化學(xué)化合物的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：化學(xué)化合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明化學(xué)化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物、其藥物組合物和使用方法。另外，本發(fā)明涉及治療和預(yù)防癌癥的治療方法，并且涉及這些吡唑衍生物在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTK’s)是蛋白激酶的亞家族，其在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用，并且與包括細(xì)胞增生、存活、血管生成和轉(zhuǎn)移在內(nèi)的各種癌癥相關(guān)過(guò)程有關(guān)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多達(dá)100種不同的RTK’s，包括原肌球蛋白有關(guān)的激酶(Trk’s)。
Trk’s是由一組被稱(chēng)作神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白(NT)的可溶生長(zhǎng)因子激活的高親合性受體。Trk受體家族具有三個(gè)成員-TrkA、TrkB和TrkC。在NT中，有(i)激活TrkA的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，(ii)激活TrkB的腦衍生的生長(zhǎng)因子(BDNF)和NT-4/5，以及(iii)激活TrkC的NT3。每一種Trk受體含有胞外結(jié)構(gòu)域(配體結(jié)合)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(包括激酶結(jié)構(gòu)域)。在與配體結(jié)合時(shí)，激酶催化自動(dòng)磷酸化并引發(fā)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
Trk’s在其發(fā)展過(guò)程中在神經(jīng)元組織中廣泛表達(dá)，而Trk’s對(duì)于這些細(xì)胞的維持和存活是至關(guān)重要的。然而，Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素軸(或途徑)的后胚胎作用仍然是疑問(wèn)。有報(bào)道指出，Trk’s在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中都起著重要的作用(Patapoutian，A.等人，Current Opinion inNeurobiology，2001，11，272-280)。
在過(guò)去的十年里，發(fā)表了大量的將Trk信號(hào)傳導(dǎo)與癌癥聯(lián)系起來(lái)的文獻(xiàn)。例如，盡管Trk’s在成人中的神經(jīng)系統(tǒng)外面以低水平表達(dá)，但是Trk表達(dá)在晚期前列腺癌中是增加的。正常前列腺組織和雄激素依賴(lài)的前列腺腫瘤都表達(dá)低水平的TrkA和不能檢測(cè)水平的TrkB和C。然而，Trk受體的所有同種型及其關(guān)聯(lián)配體在晚期與雄激素?zé)o關(guān)的前列腺癌中是上調(diào)的。另外有證據(jù)表明，這些晚期前列腺癌細(xì)胞為了其生存而變得依賴(lài)于Trk’s/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素軸。因此，Trk抑制劑可以產(chǎn)生一類(lèi)對(duì)與雄激素?zé)o關(guān)的前列腺癌具有特異性的凋亡誘導(dǎo)劑(Weeraratna，A.T.等人，TheProstate，2000，45，140-148)。
而且，新近的文獻(xiàn)還指出，Trk’s的過(guò)度表達(dá)、激活、擴(kuò)增和/或突變與分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、結(jié)腸直腸癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)有關(guān)。
有幾篇選擇性Trk酪氨酸激酶抑制劑的報(bào)道。Cephalon描述了作為T(mén)rk抑制劑的CEP-751、CEP-701(George，D.等人，Cancer Research，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并咔唑類(lèi)似物(WO0114380)。有證據(jù)表明，與單一治療相比，當(dāng)與手術(shù)或化學(xué)誘導(dǎo)的雄激素消除相聯(lián)合時(shí)，CEP-701和/或CEP751提供了更好的效力。GlaxoSmithKline在WO0220479和WO0220513中公開(kāi)了作為T(mén)rkA抑制劑的某些羥吲哚化合物。最近，Japan Tobacco報(bào)道了作為T(mén)rk抑制劑的吡唑基稠環(huán)化合物(JP2003231687A)。
除上面所述以外，Vertex Pharmaceuticals在Aurora等的WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814中描述了作為GSK3抑制劑的吡唑化合物，并且AstraZeneca報(bào)道了作為抗IGF-1受體激酶的抑制劑的吡唑化合物(WO0348133)。
發(fā)明概述 按照本發(fā)明，本申請(qǐng)人發(fā)明了新的吡唑化合物或其可藥用鹽，所述吡唑化合物或其可藥用鹽具有Trk激酶抑制活性，因此可用于其抗增生和/或促凋亡(proapoptotic)(例如抗癌)活性以及人或動(dòng)物體治療的方法中。本發(fā)明還涉及所述吡唑化合物或其可藥用鹽的制備方法，涉及含有所述吡唑化合物或其可藥用鹽的組合物，并且涉及所述吡唑化合物或其可藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛祟?lèi)中產(chǎn)生抗增生和/或促凋亡作用的藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明，本申請(qǐng)人還提供將所述吡唑化合物或其可藥用鹽用于治療癌癥的方法。
本發(fā)明所要求保護(hù)的化合物的性質(zhì)預(yù)計(jì)在與細(xì)胞增生有關(guān)的病癥的治療中有價(jià)值，所述病癥是例如癌癥(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增生和分化病癥、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
此外，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽預(yù)計(jì)在選自下列癌癥的治療或預(yù)防中有價(jià)值先天性纖維肉瘤、中胚層腎瘤、間皮瘤、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳腺癌在內(nèi)的乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、包括激素難治性前列腺癌在內(nèi)的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭和頸癌、腎癌、淋巴瘤、包括乳頭狀甲狀腺癌在內(nèi)的甲狀腺癌、間皮瘤和白血?。惶貏e是卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC；更特別是前列腺癌；而更特別是激素難治性前列腺癌。
發(fā)明詳述 因此，本發(fā)明提供(I)化合物
其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-1的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；并且其中如所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R9的基團(tuán)取代； X1、X2和X3獨(dú)立地＝N-或＝CR10-； R3和R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R11-或雜環(huán)基-R12-；其中R3和R10彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R14的基團(tuán)取代； R4是氫或任選取代了的C1-6烷基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R15； R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R5和R6彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R17的基團(tuán)取代； A是直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代； 環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R19的基團(tuán)取代； R7選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R21的基團(tuán)取代； n是0、1、2或3；其中R7的值可以相同或不同； R8、R13、R15、R16、R18和R20獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R8、R13、R15、R16、R18和R20彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R25的基團(tuán)取代； R9、R14、R17、R19、R21和R25獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；其中R9、R14、R17、R19、R21和R25彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R26取代； R24和R26獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R24和R26彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R27取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R28的基團(tuán)取代； R11、R12、R22和R23獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32和R33獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基并且s是0-2； R27選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酸基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；⒁一酋；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；徊⑶? R28選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； 或其可藥用鹽。
式(I)中包含的可變基團(tuán)的具體值如下。在適當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的值可以與前文或后文限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> R1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基。
R1選自甲基、異丙氧基和環(huán)丙基。
R2是氫。
R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基。
R1和R2獨(dú)立地選自氫、甲基、異丙氧基和環(huán)丙基。
X1是＝CR10-并且X2和X3獨(dú)立地選自-N＝。
X1和X2獨(dú)立地選自＝CR10-并且X3是-N＝。
X1和X3獨(dú)立地選自＝CR10-并且X2是-N＝。
X1、X2和X3獨(dú)立地選自＝CR10-。
X1、X2和X3選自-N＝。
R3選自氫、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13是羥基。
R3選自氫、氰基、氨基甲?；⒓谆图籽趸驶?；其中R3可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13是羥基。
R3選自氫和C1-6烷基，其中R3可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；其中 R13是羥基。
R3選自氫，氰基，氨基甲?；?，甲基，羥基甲基和甲氧基羰基。
R3選自氫、甲基和羥基甲基。
R3和R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13選自羥基、氨基和C1-6烷酰基氨基。
R3和R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；?、甲基和乙氧基羰基；其中R3和R10彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13選自羥基、氨基和乙酰基氨基。
R3和R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨基甲酰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；其中 R13是羥基。
R3和R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；?、甲基、氨基甲基、乙?；被谆?、羥基甲基和乙氧基羰基。
R3和R10獨(dú)立地選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；⒓谆?、羥基甲基和乙氧基羰基。
R10選自氫、鹵素、氰基、氨基甲?；虲1-6烷基；其中R10可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13選自氨基和C1-6烷酰基氨基。
R10選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；图谆?；其中R10可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R13選自氨基和乙?；被?br> R10選自氫、鹵素、氰基、氨基甲?；虲1-6烷氧基羰基。
R10選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；⒓谆?、氨基甲基和乙酰基氨基甲基。
R10選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；鸵已趸驶?br> R4是氫。
R4是任選取代了的C1-6烷基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R15。
R5和R6獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基；其中R5和R6彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；其中 R16是羥基。
R5和R6獨(dú)立地選自氫、甲基；乙基或羥基甲基。
R5和R6獨(dú)立地選自氫、甲基或羥基甲基。
R5選自氫、甲基、乙基或羥基甲基。
R5選自氫、甲基或羥基甲基。
R6選自氫或羥基甲基。
R6是氫。
A是直接鍵。
A是C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代。
A是直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代；其中 R18是羥基。
A是直接鍵或亞甲基；其中所述C1-2亞烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代；其中 R18是羥基。
A是直接鍵、亞甲基或羥基亞甲基。
環(huán)C是雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R19的基團(tuán)取代； 環(huán)C是碳環(huán)基。
環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基。
環(huán)C是苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或1H-吲哚基。
環(huán)C是苯基、吡啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或1H-吲哚基。
環(huán)C是苯基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基。
環(huán)C是苯基、吡啶-2-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基。
環(huán)C是苯基。
環(huán)C是吡啶基。
環(huán)C是吡啶-2-基。
環(huán)C是嘧啶基。
環(huán)C是嘧啶-2-基。
R7選自鹵素和C1-6烷基；其中R7可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20取代；其中 R20是鹵素。
R7選自氟和甲基；其中R7可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20取代； 其中 R20是氟。
R7是鹵素。
R7是三氟甲基和氟。
R7是氟。
n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同。
n是0或1。
n是1。
環(huán)C、R7和n一起4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基或5-氟嘧啶-2-基。
環(huán)C、R7和n一起形成4-氟苯基。
環(huán)C、R7和n一起形成5-氟吡啶-2-基。
