專利名稱：：一種治療冠心病的藥物處方的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有蘇合香、乳香、冰片的藥物及其制備方法和應用，特別涉及一種含有蘇合香、乳香、冰片的活性組分的滴丸制劑的制備方法和應用。
背景技術：
：本項目是關于冠心病藥品的研究開發(fā)，處方由中藥蘇合香等組成，經(jīng)提取有效部位或單體制成制劑。由中國藥典2005版1部551頁中冠心蘇合丸精選而來。是自主研發(fā)的項目。冠心蘇合丸組方思路來源于宋代《太平惠民和劑局方》的蘇合香丸，取香竄之藥開寒閉、宣利氣機、迅速止痛之功效。江文德根據(jù)蘇合香丸的藥理研究，指出其中蘇合香和冰片在抗心絞痛方面起主要作用，能顯著擴張冠狀動脈增加冠脈流量，并增加心肌營養(yǎng)性血流量；能減慢心率，降低心肌耗氧量，并延長動物的耐缺氧能力；顯著的抗血栓和抗血小板聚集的能力；另外蘇合香還有顯著的抗血栓和抗血小板聚集的能力。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)為心血管系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，中醫(yī)辨證為"胸痹"、"心痛"范疇，它包括心肌缺血和急性心肌梗死(AMI)兩個過程。前者是指粥樣硬化斑塊引起血管腔部分阻塞，導致心肌供血相對或絕對不足，引起短暫的、可逆的心肌缺血及心絞痛等，部分病人可能沒有癥狀；AMI是指心肌長時間的嚴重缺血缺氧，以致心肌產(chǎn)生不可逆性壞死目前，我國冠心病發(fā)病率正在急劇上升，患者發(fā)病年齡日趨年輕，AMI成為一些年富力強的中青年人的"潛在殺手"。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，到2020年左右，我國和其他發(fā)展中國家將會迎來冠心病的"流行"高峰。目前，藥物治療、冠脈介入治療及外科治療是冠心病現(xiàn)代治療的三個主要思路。作為藥物治療，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)預后不同，其治療措施也有差異抗血小板藥物，如阿司匹林、噻氯匹定(Ticl叩idirie)等；抗凝治療，如肝素、低分子肝素(LMWH)等；溶栓治療；硝酸酯類，其通過擴張靜脈及外周動脈血管及冠狀動脈，從而降低心肌氧耗量，增加側支循環(huán)血流，還有降低血小板粘附等作用，從而改善心肌局部及整體做功；0受體阻滯；鈣離子拮抗劑；降脂藥物。而中藥作為藥物治療方式之一，在我國臨床用藥中具有特殊優(yōu)勢。中醫(yī)對于冠心病早就有一定認識，治療冠心病的中成藥有兩大類，一是活血化淤類，包括復方丹參滴丸、丹參片和通心絡等藥品；二是芳香開竅類，包括麝香保心丸、速效救心丸等藥品。而且中醫(yī)治療冠心病有以下幾個特點，一是中醫(yī)根據(jù)病人的各種癥狀辨證施治，進行相應的針對性治療；二是對患者進行整體調(diào)節(jié);三是，治療冠心病"急則治標、緩則治本"。本制劑兼顧了中藥治療冠心病的特點，為芳香開竅類藥物，處方中的各個藥味特點為-蘇合香為金縷梅科植物蘇合香樹[LipuidambarorientalisMill]的樹干滲出的香樹脂,經(jīng)加工精制而成，具有開竅、破穢、止痛的作用，用于中風痰厥、卒然昏倒、胸腹冷痛、驚癇和溫癥。其中含樹脂(約36%)，水分(14%21%)，其余為油狀液體。其中樹脂部分由樹脂酯類及樹脂酸類組成，前者為樹脂醇類與芳香酸(主要是桂皮酸、苯甲酸)結合而成的酯類;后者主要為齊墩果酮酸和3-表-齊墩果酮酸。油狀液體大多由芳香族化合物和萜類化合物組成，芳香族化合物主要為桂皮酸及其酯類、萜類主要為單萜及倍半萜類。本品為桂皮酸含量最高的香樹脂，此外尚含有部分不飽和脂肪酸(見附表)。原植物綠色果實中含油0.26%。蘇合香藥理作用據(jù)報道能抗心肌缺血與減慢心率，改善心肌氧代謝，對抗a-腎上腺素能受體興奮；蘇合香脂有明顯抗血小板聚集作用，桂皮酸是其中主要成分；體內(nèi)外實驗表明蘇合香還能明顯延長血槳復f!時間、凝血酶原時間、白陶土部分凝血活酶時間，降低纖維蛋白原含量和促進纖維酶活性。冰片古稱龍腦香,可分為天然冰片與合成冰片兩大類。目前的中成藥多使用合成冰片替代天然冰片。藥理作用提高其他藥物的腦內(nèi)濃度；提高其他藥物的血藥濃度；促進透皮的作用；冰片對循環(huán)系統(tǒng)的作用單味冰片減慢心率和降低心肌耗氧量的作用；冰片對中樞神經(jīng)興奮性有較強的雙向調(diào)節(jié)作用；冰片有抗炎、鎮(zhèn)痛作用；冰片具抗菌作用。