專利名稱：：以催化反應(yīng)形成具吲哚架構(gòu)的化合物的方法及其在抗癌藥物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是有f~""禾中以催化反應(yīng)形成具吲哚架構(gòu)的化合物的方法，特別是有關(guān)于一種由路易士酸以催化形成旦z、B引哚架構(gòu)的化合物的方法及其在抗癌藥物上的應(yīng)用
背景技術(shù)：
：所謂的癌細胞，是因為體內(nèi)細胞多個癌癥相關(guān)基因(如抑乂山基因、原致癌基因等)變異而轉(zhuǎn)型成的，于分子層次上是跳脫一般我們正常細胞受到的死亡與生長的調(diào)控機制，癌細胞不易哀老、死亡且具有快速增殖的臺,b目匕力在過去的研允發(fā)現(xiàn)，許多刺激生長的接受體和信息分子，如erb-B、HER-2禾卩Ki-ras、c-myc，以及抗細胞凋亡的分子，像是Bcl-_XL，于癌細胞中均有大量表現(xiàn)或過度活化的現(xiàn)象，這些分子我們稱之為致癌基因oncogenes)0另一方面，~■些細胞周期中重要的調(diào)控分子，如p53、p16和pRb，它們可能在基因庫上的序列整段被移除，或是在DNA序列促進端(promotor)上被嚴(yán)重的甲基化，也有可能是產(chǎn)生了突變，導(dǎo)致這些分子無法執(zhí)行正常的功能，因而使細胞周期漫無章法的進行著，促使癌細胞不斷的分裂增殖，所以，我們常稱這些分子為腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgenes)。當(dāng)然，癌細胞白勺形成不是純的幾個分子失去調(diào)控而已，許多已知和未知都有可能參與其中，也由于癌細胞本身的復(fù)雜增添了我們在癌癥治療中的困難度。先前的研究認為化學(xué)治療的作用是在于造細胞的壞死，但近年來的文獻報導(dǎo)指出許多抗造成細胞生理的混亂，進而引起細胞的計劃(programmedcelldeath),所謂計戈ll性死亡在所有組織細胞，當(dāng)細胞老化、受損、失去功多數(shù)細胞會經(jīng)由自殺行為來清除這些無用的細樣的死亡方式有別于一般的壞死，稱為細胞凋亡(apoptosis)。正因為細胞凋亡不會像壞死一樣引起發(fā)炎反應(yīng)(inflammation),且凋亡的細胞很快會被鄰近細胞吞噬分解，所以不會造成因細胞死亡而導(dǎo)致的鄰近細胞壞死或免疫系統(tǒng)失調(diào)。在哺乳動物中最早被分離出的細胞凋亡分子是bc1-2基因，當(dāng)bcl-2gene/、有單的分子性，更成腫瘤,「占劑是性死亡幾乎存能時，胞這過度表現(xiàn)會抑制apoptosis的進行，某些癌癥就是依賴bcl-2及相關(guān)基因，來防止細胞死亡。而前列腺癌、大腸癌的預(yù)后(prognosis)也和bcl-2的表現(xiàn)有關(guān)。另外，p53gene也被廣泛研究，當(dāng)DNA受損時，p53大量表現(xiàn)，使細胞停留在G1/S期，直至DNA修復(fù)后才進入正常的周期。但是當(dāng)DNA受損太嚴(yán)重時，p53則會促使細胞進入細胞凋亡，在許多癌癥，可以偵測到p53gene的缺陷，p53基因可謂目前文獻中在癌細胞最廣泛發(fā)生變異的基因。吲哚及其衍生物因具有生物活性而聞名，例如對癌細胞進行細胞凋亡(apoptosis)的誘導(dǎo)作用，長期以來有機化學(xué)家一直不斷地努力在合成不同種類的具吲哚架構(gòu)的化合物，包括二吲哚甲烷、P-吲哚硝基化合物、P-吲哚酮類和P_吲哚醇類等化合物。直到目前為止，只有極少的文獻曾報導(dǎo)和上述化合物有關(guān)的研究，案例一是Keer等化學(xué)家曾觀察在高壓條件下，除了主產(chǎn)物外、同時亦分離出產(chǎn)率只有6%的另一個次要產(chǎn)物三卩引哚環(huán)己烷(Harrington,P.;Keer,M.A.Can.J.Chem.1998,76，1256.);案例二是Shi等化學(xué)家稍后也曾報導(dǎo)如果使用三氟甲基磺酸金屬鹽(metaltriflate)為催化劑時，亦可得到相同的產(chǎn)物(Shi，M.;Cui,S.-C.;Li，Q.-J.Tetrahedron200460,6679)。然而上述兩個合成法均有其缺點，例如反應(yīng)條件比較苛刻[13千巴(kilobar)的高壓]、反應(yīng)時間長(1-3天)以及必需使用昂貴的三氟甲基磺酸金屬±卜nri.為催化劑有鑒于此，仍有必要研發(fā)低成本、低毒性、不會污染環(huán)境與操作容易的制程以形成具ii引哚架構(gòu)的化合物，同時采用新的催化策略以提高產(chǎn)率并快速制造戶萬需產(chǎn)物，這也是目前產(chǎn)業(yè)界相當(dāng)重視的發(fā)展方向。發(fā)明內(nèi)谷鑒于上述的發(fā)明北冃景中，為了符合產(chǎn)業(yè)上的要求，本發(fā)明提供種新的以催化反應(yīng)形成具吲哚架構(gòu)的化合⑩的方法及其在抗癌藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明的一目的在于使用路易士酸做為催化劑，以提供操作容易與穩(wěn)定的制程由此形成具吲哚架構(gòu)的化合物本發(fā)明所使用的催化劑的優(yōu)點是反應(yīng)效率高、反應(yīng)后的混合液容易處理、并且反應(yīng)均可在溫和或適溫的條件如室溫下進行，其可產(chǎn)生中等至極高產(chǎn)率的單產(chǎn)物據(jù)此，本發(fā)明能符合經(jīng)濟上的效益與產(chǎn)業(yè)上的利用性本發(fā)明的另--巨的在于提供需要癌癥治療的病人治療癌短;的醫(yī)藥組物，其包含具有三卩引哚架構(gòu)(3-indolebased)的化合物、其對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物、醫(yī)藥上可接受的鹽或其任意組合，特別適用于腫瘤抑制基因p53發(fā)生變異的癌癥細胞。根據(jù)以上所述的百的，本發(fā)明揭示了具口引哚架構(gòu)的化合物的形成方法，包含催化反應(yīng)，且上述的催化反應(yīng)是由至少種路易士酸以催化a，后-不飽和酮類與吲哚或其衍生物進行反應(yīng)，或是催化a,J3-不飽和醛類與卩引哚衍生物進行反應(yīng)上述的路易士酸包含下列族群中的種:金屬鹵化物、鹵素、無機銨鹽與有機磺酸c;t卜rrti.