環(huán)C、R7和n一起形成5-氟嘧啶-2-基。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基； X1、X2和X3獨(dú)立地是＝N-或＝CR10-； R3和R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨基甲?；1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R4是氫； R5和R6獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基；其中R5和R6彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代； A是直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代； 環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基； R7選自鹵素和C1-6烷基；其中R7可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20取代； n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同； R13選自羥基、氨基和C1-6烷酰基氨基； R16是羥基； R18是羥基； R20是鹵素； 或其可藥用鹽。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基； X1、X2和X3獨(dú)立地是＝N-或＝CR10-； R3和R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨基甲?；?、C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3和R10彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代； R4是氫； R5和R6獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基；其中R5和R6彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代； A是直接鍵； 環(huán)C是碳環(huán)基； R7是鹵素； n是1； R13是羥基；并且 R16是羥基； 或其可藥用鹽。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1選自甲基、異丙氧基和環(huán)丙基； R2是氫； X1、X2和X3獨(dú)立地是＝N-或＝CR10-； R3選自氫、氰基、氨基甲?；?、甲基、羥基甲基和甲氧基羰基； R10選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；?、甲基、氨基甲基和乙酰基氨基甲基； R4是氫； R5選自氫、甲基、乙基或羥基甲基； R6選自氫或羥基甲基； A是直接鍵、亞甲基或羥基亞甲基； 環(huán)C是苯基、吡啶-2-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基； R7是三氟甲基和氟； n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同； 或其可藥用鹽。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上文描述)，其中 R1選自甲基、異丙氧基和環(huán)丙基； R2是氫； X1、X2和X3獨(dú)立地是＝N-或＝CR10-； R3選自氫、甲基和羥基甲基； R4是氫； R5選自氫、甲基或羥基甲基； R6選自氫或羥基甲基； A是直接鍵； 環(huán)C是苯基； R7是氟； n是1；并且 R10選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲?；鸵已趸驶?； 或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是任何一項(xiàng)實(shí)施例或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供實(shí)施例1、3、8、13、21、22、23、24、27或43或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于制備用于抑制Trk活性的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛祟?lèi)中治療癌癥的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于制備用于在溫血?jiǎng)游锢缛祟?lèi)中治療或預(yù)防下列疾病的式(I)化合物或其可藥用鹽癌癥(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增生和分化病癥、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于制備用于產(chǎn)生抗增生作用的藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要這樣治療的宿主給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供治療癌癥的方法，所述方法包括向需要這樣治療的宿主給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供在溫血?jiǎng)游锇ㄈ祟?lèi)中治療或下列疾病的方法癌癥(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增生和分化病癥、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼病，所述方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游锢缛祟?lèi)中產(chǎn)生抗增生作用的方法，該方法包括向所述動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于抑制Trk活性的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防癌癥(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增生和分化病癥、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼病的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于在溫血?jiǎng)游锢缛祟?lèi)中產(chǎn)生抗增生作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防癌癥的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于治療或預(yù)防癌癥(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增生和分化病癥、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粥樣斑、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自體免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨病和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼病的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在本發(fā)明另外的實(shí)施方案中，提供用于產(chǎn)生抗增生作用的式(I)化合物或其可藥用鹽。
在涉及到抑制Trk活性的一個(gè)實(shí)施方案中，具體是指抑制TrkA活性。
在涉及到Trk抑制活性的另一實(shí)施方案中，具體是指抑制TrkB活性。
在涉及到治療(或預(yù)防)癌癥的情況下，具體是指治療(或預(yù)防)先天性纖維肉瘤、中胚層腎瘤、間皮瘤、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳腺癌在內(nèi)的乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、包括激素難治性前列腺癌在內(nèi)的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭和頸癌、腎癌、淋巴瘤、包括乳頭狀甲狀腺癌在內(nèi)的甲狀腺癌、間皮瘤、白血病、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、黑素瘤、包括先天性纖維肉瘤在內(nèi)的纖維肉瘤和骨肉瘤。更具體是指前列腺癌。另外，更具體是指SCLC、NSCLC、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在另一方面，是指激素難治性前列腺癌。
在本發(fā)明的另一方面，提供制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法(其中可變基團(tuán)是，除非另外規(guī)定，如式(I)中所規(guī)定)包括 方法a)使(II)化合物
其中Pg是氮保護(hù)基；與式(III)化合物
其中L是可置換基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)； 方法b)對(duì)于其中R5是羥基甲基和R6是氫的式(I)化合物；使式(II)化合物與式(IV)的環(huán)氧化物反應(yīng)
方法c)對(duì)于其中X1是＝CR10-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(VI)化合物反應(yīng)
方法d)對(duì)于其中X1是＝N-的式(I)化合物；使式(V)化合物與NaNO2水溶液進(jìn)行反應(yīng)； 方法e)使式(VII)化合物
其中L是可置換基團(tuán)且Pg是氮保護(hù)基；與式(VIII)胺反應(yīng)
并且其后如果有必要 i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物； ii)除去任何保護(hù)基； iii)形成可藥用鹽。
L是可置換基團(tuán)，L的適宜的值是例如鹵素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Pg是氮保護(hù)基。Pg的適宜的值描述于下。
上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下 方法a)式(II)和(III)化合物可以在標(biāo)準(zhǔn)親核加成反應(yīng)條件下，例如在適宜的堿例如碳酸鉀和適宜的溶劑例如DMF存在下，在溫度范圍25-100℃下，一起進(jìn)行反應(yīng)。
式(II)化合物可以按照反應(yīng)方案1來(lái)制備
反應(yīng)方案1 式(III)、(IIa)、(IIb)和(IId)化合物是可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到的化合物，或者其是文獻(xiàn)中已知的，或者其可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
方法b)式(II)和(IV)化合物可以在環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)反應(yīng)條件下，例如在適宜的催化劑例如LiClO4、NaClO4、Mg(ClO4)2和在適宜的溶劑例如CH3CN存在下，并且在溫度范圍25-80℃下，一起進(jìn)行反應(yīng)。
式(IV)化合物是可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到的化合物，或者其是文獻(xiàn)中已知的，或者其可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
方法c)式(V)和式(VI)化合物可以在適宜的溶劑例如乙醇，在回流溫度下，一起進(jìn)行反應(yīng)。
化合物(V)可以按照反應(yīng)方案2來(lái)制備
反應(yīng)方案2 式(Va)、(Vb)和(VI)化合物是可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到的化合物，或者其是文獻(xiàn)中已知的，或者其可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
方法d)式(V)化合物和NaNO2水溶液可以在乙酸水溶液中一起反應(yīng)。
方法e)式(VII)和(VIII)化合物可以在方法a)中所列的條件下一起反應(yīng)。
式(VII)化合物可以按照反應(yīng)方案3來(lái)制備
反應(yīng)方案3 式(VIII)化合物是可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到的化合物，或者其是文獻(xiàn)中已知的，或者其可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
本文公開(kāi)的某些中間體是新的，因此所述中間體構(gòu)成本發(fā)明的另一特征。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物中的某些環(huán)取代基，可以在上述方法之前或緊接其后，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入或者通過(guò)常規(guī)的官能團(tuán)修飾來(lái)產(chǎn)生，因此包括在本發(fā)明的方法方面之內(nèi)。這樣的反應(yīng)和修飾包括，例如，通過(guò)芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化來(lái)引入取代基。用于所述方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括用濃硝酸引入硝基，在弗瑞得-克來(lái)福特(Friedel Crafts)條件下，使用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；?；在弗瑞得-克來(lái)福特條件下，使用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵素基。修飾的具體實(shí)例包括，通過(guò)例如用鎳催化劑的催化氫化作用，或者在鹽酸存在下以及加熱下用鐵處理，將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還應(yīng)當(dāng)理解，在本文所述的某些反應(yīng)中，有必要/希望將化合物中的任何敏感基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。必要或希望保護(hù)的情況以及合適的保護(hù)方法的實(shí)例對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐可以使用常規(guī)的保護(hù)基(為了說(shuō)明，參見(jiàn)T.W.Green，有機(jī)合成中的保護(hù)基，John Wiley和Sons，1999)。因此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，在本文所述的反應(yīng)中可能需要將這些基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。
氨基或烷基氨基的合適的保護(hù)基是，例如，酰基，例如烷?；缫阴；?，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基，或芳酰基例如苯甲?；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如，?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿水解來(lái)除去，所述堿是例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘?，酰基例如叔丁氧基羰基可以例如通過(guò)用合適的酸處理來(lái)除去，所述酸是例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，并且芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基可以例如通過(guò)在催化劑例如披鈀碳的催化下進(jìn)行氫化，或者通過(guò)用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來(lái)除去。對(duì)于伯氨基，另外合適的保護(hù)基是例如鄰苯二甲酰基，其可以通過(guò)用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理來(lái)除去。
羥基的合適的保護(hù)基團(tuán)是，例如，?；?，例如烷?；缫阴；减；绫郊柞；?，或芳基甲基例如芐基。上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，酰基例如烷酰基或芳?；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿水解來(lái)除去，所述堿是例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘?，芳基甲基例如芐基可以例如通過(guò)在催化劑例如披鈀碳的催化下進(jìn)行氫化來(lái)除去。
羧基的合適的保護(hù)基是，例如，酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以例如通過(guò)用堿例如氫氧化鈉水解來(lái)除去，或者叔丁基，其可以例如通過(guò)用酸例如有機(jī)酸如三氟乙酸處理來(lái)除去，或者例如芐基，其可以例如通過(guò)在催化劑例如披鈀碳的催化下進(jìn)行氫化來(lái)除去。
可以在合成中的任何合宜的階段，用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)除去保護(hù)基。
定義 在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是在提到具體的個(gè)別烷基例如“丙基”時(shí)僅僅特指直鏈形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，在提到具體的個(gè)別烷基例如“丙基”時(shí)，僅僅特指直鏈形式，并且在提到具體的個(gè)別支鏈烷基例如“異丙基”時(shí)，僅僅特指支鏈形式。類(lèi)似慣例也適用于其它基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
在任選取代基是選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，本定義包括所有取代基選自指定基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)，或者取代基選自指定基團(tuán)中的兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)。
“雜環(huán)基”是含有4-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說(shuō)明，所述單環(huán)或雙環(huán)是碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代，并且環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的實(shí)例和合適的值是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮基、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的進(jìn)一步實(shí)例和合適的值是嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“雜環(huán)基”是含有5或6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另外說(shuō)明，所述單環(huán)或雙環(huán)是碳或氮連接的，-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代，并且環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。
“碳環(huán)基”是含有3-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-替代。特別是，“碳環(huán)基”是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)，或者是含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)?！疤辑h(huán)基”的合適的值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。
單獨(dú)或作為前綴使用的術(shù)語(yǔ)“Cm-n”或“Cm-n基”是指具有m-n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指被取代的和未被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子。