冰片與其它藥物配伍，可以明顯提高藥物的生物利用度，使得藥物的療效更好的得以發(fā)揮。如逯振宇等人的研究文章介紹冰片與其他藥物配伍使用，可以達到l.使藥物在血中達到有效濃度，提高藥效；2.在保證藥效的同時，降低藥物的毒副作用；3.提高冰片自身的透皮速率。乳香為橄欖科植物卡氏乳香樹(BoswelliacarteriiBirdw)和齒葉乳香樹(B.serrataRoxb)的膠狀樹脂。中藥乳香具有調(diào)氣活血、鎮(zhèn)痛追毒作用，用來治療氣血凝滯、心腹疼痛、癰瘡腫毒、跌打損傷、痛經(jīng)和產(chǎn)后淤血疼痛等。其主要成分含有乳香酸類五環(huán)三萜化合物，四環(huán)三萜化合物和大環(huán)二萜化合物，揮發(fā)油，阿拉伯糖，木糖，半乳糖，糖醛酸，e-谷甾醇和鞣酐等。其藥理作用有抗炎、抗腫瘤等。
發(fā)明內(nèi)容要解決的問題本發(fā)明的目的之一就是克服中藥丸劑服用量大，不宜口服，崩解時間長，吸收較慢的問題，本發(fā)明對處方中藥物的活性成分提取出來，制備成速溶劑型，有利于溶出和吸收，起效較快。技術方案針對原來的冠心蘇合丸(2005版藥典收載品種)的各處方成分，進行拆方分解的藥理試驗，得到理想的處方成分。藥理實驗支持冠心蘇合丸由蘇合香、冰片、檀香、青木香、乳香等藥組成，具有芳香開竅，理氣寬胸，止痛等功效，對胸悶憋氣、心絞痛等癥狀療效確切。本出方是在冠心蘇合丸的基礎上研制而成的新劑型，我們對其藥理作用進行了研究，并與其丸劑做了比較。1材料1.1試驗藥物處方l:乳香105g、冰片105g、蘇合香50g制成滴丸；處方2:乳香105g、冰片105g、蘇合香50g、檀香210g制成滴丸；處方3:乳香105g、冰片105g、蘇合香50g、土木香210g制成滴丸；冠心蘇合丸，沈陽市中藥廠；硝苯地平片，常州四藥制藥有限公司；煙酸肌醇脂片，廣州白云山制藥廠。1.2試劑腦垂體后葉素，上海天豐藥廠；鹽酸異丙腎上腺素，上海樂豐制藥有限公司；膽固醇，進口分裝；膽酸鈉，SERVA產(chǎn)品，沈陽化學試劑廠1，2丙—醇。1.3動物Wistir大鼠，調(diào)脂實驗均用雄性,抗心肌缺血實驗雌雄各半，體重200士20g;昆明種小鼠，體重20土2g，均由北京實驗動物中心提供。1.4儀器XD10心電圖機，上海醫(yī)用電子儀器廠；EncoreII生化自動分析儀，美國Baker公司生產(chǎn)；SFB2自動比色計，上海醫(yī)用分析儀器廠；MVIS2010全自動血液流變分析系統(tǒng)，重慶天海醫(yī)療設備研究所。2方法與結果2.1對大鼠腦垂體后葉素所致心肌缺血的保護作用大鼠50只隨機分5組。各組按劑量連續(xù)給藥5天，于末次藥后lh，在烏拉坦1.2g/kgip麻醉下，觀察并記錄II導聯(lián)心電圖(ECG)，然后舌下靜脈注射垂體后葉素(pit)lu/kg，分別記錄即刻、15秒、30秒及1分鐘的ECG，以T波升高或J點上臺(〉0.lmv)為心肌缺血指標，比較給pit前后ECG變化。然后眼眶采血0.5ml,測定血清乳酸脫氫酶(LDH)的活性。結果見表l。表l藥物對大鼠血清LDH活性及垂體后葉素引起的J點抬高的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與正常對照組比較P〈0.05'**P〈0.01△(ivpitl5秒的mv數(shù)-未ivpit前的mv數(shù))由表1可見，處方1大劑量顯著降低LDH活性，但三個處方組和冠心蘇合丸組同劑量有差異(P〉0.05)。對照組大鼠ivpit后ECG在15s時J點明顯上抬(0.14mv)，表現(xiàn)出心肌損傷指征。處方1組大鼠給put后J點雖有抬高，但抬高幅度很小，且顯著好于冠心蘇合丸組。2.2對小鼠耐缺氧的影響小鼠60只隨機分6組。各組按劑量連續(xù)ig給藥3天，于末次藥后50min將小鼠置于250ml磨口瓶內(nèi)，瓶內(nèi)預先已放堿石灰3g，瓶蓋處涂凡士林密封。封好瓶蓋即刻記錄小鼠存活時間，結果見表2。表2藥物對小鼠耐缺氧存活時間的延長作用(x±s<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2可見，處方1顯著延長小鼠耐缺氧時間，和冠心蘇合丸組等劑量經(jīng)統(tǒng)計學處理有顯著性差異。2.3對異丙腎上腺素小鼠缺氧的耐受實驗小鼠按體重分層分組,灌胃給藥3天，末次藥后50min，除正常組外，各組皮下注射異丙腎上腺素20mg/kg。15min后立即將動物置于250ml磨口瓶內(nèi)密閉。