。本發(fā)明的制劑含有通式(l)化合物本身或在前藥情況下施用后為通式(1)化合物。因此預(yù)期本發(fā)明制劑可用于治療CNS病癥。使用輔助物質(zhì)如液體或固體載體材料，可以將本發(fā)明化合物制成適于通過一般手段施用的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)腸、口服、經(jīng)腸胃外(肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi))、經(jīng)直腸或局部(外用地)施用。它們可以以溶液劑、粉劑、片劑、膠嚢劑(包括微膠囊)、軟骨劑(乳霜劑或凝膠劑)或栓劑的形式施用。這種制劑的適宜賦形劑是藥學(xué)上常規(guī)的液體或固體填充劑和增容劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、芳香劑、著色劑和/或緩沖劑物質(zhì)?？商峒暗慕?jīng)常使用的輔助物質(zhì)是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它的糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白質(zhì)、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物油和植物油如魚肝油、向日葵、花生或芝麻油、聚乙二醇以及溶劑如無菌水和單-或多元醇如甘油。本發(fā)明化合物通常作為藥物組合物施用，所述的藥物組合物是本發(fā)明重要的且是新的實施方案，因為其中存在化合物，更特別地是在此公開的特定化合物?？梢允褂玫乃幬锝M合物的類型包括但不限于片劑、可咀嚼片劑、膠嚢劑、溶液劑、注射液、栓劑、混懸劑，以及在見的其它i型。本發(fā)明還包括所述的藥物組合物的制備或生;:在本發(fā)明的實施方案中，提供了藥物包(pharmaceuticalpack)或套藥包，其包含一個或多個裝有本發(fā)明藥物組合物的一種或多種成分的容器。這種容器附帶的可以是多種書面材料例如使用說明書，或者是由管理藥物產(chǎn)品生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的注意事項，該注意事項反映了由該機(jī)構(gòu)對生產(chǎn)、使用、銷售用于人或獸醫(yī)牲畜施用的核準(zhǔn)。藥理學(xué)方法對神經(jīng)遞質(zhì)受體的體外親和力收集于下表中的結(jié)合數(shù)據(jù)(實施例5:藥理學(xué)試驗結(jié)果)使用經(jīng);f艮好證明的標(biāo)準(zhǔn)方法，由CEREP(128，rueDanton，92500Rueil-Malmaison，法國)或在SolvayPharmaceuticalsB.V,(C.J.vanHoutenlaan36，1381CPWeesp,荷蘭)獲得。例如對多巴胺-02和5-HT1A受體的親和力如CreeseI、SchneiderR和SnyderSH，[3H]-Spiroperidollabelsdopaminereceptorsinratpituitaryandbrain,fur/戶力ar鵬co/1997，46:377-381以及GozlanH，ElMestikawyS，PichatL，GlowinskyJ和HamonM，1983，Identificationofpresynapticserotoninautoreceptorsusinganewligand3H-PAT，1983，305:140-142中描述測定。對神經(jīng)遞質(zhì)受體的體外拮抗/激動活性對不同神經(jīng)遞質(zhì)受體的體外拮抗/激動活性例如通過表達(dá)這些克隆受體(例如才艮據(jù)SolomonY，LandosC，RodbellM，1974，Ahighlyselectiveadenylylcyclaseassay,loa/5/oc力e邁1974，58:541—548以及WeissS,SebbenM和BockaertJJ，1985，Corticotropin-peptideregulationofintracellularcyclicAMPproductionincorticalneuronsinprimaryculture,/Mswroc力e邁1985，45:869-874描述的方法，在CHO細(xì)胞系中表達(dá)的人D2受體和5H受體)的細(xì)胞系中的腺苷酸環(huán)化酶的形成來測量。