類另方面本發(fā)明亦揭不了二吲哚架構(gòu)3-^indolebased的化合物在抗癌藥物上的應(yīng)用本發(fā)明在此所探討的方向是為以催化反應(yīng)形成具剛哚架構(gòu)的化物的方法。為了能，切底地了解本發(fā)明，將在下列的描述中提出詳盡的制程步驟或組成結(jié)構(gòu)。顯然地，本發(fā)明的施行并未限定于熟知該項技藝者所熟習(xí)的特殊細節(jié)。另一方面，眾所周知的組成制程步驟并未特別描述于細節(jié)中，以避免造成本發(fā)明不必要的限制本發(fā)明的較佳實施例將詳細描述如后，然而p余了這扭詳細描述之外，本發(fā)明還可以廣泛地施行在其它的實施例中，且本發(fā)明的范圍不受限定，其是以之后的專利范圍為準(zhǔn)，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明的第三實施例中，3-indole藥物處理各種癌細胞24小時后的細胞存活率結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)使用約10yM的3-indole藥物即可達到IC50的毒殺效果；圖2是根據(jù)本發(fā)明的第三實施例中，3-indole藥物對原位腫瘤模式動物試驗的抑制效果。(A)取5X1O'、個肺癌細胞A549注射至裸鼠背部皮下，至細胞團塊形成為腫瘤達50mm'時開始注射3-indole,并以傳統(tǒng)化療藥Taxol作為正控制組，3-indole的溶劑DMS0作為控制組。操作條件為每兩天注射一次(0，2，4,6,8day),每次劑量為0.2mg。(B)取注射藥物后的老鼠血液做血液及生化檢驗肝/腎功能是否正常。(C)取注射藥物后的老鼠肝臟、腎臟做切片觀察細胞型態(tài)；圖3是根據(jù)本發(fā)明的第三范例中，給予或不給予3-indole藥物處理各種肺癌細胞24小時后的細胞周期分布圖，其中，Gl代表細胞有2套染色體(2N)，G2/M代表細胞有4套染色體(4N)，S介于Gl與G2/M之間，代表DNA合成期，染色體數(shù)目介于2N與4N間，sub-Gl代表細胞染色體小于2套，細胞發(fā)生DNA片斷化情形，可能出現(xiàn)細胞凋亡。此外，實心箭頭代表sub-Glpeak強度增加，空心箭頭代表G2/Mpeak強度增加；圖4是根據(jù)本發(fā)明的第三范例中，利用DNA電泳法檢觀!jDNA斷裂的情形。由30uM的3-indole藥物分別處理各種肺癌細胞株(A)24小時；(B)48小日寸；與圖5是根據(jù)本發(fā)明的第三范例中，利用西方轉(zhuǎn)漬法觀察由30"M的3-indo1e藥物分別處理A549與H1437癌細胞，其GAPDH與Bcl-2的表現(xiàn)量。具體實施例方式本發(fā)明的第一實施例揭露一種具吲哚架構(gòu)的化合物的形成方法，其包含一室溫催化反應(yīng)，此處的室溫是低于或等于3CTC，且上述的催化反應(yīng)是由至少一種路易士酸以催化a,p-不飽和酮類與吲哚或其衍生物進行反應(yīng)。上述的路易士酸包含下列族群中的-一種金屬鹵化物、鹵素、無機銨鹽與有機磺酸(鹽)類，其中，上述的金屬鹵化物包含下列族群中的一種氯化銦(InCl3)、氯化鈰(CeCl:;)與氯化鋁(A1C1、)。其次，上述的無機銨鹽包含六硝酸二銨鈰(ceriumammoniumnitrate;CAN)。再者，上述的有機磺酸(鹽)類包含下列族群中的一種烷基磺酸(鹽)[如十二烷基磺酸(鹽)]、芳香基磺酸(鹽)[如對甲基苯磺酸酸(鹽)[如十二垸基苯磺酸(鹽)]、二乙烯基苯交聯(lián)磺酸化聚苯乙烯與全氟磺酸樹脂(Nafion)。上述的二乙烯基苯交聯(lián)磺酸化聚苯乙烯是一種酸性離子交換樹脂，己廣泛使用在工業(yè)催化劑上，目前商業(yè)化的產(chǎn)品有Amberlyst-15、AmberlystXN-1005、AmberlystXN-1010、AmberlystXN-lOll、AmberlystXN-1008、Amberlite200…等。于本實施例中，上述的a,P-不飽和酮類包含下列族群的一種此外，上述的吲哚或其衍生物包含下列族群的-種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，X是為鹵素，R\IT與Rfi是獨立選自下列族群中的一種氫原子與直鏈烷基(例如甲基、乙基)。本發(fā)明的第二實施例揭露一種具吲哚架構(gòu)的化合物的形成方法，其包含其包含一室溫催化反應(yīng)，此處的室溫是低于或等于3CTC，，且上述的催化反應(yīng)是由至少一種路易士酸以催化a，P-不飽和醛類(a，|3—unsaturatedaldehyde)與B引噪或其衍生物進行反應(yīng)，其中，上述的路易士酸、吲哚或其衍生物的選擇與第一實施例相同。此外，上述的a，3-不飽和醛類包含下列族群的一種0反應(yīng)1表1.于六石肖酸二銨鈽(ceriumammoniumnitrate;CAN)催化下，a，p不飽和酮類1與吲哚2a的反應(yīng)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>NMRyields為了觀察六硝酸二銨鈰(CAN)的催化效果，在室溫條件下使用二甲基亞颯(DMSO)/水(體積比5/1)作為為溶劑時，我們發(fā)現(xiàn)1當(dāng)量的2-環(huán)己烯-1-酮(2-cyclohexen-l-one)la,可以禾口4個當(dāng)量(equiv)的吲哚2a分別在使用不同催化量的六硝酸二銨鈰條件下進行反應(yīng)(結(jié)果如反應(yīng)1和表1所標(biāo)示)。首先在沒有加入催化劑的條件下進行反應(yīng)，雖然混合系統(tǒng)經(jīng)過攪拌20小時，結(jié)果并無1,4-加成反應(yīng)的產(chǎn)物4aa，亦無先進行1，4-加成反應(yīng)再繼續(xù)進行1，2-加成反應(yīng)的最終產(chǎn)物5aa產(chǎn)生[實驗1(entry1)]。相對地，當(dāng)反應(yīng)系統(tǒng)中加入了0.1當(dāng)量的六硝酸二銨鈰(CAN)后，反應(yīng)進行12小時后則結(jié)果明顯地改善，可得到14%的4aa和85%的5aa產(chǎn)物(實驗2);令人訝異的是，3相同反應(yīng)進行20小時后可進一步獲得93%的單一產(chǎn)物5aa(實驗3)。