專利名稱：恩替卡韋泡騰片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以恩替卡韋為活性成分的泡騰片劑，以及該泡騰片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋是一種2’-戊環(huán)脫氧尿嘌呤核苷類似物，具有極強的抗肝炎病毒能力。它的化學(xué)命名為[1s-(1α，3α，4β)]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動性病變的慢性乙肝感染。
乙型肝炎，特別是慢性乙肝，已經(jīng)成為全球性的公共健康問題。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全世界約有20億人感染過乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者約有4億，在被感染的患者中，約有15％～40％將發(fā)展成為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌HCC。每年約有50萬人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成為全球第十大死亡原因。而全球4億慢性乙肝感染者中，有75％生活在亞太區(qū)，其中中國又是全球乙肝和肝癌負擔(dān)最沉重的國家。中國大陸的HBV流行率最高，這里的HBV病毒攜帶者占全球總數(shù)的1/3以上。據(jù)估計，中國大陸有1.2-1.3億乙肝病毒攜帶者。
目前為治療或預(yù)防乙肝病毒的處于積極開發(fā)階段的藥物有58種，包括抗病毒類的拉米夫定和阿德福韋(Adefovir)、阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil)以及許多未改性的聚乙二醇干擾素(Pegylated Interferon)等等。但是，目前已經(jīng)推向市場的恩替卡韋在近期內(nèi)可能會成為乙肝治療的首選藥物。
在國外上市的恩替卡韋制劑為普通片劑和口服液。其中口服液為210ml的大包裝，每次服用10-20ml。既不方便攜帶，也由于劑量上的難于控制，容易造成患者服用過量或服用劑量不足。本發(fā)明涉及恩替卡韋的泡騰片劑型，為患者提供了一種便于攜帶、劑量準確，同時能夠以口服液形式服用的藥物劑型。
發(fā)明內(nèi)容
恩替卡韋是一種有效的抗病毒劑，它已經(jīng)顯示了對乙肝病毒的良好功效。由于恩替卡韋非常有效，非常低的劑量就足以達到期望的治療效果。然而，該藥物水溶性差，普通口服劑型的生物利用度較低，片劑崩解慢；而目前上市的液體劑型，又存在攜帶不便，服用劑量難于控制的問題。
泡騰片是一種放入水中后能夠迅速產(chǎn)生氣泡(即泡騰)而使片劑迅速崩解的供內(nèi)服或外用的固體制劑。其最大的特點為崩解劑是以一種或多種有機酸(酸劑)和一種或多種遇酸可產(chǎn)生CO2的無機鹽(堿劑)共同組成，其遇水發(fā)生酸堿中和反應(yīng)放出CO2，使片劑迅速崩解。
由于泡騰片既具有固體制劑的劑量準確、質(zhì)量穩(wěn)定、便于生產(chǎn)、方便攜帶的特點，又可在服用前配成液體，具有液體制劑的易于吞服、生物利用度高、對腸胃刺激性小等特點，剛好滿足恩替卡韋在制劑方面的要求。
本發(fā)明的目的就在于提供一種兼有片劑和口服液的優(yōu)點的恩替卡韋泡騰片劑，使其既具有恩替卡韋口服液見效快的優(yōu)勢，又具有普通恩替卡韋片劑的便于存放、運輸、攜帶、不用添加防腐劑的優(yōu)勢的制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備上述恩替卡韋泡騰片劑的方法。
本發(fā)明提供的恩替卡韋泡騰片，含有恩替卡韋活性成分和適合制成泡騰片的藥物輔料，其中恩替卡韋的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。所述的恩替卡韋泡騰片每片優(yōu)選含有恩替卡韋0.01-5mg。
本發(fā)明經(jīng)過選擇，適合恩替卡韋泡騰片的輔料包括酸劑、堿劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑。
酸劑可以是檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、抗壞血酸、水溶性氨基酸(例如精氨酸)、稀鹽酸、硼酸、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、檸檬酸氫鈉、檸檬酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或多種。凡可以食用的有機酸、無機酸及溶于水后呈酸性的它們的鹽，均可以作為酸劑使用。在酸劑中，優(yōu)選檸檬酸和/或酒石酸。酸劑在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的10-70％，優(yōu)選為片重的15-40％。在實際使用中，酸性化合物的用量往往超過理論用量，以利于穩(wěn)定適口。