5-羥色胺5-HTu受體拮抗/激動活性的體內(nèi)動物模型下唇收縮(lowerlipretraction)根據(jù)Berendsen等(Pharmacol.Biochem.Behav.H，(1989)，821-827)描述的方法測量。多巴胺-D2受體拮抗/激動活性的體內(nèi)動物模型在小鼠中阿樸嗎啡-誘導(dǎo)的攀爬行為(CostallB,NaylorRJ和NohriaV,Differentialactionsoftypicalandatypicalagentsontwobehaviouraleffectsofapomorphineinthemouse,Ar/t/戶A2環(huán)co71978,63:381-382)。預(yù)測抗焦慮/抗抑郁活性的體內(nèi)動物模型大鼠的條件超聲發(fā)音模型(MolewijkHE，VanderPoelAM,MosJ，VanderHeydenJAM和OlivierB(l995)，Conditionedultrasonicvocalizationsinadultmaleratsasaparadigmforscreeninganti—panicdrugs,尸^FcAo/力ar邊aco/c^71995,117:32—40)。大鼠的強(qiáng)迫游泳試驗(PorsoltRD，AntonG，BlavetN和JalfreM，1978，Behaviouraldespairinrats:Anewmodelsensitivetoantidepressanttreatments,i"wr/戶力ar則co71978，47:379-391)。大鼠的低速反應(yīng)的差另'J強(qiáng)化(differentialreinforcementoflowratesofresponding)模型(McGuirePS和SeidenLS，Theeffectsoftricyclicantidepressantsonperformanceunderadifferential-reinforcement-of-low-ratescheduleinrats-/尸力ar鵬co/^r;T"力er1980，214:635-641;以及vanHest等，differentialreinforcementoflowrateresponses,1992，107:474-479)。活動能力的4中制(FileSE和HydeJRG,Atestofanxietythatdistinguishesbetweentheactionsofbenzodiazepinesandthoseofotherminortranquillisersorstimulants,戶/ar邁acoJA'oc力e/z71979，11:65-79)。預(yù)測抗精神病活性的體內(nèi)動物模型大鼠的條件躲避反應(yīng)抑制(VanderHeydenJAM,BradfordLD，Arapidlyacquiredone—wayconditionedavoidanceprocedureinratsasaprimaryscreeningtestforantipsychotics:influenceofshockintensityonavoidanceperformance,5e/a7》ra/"1988，31:61-67)。預(yù)測抗帕金森病活性的體內(nèi)動物模型MPTP-損傷的狨猴(NomotoM，JennerP，MarsdenCD:ThedopamineagonistD2agonistLY141865butnottheagonistSKF38393，reversesParkinsonisminducedbyl-methyl-4-phenyl-l，2，3，6-tetrahydropyridine(MPTP)inthecommonMarmoset.Weurosci,Ze〃.，(1985)57:37-41)。大鼠中6-0H-多巴胺誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)行為(UngerstedtU，6-0H-DAinduceddegenerationofcentralmonoamineneurons，J:zr./.尸力ar腐o/.19685:107-110)。具體而言動物將雄性大鼠(Wistar，Harlan,荷蘭；在實驗時為400-500g)在控制了溫度(20-21±2"C)和濕度的環(huán)境中圏養(yǎng)并且除試驗期間外無限制地給水。食物限制為每只大鼠每天大約15g。使用l2小時明-暗周期(光照為07.00-19.00點)。