為了獲得更佳的結(jié)果，我們亦嘗試將六硝酸二銨鈰(CAN)的量增加到0.3當(dāng)量，一如預(yù)測，經(jīng)過6個小時后4aa產(chǎn)率可減少至8%而5aa則增力[]至lj92%(實驗4)。幸運的是，當(dāng)相同反應(yīng)進行13小時后可進一步獲得99%的單一產(chǎn)物5aa(實驗5)。雖然將六硝酸二銨鈰的量增加為0.5當(dāng)量后可明顯地加速反應(yīng)，但經(jīng)過2小時反應(yīng)后的結(jié)果是產(chǎn)物4aa和5aa的產(chǎn)率分別降到只剩11%和77%(實驗6)，且進行4小時反應(yīng)后僅獲得85%的5aa(實驗7)。合理的解釋可能是因為稍為過量的六硝酸二銨鈰(CAN)雖然會有較明顯的催化作用，卻使得反應(yīng)發(fā)生太快或太劇烈，以致影響到反應(yīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定性，并造成部份起始物或產(chǎn)物在反應(yīng)過程中被破壞而降低產(chǎn)率。根據(jù)上述結(jié)果我們可觀察到六硝酸二銨鈰(CAN)的確具有高效率的催化效果，而且所使用的催化量為0.3當(dāng)量時具有最佳的催化效果。除1a之外，其它的起始物如1b-e等也分別在相似的情況進行測試，實驗結(jié)果如實驗8-11中所顯示。根據(jù)表1的數(shù)據(jù)，我們觀察到一些有趣的現(xiàn)象，特別是有關(guān)反應(yīng)物la和lb-e的差異之處。例如，僅有反應(yīng)物la可先進行1,4-加成反應(yīng)而產(chǎn)生4aa，然后4aa可再與吲哚2a繼續(xù)進行反應(yīng)而獲得5aa。然而，反應(yīng)物lb-e只能進行1，4-加成反應(yīng)而產(chǎn)生高產(chǎn)率的4ba-4ea，卻不會繼續(xù)進行其它反應(yīng)如1,2-加成反應(yīng)。關(guān)于1a和1b分別產(chǎn)生不同產(chǎn)物的原因，我們推測主要是因為"扭轉(zhuǎn)張力因素，，(torsionalstraineffect)的影響所致，此因素在反應(yīng)期間對產(chǎn)物或中間產(chǎn)物扮演一個非常重要的影響角色，例如當(dāng)?shù)谝划?dāng)量的2a先進行1,4-加成反應(yīng)而加至la或lb后可開》成3-卩引哚環(huán)己酮(3-indolylcyclohexanone)4aa或3-剛哚環(huán)戊酮(3-indolylcyclopentanone)4ba。當(dāng)繼續(xù)進行1,2-加成反應(yīng)，則4aa中的羰基的碳原子的混成軌域會由sp2轉(zhuǎn)換成sp3軌域并產(chǎn)生六環(huán)產(chǎn)物5aa，此禾中改變的結(jié)果使5aa具有交錯(staggered)或稱為椅狀構(gòu)形的結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)并可明顯地減少化合物內(nèi)的扭轉(zhuǎn)張力而增加5aa的穩(wěn)定性；相反的情況如果是形成五環(huán)的產(chǎn)物5ba卻會出現(xiàn)重疊(eclipsed)的構(gòu)形而造成化合物的能量上升，反而使五環(huán)產(chǎn)物5ba變?yōu)楦环€(wěn)定。范例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>表2.于六石肖酸二銨鈰(ceriumammoniumnitrate;CAN)催化下，a，P不飽和醛類6與吲哚2a的反應(yīng)數(shù)據(jù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>NMRyields進一步的研究顯示和酮類具有相似結(jié)構(gòu)的醛類[如a，P-不飽禾口醛(a,P-unsaturatedaldehyde)6]，亦可與2a反應(yīng)，實驗結(jié)果如反應(yīng)2和表2所標(biāo)示。例如，2-烯丁醛(crotonaldehyde)6a與2a在使用0.1當(dāng)量的六硝酸二銨鈰(CAN)為催化劑的條件下，于室溫反應(yīng)1小時后，可產(chǎn)生99%的單一產(chǎn)物7aa(實驗1，經(jīng)NMR的鑒定及分析)，混合物經(jīng)分析后亦未發(fā)現(xiàn)有二口引哚甲烷[bis(indolyl)methane]8aa的生成(經(jīng)GCMS的鑒定及分析)。然而，當(dāng)起始物使用3-甲基-2-烯丁醛(3-methylcrotonaldehyde)6b，貝lj產(chǎn)生64%的7ba和29%的8ba(實驗2)。另一方面，6c或6d的反應(yīng)結(jié)果和6a或6b相似，可分別產(chǎn)生32%的7ca禾口66%的8ca(實驗3)以及20%的7da禾口80%的8da(實驗4)。令人訝異的是，當(dāng)以6e為起始物時，可以獲得99%的單一產(chǎn)物8ea(實驗5)。根據(jù)表1和表2的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)在不同的情況下，a，P-不飽和酮1可能只產(chǎn)生單一產(chǎn)物4或5也可能同時產(chǎn)生產(chǎn)物4和5(可以簡寫成產(chǎn)物4或/和5);同樣的狀況，a,3-不飽和的醛6亦可能只產(chǎn)生單一產(chǎn)物7或8或同時產(chǎn)生產(chǎn)物7和8。生成產(chǎn)物7的反應(yīng)機構(gòu)和產(chǎn)物5的反應(yīng)機構(gòu)相類似，首先，反應(yīng)物6先進行1,4-加成反應(yīng)后再繼續(xù)進行1，2-加成反應(yīng)而產(chǎn)生最終產(chǎn)物7。然而，產(chǎn)物8與4的反應(yīng)機構(gòu)并不相同，其中，產(chǎn)物4是經(jīng)由1,4-加成反應(yīng)途徑而產(chǎn)生，而產(chǎn)物8則是經(jīng)由1,2-加成反應(yīng)而產(chǎn)生。