“C1-6烷酰氧基”的實(shí)例是乙酸基?！癈1-6烷氧基羰基”的實(shí)例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基?！癈1-6烷氧基”的實(shí)例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6烷氧基亞胺基”的實(shí)例包括C1-4烷氧基亞胺基、C1-3烷氧基亞胺基、甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基和丙氧基亞胺基?！癈1-6烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基?！捌渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a”的實(shí)例包括C1-4烷基磺?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺?；鸵一酋；??！癈1-6烷基硫基”的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基?！癈1-6烷基磺?；被钡膶?shí)例包括甲基磺?；被鸵一酋；被?。“C1-6烷?；钡膶?shí)例包括C1-4烷?；?、丙酰基和乙?；！癗-(C1-6烷基)氨基”的實(shí)例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的實(shí)例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6烯基”的實(shí)例是乙烯基、烯丙基和1-丙稀基?！癈2-6炔基”的實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！癗-(C1-6烷基)氨磺?；钡膶?shí)例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺?；?。“N-(C1-6烷基)2氨磺?；钡膶?shí)例是N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基?！癗-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的實(shí)例是N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⒍谆被驶图谆一被驶?。
“RT”或“rt”是指室溫。
本發(fā)明化合物的適宜的可藥用鹽是，例如，足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，與例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸形成的酸加成鹽。另外，足夠酸性的本發(fā)明化合物的可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽、銨鹽或與提供生理學(xué)可接受陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)指出，本發(fā)明要求專(zhuān)利權(quán)的化合物能夠以不同的共振結(jié)構(gòu)存在，因此本文要求專(zhuān)利權(quán)的化合物包括式(I)化合物的所有可能的共振結(jié)構(gòu)，例如旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體和幾何異構(gòu)體以及所有互變異構(gòu)體。
應(yīng)當(dāng)理解，某些式(I)化合物可以溶劑化或非溶劑化的形式存在，例如水合形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑化形式。
制劑 本發(fā)明化合物可以口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌肉內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)以及通過(guò)注射進(jìn)關(guān)節(jié)給藥。
在確定對(duì)于具體患者的最適宜的個(gè)別方案和劑量水平時(shí)，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及由主治醫(yī)生正?？紤]的其它因素。
本發(fā)明化合物用于治療癌癥的有效量，是在溫血?jiǎng)游锾貏e是人類(lèi)中，足以減輕癌癥的癥狀、減緩癌癥的發(fā)展、或者在患有癌癥的患者中降低惡化風(fēng)險(xiǎn)的量。
對(duì)于由本發(fā)明化合物制備可藥用組合物來(lái)說(shuō)，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的劑型包括粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊、扁膠囊和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、滑潤(rùn)劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；其還可以是形成膠囊的材料。
在粉劑中，載體是與細(xì)碎的活性組分混合的細(xì)碎的固體。在片劑中，將活性組分與具有必要的結(jié)合特性的載體以合適的比例混合，并壓制成需要的形狀和尺寸。
對(duì)于制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯和椰子油的混合物熔化，并通過(guò)例如攪拌將活性組分散布于其中。然后把熔化的均勻的混合物倒入合宜尺寸的模子中冷卻并凝固。
適宜的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、椰子油等。
本發(fā)明的有些化合物能夠與各種各樣的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿形成鹽，這樣的鹽也屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這樣的酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、二碳酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、與膽堿形成的鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、與二亞乙基二胺形成的鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、甘醇酸酯、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、與葡甲胺形成的鹽、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽和十一酸鹽。堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鋁鹽、鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿形成的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽，和與氨基酸例如精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等形成的鹽。并且，可以用這樣的季銨化劑將堿性含氮基團(tuán)季銨化低級(jí)烷基鹵，例如甲基鹵、乙基鹵、丙基鹵和丁基鹵；二烷基硫酸酯例如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯、二戊基硫酸酯；長(zhǎng)鏈鹵化物例如癸基鹵、月桂基鹵、肉豆蔻基鹵和硬脂基鹵；芳烷基鹵例如芐基溴等。無(wú)毒生理學(xué)可接受的鹽是優(yōu)選的，但是其它鹽也是有用的，例如用在產(chǎn)物的分離和純化中。
鹽可以通過(guò)常規(guī)方法來(lái)形成，例如通過(guò)將產(chǎn)物的游離堿形式與一或多當(dāng)量的合適的酸在鹽不溶于其中的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)，或者在溶劑例如水中反應(yīng)，真空除去所述溶劑，或者通過(guò)冷凍干燥除去所述溶劑，或通過(guò)在合適的離子交換樹(shù)脂上將已有鹽的陰離子與另一種陰離子交換。
為了將式(I)化合物或其可藥用鹽用于哺乳動(dòng)物包括人的治療(包括預(yù)防性治療)，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐將其配制為藥物組合物。
除了本發(fā)明化合物以外，本發(fā)明藥物組合物還可以包含在治療一種或多種本文所提到的病癥中有價(jià)值的一種或多種藥物，或者與所述藥物共同給藥(同時(shí)或相繼)。
術(shù)語(yǔ)組合物意指包括活性組分或可藥用鹽與可藥用載體的制劑。例如可以用本領(lǐng)域已知的方法，將本發(fā)明制成例如以下形式片劑、膠囊、水或油溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻噴霧劑、栓劑、細(xì)碎的粉末或用于吸入的氣霧劑或霧化劑，以及腸胃外使用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)的無(wú)菌水或油的溶液或懸浮液或無(wú)菌乳狀液。
液體組合物包括溶液、懸浮液和乳液。活性化合物的無(wú)菌水或水-丙二醇溶液可以舉做適用于腸胃外給藥的液體制劑的實(shí)例。液體組合物也可以在聚乙二醇的水溶液中配制?？梢酝ㄟ^(guò)將活性組分溶解于水，并按需要添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，來(lái)制備用于口服給藥的水溶液。通過(guò)將細(xì)碎的活性組分與粘性材料一起散布于水中，來(lái)制備口服使用的水懸浮液，所述粘性材料例如天然和合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及藥物制劑領(lǐng)域已知的其它懸浮劑。
藥物組合物可以是以單位劑型的形式。在這樣的形式中，將組合物等分到含有適宜量的活性組分的單位劑量中。單位劑型可以是包裝的劑型，所述包裝含有離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉劑。單位劑型也可以是膠囊、扁膠囊或片劑本身，或者單位劑型可以是適宜數(shù)量的任何這些包裝形式。
聯(lián)合 本文描述的抗癌治療可適用于單獨(dú)治療，或者，除了本發(fā)明化合物以外，可以包括常規(guī)的外科手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。這樣的化學(xué)療法可以包括一種或多種以下種類(lèi)的抗腫瘤藥劑 (i)內(nèi)科腫瘤學(xué)中使用的抗增生/抗腫瘤藥物和它們的聯(lián)合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和和亞硝基脲)；抗代謝物(例如葉酸拮抗劑例如氟嘧啶類(lèi)例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)抗生素例如多柔比星、博萊霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、依達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素和普卡霉素)；抗有絲分裂藥物(例如長(zhǎng)春花生物堿例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱和taxoids例如泰素類(lèi)和泰索帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹(shù)堿)； (ii)抑制細(xì)胞的藥物例如抗雌激素物質(zhì)(例如他莫昔分、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)、抗雄激素物質(zhì)(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、vorazole和依西美坦)和5α還原酶抑制劑例如非那雄胺； (iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能抑制劑)； (iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如這樣的抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體trastuzumab[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子族系的抑制劑(例如EGFR族系酪氨酸激酶抑制劑例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如由血小板衍生的生長(zhǎng)因子族系的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子族系的抑制劑； (v)抗血管生成藥物，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用的藥物，(例如抗血管表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如公開(kāi)于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的那些化合物)和通過(guò)其它機(jī)理起作用的化合物(例如利諾安，整合素αvβ3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑制素)； (vi)血管破壞藥物例如考布他汀A4和公開(kāi)于國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物； (vii)反義治療，例如針對(duì)上面列出的靶的反義治療，例如ISIS2503，一種抗-ras反義治療劑； (viii)基因治療方法，包括例如替換異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介導(dǎo)酶前藥療法)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法，和增加患者對(duì)化學(xué)治療和放射治療的耐受性的方法，例如多藥耐性基因治療法； (ix)免疫療法方法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的間接體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞活素例如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染，減少T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)突細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
(x)其它治療方案，包括地塞米松、蛋白酶體抑制劑(包括bortezomib)、異維A酸(13-順式視黃酸)、沙利度胺、revemid、Rituxamab、ALIMTA、Cephalon’s激酶抑制劑CEP-701和CEP-2563、抗-Trk或抗-NGF單克隆抗體、用131I-聚苯碘胍(131I-MIBG)的靶向放射治療、化學(xué)治療后用或不用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集洛刺激因子(GM-CSF)的抗-G(D2)單克隆抗體治療。
這樣的聯(lián)合治療可以通過(guò)同時(shí)、相續(xù)或分別給藥治療的單獨(dú)組分來(lái)實(shí)現(xiàn)。這樣的組合產(chǎn)物使用前文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，以及許可劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。
合成 本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以用對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)眾所周知的若干方法來(lái)制備。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以用下面描述的方法，以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法，或者由本領(lǐng)域的技術(shù)人員按照理解對(duì)其加以變更來(lái)制備。這樣的方法包括，但不限于，下面所描述的方法。本文引用的參考文獻(xiàn)據(jù)此在其整體上引用作為參考。
本發(fā)明新化合物或其可藥用鹽可以使用本文描述的反應(yīng)和技術(shù)來(lái)制備。反應(yīng)可以在對(duì)于所用試劑和材料是合適的溶劑中進(jìn)行，并且反應(yīng)對(duì)于轉(zhuǎn)化的實(shí)現(xiàn)是合適的。而且，在下面的合成方法的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)所有建議的反應(yīng)條件包括溶劑、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和后處理操作進(jìn)行選擇，使其為本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)的所述反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，存在于分子的不同部分的官能團(tuán)必須與試劑和建議的反應(yīng)相容。對(duì)與反應(yīng)條件相容的取代基的這樣的限制，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，并且必須使用替代方法。
實(shí)施例 現(xiàn)在參照下面的例證性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，其中，除非另外說(shuō)明 (i)溫度用攝氏度(℃)表示；操作是在室溫或環(huán)境溫度即18-25℃之間進(jìn)行的； (ii)有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥；有機(jī)溶劑在減壓(4.5-30mmHg)、浴溫度最高至60℃的條件下，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行蒸發(fā)； (iii)色譜法意指在硅膠上進(jìn)行的快速色譜法；薄層色譜法(TLC)是在硅膠板上進(jìn)行的； (iv)一般情況下，反應(yīng)進(jìn)程由TLC或液相色譜/質(zhì)譜法(LC/MS)跟蹤，而給出反應(yīng)時(shí)間僅是用于說(shuō)明； (v)最終產(chǎn)物具有符合要求的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)； (vi)給出產(chǎn)率僅用于說(shuō)明目的，而非必須是通過(guò)努力改進(jìn)方法可以獲得的產(chǎn)率；如果需要更多的材料，可以反復(fù)制備； (vii)除非另有說(shuō)明，給出的NMR數(shù)據(jù)是以主要特征質(zhì)子的δ值的形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之一(ppm)給出的，是在300MHz于DMSO-d6中測(cè)定的； (viii)化學(xué)符號(hào)具有其通常意義； (ix)溶劑比率用體積體積(v/v)表示。
(x)使用以下縮寫(xiě) EtOAc乙酸乙酯； EtOH 乙醇； THF 四氫呋喃； DIEA 二異丙基乙胺 MeOH 甲醇；和 DCM 二氯甲烷。