所有實驗程序都依照荷蘭法律操作并且符合當(dāng)?shù)貙嶒瀯游锕芾砑笆褂梦瘑T會的規(guī)定。外科手術(shù)使用立體導(dǎo)向術(shù)進(jìn)行單側(cè)黑質(zhì)致密帶的6-羥基多巴胺(6-0HDA)損傷手術(shù)。在手術(shù)前一小時，施用去甲基-丙咪嗪(20mg/kg，腹膜內(nèi))以保護(hù)去甲腎上腺素能神經(jīng)元。用1013mbar的3°/。氟烷+0.81/分鐘^0+0.81/分鐘02-氣體混合物麻醉大鼠。在手術(shù)過程中，將氣體混合物調(diào)節(jié)至1.75-2%氟烷，0.61/分鐘的N20和0.61/分鐘的02。將腦立體定位儀(Kopf，California,美國)的切棒(incisorbar)設(shè)定在-3.3mm，在黑質(zhì)致密部上方鉆一個頭顱鉆孔并且注入3pi的6-0HDA溶液(3.33mg/ml)(流速=0.75nl/分鐘；注射針頭在拔出之前留在原處4分鐘)。該操作的坐標(biāo)是前后自耳間線+3.2mm;內(nèi)側(cè)/外側(cè)自中線+1.8mm和腹側(cè)為自顱骨表面-8.2。在試驗之前讓動物恢復(fù)約2周。好的旋轉(zhuǎn)行為的大鼠定義為從施用后25分鐘開始在5分鐘時間內(nèi)由安非他明(2.5mg/kg，s.c.)引起至少20次對側(cè)的旋轉(zhuǎn)并且在施用阿樸嗎啡(0.25mg/kg，s.c.)后30分鐘內(nèi)記錄了平均至少20次對側(cè)旋轉(zhuǎn)的那些大鼠。用阿樸嗎啡進(jìn)行常規(guī)試驗(0.1或0.25mg/kg，s.c.)以保證在本方法中動物的可靠性。儀器將8部商業(yè)獲得的(TSEsystemsBadHomburg，德國)'轉(zhuǎn)子流量計，裝置(透明塑料碗；57x55x52cm)用于試驗。將大鼠固定拴在與IBM兼容個人電腦(使用TSERotameter軟件1.11版本，TSEsystemsBadHomburg，德國)連接的旋轉(zhuǎn)感應(yīng)器上，該感應(yīng)器記錄順時針或逆時針的運動。使用內(nèi)部軟件旋轉(zhuǎn)濾器10。方案在對處理組統(tǒng)計隨機(jī)化后，將大鼠用本發(fā)明化合物(0.l-3mg/kgp.a)或載體(2ml/kg)預(yù)處理并且將其置于轉(zhuǎn)子流量計中，然后測量對側(cè)旋轉(zhuǎn)行為。在進(jìn)一步研究中，評估L-D0PA(1-10mg/kgo.)對對側(cè)旋轉(zhuǎn)的效果?？梢允褂猛庵苊擊让敢种苿┢S絲肼(30mg/kg/.p.)。在組合研究中，可以將一定范圍的L-D0PA(1-10)劑量和本發(fā)明化合物劑量(0.1-3mg/kgp.a)組合。通式(1)的本發(fā)明化合物及其可藥用鹽是具有多巴胺-02受體(部分)激動活性并聯(lián)合有5-HTu受體激動活性的化合物的前藥。它們可用于治療CNS病癥，特別是焦慮癥(包括泛化性焦慮癥和急性焦慮癥)、強(qiáng)迫性障礙、攻擊行為、成癮(包括癮和復(fù)發(fā))、抑郁癥、孤獨癥、眩暈、精神分裂癥和其它精神障礙、帕金森病和其它運動障礙以及認(rèn)知和記憶紊亂。治療如這里使用的術(shù)語"治療"指對哺乳動物，優(yōu)選對人的病癥或疾病的任何治療，并且包括(1)預(yù)防疾病或病癥在可能傾向于患這種疾病但尚未診斷出有該疾病的受試者中發(fā)生，(2)抑制疾病或病癥，即阻止其發(fā)展，(3)減輕疾病或病癥，即引起病癥的消退，或(4)減輕由疾病引起的病癥，即中止疾病的癥狀?？s寫在本申請中使用了一些縮寫，其對本領(lǐng)域技術(shù)人員可能不是完全明確的。那些是6-0H-DA-6-羥基多巴胺bifeprunox=7-[4-([1,l'-聯(lián)苯]-3-基甲基)-l-哌嗪基]-2(3H)-苯并喁唑酮CHO-中國倉鼠卵巢CNS-中樞神經(jīng)系統(tǒng)i.p.=腹膜內(nèi)地i.v.=靜脈內(nèi)地MPTP=1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶p.o.=(經(jīng)口的)=口月良的SLV308=7-[(4-甲基)-1-哌溱基]-2(3H)-苯并喁唑酮SLV318=7-[(4-曱基苯基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噍唑酮實施例其合成在下面描述的特定化合物用來進(jìn)一步更詳細(xì)地說明本發(fā)明，并因此不認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明范圍。