上述不同的實驗結(jié)果可能是因為醛和酮彼此間具有不同的立體障礙而造成，由于醛基的立體障礙比酮基小甚多，所以醛模擬酮類容易進行1，2-加成反應(yīng)。上述假設(shè)亦可由酸類進行反應(yīng)時只需使用0.1當(dāng)量即可催化反應(yīng)的進行，而酮類催化類似的反應(yīng)而得到證明。結(jié)構(gòu)內(nèi)部具有不同立體障礙時且彼此間的比例差異甚大，仔iJ7aa(表2的實驗1)，而使用和8(entries2-4);但如果是使用6e則僅獲得8ea(實驗5)。范例3的六硝酸二銨鈰(CAN)則至少需要0.3當(dāng)量來除此之外，當(dāng)醛類分子，可得到產(chǎn)物7或/和8如使用6a時只能夠得到6b-d時則可同時產(chǎn)生7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>反應(yīng)34aah95aa反應(yīng)4表3.于碘(iodine)催化下，a,e-不飽和酮類1與吲哚2a/2b的反應(yīng)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>我們亦嘗試使用碘來做為催化劑，其反應(yīng)程序與范例1相似。當(dāng)1當(dāng)量的Ct，P-不飽和酮類1與4當(dāng)量的吲哚2a在1毫升的二乙基醚(diethylether:Et20)溶液中以碘為催化劑進行反應(yīng)時，可能同時生成產(chǎn)物4和5，或只產(chǎn)生單一產(chǎn)物4或5，結(jié)果如反應(yīng)3和表3所示。當(dāng)使用0.15當(dāng)量的碘為催化劑，結(jié)果同時產(chǎn)生4aa和5aa(實驗1)。當(dāng)?shù)?的用量提高到0.3或0.5當(dāng)量并經(jīng)2小時或1小時反應(yīng)后可進一步獲得93%或99%的單一產(chǎn)物5aa(實驗3和4)。然而，當(dāng)?shù)獾挠昧吭黾拥?當(dāng)量時，卻只有62%的5aa產(chǎn)生(實驗5)。上述結(jié)果顯示使用0.3當(dāng)量的碘已能夠有效率地催化整個反應(yīng)。同理，如果使用分別使用la-d與2a或2b反應(yīng)，則可得到不同種類的產(chǎn)物4(實驗6-10)。與表1中催化劑CAN的數(shù)據(jù)相比較，以碘做為催化劑的條件下，除了1d之外的大部分起始物都可以產(chǎn)生中等至極高產(chǎn)率的產(chǎn)物4。對于1d而言，以碘催化只有49%的4da產(chǎn)生，使用CAN催化則有62%的產(chǎn)率，唯的差別在于CAN為催化劑需使用二甲基亞颯(DMS0)/H20溶劑，而碘為催化劑需使用醚類溶劑。有關(guān)產(chǎn)物4aa和5aa的反應(yīng)機構(gòu)說明如下，首先1a先進行1，4-加成反應(yīng)產(chǎn)生4aa，然后4aa再繼續(xù)與測的反應(yīng)機構(gòu)，將1當(dāng)量的4aa與3當(dāng)量的2a以及0.3當(dāng)量的碘混合在1毫升的乙醚中進行反應(yīng)，經(jīng)過1個小時后可得到87%的5aa(反應(yīng)4)。上述結(jié)果可以解釋為什么相同的反應(yīng)在較短的反應(yīng)時間內(nèi)可同時產(chǎn)生產(chǎn)物4和5，但經(jīng)過較長時間后則只得到產(chǎn)物5。范例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>表4.于碘(iodine)催化下，a,3-不飽和醛6與吲哚2的反應(yīng)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>關(guān)Ryields46%ofbis(indoly)methane8dawasalsogenerated.99%ofbis(indoly)methane8cawasgenerated.根據(jù)范例1至范例3的結(jié)果，我們亦嘗試將起始物6禾卩2進行反應(yīng)并使用0.1當(dāng)量的碘為催化劑，實驗結(jié)果如反應(yīng)5和表4所顯示。當(dāng)?shù)鉃榇呋瘎r，起始物6a-c禾P6f-g均只生成單一產(chǎn)物7aa-cb以及7fa-gb，并沒有其它產(chǎn)物如8的生成(表4中entriesl-6及9-12)。比較表2與表4的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用六硝酸二銨鈰(CAN)或碘為催化劑時會出現(xiàn)稍微不同的實驗結(jié)果，可能的原因是因為六硝酸二銨鈰(CAN)是屬于較強的路易士酸，所以活性較大；但碘是屬于較弱的路易士酸，所以活性較溫和。由于兩者的路易士酸度有差異，故對反應(yīng)的影響不盡相同。例如相同的反應(yīng)在使用碘為催化劑時，起始物6a-c和6f-g均先進行1，4-加成反應(yīng)，然后再繼續(xù)進行1，2-加成反應(yīng)而產(chǎn)生單一產(chǎn)物7，這個現(xiàn)象對于起始物6b和6c的影響特另U明_M(entries3—6);《旦如果起女臺寺勿6b禾口6c是j史用六硝酸二銨鈰(CAN)為催化劑則是產(chǎn)生混合物7和8(表2中entries3—4)。但對起始物6d與6e而言，經(jīng)由1，2-加成反應(yīng)而產(chǎn)生的8da及8ea則是主要產(chǎn)物(實驗7)及唯一的產(chǎn)物(實驗8)，此結(jié)果不管是用碘或用六硝酸二銨鈰(CAN)為催化劑的結(jié)果皆相似。上面這些特別的結(jié)果，除了和路易士酸度的差異有關(guān)外，亦可用起始物本身所具有的不同的立體障礙因素來解釋。范例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>反應(yīng)6表5使用其它催化劑的條件下，a,(3-不飽和酮類la與B引哚2a的反應(yīng)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>根據(jù)范例1至范例4的結(jié)果，我們亦嘗試使用其它的催化劑以催化反應(yīng)起始物1a和2a，實驗結(jié)果如反應(yīng)6和表5所顯示。