觀察動物窒息死亡的時間，結果見表3。表3對異丙腎上腺素加常壓缺氧小鼠存活時間的影響(x土s)<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與異丙腎上腺素組比較**P<0.012結果處方l可明顯延長小鼠的存活時間，其作用強度優(yōu)于冠心蘇合丸組。2.4對髙血脂大鼠的調(diào)脂作用每日上午大鼠灌服高脂乳劑(豬油20g、膽固醇10g、膽酸鈉2g、吐溫-8020ral、丙二醇20ml、加蒸餾水至100ml)10ml/kg，l次/天，共10天。藥物每天下午灌服，連續(xù)10天，然后絕食1216h，心臟采血，測定項指標，結果見表4。表4藥物對大鼠血脂、脂蛋白及血液流變性的影響(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4可見，藥物對大鼠血脂及流變學指標無顯著影響。具體實施例方式實施例[l]按以下方法制備分散片。將蘇合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成細粉，加入微晶纖維素50g、碳酸鈣5g、低取代羥丙基纖維素100g、淀粉83g，制粒，微粉硅膠2g粒，壓片1500片，每片0.333g，即制得分散片500g。服用量為每日13次，每次1片。(服用片數(shù)以每片所含主藥服用量計算)實施例[2]按以下方法制備泡騰片-將蘇合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成細粉，加入檸檬酸60g、蘋果酸60g，碳酸氫鈉120g，然后混合制軟材，無水乙醇制粒，烘干，混合顆粒，整粒壓片1500片，每片0.333g，檢驗合格后裝袋，即制得泡騰片500g。服用量為每日廣3次，每次1片。實施例[3]按以下方法制備膠囊劑將蘇合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成細粉，加入滑石粉10g，淀粉70g，混合均勻，制粒，裝膠囊1000粒，即得膠囊340g。服用量為每日廣3次，每次1粒。(服用膠囊數(shù)以每粒膠囊所含藥物重量計算)實施例[4]按以下方法制備片劑將蘇合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成細粉，加入碳酸鈣5g、淀粉233g,制粒，微粉硅膠2g混勻，壓片1500片，每片0.333g，即得片劑500g。服用量為每日廣3次，每次1片。(服用片數(shù)以每片所含主藥服用量計算)實施例[5]按以下方法制備丸劑將蘇合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成細粉，混勻，加入低取代羥丙基纖維素100g、糊精140g，攪拌使混合均勻，制成丸劑500g。服用量為每日13次，每次0.34g。(服用丸量以每粒丸重量計算)實施例[6]按以下方法制備滴丸將蘇合香50g，乳香105g，冰片105g粉碎成細粉加入己加熱溶解的340g聚乙二醇一4000中，攪拌使分散均勻，滴入冷卻的二甲基硅油中，即得滴丸600g。服用量為每日13次，每次0.408g。(服用滴丸數(shù)以每粒滴丸重量計算)權利要求1、一種治療冠心病、心絞痛等疾病的處方，其特征在于具有活血化淤功效，能擴張冠脈血管、腦血管，改善心、腦缺血等癥。由以下藥物組成蘇合香、乳香、冰片。2、如權利要求1所訴處方的藥物組成為蘇合香含19.2重量份，乳香40.4重量份，冰片40.4重量份。3、如權利要求1所訴的一種冠心病的處方，其特征在于是制成片劑、丸劑、滴丸劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片，貼劑。4、如權利要求1所訴一種治療冠心病的處方，應用于治療冠心病、心絞痛、等疾病的處方，其特征在于具有活血化淤功效，能擴張冠脈血管、腦血管，改善心、腦缺血等癥。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療冠心病、心絞痛等疾病的處方，其特征在于具有活血化淤功效，能擴張冠脈血管、腦血管，改善心、腦缺血等癥。由以下藥物組成蘇合香、乳香、冰片專門適用治療冠心病的處方。文檔編號A61K36/185GK101199576SQ20061016507公開日2008年6月18日申請日期2006年12月13日優(yōu)先權日2006年12月13日發(fā)明者濤吳,瑩張,楊曉寧,毛宇寧申請人:中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司