根據(jù)在此公開的本說明書和本發(fā)明的實踐，本發(fā)明的其它實施方案對本領(lǐng)域那些技術(shù)人員是明顯的。因此，意味著僅將本說明和實施例作為示范考慮。實施例1:材料和方法快速色鐠法指使用指示的洗脫液和硅膠(Acros:0.030-0.075mm或Merck硅膠60:0.040-0.063mm)進(jìn)行的純化。熔點在BtichiB-545熔點測定器上記錄。液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS)LC-MS系統(tǒng)由2個Perkinelmerseries200微量泵組成。將泵通過50n1的T形混合器互相連接，連接至Gilson215自動釆樣器上。方法如下步驟總時間流速(ul/min)A(%)B(%)00200095511.82000010022.52000010032.7200095543.02000955A=含有0.025%HCOOH以及10mmolNH4HC00的100%水pH=+/-3B-含有0.025%HCOOH的100%ACN自動采樣器具有2jal的上樣環(huán)。將自動采樣器連接至裝有3Jim微粒的WatersAtlantisC1830*4.6mm柱。將柱在40C的PerkinElmerseries200柱溫箱中保持恒溫。柱連接至具有2.7y1流動池的PerkinElmerseries200UV計量器。波長設(shè)定為254nm。UV計量器連接至SciexAPI150EX質(zhì)譜儀上。質(zhì)譜儀具有下列參數(shù)掃描范圍150-900a.m.u.;極性正極；掃描模式剖面；分辨率Ql:UNIT;步長O.lOa.m.u.;每次掃描時間0.500秒；NEB:10;CUR:10;IS:5200;TEM:325;DF:30;FP:225和EP:10。光散射檢測器連接至SciexAPI150上。該光散射檢測器是在50匸和3barN2下操作的SedereSedex55。全部系統(tǒng)由G3powermac控制。涉及潮濕敏感性化合物或條件的所有反應(yīng)在無水的氮氛下進(jìn)行。使用指定洗脫液，通過在硅膠包被的塑料薄層(Merck預(yù)包被硅膠60F254)上使用薄層色語法(TLC)來監(jiān)測反應(yīng)。通過紫外光燈(254nm)或碘U2)使斑點可見。在使用之前將二氯甲烷(五氧化二磷和氬化鈣)、四氫呋喃(鈉/苯甲酮羰游基)和石油醚(60-80)新鮮蒸條。所有其它商業(yè)可獲得的化學(xué)制劑無需進(jìn)一步純化使用。實施例2:中間產(chǎn)物的合成本發(fā)明的N-氧化物從相應(yīng)的叔胺合成，所述的叔胺是其合成在W097/036893、W000/029397和W001/085725中描述的化合物。實施例3:特定化合物的合成其合成在下面描述的特定化合物意在進(jìn)一步更詳細(xì)地說明本發(fā)明，并因此不認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明范圍。根據(jù)在此公開的本說明書和本發(fā)明的實踐，本發(fā)明的其它實施方案對本領(lǐng)域那些技術(shù)人員是明顯的。因此，意味著僅將本說明書和實施例作為示范考慮。化合物1:SLV308的N-氧化物將30ml無水乙醇中的1.17g(5.00mmol)7-[(4-甲基)-l-哌溱基]-2(3H)-苯并噍唑酮的懸液加熱直至獲得澄清溶液。隨后將0.41ml30%&02以一份加入至熱的該溶液中，隨后將混合物在油浴中加熱回流?；亓?小時后，加入另一份0.41ml30°/。的H202并且將其繼續(xù)回流16小時。隨后加入小量10。yi的Pd/C并在回流45分鐘后讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫以產(chǎn)生褐色懸液。使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器將懸液濃縮成褐色固體，將該固體在硅膠上通過快速色譜法純化(230-400目，洗脫液DCM:MeOH:NH368:30:2)而獲得1.06g(4.25mmol，85%的產(chǎn)率)相應(yīng)的N-氧化物，即化合物l(mp242-243'C)。化合物2:SLV318的N-氧化物將1.26g(5.14mmol)70°/。