當(dāng)使用0.1當(dāng)量的金屬鹵化物為催化劑時，氯化銦(InCh)與氯化鈰(CeCl:i)催化生成產(chǎn)物4aa的量較多，然而氯化鋁(A1C1O卻是催化生成產(chǎn)物5aa為主，且其產(chǎn)率高達90%(表5中entriesl-3)。其次，有機磺酸(鹽)類的催化效果差異甚大，當(dāng)使用0.1當(dāng)量的十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonicacid)可獲得99%的單一產(chǎn)物5aa(實驗4)，而使用0.1當(dāng)量的對甲基苯磺酸(4-methylbenzenesulfonicacid)可獲得85%的單一產(chǎn)物5aa(實驗5);相對地，0.1g酸性離子交換樹脂Amberlyst—15去口1又生成19%的/^物4aa禾i]11%的產(chǎn)物5aa(實驗6)。此外，使用催化劑2，4，6-三氯-1，3，5-三哮(2,4,6—trichloro—1，3，5—triazine;TCT)白勺效果相當(dāng)不錯，可生成5%的產(chǎn)物4aa禾卩91%的產(chǎn)物5aa(實驗7)。至于催化劑N-溴代丁二醯亞胺(N—Bromosuccinimide，NBS)貝U是生成7%白勺產(chǎn)物4aa禾口24%的產(chǎn)物5aa(實驗8)。范例6表6于0.3當(dāng)量碘(iodine)催化下，a，|3不飽和酮類1與各種吲哚及其衍生物的反應(yīng)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>我們使用1當(dāng)量的a，P-不飽和酮類1與4當(dāng)量的吲哚及其衍生物2a-2e在1毫升的二乙基醚(diethylether;Et20)溶液中以0.15或0.3當(dāng)量碘(iodine)為催化劑進行反應(yīng)時，只產(chǎn)生單一產(chǎn)物5，結(jié)果如表6所示。在上述本發(fā)明的實施例中，推測本發(fā)明產(chǎn)生不同產(chǎn)物的原因可能是起始物或反應(yīng)物因本身具有不同的立體障礙因素或/和催化劑彼此的路易士酸度稍有差異所造成。本發(fā)明所使用的催化劑的優(yōu)點是反應(yīng)效率高、反應(yīng)后的混合液容易處理、并且反應(yīng)均可在溫和或適溫的條件如室溫下進行。此外，上述催化劑不但價錢便宜、容易獲得、對環(huán)境的影響性低，符合環(huán)保的世界趨勢。細胞有增殖、分化及凋亡三方面的特性。在維持正常組織的生長平衡過程中，細胞增殖、分化與凋亡三者相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)，而其中細胞凋亡對細胞衰亡與更新、保持細胞數(shù)目的恒定方面起著重要的作用。長期以來學(xué)者著重于腫瘤增殖活性和分化特征方面的研究，并由于實驗方法和手段限制，腫瘤細胞死亡方面的研究則相對薄弱。然而越來越多的資料顯示，細胞凋亡失調(diào)與腫瘤形成有著密切關(guān)系。應(yīng)該說，腫瘤不僅是增殖和分化異常的疾病，同時也是凋亡異常的疾病。目前腫瘤細胞凋亡研究已成為大家普遍關(guān)注在生命科學(xué)領(lǐng)域中的焦點。如先前技術(shù)(priorart)中所述，細胞凋亡(apoptosis)又稱為計劃性細胞死亡(programmedcelldeath)。根據(jù)Kerr、Wyllie及Currie所描述為一種由基因控制，維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的自主而有序的死亡。它與細胞壞死(necrosis)不同，細胞凋亡不是一種被動的過程，而是一種主動的過程它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等作用，并非病理條件下自體損傷的現(xiàn)象，而是為了更好適應(yīng)生存環(huán)境而主動采取的一種死亡過程。細胞凋亡的突出變化是內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶(endogenousendonuclease)催化的細胞染色體DNA在核小體間的斷裂，形成大約180-200bp整數(shù)倍的染色體DNA片段，即染色體DNA的片斷化(DNAfragmentation)。發(fā)生細胞凋亡的細胞，細胞膜發(fā)生皺縮(shrinkage)、凹陷，染色質(zhì)變得致密(condensation),最后斷裂成碎片；繼而細胞膜將細胞質(zhì)分割包圍，并包圍了細胞質(zhì)的斷片，形成了多個膜結(jié)構(gòu)完整的泡狀小體，就稱為凋亡小體(apoptoticbody)。細胞在發(fā)生凋亡過程中細胞質(zhì)濃縮，細胞骨架蛋白被蛋白酶破壞。但粒線體、溶酶體等主要胞器的結(jié)構(gòu)和功能則常維持到凋亡的晚期，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在早期還有合成蛋白質(zhì)的功能，后來擴張成泡狀，與細胞膜接觸融合，形成胞質(zhì)氣泡。細胞膜則始終保持完整，細胞內(nèi)容物無溢出，因此不引起發(fā)炎反應(yīng)。所以，細胞凋亡是一種極特殊的、自然的細胞過程，主要由多種遺傳基因在導(dǎo)控，如pro-apoptoticgene:p53、Bax、Bad、Bak，及anti-apoptoticgene:Bel-2、Bel-xL、Bcli等，細胞會按照自身設(shè)定的程序進行，直到細胞被吞噬，目的在保持細胞和組織的恒定。細胞凋亡具有四個重要外在特征(1)細胞質(zhì)皺縮，(2)染色體濃縮，(3)DNA片斷化，(4)凋亡小體的產(chǎn)生。它的特性是細胞膜不會破裂，細胞內(nèi)容物不會流出，因此不會有發(fā)炎反應(yīng)的產(chǎn)生。在細胞凋亡過程中，細胞內(nèi)雙股DNA會被內(nèi)切酶(caspase)切斷，先形成約300bp大小，再進一步裂解為約185bp的核小體，最后形成凋亡小體，被吞噬細胞吞噬清除。而細胞凋亡在動物發(fā)育上有許多重要的功能，如形態(tài)改變、去掉不需要構(gòu)造、控制細胞數(shù)目、去除不正?；蚴谷スδ芑蚴怯泻Φ募毎约爱a(chǎn)生分化細胞等。