實(shí)施例1 (2R)-2-[9-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 將(R)-2-[5-氨基-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法40；0.3g，0.8mmol)和乙酸甲脒(0.2g，1.6mmol)在EtOH(8ml)中的混合物加熱至回流12小時(shí)。然后將反應(yīng)濃縮，溶解在DCM(50ml)中，并用飽和NaHCO3溶液(50ml)洗滌。將有機(jī)層干燥、過(guò)濾并濃縮。所得固體通過(guò)柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.11g，35％)。NMR(400MHz，CD3OD)8.32(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，6.24(s，1H)，5.10-5.02(m，1H)，3.87-3.75(m，2H)，2.61(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.10-1.08(m，2H)，0.80-0.75(m，2H).MS計(jì)算值393；實(shí)測(cè)值[M+H]+394. 實(shí)施例2-8 按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方法，由適宜的氨基-嘧啶，通過(guò)用乙酸甲脒(或?qū)τ趯?shí)施例6用鹽酸乙脒)處理，合成下列化合物。
實(shí)施例9 (2R)-2-[3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 于25℃，向(R)-2-[5-氨基-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法40；0.18g，0.47mmol)在乙酸水溶液(5％，3ml)中的溶液內(nèi)，滴加NaNO2(0.032g，0.47mmol，1ml H2O)。將反應(yīng)再攪拌5分鐘，用水(10ml)處理，用DCM(3×25ml)萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液(50ml)洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮。所得固體通過(guò)柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝30∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.15g，81％)。NMR(400MHz，CD3OD)7.46-7.42(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，6.21(s，1H)，5.14-5.06(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，2.74(s，3H)，2.03-2.01(m，1H)，1.11-1.08(m，2H)，0.83-0.79(m，2H).MS計(jì)算值394；實(shí)測(cè)值[M+H]+395. 實(shí)施例10 3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺 向(S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4，5-三胺(方法8；0.04g，0.1mmol)在乙酸水溶液(5％，3ml)中的溶液內(nèi)，緩慢加入NaNO2水溶液(0.008g，0.1mmol，1ml H2O)。將反應(yīng)再攪拌5分鐘，用水(10ml)處理，并用DCM(3×25ml)提取。將合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液(50ml)洗滌，干燥，過(guò)濾，并濃縮。所得固體通過(guò)柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝15∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.015g，40％)。NMR(400MHz，CD3OD)9.05(s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.23(s，1H)，5.16-5.07(m，1H)，2.03-2.00(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.11-1.09(m，2H)，0.85-0.80(m，2H).MS計(jì)算值364；實(shí)測(cè)值[M+H]+365. 實(shí)施例11 9-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-9H-嘌呤-6-甲酸乙酯 將(S)-乙基5-氨基-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-甲酸酯(方法47；0.6g，1.4mmol)和乙酸甲脒(0.32g，3.1mmol)在EtOH(20ml)中的混合物加熱至回流12小時(shí)。把反應(yīng)濃縮，所得殘余物溶解在EtOAc(50ml)中并用飽和NaHCO3溶液(50ml)洗滌。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并濃縮。所得固體通過(guò)柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.058g，8％)。NMR(400MHz，CD3OD)8.48(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.25(s，1H)，5.12-5.03(m，1H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.54(d，J＝7.0Hz，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.08(m，2H)，0.81-0.74(m，2H).MS計(jì)算值435；實(shí)測(cè)值[M+H]+436. 實(shí)施例12 [9-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-9H-嘌呤-6-基]甲醇 把9-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-9H-嘌呤-6-甲酸乙酯(實(shí)施例11；0.03g，0.069mmol)在THF(3ml)中的溶液冷卻至0℃。向該溶液中緩慢加入氫化鋁鋰(1.0M在THF中的溶液，0.076ml，1.1eq.)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，此時(shí)加入硫酸鈉十水合物直到停止逸出氣泡為止。然后將反應(yīng)通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾，用THF(3×30ml)洗滌，并濃縮。所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝15∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.09g，33％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.32(s，1H)，5.65-5.64(m，1H)，5.10-5.07(m，1H)，5.03(s，2H)，3.87-3.85(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.06(m，2H)，0.81-0.77(m，2H).MS計(jì)算值393；實(shí)測(cè)值[M+H]+394. 實(shí)施例13 3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 將(S)-N2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺(方法48；0.240g，0.68mmol)和乙酸甲脒(0.113g，1.09mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻至25℃后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1∶3)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.144g，58％)。NMR(400MHz)12.57(s，1H)，8.25(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.32(d，J＝6.4Hz，1H)，7.10(m 2H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.99(m，1H)，1.97(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.04(m，2H)，0.78-0.69(m，2H).MS計(jì)算值362；實(shí)測(cè)值[M+H]+363. 實(shí)施例14-26 按照與實(shí)施例13類(lèi)似的方法，由適宜的氨基-吡啶，通過(guò)用乙酸甲脒處理，合成下列化合物。
實(shí)施例27 3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 將(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺(方法62；0.395g，1.12mmol)和乙酸甲脒(0.234g，2.25mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻至25℃后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和EtOAc(30ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.205g，50％)。NMR(400MHz)12.65(s，1H)，8.17(s，1H)，7.43(m，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.90(s，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.25(d，J＝6.4Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.51(m，1H)，1.96(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值361；實(shí)測(cè)值[M+H]+362. 實(shí)施例28-32 按照與實(shí)施例27類(lèi)似的方法，由適宜的氨基苯，通過(guò)用乙酸甲脒處理，合成下列化合物。
實(shí)施例33 1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈 將(S)-5-氨基-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]芐腈(方法69；3.85g，10.2mmol)和乙酸甲脒(2.13g，20.5mmol)在EtOH(50ml)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和EtOAc(30ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc∶MeOH＝30∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(3.23g，82％)。NMR(400MHz).12.79(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.53(m，2H)，7.14(m，2H)，7.01(s，1H)，6.10(s，1H)，6.09(d，J＝7.6Hz，1H)，4.63(m，1H)，1.97(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，1.03(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值386；實(shí)測(cè)值[M+H]+387. 實(shí)施例34 1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺 把1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實(shí)施例33；0.30g，0.77mmol)溶解在MeOH(10ml)中，然后加入25％KOH水溶液(0.87ml，3.88mol)和15滴30％H2O2溶液。將反應(yīng)在75℃加熱48小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)用H2O(5ml)稀釋。經(jīng)由過(guò)濾收集所得固體，并在真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(0.137g，44％)，為白色固體。NMR(400MHz)12.70(s，1H)，8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(br，1H)，7.42(m，2H)，7.24(br，1H)，7.13(m，1H)，6.80(s，1H)，6.00(s，1H)，4.57(m，1H)，1.95(m，1H)，1.47(d，J＝6.0Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.74(m，2H).MS計(jì)算值404；實(shí)測(cè)值[M+H]+405. 實(shí)施例35 按照與實(shí)施例33類(lèi)似的方法，由適宜的氨基苯，通過(guò)用乙酸甲脒處理，合成以下化合物。
實(shí)施例36 3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 將(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺(方法71；0.370g，1.00mmol)和乙酸甲脒(0.209g，2.00mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)和EtOAc(15ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(3ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.125g，33％)。NMR(400MHz)12.79(s，1H)，8.08(s，1H)，7.45(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，6.60(t，J＝8.2Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.68(d，J＝7.2Hz，1H)，4.65(m，1H)，1.98(m，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(m，2H)，0.77(m，2H).MS計(jì)算值379；實(shí)測(cè)值[M+H]+380. 實(shí)施例37 按照與實(shí)施例36類(lèi)似的方法，由適宜的氨基苯，通過(guò)用乙酸甲脒處理，合成以下化合物。
實(shí)施例38 3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 將(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺(方法73；0.302g，0.816mmol)和乙酸甲脒(0.170g，1.63mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)和EtOAc(15ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(3ml)洗滌，并用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.170g，55％)。NMR(400MHz)12.69(s，1H)，8.27(s，1H)，7.47(m，2H)，7.39(d，J＝12.0Hz，1H)，7.12(t，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.90(d，J＝4.8Hz，1H)，4.56(m，1H)，1.96(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值379；實(shí)測(cè)值[M+H]+380. 實(shí)施例39 按照與實(shí)施例38類(lèi)似的方法，由適宜的氨基苯，通過(guò)用乙酸甲脒處理，合成以下化合物。
實(shí)施例40 1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-胺 將(S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，4，5-三胺(方法88，0.15g，0.43mmol)和乙酸甲脒(0.089g，0.85mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻至25℃后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc-MeOH＝40∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.092g，60％)。1H NMR(400MHz)12.75(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，7.42(m..，2H)，7.08(m，2H)，6.90(s，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.26(d，J＝1.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，1.96(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值362；實(shí)測(cè)值[M+H]+363. 實(shí)施例41 (2R)-2-(1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 將(R)-2-(5-氨基-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法93，0.14g，0.38mmol)和乙酸甲脒(0.079g，0.76mmol)在EtOH(5ml)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)。冷卻至25℃后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液(10ml)和EtOAc(30ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc-MeOH＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.22g，32％)。1H NMR(400MHz)12.76(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.43(m，2H)，7.10(m，2H)，6.92(s，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.92(m，2H)，3.62(m，2H)，1.97(m，1H)，1.02(m，2H)，0.77(m，2H).MS計(jì)算值378；實(shí)測(cè)值[M+H]+379. 實(shí)施例42 6-(氨基甲基)-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 向1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(實(shí)施例33，1.25g，3.2mmol)和10％披鈀碳(0.69g，0.65mmol)在MeOH(40ml)中的混合物中加入15滴濃HCl。