的間氯過苯曱酸加入至在150ml丙酮中的1.5g(4.85mmol)SLV318(7-[(4-曱基苯基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并噁唑酮)的溶液中，將混合物攪拌1小時并在硅土上蒸發(fā)。通過快速色鐠法(DCM:MeOH:NH384:15:1)分離出SLV318的N-氧化物(化合物2)。產(chǎn)量為1.48g(94%)。M.p.為238-240X:。化合物3:bifeprunox的N-氧化物將30g(66mmol)的bifeprunox(7-[4-([1，1'-聯(lián)苯]-3-基甲基)-1-哌溱基]-2(3H)-苯并嚙唑酮)溶解于500ml乙腈和130ml的水中。接著加入20ml35%的HA并且在50n下攪拌混合物。更多的&02在2小時(100ml)、24小時(100ml)和48小時(100ml)后加入。l20小時后蒸發(fā)部分乙腈并加入3000ml水。通過用DCM萃取并蒸發(fā)而分離產(chǎn)物。bifeprunox的N-氧化物(化合物3)通過從700ml乙腈和100ml水中結(jié)晶并從200ml異丙醇中再結(jié)晶而純化。M.p.:178-181"C。實施例4:在動物研究中使用的制劑用于口服(p.o.)施用將一些玻璃微珠加入至玻璃試管中的希望的量(0.5-5mg)的固體試驗化合物中，并通過渦旋2分鐘碾磨固體。加入1ml在水和2%(v/v)Poloxamer188(LutrolF68)中的ly。甲基纖維素的溶液后，通過渦旋10分鐘使化合物懸浮。將pH調(diào)節(jié)至7。使用超聲波浴進(jìn)一步使懸液中的剩余微粒懸浮。用于靜脈內(nèi)(i.v.)施用將化合物溶解于生理鹽水(0.9%NaCl)中并將pH調(diào)節(jié)至7。用于腹膜內(nèi)(i.P,)施用將一些玻璃微珠加入至玻璃試管中希望的量(0.5-15mg)的固體試驗化合物中，并通過渦旋2分鐘碾磨固體。加入lml在水中的1%甲基纖維素和5%甘露醇的溶液后，通過渦旋10分鐘使化合物懸浮。最后將pH調(diào)節(jié)至7。實施例5:藥理學(xué)試驗結(jié)果根據(jù)體外數(shù)據(jù)(見表1，如下)，顯然SLV308的N-氧化物比母體化合物的活性小很多。也明顯，所測量的N-氧化物的活性是真實的，而不是由例如可能N-氧化物受少量SLV308'污染，而引起的。這可以從效力比率是不恒定的觀測結(jié)果推斷出它們對多巴胺-D4受體的親和力相差10倍，而對多巴胺-D2受體的親和力該比率為100倍或更多。SLV308作為阿樸嗎啡誘導(dǎo)的攀爬行為的拮抗劑的EDs。為0.07mg/kgi.v.。在相同的試驗條件下其N-氧化物的EDs。高10倍以上0.90mg/kg。然而，當(dāng)口服實驗時，兩種化合物，即SLV308及其N-氧化物顯示是等效的(EDs。值分別是0.75和0.79mg/kg)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，顯然口服施用后SLV308的N-氧化物還原成了相應(yīng)的叔胺SLV308。通過口服施用SLV308及其N-氧化物后測量SLV308及其N-氧化物的血漿水平確證了這些發(fā)現(xiàn)。口服施用SLV308后，在血漿中只發(fā)現(xiàn)痕量的N-氧化物，然而，口服施用N-氧化物后，N-氧化物和SLV308的血漿水平幾乎相等。表l:SLV308及其N-氧化物的體外和體內(nèi)的藥理學(xué)體<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將Bifeprunox、SLV308和SLV318以及它們各自的N-氧化物單獨地施用(靜脈內(nèi)U.v.)或口服(p.o.))于小鼠(每時間點3只動物)，其后通過LC-MS(方法見上文)分析它們血液中的母體胺及其N-氧化物。將數(shù)據(jù)平均(n=3)，并收集于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(1)的哌嗪和哌啶衍生物以及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物和溶劑化物其中-R1是氫、鹵素、烷基(C1-3)、CN、CF3、OCF3、SCF3、烷氧基(C1-3)、氨基或者單-或二烷基(C1-3)取代的氨基、或羥基，-___Z表示＝C或-N，-R2是氫或烷基(C1-3)，-R3和R4獨立地表示H或烷基(C1-3)，或者R3和R4一起可以形成2-3個C-原子的橋，-Q是甲基、乙基或環(huán)丙基甲基，其中乙基