在偵測細胞死亡的實驗分析方法，包括(1)電泳分離技術(shù)對凋亡細胞DNA的提取后，利用電泳分離技術(shù)，可以觀察到DNAladders梯狀圖譜，可了解DNA裂解程度。(2)流式細胞儀技術(shù)分析各細胞周期(C611cyc1e)所占的比例，若細胞發(fā)生死亡現(xiàn)象，則流式細胞儀會在正常的細胞周期包括G1(Gap1，間期1)、s(SynthesiDNA合成期)、G2(Gap2，間期2)和M(mitosis，有絲分裂期)之外，偵測到副G1刖期(sub-Gl)的細胞，代表此細胞可能出現(xiàn)細胞凋亡的小主l冃形本發(fā)明的第三實施例揭露一種治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其包含具有下列一般式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其對映異豐勾物、非對映異構(gòu)物、醫(yī)藥上可接受的鹽或其任思組其中，R1、R2、R3與R4是為下列族群中的一種:氫原子、烷基、取代型烷基、芳香基、取代型芳香基是R1、R2、R:i與RM壬意兩者成環(huán)。于本實施伊J的一較佳范例中，上述的化合物包含下列族群中的一種(以下簡稱為3-indO1e藥物):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>于本實施例中，上述的癌癥是選自下列族群中的一種或其任意組合肺癌、食道癌、卵巢癌、乳癌、淋巴癌、胰臟癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸部癌和膀胱癌。上述的具有三吲哚架構(gòu)(3-indolebased)的化合物特別適用于腫瘤抑制基因p53發(fā)生變異的癌癥細胞，例如肺癌。臨床上肺癌分為兩大類，即小細胞癌(SmallCellLungCancers,SCLCs)與非小細胞癌(Non-SmallCellLungCancers,NSCLCs)，多數(shù)的患者屬于非小細胞癌，非小細胞肺癌又可分為肺腺癌(adenocarcinomalungcancer)、月市麟狀細胞癌(squamouscelllungcancer)禾口月市大細胞癌(largecelllungcancer)，其中肺腺癌為肺癌患者中最常見，無吸煙者所罹患肺癌常為此類，而肺鱗狀細胞癌則常見于吸煙患者當(dāng)中。范例7材料與方法(以三吲哚環(huán)己烷為例)細胞株(Celllines)本實驗所使用到的五個肺癌細胞株，其P53基因型分述于下H1299(p53nu11type)、CL1-1(p53mutanttype)、H1435(p53mutant)、H1437(p53mutant)、A549(p53wiId-type);另外，正常肺細胞株IMR90則作為控制組；二個食道癌細胞株，分別為KYSE170與KYSE510。其中H1299、CLl-l、H"37、A549與IMR90皆培養(yǎng)于含10%月臺牛血清的Dulbecco'sModifiedEagle'sMedium(隱M)培養(yǎng)液，而H1435、KYSE170與KYSE510貝lj培養(yǎng)于含10%月臺牛血清的RPMI—1640培養(yǎng)液。藥物處理(Drugtreatment)藥物溶齊U為dimethysulphoxide(DMS0)。將細胞以其專用培養(yǎng)基培養(yǎng)于37°C、5%C02培養(yǎng)箱中取定量細胞(約3X105個)禾lj用6孔培養(yǎng)盤的cu11uredish培養(yǎng)12—16hr。隔天以含有不同濃度抗癌藥3-indole的培養(yǎng)基于37"C培養(yǎng)24hr。并計數(shù)細胞在藥物處理之后的存活率，了解抗癌藥3-indole是腫瘤細胞死亡達50%所需的濃度(IC50)為何。細胞存活率試驗(MTTassay)將細胞以其專用培養(yǎng)基培養(yǎng)于37°C、5%C02培養(yǎng)箱中；取定量細胞(約3X105個)利用6孔培養(yǎng)盤的culturedish培養(yǎng)12—16hr。隔天以含有不同濃度3-indole的培養(yǎng)基于37°C培養(yǎng)24hr后去除培養(yǎng)基，力口入含MTT[3-(4,5-cimethy].thiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazoliumbromide]lml/well的培養(yǎng)基并置于培養(yǎng)箱中1小時；去除含有MTT的培養(yǎng)基，力口入DMSO600u1/well再置于水平振蕩器上避光振蕩作用5分鐘；各取200y1/wel]于96孔培養(yǎng)盤，測570nm吸光值；并將取得的吸光值換算成細胞數(shù)目，以得知細胞的存活率。DNA片斷化分析(DNAladderassay)將細胞從培養(yǎng)盤上刮下來約200til，加入20u1proteaseK，禾口200u1ALbuffer,混合15秒將細胞打散，置于56。C加熱器上10秒，之后加入99%酒精200u1;將混合液移至Q工AGENKit的管柱(column)中，離心8000轉(zhuǎn)，1分鐘，去除下層廢液；力Q入500"JQIAGENKit白勺AW1buffer離心8000轉(zhuǎn)，1分鐘，去除下層廢液；力口入500y1QIAGENKitAW2buffer離心14000轉(zhuǎn)，3分鐘；之后將上層column移至新的1.5ml離心小管(eppendorf)，力口入200u1AEbuffer至于室溫下1分鐘，然后離心8000轉(zhuǎn)，1分鐘；最后將收集到的DNA去跑電泳，觀察DNAladder的情形。細胞周期(Cellcycle)的檢測取定量細胞(約2X10ft個)以70%酒精以固定細胞靜置在-20°C冰箱中放置24小時后，低速離心900轉(zhuǎn)，5分鐘，吸除上清液，可留約50u1溶液，將細胞團塊均勻地打散，力口入5mlphosphate-basedsaline(PBS)來清f先細胞，以PBS清洗三次。力口人l.Omlpropidiumiodide(PI)/TritonX-100染色液，將細胞團塊均勻地打散，并輕搖混合，在室溫下暗室中作用30分鐘(終濃度為Triton-X0.1%，RNaseA0.2mg/ml，&PI20ug/ml)。上機前混勻樣品，并以35-um尼龍篩網(wǎng)過濾樣品。