堿劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、甘氨酸碳酸鈉、甘氨酸碳酸鉀其中的一種或多種。凡是可食用的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、過碳酸鹽和碳酸氫鹽以及它們的混合碳酸鹽均可以作為堿劑。堿劑優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或多種。堿劑在每粒恩替卡韋泡騰片中的重量為片重的10-35％，優(yōu)選為片重的20-30％。
填充劑可以是甘露醇、糖醇、山梨糖醇(高級醇)、乳糖、蔗糖、麥芽糖(水膠體)、糊精、淀粉、食用纖維素中的一種或多種。填充劑在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的5-70％，優(yōu)選為片重的10-50％。
粘合劑可以是無水乙醇、不同濃度的乙醇溶液、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、糖與多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一種或多種。粘合劑在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的0.01-15％，優(yōu)選為0.1-15％。
潤滑劑可以是分子量4000-6000的聚乙二醇、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鉀、氫化植物油、硬脂酸鈉、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、油酸鈉中的一種或多種。潤滑劑在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的0.1-4％，優(yōu)選為1-3％。
甜味劑可以是蛋白糖、阿斯巴甜、甜密素、糖精鈉、糖精鈣、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鉀、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一種或多種。甜味劑在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的0.01-5％。而蛋白糖、阿斯巴甜、甜密素、糖精鈉、糖精鈣、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鉀在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的0.01-1％。天冬酰胺、甘草甜素、醇糖在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的0.5-5％。
矯味劑可以是薄荷油、各種食用香精、肉桂、各種果味料中的一種或多種。矯味劑在每粒恩替卡韋泡騰片中的含量為片重的0.1-3％，優(yōu)選為0.5-2％。
恩替卡韋泡騰片的制備方法如下按恩替卡韋泡騰片所需要各組份的量備料，按所需要的量取恩替卡韋、酸劑化合物，分別于50-65℃的溫度下干燥、粉碎，過60-120目篩，再將恩替卡韋粉末、酸劑粉末及矯味劑和/或甜味劑混合均勻，一邊加入粘合劑和/或填充劑，一邊過12-18目篩，制粒，在50-65℃的溫度下烘干，過5-12目篩，加入堿劑，混合均勻，最后加入潤滑劑，再次混合均勻后，壓片。
恩替卡韋泡騰片的另一種制備方法為按恩替卡韋泡騰片所需要的各組份的量備用，所備的原料置于容器中混合10-40分鐘，轉(zhuǎn)移至裝有5/4寸平?jīng)_的壓片機上，壓制3/8寸的大片，過12-16目篩，制粒，混合4-8分鐘，壓片。
實施例以下用具體的實施例對本發(fā)明的恩替卡韋泡騰片及其制備方法作進一步說明。
實施例1組分 重量(g)恩替卡韋 0.5無水檸檬酸3320碳酸氫鈉 1250糖精鈉200橙味劑200將上述組份置于容器中，混合30分鐘，轉(zhuǎn)移至裝有5/4寸平?jīng)_的壓片機上，壓制3/8寸的大片，過16目篩，制粒，混合5分鐘，壓制成1000片。
服用方法按照醫(yī)生指導(dǎo)，每次取1-2片恩替卡韋泡騰片，溶于水中，口服。