將反應(yīng)施加45psi氫氣并搖動(dòng)30小時(shí)。除去溶劑。殘余物溶解在EtOAc(200ml)中，用飽和碳酸氫鈉(50ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘余物通過(guò)反相柱色譜法純化(5-50％CH3CN在H2O中的混合物)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.81g，61％)。1H NMR(400MHz)12.65(s，1H)，8.15(s，1H)，7.46(m，2H)，7.36(s，1H)，7.11(m，2H)，6.91(d，J＝5.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.94(s，1H)，4.54(m，1H)，3.92(s，2H)，2.07-1.91(m，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.01(m，2H)，0.72(m，2H).MS計(jì)算值390；實(shí)測(cè)值[M+H]+391. 實(shí)施例43 N-((1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)乙酰胺 于0℃將圓底燒瓶加載以6-(氨基甲基)-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3H-苯并[d]咪唑-5-胺(實(shí)施例42；0.10g，0.256mmol)和負(fù)載有乙酸的TFP樹(shù)脂(1.0mmol/g負(fù)載量，0.256g，0.256mmol)在THF-DCM(1∶1，3ml)中的混合物。所得溶液于0℃劇烈攪拌1小時(shí)，并通過(guò)Jones管過(guò)濾。所得樹(shù)脂用THF-DCM溶液(1∶1，3×5ml)洗滌。除去溶劑后，所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc-MeOH＝20∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.083g，75％)。1H NMR(400MHz)12.67(s，1H)，8.50(m，1H)，8.18(s，1H)，7.39(m，3H)，7.11(m，2H)，6.73(s，1H)，6.09(d，J＝6.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.53(m，1H)，4.42(m，1H)，4.31(m，1H)，1.93(m，1H)，1.93(s，3h)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值432；實(shí)測(cè)值[M+H]+433. 實(shí)施例44 1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈 將(S)-2-氨基-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)芐腈(方法96，3.95g，10mmol)和乙酸甲脒(2.2g，21mmol)在EtOH(50ml)中的混合物在回流下加熱36小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)和EtOAc(80ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(30ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(1.05g，26％)。1HNMR(400MHz)12.80(s，1H)，8.45(s，1H)，7.43(m，2H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(m，1H)，1.97(m，1H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(m，2H)，0.75(m，2H).MS計(jì)算值386；實(shí)測(cè)值[M+H]+387. 實(shí)施例45 1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺 將(S)-2-氨基-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)苯甲酰胺(方法100，3.95g，10mmol)和乙酸甲脒(2.2g，21mmol)在EtOH(50ml)中的混合物在回流下加熱36小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)和EtOAc(80ml)處理。將有機(jī)層分離，用鹽水(30ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc-MeOH＝30∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.45g，11％)。1H NMR(400MHz)12.79(s，1H)，9.00(d，J＝2.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(m，3H)，6.59(d，J＝6.4Hz，1H)，6.16(d，J＝1.6Hz，1H)，4.54(m，1H)，1.97(m，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值404；實(shí)測(cè)值[M+H]+405. 實(shí)施例46 3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4，6-二氟-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3H-苯并[d]咪唑-5-胺 將(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)苯-1，3，4-三胺(方法101，0.278g，0.718mmol)和乙酸甲脒(0.149g，1.44mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)和EtOAc(15ml)。將有機(jī)層分離，用鹽水(3ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)色譜法純化(Hex(己烷)-EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(0.120g，42％)。1HNMR(400MHz)12.83(s，1H)，8.20(s，1H)，7.36(m，2H)，7.31(d，J＝11.2Hz，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，6.15(s，1H)，5.15(d，J＝10.4Hz，1H)，4.67(m，1H)，1.98(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值397；實(shí)測(cè)值[M+H]+398. 實(shí)施例47 (2R)-2-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4，6-二氟-3H-苯并[d]咪唑-5-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 將(R)-2-(4-氨基-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法104，0.230g，0.57mmol)和乙酸甲脒(0.119g，1.14mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在回流下加熱1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)和EtOAc(15ml)。將有機(jī)層分離，用鹽水(3ml)洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物通過(guò)色譜法純化(Hex-EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.070g，30％)。1HNMR(400MHz)12.83(s，1H)，8.20(s，1H)，7.34(m，3H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.14(s，1H)，5.14(d，J＝9.6Hz，1H)，4.97(t，J＝5.6Hz，1H)，4.62(m，1H)，3.64-3.74(m，2H)，1.97(m，1H)，1.00(m，2H)，0.76(m，2H).MS計(jì)算值413；實(shí)測(cè)值[M+H]+414. 實(shí)施例48 N-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-3H-味唑并[4，5-b]吡啶-5-胺 將6-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法77，70mg，0.25mmol)、胡椒基胺(54mg，0.36mmol)、飽和NaHCO3(0.5ml)和無(wú)水1，4-二烷(0.5ml)的混合物于100℃加熱3小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，并將溶劑在Genevac中蒸發(fā)。所得殘余物用鋅粉(195mg，2.98mmol)、甲酸(140μL，3.71mmol)和1，4-二烷(0.5ml)處理，并將所得混合物再加熱至100℃。加熱4小時(shí)后，把反應(yīng)冷卻，并用Genevac蒸發(fā)去揮發(fā)性組分。濃縮的反應(yīng)混合物用MeOH(1ml)、DCM(1ml)和Na2CO3(125mg)處理。該混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，此時(shí)把全部混合物加載于短硅膠的頂部(～3cm長(zhǎng)×1.5cm直徑)。將柱用MeOH(～15ml)洗滌，并將洗脫液在Genevac中濃縮。通過(guò)從CHCl3/MeOH中結(jié)晶，由殘余物獲得本標(biāo)題化合物(7.2mg)。1H NMR(400MHz)0.65-0.76(m，2H)，0.99(m，2H)，1.96(m，1H)，4.41(m，2H)，5.94(s，2H)，6.45(s，1H)，6.52(m，1H)，6.75(m，1H)，6.83(m，1H)，6.92(m，1H)，7.35(m，1H)，7.71(m，2H)，8.27(s，1H)，12.60(s，1H).MS計(jì)算值374；實(shí)測(cè)值[M+H]+375. 實(shí)施例49-54 按照與實(shí)施例48類(lèi)似的方法，由適宜的吡啶合成以下化合物。
制備起始材料 方法1 (R)-2-[4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 將2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺(方法75；1.0g，3.4mmol)、DIEA(0.57g，4.4mmol)和(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.58g，3.7mmol)在n-BuOH(15ml)中的溶液加熱至60℃2小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至25℃，濃縮，并用己烷處理。經(jīng)由過(guò)濾收集所得固體，獲得了本標(biāo)題化合物(1.3g，93％)。MS計(jì)算值413；實(shí)測(cè)值[M+H]+414. 方法2-7 按照與方法1類(lèi)似的方法，由2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(方法76)或2-氯-N-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(方法87)和適宜的胺合成以下化合物。
方法8 (S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2，4，5-三胺 于25℃，向(S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(方法9；0.8g，2.0mmol)和鋅粉(0.7g，10.0mmol)在MeOH∶THF(1∶1，50ml)中的懸浮液中，緩慢加入飽和NH4Cl溶液(10ml)。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NH4OAc水溶液(40ml)處理，并攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾，用EtOAc(100ml)洗脫，并將所得水層用EtOAc(2×100ml)萃取，干燥，過(guò)濾，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.04g，5％)。MS計(jì)算值353；實(shí)測(cè)值[M+H]+354. 方法9 (S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 將2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(方法76；1.0g，3.6mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.5g，3.6mmol)和DIEA(0.6g，4.6mmol)在n-BuOH(15ml)中的混合物在25℃攪拌1小時(shí)，然后濃縮。所得油狀物通過(guò)柱色譜法(DCM∶MeOH＝50∶1)純化，獲得了本標(biāo)題化合物(0.8g，60％)。MS計(jì)算值383；實(shí)測(cè)值[M+H]+384. 方法10 (S)-乙基6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基嘧啶-4-甲酸酯 將2-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(方法11；1.0g，2.8mmol)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.43g，3.1mmol)在EtOH(20ml)中的溶液在25℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)濃縮，用水(50ml)處理，用DCM(3×50ml)萃取，干燥，過(guò)濾，并濃縮。然后殘余物通過(guò)柱色譜法純化(DCM∶MeOH＝50∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物(0.7g，53％)。MS計(jì)算值455；實(shí)測(cè)值[M+H]+456. 方法11 2-氯-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯 于0℃向2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3.80mmol)的THF(20ml)溶液中緩慢加入5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(0.48g，3.85mmol)在THF(5ml)中的混合物。將反應(yīng)于0℃攪拌10分鐘，用水(50ml)處理，然后用DCM(3×50ml)萃取，干燥，過(guò)濾，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.2g)。MS計(jì)算值352；實(shí)測(cè)值[M+H]+353. 方法12 (S)-N2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 將6-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法77；0.30g，1.07mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.23g，1.61mmol)和DIEA(0.23ml，1.34mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于165℃加熱18小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.41g，99％)。NMR(400MHz)12.22(s，1H)，10.98(s，1H)，8.70(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.18(m，2H)，6.22(d，J＝9.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.27(m，1H)，1.89(m，1H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.64(m 2H).MS計(jì)算值382；實(shí)測(cè)值[M+H]+383. 方法13-15 按照與方法12類(lèi)似的方法，由6-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法77)和適宜的胺，合成以下化合物。
方法16 (S)-3-氯-N6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-硝基吡啶-2，6-二胺 將5，6-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(方法79；0.26g，0.83mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.17g，1.25mmol)和DIEA(0.22ml，1.25mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于165℃加熱3小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，獲得了(S)-3-氯-N6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺，為黃色固體(0.34g，99％)。NMR(400MHz).12.29(s，1H)，10.68(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.16(m，2H)，6.11(s，1H)，5.42(m，1H)，1.89(m，1H)，1.60(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.61(m，2H).MS計(jì)算值416；實(shí)測(cè)值[M+H]+417. 方法17-25 按照與方法16類(lèi)似的方法，由適宜的起始材料和胺合成以下化合物。
方法26 (S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺 將5-環(huán)丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法82；0.27g，1.03mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.72g，5.15mmol)和DIEA(0.27ml，1.54mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于230℃加熱23小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.38g，97％)。NMR(400MHz)12.25(s，1H)，10.14(s，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，6.68(s，1H)，6.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(br，1H)，4.57(m，1H)，1.87(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.70(m 2H).MS計(jì)算值381；實(shí)測(cè)值[M+H]+382. 方法27-31 按照與方法26類(lèi)似的方法，由適宜的起始材料合成以下化合物。