以流式纟田胞儀(FACScanflowcytometry,BD，MountainView，CA)偵領(lǐng)U細胞中PI的螢光強度，估算約一萬個細胞DNA細胞周期DNA分布含量，以界定細胞周期的各個階段，并利用MofitLTVer2.0軟件計算各周期細胞所占的比例及分析作圖。若細胞因藥物處理而影響了原本的細胞周期，則機器偵測到的DNA分布含量會與未處理藥物的樣本不同。包括G1、S、G2禾QM。Gl代表"Gapl"(間期1)，S代表"Synthesis"(DNA合成)，為DNA進行復(fù)制的P介段。G2代表"Gap2"(間期2)，M代表"mitosis"(有絲分裂)，為進行核裂(染色體分離)和質(zhì)裂(細胞質(zhì)分裂)的階段。若在Gl前期偵測到細胞，則此細胞可能出現(xiàn)細胞凋亡中會出現(xiàn)的DNA片斷化的情形。西方轉(zhuǎn)漬法(WesternBlot):將細胞力口入適量RIPA[50mMTrispH8.0,150mMNaCl，0.5%sodiumdeoxycholate，0.1%SDS,1%TritonX-100,5mMphenylmethylsulphonylfluoride(PMSF)，lOmg/mlleupeptin,20mMsodiumphosphatepH7.0]溶解后，使用細胞刮取器(scrapper)取下所有細胞，并于4°C離心10，000rpm30分鐘；取上清液4y1，進行蛋白質(zhì)定量，剩余蛋白分裝后保存于-2CTC。蛋白質(zhì)定量采用Bio-RadDC(Detergent-Compatible)ProteinAssay的方法，取5tilstandard或sample溶液至96well培養(yǎng)盤中，力口入25y1反應(yīng)試齊UA(alkalinecoppertartratesolution),然后再力口入200jil反應(yīng)試齊UB(Folinreagent)混合作用15分鐘，以630nm測吸光伯。并以0.5、1.0、1.5、2.0mg/ml的牛血清蛋白(bovineserumalbuminstandard)作為標(biāo)準(zhǔn)蛋白求出標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸后求出直線方程式，換算樣品中蛋白質(zhì)濃度(mg/m1)。電泳轉(zhuǎn)漬取30pg蛋白質(zhì)加入樣品緩沖液(3倍samplebuffer,包括350mMTris-HClpH6.8,12%SDS，0.02%bromophenolblue,35%glycerol,30%mercaptoethnol)煮沸5分鐘后，以SDS—PAGE(4%stackinggel及10%或15%resolvinggel)先以電壓80伏特進行10分鐘后，將電壓調(diào)至130伏特再進行電泳70分鐘。免疫呈色將SDS-PAGE上的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)漬到PVDF膜上，之后將膜取出并浸泡于blockingsolution(10%skimrailkinPBS-T),室溫下作用1小時后，以PBS-T(phosphate-basedsaline-0.5%Tween-20)清洗2次，每次10分鐘。分別加入一級抗體Bc1-2(Ce11SignalingTechnology,Beverly,MA01915，USA),室溫下作用2小時后，以PBS-T清洗3次，每次10分鐘，并力口人二級抗體HRP—goatanti—rabbitIgG，于室溫下作用1小時后，再以PBS-T清洗3次，每次10分鐘。最后用ECLChemiluminescentWesternSystem(Amersham,ArlingtonHeight,IL,USA)試齊U組力口在膜上，避光作用五分鐘后，在暗房以X光底片壓片顯影。原位腫瘤模式動物試驗以細胞計數(shù)器計算轉(zhuǎn)殖的細胞數(shù)量，取5X1()K個細胞，用l倍的PBS沖洗，再以Hanks'BalancedSaltSolution(HBSS)沖洗2次；取100y1HBSS細胞懸浮液注入四周齡的Nudemice(小鼠)裸鼠(ICR-.Foxnlnudemice,國家動物實驗中心)的背部皮下。腫瘤細胞注射后約10—14天，當(dāng)腫瘤長成50mm3大小時，將新穎抗癌藥物3-indole或臨床化療藥物Taxol注射于裸鼠腹部皮下，每兩天注射一次(0，2，4，6，8day)，每次劑量為0.2mg，共注射5次(總劑量為50mg/Kg)。以30天為單位，(1)觀察腫瘤大小變化并紀(jì)錄，量取腫瘤最長的一邊a與最短的一邊b，腫瘤體積大小訂為(aXb2)/2;(2)取注射藥物后的老鼠血液做生化及血液的分析；(3)取肝臟及腎臟做切片觀察。范例8結(jié)果(以三吲哚環(huán)己垸為例)細胞毒性試驗口引哚架構(gòu)的化合物(indolecompounds)3-indole，對各型式腫瘤細胞毒殺作用實驗結(jié)果顯示，無論是在月市癌細胞株H1299(p53nulltype)、CLl一l(p53mutanttype)、H1435(p53mutant)、H1437(p53mutant)、A549(p53wild—type)纟田胞與二個食道癌細胞株，分別為KYSE170與KYSE510皆有極高的毒殺作用，以低劑量的處理的下即可達到抑制癌細胞生長的情形，而在正常的肺細胞IMR90中，同樣的劑量處理的下，并無明顯的毒殺作用(參考圖1所示)，顯示吲哚架構(gòu)的化合物有潛力可以成為新穎的抗癌藥物。動物試驗在動物實驗研究及體內(nèi)藥物代謝鑒定分析上，我們將肺癌細胞A549注射至裸鼠(ICR-Foxnl)背部皮下，至細胞團塊形成為腫瘤達50min3時開始注射3-indole，并以傳統(tǒng)化療藥Taxol作為正控制組，3-indole的溶劑DMS0作為控制組。參考圖2(A)所示，相較于控制組的結(jié)果，在注射3-indole之后，以肺癌細胞A549所形成的腫瘤的確有被抑制生長達30%一50%的現(xiàn)象。另一方面，參考圖2(B)所示，在血液及生化檢驗的結(jié)果分析上，經(jīng)臨床醫(yī)師會同檢驗科人員判定，注射3-indole之后所呈現(xiàn)的血液生化數(shù)值皆在正常范圍內(nèi)[Glutamicoxaiacetictransaminase(GOT)，glutamicpyvuvictransaminase(GPT)];組織切片染色結(jié)果經(jīng)病理科醫(yī)生判讀后，確認在射之后，對于老鼠的相關(guān)臟器并無傷害[如示]。