或環(huán)丙基甲基可經(jīng)一個或多個氟原子任選取代，或者Q是芐基或2-、3-或4-吡啶基甲基，所述基團(tuán)可由一個或多個取代基任選取代，所述的取代基選自鹵素、硝基、氰基、氨基、單-或二烷基(C1-3)氨基、烷氧基(C1-3)、CF3、OCF3、SCF3、烷基(C1-3)、烷基(C1-3)磺酰基或羥基，或者Q是下式的基團(tuán)其中-R5是鹵素、羥基、烷氧基(C1-3)或烷基(C1-3)，而q是0、1、2或3-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，所述基團(tuán)可由1-3個取代基取代，所述的取代基是羥基、鹵素、烷氧基(C1-3)、烷基(C1-3)、氰基、氨基羰基、單-或二烷基(C1-3)氨基羰基。2.如權(quán)利要求1所述的通式(1)的化合物和其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物及溶劑化物，其中RhR2、R3和R4是氫，并且'一Z，表示-N,Q具有如權(quán)利要求1中給出的含義。3.如權(quán)利要求2所述的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物及溶劑化物，其中Q是甲基，因此所述化合物由式(2)表示ohn人o4.如權(quán)利要求2所述的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物及溶劑化物，其中Q是芐基，因此所述化合物由通式(3)表示5.如權(quán)利要求2所述的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、可藥用鹽、水合物及溶劑化物，其中Q是(l，l'-聯(lián)苯)-3-基-曱基，因此所述化合物由式6.藥物組合物，除可藥用載體和/或至少一種可藥用輔助物質(zhì)，所述的藥物組合物還包含藥理學(xué)活性量的至少一種權(quán)利要求1-5之一的化合物或其鹽作為活性成分。7.制備如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1-5之一的化合物制成適于給藥的形式。8.如權(quán)利要求l-5任意之一所述的化合物或其鹽用作為藥物。9.如權(quán)利要求l-5任意之一所述的化合物的用途，其用于制備治療CNS病癥的藥物組合物，所述的CNS病癥包括焦慮癥、泛化性焦慮癥和急性焦慮癥、強(qiáng)迫性障礙、攻擊行為、成癮、癮和復(fù)發(fā)、抑郁癥、孤獨癥、眩暈、精神分裂癥和其它精神障礙、帕金森病和其它運動障礙以及認(rèn)知和記憶紊亂。10.制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于用過氧化氫氧化通式(r)的化合物以產(chǎn)生通式(i)化合物全文摘要本發(fā)明涉及某些哌嗪和哌啶衍生物的N-氧化物并且涉及制備這些化合物的方法。本發(fā)明還涉及在此公開的化合物的用途，用于生產(chǎn)產(chǎn)生有益效果的藥物。有益效果在這里公開或根據(jù)本說明書和本領(lǐng)域常識對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的用途，用于生產(chǎn)用于治療或預(yù)防疾病或病癥的藥物。更特別地，本發(fā)明涉及一種治療疾病或病癥的新的用途，所述的疾病或病癥在這里公開或者根據(jù)本說明書和本領(lǐng)域常識對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的。在本發(fā)明的實施方案中，在此公開的特定化合物用于生產(chǎn)對治療CNS病癥有用的藥物，特別是治療焦慮癥，所述的焦慮癥包括泛化性焦慮癥和急性焦慮癥；強(qiáng)迫性障礙、攻擊行為、成癮(包括癮)、抑郁癥、孤獨癥、眩暈、精神分裂癥和其它精神障礙、帕金森病以及認(rèn)知和記憶紊亂。所述化合物具有通式(1)其中符號具有本說明書中給出的意義。文檔編號A61P25/00GK101248053SQ200680030660公開日2008年8月20日申請日期2006年8月21日優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日發(fā)明者A·C·麥克里里,G·J·M·范沙倫貝格,H·J·科斯特,M·B·赫塞林克,M·韋爾哈格,P·H·范阿姆斯特丹,R·W·芬斯特拉,T·S·M·科普曼申請人:索爾瓦藥物有限公司