方法32 (S)-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基芐腈 將4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基芐腈(方法33；3.0g，10.4mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(1.60g，11.5mmol)和DIEA(2.3ml，13.1mmol)在n-BuOH(20ml)中的混合物在密封管中于230℃加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(4.1g，97％)。NMR(400MHz)12.41(s，1H)，9.95(s，1H)，8.39(s，1H)，7.44(m，2H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.95(s，1H)，5.68(s，1H)，4.56(m，1H)，1.91(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.72(m，2H).MS計(jì)算值406；實(shí)測(cè)值[M+H]+407. 方法33 4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基芐腈 于O℃向2，4-二氟-5-硝基芐腈(方法34，5.0g，27mmol)和DIEA(5.4ml，31mmol)在THF(20ml)中的溶液內(nèi)滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(3.2g，26mmol)在THF(5ml)中的混合物。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(5.5g，74％)。NMR(400MHz)12.54(s，1H)，10.13(s，1H)，8.78(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝13.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，1.91(m，1H)，0.97(m，2H)，0.72(m，2H).MS計(jì)算值287；實(shí)測(cè)值[M+H]+288. 方法34 2，4-二氟-5-硝基芐腈 于0℃把硝酸鉀(16.4g，147.4mmol)加到濃縮H2SO4(85ml，1582mmol)中，繼之緩慢加入2，4-二氟芐腈(11.0g，79.1mmol)。將懸浮液在該溫度再攪拌4小時(shí)，然后用冰/水(800ml)中止。過(guò)濾收集所得固體并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(13.8g，95％)，為白色固體。NMR(400MHz，CDCl3)8.48(m，1H)，7.24(m，1H). 方法35 按照與方法32類(lèi)似的方法，由4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基芐腈(方法33)和適宜的胺，合成以下化合物。
方法36 (S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺 將5-環(huán)丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法85；0.400g，1.43mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.209g，1.50mmol)和DIEA(0.373ml，2.14mmol)在n-BuOH(3ml)中的混合物在密封的管中于160℃加熱8小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.40g，70％)。NMR(400MHz).11.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.0Hz，2H)，7.25(d，J＝6.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.26(t，J＝8.6Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.78(m，1H)，1.84(m，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(m，2H)，0.66(m，2H).MS計(jì)算值399；實(shí)測(cè)值[M+H]+400. 方法37 按照與方法36類(lèi)似的方法，由5-環(huán)丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法85)和適宜的胺，合成以下化合物。
方法38 (S)-N1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-硝基苯-1，3-二胺 將5-環(huán)丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法86；0.300g，1.07mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(0.164g，1.18mmol)和DIEA(0.280ml，1.61mmol)在n-BuOH(2ml)中的混合物在密封的管中于160℃加熱16小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.360g，84％)。NMR(400MHz)12.29(s，1H)，10.14(s，1H)，7.75(d，J＝12.8Hz，1H)，7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.55(m，1H)，1.90(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.71(m，2H).MS計(jì)算值399；實(shí)測(cè)值[M+H]+400. 方法39 按照與方法38類(lèi)似的方法，由5-環(huán)丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法86)和適宜的胺，合成以下化合物。
方法40 (R)-2-[5-氨基-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 向(R)-2-[4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法1，1.0g，2.4mmol)和鋅粉(0.79g，12.0mmol)在MeOH∶THF(1∶1，70ml)的混合物中的懸浮液內(nèi)，緩慢加入飽和NH4Cl溶液(10ml)。3小時(shí)后，將反應(yīng)用飽和NH4OAc水溶液(40ml)處理，并且將所得混合物攪拌30分鐘。然后反應(yīng)通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾，用EtOAc(100ml)洗脫。將所得水層用EtOAc(2×100ml)萃取，干燥，過(guò)濾，并濃縮，獲得(0.8g，90％)產(chǎn)物。MS計(jì)算值383；實(shí)測(cè)值[M+H]+384. 方法41-46 按照與方法40類(lèi)似的方法，由適宜的硝基-嘧啶合成以下化合物。
方法47 (S)-乙基5-氨基-6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-甲酸酯 向(S)-乙基6-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基嘧啶-4-甲酸酯(方法10；0.7g，1.5mmol)和鋅粉(0.5g，7.7mmol)在EtOH∶THF(1∶1，20ml)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入飽和NH4Cl水溶液(3ml)。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至0℃，向其中加入飽和NH4OAc溶液(10ml)。所得混合物于0℃攪拌10分鐘，然后通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾，用EtOAc(100ml)洗脫。所得水層用EtOAc(2×100ml)萃取，干燥，過(guò)濾，并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(0.60g，92％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
方法48 (S)-N2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2，3，6-三胺 向(S)-N2-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(方法12；0.26g，0.68mmol)和鋅粉(0.223g，3.41mmol)在MeOH∶THF(1∶1，12ml)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入飽和氯化銨溶液(1.5ml)。反應(yīng)混合物在25℃攪拌1小時(shí)，然后向其中加入飽和乙酸銨溶液(5ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(20ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。本標(biāo)題化合物不進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
方法49-61 按照與方法48類(lèi)似的方法，由適宜的硝基-吡啶合成以下化合物。
方法62 (S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 向(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺(方法26；0.37g，0.97mmol)和鋅粉(0.317g，4.85mmol)在MeOH∶THF(1∶1，24ml)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入飽和氯化銨(3.0ml)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時(shí)，然后向其中加入飽和乙酸銨溶液(5ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(20ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物不進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS計(jì)算值351；實(shí)測(cè)值[M+H]+352. 方法63-68 按照與方法62類(lèi)似的方法，由適宜的硝基苯，通過(guò)還原反應(yīng)，合成以下化合物。
方法69 (S)-5-氨基-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]芐腈 向(S)-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-5-硝基芐腈(方法32；4.10g，10.1mmol)和鋅粉(3.30g，50.4mmol)在MeOH∶THF(1∶1，100ml)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入飽和氯化銨(40ml)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時(shí)，向其中加入飽和乙酸銨溶液(50ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(200ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。本標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS計(jì)算值376；實(shí)測(cè)值[M+H]+377. 方法70 按照與方法69類(lèi)似的方法，由適宜的硝基苯合成以下化合物。
方法71 (S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 向(S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-硝基苯-1，3-二胺(方法36；0.40g，1.00mmol)和鋅粉(0.327g，5.00mmol)在MeOH∶THF(1∶1，10ml)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入飽和氯化銨(4ml)。將混合物于25℃攪拌2小時(shí)，然后向其中加入飽和乙酸銨溶液(5ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(15ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。本標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
方法72 用類(lèi)似于方法71的方法，由適宜的硝基苯合成以下化合物。本標(biāo)題化合物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
方法73 (S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 向(S)-N1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-硝基苯-1，3-二胺(方法38；0.33g，0.826mmol)和鋅粉(0.270g，4.13mmol)在MeOH∶THF(1∶1，10ml)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入飽和氯化銨(4ml)。將混合物于25℃攪拌2小時(shí)，向其中加入飽和乙酸銨溶液(5ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(15ml)洗滌。將有機(jī)層分離并用Na2SO4干燥。除去溶劑后，本標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
方法74 按照與方法73類(lèi)似的方法，由適宜的硝基苯合成以下化合物。該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
方法75 2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺 把5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(1.8g，14.0mmol)在n-BuOH(25ml)中的溶液加到2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(3.0g，14.0mmol)和DIEA(2.4g，19.0mmol)的n-BuOH(60ml)溶液中。5分鐘后，反應(yīng)用己烷(100ml)稀釋。過(guò)濾收集所得沉淀物，獲得標(biāo)題化合物(4.1g，96％)。MS計(jì)算值294；實(shí)測(cè)值[M+H]+295. 方法76 2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 于25℃，向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(3.0g，15mmol)和DIEA(2.4g，18.5mmol)在n-BuOH(30ml)中的溶液內(nèi)，緩慢加入5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16.2mmol)。所得溶液于25℃攪拌5分鐘，并濃縮至干，獲得了本標(biāo)題化合物(3.1g)。NMR(CDCl3)0.80(m，2H)，1.05(m，2H)，6.60(s，1H)，9.20(s，1H)，9.70(brs，1H)，10.40(brs，1H). 方法77 6-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 于0℃，向2，6-二氯-3-硝基吡啶(0.67g，3.2mmol)和DIEA(0.46ml，2.65mmol)在EtOH(20ml)中的溶液內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(0.26g，2.12mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝5∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.58g，98％)。NMR(400MHz)12.36(s，1H)，10.20(s，1H)，8.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝1.6Hz，1H)，1.94(m，1H)，0.96(m，2H)，0.71(m，2H).MS計(jì)算值279；實(shí)測(cè)值[M+H]+280. 方法78 按照與方法77類(lèi)似的方法，由硝基吡啶，通過(guò)使其與適宜的胺反應(yīng)，合成了以下化合物。
方法79 5，6-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 于0℃，向2，3，6-三氯-5-硝基吡啶(1.62g，7.10mmol)和DIEA(1.24ml，7.1mmol)在THF(25ml)中的溶液內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(0.70g，5.68mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝1.5∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.83g，47％)。NMR(400MHz)12.39(s，1H)，10.12(s，1H)，8.77(d，J＝1.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，1.95(m，1H)，0.96(m，2H)，0.71(m，2H).MS計(jì)算值313；實(shí)測(cè)值[M+H]+314. 方法80-81 按照與方法79類(lèi)似的方法，由2，3，6-三氯-5-硝基吡啶，通過(guò)使其與適宜的胺反應(yīng)，合成了以下化合物。
方法82 5-環(huán)丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于25℃，向2，4-二氟-1-硝基苯(1.76g，11.1mmol)和DIEA(1.93ml，11.1mmol)在THF(20ml)中的溶液內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(0.91g，7.39mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反應(yīng)混合物于80℃攪拌48小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶DCM∶EtOAc＝2∶1∶１)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.62g，32％)。NMR(400MHz)12.37(s，1H)，9.83(s，1H)，8.25(m，1H)，7.98(d，J＝11.2Hz，1H)，6.75(m，1H)，5.95(s，1H)，1.90(m，1H)，0.96(m，2H)，0.72(m，2H). 方法83-84 按照與方法82類(lèi)似的方法，由2，4-二氟-1-硝基苯和適宜的胺合成了以下化合物。