細胞周期及程序性細胞死亡鑒定為了解3-irido1e抑制腫瘤細胞生長的作用機制，分另U通過流式細胞儀(FLOWcytometry)、DNA片-斷化分析(DNAladderassay)及西方點漬法(Westernblot)的實驗來觀察細胞周期中各時期細胞分布及進行程序性細胞死亡鑒定。參考圖3所示，通過FLOWcytometry的實驗，可知3-indole對細胞周期的影響呈現(xiàn)不同劑量的效應(yīng)；月市癌細胞(A549、H1299、H1437、H1435、CL1-1)以10uM劑量處理24小時后，可使細胞周期停滯在G1期，而30iaM劑量的處理可進-一步導(dǎo)致細胞一odc2Co圖周期sub-Gl增加，sub-Gl增加顯示細胞有死亡現(xiàn)象。參考圖4，DNAladderassay的實驗結(jié)果顯示，肺癌細胞(A549、H1299、H1435、H1437、CL1-1)其歹E亡機制是通過細胞程序性凋亡(apoptosis)，所以才會有DNA規(guī)則性片段化的情形。目前已知細胞凋亡連續(xù)反應(yīng)進行有數(shù)個凋亡相關(guān)的分子參與，例如Be1-2(B-cellleukemia/lymphoma)。參考圖5所示，通過西方轉(zhuǎn)漬法分析，我們確認3-indole誘發(fā)細胞凋亡與Bel-2家族表現(xiàn)有關(guān)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)經(jīng)由phytochemical功會g性的indole架構(gòu)，研發(fā)新穎具誘發(fā)細胞凋亡功能的化學(xué)物質(zhì)3-indole,無論是在p53wild-type的A549細胞、p53mutant白勺H1437、H1435與CL1—1纟田胞與p53null的H1299細胞中皆有極高的毒殺作用，并且在動物實驗中有明顯腫瘤生長抑制作用；進一步在活體外(invitro)細胞模式信息傳遞路徑分析上顯示，3-indole藥物可由Bel-2信息傳遞路徑誘發(fā)細胞凋亡(apoptosis)，并且對于各類p53變異的癌細胞皆具有生長抑制效果的作用，顯示吲哚架構(gòu)的化合物3-indole有潛力可以成為新穎的抗癌藥物，可提升對于不同形式的癌癥患者的治愈率。顯然地，依照上面實施例中的描述，本發(fā)明可能有許多的修正與差異。因此需要在其附加的權(quán)利要求描述外，本發(fā)。上述僅為本本發(fā)明的申請專利范圍；凡其它未脫離本發(fā)明所揭示的精神下所完成的等效改變或修飾，均應(yīng)包含在下述申請專利范圍內(nèi)。的行定細沲限詳中以述例用上施非了實并除的，，它已解其而理在例以地施加泛實內(nèi)廣佳圍以較范可的的還明項明發(fā)權(quán)利要求1.一種供需要癌癥治療的病人治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其包含具有下列一般式的化合物id="icf0001"file="A2006101672120002C1.gif"wi="86"he="49"top="70"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物、醫(yī)藥上可接受的鹽或其任意組合，其中，R1、R2、R3與R4是為下列族群中的一種氫原子、烷基、取代型烷基、芳香基、取代型芳香基，或是R1、R2、R3與R4任意兩者成環(huán)。2.如權(quán)利要求1項所述的供需要癌癥治療的病人治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中上述的化合物包含下列族群中的一種<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula><formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>3.如權(quán)利要求1項所述的供需要癌癥治療的病人治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中上述的癌癥細胞內(nèi)的腫瘤抑制基因P53發(fā)生變異。4.如權(quán)利要求1項所述的供需要癌癥治療的病人治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中上述的癌癥是選自下列族群中的一種或其任意組合肺癌、食道癌、卵巢癌、乳癌、淋巴癌、胰臟癌、結(jié)腸直腸癌、頭頸部癌和膀胱癌。5.如權(quán)利要求1項所述的供需要癌癥治療的病人治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中上述的癌癥是為非小細胞肺癌。6.如權(quán)利要求1項所述的供需要癌癥治療的病人治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其中上述的癌細胞死亡是經(jīng)由細胞凋亡程序發(fā)生。7.如權(quán)利要求1項所述的供需要癌癥治療的病人治療癌癥的醫(yī)藥組合物，其特征在于，其是使用于抑制癌細胞分裂。8.—種治療哺乳類動物所患癌癥的方法，其特征在于，其包含使用有效量的如權(quán)利要求1項的醫(yī)藥組全文摘要本發(fā)明揭示了具吲哚架構(gòu)的化合物的形成方法，其包含一催化反應(yīng)，且上述的催化反應(yīng)是由至少一種路易士酸以催化α，β不飽和酮類與吲哚或其衍生物進行反應(yīng)，或是催化α，β不飽和醛類與吲哚或其衍生物進行反應(yīng)。上述的路易士酸包含下列族群中的一種金屬鹵化物、鹵素、無機銨鹽與有機磺酸(鹽)類。另一方面，本發(fā)明亦揭示了具三吲哚架構(gòu)(3-indolebased)的化合物在抗癌藥物上的應(yīng)用。文檔編號A61K31/403GK101199513SQ20061016721公開日2008年6月18日申請日期2006年12月13日優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日發(fā)明者姚清發(fā),王憶卿申請人:姚清發(fā);王憶卿