方法85 5-環(huán)丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于0℃，向1，2，3-三氟-4-硝基苯(3.2g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌21小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝5∶2)。從EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅色晶體(1.5g，33％)。NMR(400MHz)11.90(s，1H)，8.78(s，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(q，J＝8.7Hz，1H)，5.60(s，1H)，1.83(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H).MS計(jì)算值280；實(shí)測(cè)值[M+H]+281. 方法86 5-環(huán)丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于0℃，向1，2，4-三氟-5-硝基苯(3.0g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌20小時(shí)。然后將其加熱至40℃40小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝5∶2)。從EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為紅色晶體(0.8g，18％)。NMR(400MHz)12.36(s，1H)，9.79(s，1H)，8.27(m，2H)，5.93(s，1H)，1.90(m，1H)，0.93(m，2H)，0.72(m，2H).MS計(jì)算值280；實(shí)測(cè)值[M+H]+281. 方法87 2-氯-N-(5-異丙氫基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 于0℃，2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.41g，2.1mmol)和DIEA(0.31ml，1.8mmol)在THF(10ml)中的溶液內(nèi)，加入5-異丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.20g，1.4mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(DCM∶EtOAc＝2.5∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.19g，45％)。MS計(jì)算值298；實(shí)測(cè)值[M+H]+299. 方法88 (S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)吡啶-2，4，5-三胺 向(S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，4-二胺(方法89，0.15g，0.40mmol)和鋅粉(0.13g，2.0mmol)在MeOH-THF(1∶1，16ml)中的懸浮液內(nèi)，緩慢加入飽和氯化銨溶液(2ml)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時(shí)，向其中加入飽和乙酸銨溶液(5ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(20ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS計(jì)算值352；實(shí)測(cè)值[M+H]+353. 方法89 (S)-N4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氟苯基)乙基)-5-硝基吡啶-2，4-二胺 將2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-4-胺(方法90，0.15g，0.54mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基胺(0.093g，0.67mmol)和DIEA(0.12ml，0.67mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于180℃加熱32小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷-EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.168g，82％)。1HNMR(400MHz)12.37(s，1H)，9.59(b，1H)，8.83(s，1H)，8.20(b，1H)，7.37(m，2H)，7.13(m，2H)，6.69(b，1H)，5.88(b，1H)，5.29(m，1H)，1.91(m，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(m，2H)，0.71(m 2H).MS計(jì)算值382；實(shí)測(cè)值[M+H]+383. 方法90 2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-4-胺 于0℃，向2，4-二氯-5-硝基吡啶(方法91，0.42g，2.18mmol)和DIEA(0.46ml，2.61mmol)在THF(10ml)中的溶液內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(0.31g，2.50mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌17小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.54g，89％)。1H NMR(400MHz)12.55(s，1H)，9.95(s，1H)，8.97(s，1H)，8.09(s，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，1.93(m，1H)，0.97(m，2 H)，0.71(m，2H).MS計(jì)算值279；實(shí)測(cè)值[M+H]+280. 方法91 2，4-二氯-5-硝基吡啶 于0-5℃，向4-氯-5-硝基吡啶-2-胺(方法92，4.40g，21.0mmol)在濃HCl(70ml)中的混合物中，分批加入亞硝酸鈉(4.36g，63.1mmol)。于0-5℃放置1小時(shí)后，把反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?0小時(shí)。加入冰(100g)，并將混合物用乙醚(2×50ml)萃取，并用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷-DCM＝1∶5)，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(1.47g，33％)。1H NMR(400MHz)9.18(s，1H)，8.22(s，1H). 方法92 4-氯-5-硝基吡啶-2-胺 向4-氯-3-硝基吡啶(10.0g，63.1mmol)在500ml液氨中的混合物中，加入高錳酸鉀(19.9g，126.1mmol)。反應(yīng)在該溫度(-33℃)攪拌5小時(shí)，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝?。在氨蒸發(fā)后，加入水(1L)。過(guò)濾收集形成的固體，并用水(2L)洗滌。將該固體用1∶1＝DCM∶EtOAc(5×500ml)萃取。除去溶劑，并將所得固體從EtOAc(400ml)中再結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(4.4g，33％)。1H NMR(400MHz)8.88(s，1H)，7.65(b，2H)，6.62(s，1H). 方法93 (R)-2-(5-氨基-4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 向(R)-2-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法94，0.14g，0.36mmol)和鋅粉(0.12g，1.78mmol)在MeOH-THF(1∶1，16ml)中的懸浮液內(nèi)緩慢加入飽和氯化銨(2.0ml)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時(shí)，然后向其中加入飽和乙酸銨溶液(5ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(20ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS計(jì)算值368；實(shí)測(cè)值[M+H]+369. 方法94 (R)-2-(4-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-硝基吡啶-2-基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 將2-氯-N-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-4-胺(方法90，0.15g，0.54mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.10g，0.67mmol)和DIEA(0.12ml，0.67mmol)在n-BuOH(5ml)中的混合物在密封的管中于195℃加熱52小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.15g，72％)。1H NMR(400MHz)12.38(s，1H)，9.59(b，1H)，8.83(s，1H)，8.16(b，1H)，7.37(m，2H)，7.13(m，2H)，6.75(b，1H)，5.92(b，1H)，5.25(b，1H)，4.98(m，1H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，1.92(m，1H)，0.97(m，2H)，0.72(m，2H).MS計(jì)算值398；實(shí)測(cè)值[M+H]+399. 方法95 6-氯-N-(5-異丙氫基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 向2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.3mmol)和DIEA(0.77ml，4.4mmol)在THF(20ml)中的溶液內(nèi)，加入5-異丙氧基-1H-吡唑-3-胺(0.50g，3.5mmol)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌3天，并于60℃攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷-EtOAc＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.62g，59％)。1H NMR(400MHz)12.25和11.66(s，1H)，10.46和10.13(s，1H)，8.56(m，1H)，7.11和7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08和5.97(s，1H)，4.70和4.48(m，1H)，1.32和1.27(d，J＝6.0Hz，6H).MS計(jì)算值297；實(shí)測(cè)值[M+H]+298. 方法96 (S)-2-氨基-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)芐腈 向(S)-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-2-硝基芐腈(方法97，4.20g，10.0mmol)和鋅粉(3.40g，52mmol)在MeOH-THF(1∶1，100ml)中的懸浮液內(nèi)，緩慢加入飽和氯化銨(40ml)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時(shí)，然后向其中加入飽和乙酸銨溶液(50ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(200ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS計(jì)算值376；實(shí)測(cè)值[M+H]+377. 方法97 (S)-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-2-硝基芐腈 將3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基芐腈(方法98，3.50g，12.2mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)乙基胺(1.87g，13.4mmol)和DIEA(2.6ml，14.6mmol)在n-BuOH(20ml)中的混合物在密封的管中于230℃加熱2小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷-EtOAc＝1∶2)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(4.4g，89％)。1H NMR(400MHz)12.38(s，1H)，10.12(b，1H)，8.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.16(m，2H)，6.89(b，1H)，6.77(s，1H)，5.63(m，1H)，4.55(m，1H)，1.90(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(m，2H)，0.70(m 2H).MS計(jì)算值406；實(shí)測(cè)值[M+H]+407. 方法98 3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基芐腈 于0℃，向3，5-二氟-2-硝基芐腈(方法99，5.8g，31.5mmol)和DIEA(5.5ml，31.5mmol)在THF(50ml)中的溶液內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(4.66g，37.8mmol)在THF(5ml)中的溶液。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌20小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(DCM-EtOAc＝10∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(5.5g，61％)。1H NMR(400MHz)12.43(s，1H)，9.70(s，1H)，8.22(dd，J＝11.2和2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，1.90(m，1H)，0.95(m，2H)，0.71(m，2H).MS計(jì)算值287；實(shí)測(cè)值[M+H]+288. 方法99 3，5-二氟-2-硝基芐腈 于0℃把硝酸鉀6.56g，64.8mmol)加到濃H2SO4(33.7ml，633mmol)中，繼之緩慢加入3，5-二氟芐腈(4.4g，31.6mmol)。所得懸浮液于此溫度再攪拌3小時(shí)，然后用冰水(500ml)中止。過(guò)濾收集所得固體并干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(5.55g，95％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.43(m，1H)，7.35(m，1H). 方法100 (S)-2-氨基-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)苯甲酰胺 向(S)-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙基氨基)-2-硝基芐腈(方法97；4.20g，10.0mmol)和鋅粉(3.40g，52mmol)在MeOH-THF(1∶1，100ml)中的懸浮液內(nèi)，緩慢加入飽和氯化銨(40ml)。反應(yīng)混合物于25℃攪拌1小時(shí)，然后向其中加入飽和乙酸銨溶液(50ml)。所得混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并用EtOAc(200ml)洗滌。將有機(jī)層分離，用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。MS計(jì)算值394；實(shí)測(cè)值[M+H]+395. 方法101 (S)-N3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2，6-二氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)苯-1，3，4-三胺 把飽和氯化銨(4ml)溶液緩慢加到(S)-N1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺(方法102，0.30g，0.719mmol)和鋅粉(0.235g，3.59mmol)在MeOH/THF(10ml，1∶1)中的懸浮液內(nèi)。該混合物于25℃攪拌2小時(shí)。加入飽和乙酸銨溶液(5ml)，并將混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并將濾餅用EtOAc(15ml)洗滌。將有機(jī)層分離，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
方法102 (S)-N1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺 將5-環(huán)丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法103，0.300g，1.01mmol)、(S)-1-(4-氟苯基)乙基胺(0.154g，1.11mmol)和DIEA(0.263ml，1.51mmol)在n-BuOH(2ml)中的混合物在密封的管中在設(shè)定135℃的油浴中加熱8小時(shí)。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)色譜法純化(己烷-EtOAc＝3∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.30g，71％)。1H NMR(400MHz)11.89(s，1H)，8.57(s，1H)，7.69(d，1H，J＝13.6Hz)，7.35(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，1H，7.6Hz)，5.39(s，1H)，5.00(m，1H)，1.80(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(m，2H)，0.62(m，2H).MS計(jì)算值417；實(shí)測(cè)值[M+H]+418. 方法103 5-環(huán)丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺 于0℃，向1，2，3，4-四氟-5-硝基苯(3.0g，15.4mmol)和DIEA(3.7ml，21.0mmol)在干燥THF(20ml)中的混合物內(nèi)，滴加5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-胺(1.7g，14.0mmol)在THF(5ml)中的混合物。加入后，反應(yīng)混合物于25℃攪拌16小時(shí)。減壓除去溶劑，并且所得殘余物通過(guò)柱色譜法純化(己烷-EtOAc＝4∶1)。將其從Et2O(20ml)和己烷(～150ml)中再結(jié)晶，獲得了1H)，8.67(s，1H)，8.06(m，1H)，5.57(s，1H)，1.82(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H).MS計(jì)算值298；實(shí)測(cè)值[M+H]+299. 方法104 (R)-2-(4-氨基-3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 把飽和氯化銨(4ml)溶液緩慢加到(R)-2-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇(方法105，0.250g，0.577mmol)和鋅粉(0.189g，2.88mmol)在MeOH/THF(10ml，1∶1)中的懸浮液內(nèi)。該混合物于25℃攪拌5分鐘。加入飽和乙酸銨溶液(5ml)，并將混合物再攪拌30分鐘。過(guò)濾除去鋅粉，并將濾餅用EtOAc(15ml)洗滌。將有機(jī)層分離，并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
方法105 (R)-2-(3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 將5-環(huán)丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法103，0.300g，1.01mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.172g，1.11mmol)和DIEA(0.263ml，1.51mmol)在n-BuOH(2ml)中的混合物在密封的管中在設(shè)定于135℃的油浴中加熱8小時(shí)。減壓除去溶劑，并且殘余物通過(guò)色譜法純化(己烷-EtOAc＝1∶1)，獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色固體(0.25g，57％)。1H NMR(400MHz)11.88(s，1H)，8.57(s，1H)，7.70(d，J＝13.2Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.61(b，1H)，5.38(s，1H)，5.07(t，J＝5.6Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.62-3.71(m，2H)，1.80(m，1H)，0.90(m，2H)，0.61(m，2H).MS計(jì)算值433；實(shí)測(cè)值[M+H]+434. 用途 本發(fā)明化合物通過(guò)抑制酪氨酸激酶、特別是Trk、更特別是TrkA和B，而對(duì)于治療癌癥具有效用。治療靶酪氨酸激酶活性、特別是Trk活性、而更特別是TrkA和B活性的方法，所述活性涉及到各種與癌癥有關(guān)的過(guò)程。因此，酪氨酸激酶，特別是Trk，而更特別是TrkA和B的抑制劑，預(yù)計(jì)對(duì)于瘤形成疾病具有活性，所述瘤形成疾病是例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌或其它組織的癌，以及白血病和淋巴瘤，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，以及其它腫瘤類(lèi)型例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制劑，特別是Trk抑制劑，而更特別是TrkA和B抑制劑，也預(yù)計(jì)可用于治療其它增生性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、神經(jīng)疾病和心血管疾病。
另外，本發(fā)明化合物預(yù)計(jì)可用于治療或預(yù)防選自組成型激活的Trk激酶上調(diào)的癌癥，包括但不限于，導(dǎo)致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8；21)的致瘤重排，導(dǎo)致NGF、BDNF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-III的高血清水平的自分泌或旁分泌信號(hào)傳輸，或與疾病侵襲有關(guān)的具有組成型活性Trk的腫瘤，腫瘤生長(zhǎng)和增生或生存信號(hào)傳輸。
如本文所述通過(guò)Trk A試驗(yàn)所測(cè)定，本發(fā)明化合物已被證明能夠抑制酪氨酸激酶，特別是Trk，而更特別是TrkA和B。
本發(fā)明提供的化合物還可以用作測(cè)定抑制酪氨酸激酶，特別是Trk，而更特別是TrkA和B的潛在藥物的能力的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑。所述標(biāo)準(zhǔn)物和試劑以包含本發(fā)明化合物的試劑盒的形式提供。
TrkA試驗(yàn)格式 使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技術(shù)(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，測(cè)定TrkA激酶活性，以獲得其在一般多肽底物內(nèi)的磷酸化合成酪氨酸殘基的能力。
為了測(cè)定TrkA激酶活性，在SF9細(xì)胞中表達(dá)HIS-標(biāo)記的人TrkA激酶(TrkA的氨基酸442-796，Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，并且使用標(biāo)準(zhǔn)鎳柱色譜法進(jìn)行純化。將激酶與生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)于室溫培養(yǎng)20分鐘后，通過(guò)加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)來(lái)中止激酶反應(yīng)。該反應(yīng)是在384孔微量滴定板中進(jìn)行，并且于室溫培養(yǎng)過(guò)夜后，使用EnVision Multilabel Plate Reader，用覆蓋鏈抗生物素蛋白的Donor Beads和覆蓋磷酸酪氨酸特異性抗體的Acceptor Beads，來(lái)檢測(cè)反應(yīng)產(chǎn)物。
雖然式(I)化合物的藥理學(xué)特征隨著結(jié)構(gòu)的改變而變化，但是式(I)化合物所具有的一般活性可以通過(guò)IC50濃度(達(dá)到50％抑制的濃度)或(0.01μM-10μM)的劑量范圍來(lái)表明。
當(dāng)在上述體外試驗(yàn)中測(cè)定時(shí)，測(cè)得了以下列IC50表示的下列實(shí)施例化合物的Trk抑制活性。

權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R9的基團(tuán)取代；
X1、X2和X3獨(dú)立地是＝N-或＝CR10-；
R3和R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R11-或雜環(huán)基-R12-；其中R3和R10彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R14的基團(tuán)取代；
R4是氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選取代基選自一個(gè)或多個(gè)R15；
R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R5和R6彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R17的基團(tuán)取代；
A是直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代；
環(huán)C是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R19的基團(tuán)取代；
R7選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R21的基團(tuán)取代；
n是0、1、2或3；其中R7的值可以相同或不同；
R8、R13、R15、R16、R18和R20獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R8、R13、R15、R16、R18和R20彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R25的基團(tuán)取代；
R9、R14、R17、R19、R21和R25獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?；其中R9、R14、R17、R19、R21和R25彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R26取代；
R24和R26獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中R24和R26彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R27取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，那么氮可以任選被選自R28的基團(tuán)取代；
R11、R12、R22和R23獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-； 其中R29、R30、R31、R32和R33獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基并且s是0-2；
R27選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁宜峄?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙基磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；并且
R28選自C1-6烷基、C1-6烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；
或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳環(huán)基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2是氫。
4.權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R3選自氫、氰基、氨基甲?；1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；其中R3可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R13取代；并且R13是羥基。
5.權(quán)利要求1-4中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R4是氫。
6.權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基；其中R5和R6彼此獨(dú)立地可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R16取代；其中R16是羥基。
7.權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中A是直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R18取代；其中R18是羥基。
8.權(quán)利要求1-7中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中環(huán)C是苯基、吡啶基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基或1H-吲哚基。
9.權(quán)利要求1-8中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R7選自鹵素和C1-6烷基；其中R7可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20取代；其中R20是鹵。
10.權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同。
11.式(I)化合物
其中
R1選自甲基，異丙氧基和環(huán)丙基；
R2是氫；
X1、X2和X3獨(dú)立地是＝N-或＝CR10-；
R3選自氫、氰基、氨基甲酰基、甲基、羥基甲基和甲氧基羰基；
R10選自氫、氟、氯、氰基、氨基甲酰基、甲基、氨基甲基和乙酰基氨基甲基；
R4是氫；
R5選自氫、甲基、乙基或羥基甲基；
R6選自氫或羥基甲基；
A是直接鍵、亞甲基或羥基亞甲基；
環(huán)C是苯基、吡啶-2-基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基或1H-吲哚-3-基；
R7是三氟甲基和氟；并且
n是0、1或2；其中R7的值可以相同或不同；
或其可藥用鹽。
12.選自下列化合物的式(I)化合物
(2R)-2-[9-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤-2-基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇；
(2R)-2-{[9-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇；
N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-9-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺；
3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
(2R)-2-(4-氟苯基)-2-(3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基)乙醇；
6-氯-N-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-3-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺；
3-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-3H-苯并[d]咪唑-5-胺；和
N-((1-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)-6-((S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)乙酰胺；
或其可藥用鹽。
13.制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，其中可變基團(tuán)，除非另外規(guī)定，如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括
方法a)使(II)化合物
其中Pg氮保護(hù)基；與式(III)化合物
其中L是可置換基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)；
方法b)對(duì)于其中R5是羥基甲基且R6是氫的式(I)化合物；使式(II)化合物與使(IV)的環(huán)氧化物反應(yīng)
方法c)對(duì)于其中X1是＝CR10-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(VI)化合物反應(yīng)
方法d)對(duì)于其中X1是＝N-的式(I)化合物；使式(V)化合物與NaNO2水溶液反應(yīng)；
方法e)使式(VII)化合物
其中L是可置換基團(tuán)并且Pg是氮保護(hù)基；與式(VIII)胺反應(yīng)
并且然后如果有必要
i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；
ii)除去任何保護(hù)基；
iii)形成可藥用鹽。
14.用作藥物的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制Trk活性的藥物方面的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物方面的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于產(chǎn)生抗增生作用的藥物方面的應(yīng)用。
18.抑制Trk活性的方法，所述方法包括向需要這樣治療的宿主給藥治療有效量的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。
19.治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給藥權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。
20.在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增生作用的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。
21.包含權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
22.用于抑制Trk活性的包含權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
23.用于治療或預(yù)防癌癥的包含權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
24.用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增生作用的包含權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
25.用于抑制Trk活性的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。
26.用于治療或預(yù)防癌癥的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。
27.用于產(chǎn)生抗增生作用的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I)化合物或其可藥用鹽。
28.權(quán)利要求16、19、23或26的方法或應(yīng)用，其中所述癌癥選自先天性纖維肉瘤、中胚層腎瘤、間皮瘤、急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤因肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳腺癌在內(nèi)的乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、包括激素難治性前列腺癌在內(nèi)的前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭和頸癌、腎癌、淋巴瘤、乳頭狀甲狀腺癌在內(nèi)的甲狀腺癌、間皮瘤和白血病。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的新的化合物；并且涉及其藥物組合物及其使用方法。這些新的化合物提供癌癥的治療方法。
文檔編號(hào)A61K31/4155GK101119988SQ200680005004
公開(kāi)日2008年2月6日 申請(qǐng)日期2006年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月16日
發(fā)明者M·拉姆, P·莫爾, 斌 王, 弢 王, 余定偉 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司