實施例2組分 重量(g)恩替卡韋 1無水檸檬酸2200碳酸氫鈉 800硬脂酸鈉 100阿巴斯甜 35橙味劑135制備方法同實施例1，壓制成1000片。
實施例3組分 重量(g)恩替卡韋 0.5無水檸檬酸1700碳酸氫鈉 1200碳酸氫鉀 1000甘露醇600甘氨酸100聚二乙醇-4000 150蛋白糖50矯味劑200制備方法將0.5g恩替卡韋、1700g無水檸檬酸分別于60℃的穩(wěn)定下干燥、粉碎成粉，過100目篩。再將恩替卡韋粉末、無水檸檬酸粉末和甜味劑混合均勻，一邊加粘合劑，一邊過16目篩，制粒，于60℃的溫度下烘干，過10目篩。加入堿劑碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，混合均勻。然后加入潤滑劑在內(nèi)的其它組份，混合均勻后，壓制成1000片。
實施例4組分 重量(g)恩替卡韋 0.5酒石酸 1600碳酸氫鈉 900碳酸氫鉀 2000聚乙烯吡咯酮(PVP) 60硬脂酸鈉 30薄荷油 7制備方法將恩替卡韋、酒石酸分別于65℃的溫度下干燥、粉碎成粉，過80目篩，再將恩替卡韋粉末、酒石酸粉末和矯味劑混合均勻，一邊加入聚乙烯吡咯酮，一邊過12目篩制粒。在65℃的溫度下烘干，過5目篩。加入碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，混合均勻，并加入硬脂酸鈉，再次混合均勻，壓制成1000片。
實施例5組分 重量(g)恩替卡韋 1抗壞血酸 1200碳酸鈉550淀粉 750甘氨酸350硬脂酸鎂 75天冬酰胺 150肉桂 75制備方法將恩替卡韋、抗壞血酸分別于50℃的溫度下干燥、粉碎成粉，過60目篩，再將恩替卡韋粉末、抗壞血酸、天冬酰胺、肉桂混合均勻，一邊加入甘氨酸、淀粉，一邊過18目篩制粒，在50℃的溫度下烘干，過12目篩，加入碳酸鈉，混合均勻。加入硬脂酸鎂，再次混合均勻，壓制成1000片。
實施例6組分 重量(g)恩替卡韋 0.5無水檸檬酸 800碳酸氫鈉 600糊精 200聚乙烯吡咯烷酮 30硬脂酸鈣 70甘草甜素 60蘋果味劑 40制備方法將恩替卡韋、無水檸檬酸分別于60℃的溫度下干燥、粉碎成粉，過120目篩。再將恩替卡韋粉末、無水檸檬酸粉末和甘草甜素、蘋果味劑混合均勻。一邊加入聚乙烯吡咯烷酮和糊精，一邊過12目篩制粒，并于60℃烘干，過8目篩。加入碳酸氫鈉混合均勻，加入硬脂酸鈣，再次混合均勻，壓制成1000片。
上述泡騰片應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下，每次取1-2片溶于水中，于空腹狀態(tài)下服用。
權(quán)利要求
1.一種恩替卡韋泡騰片，其特征在于該泡騰片含有活性成分恩替卡韋和適合制成泡騰片的藥物輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于其中恩替卡韋的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。所述恩替卡韋泡騰片每片優(yōu)選含有恩替卡韋0.01-5mg。
3.如權(quán)利要求1和2所述的泡騰片，其特征在于其中所述的輔料選自酸劑、堿劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑。
4.如權(quán)利要求1、2和3所述的泡騰片，其特征在于其中酸劑可以是檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、抗壞血酸、水溶性氨基酸(例如精氨酸)、稀鹽酸、硼酸、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、檸檬酸氫鈉、檸檬酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或多種。凡可以食用的有機酸、無機酸及溶于水后呈酸性的它們的鹽，均可以作為酸劑使用。
5.如權(quán)利要求1、2、3和4所述的藥物組合物，其特征在于其中酸劑優(yōu)選為檸檬酸和/或酒石酸。
6.如權(quán)利要求1、2和3所述的泡騰片，其特征在于其中堿劑可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、甘氨酸碳酸鈉、甘氨酸碳酸鉀其中的一種或多種。凡是可食用的堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、過碳酸鹽和碳酸氫鹽以及它們的混合碳酸鹽均可以作為堿劑。
7.如權(quán)利要求1、2、3和6所述的藥物組合物，其特征在于其中堿劑優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或多種。
8.一種制備恩替卡韋泡騰片的方法，其特征在于按照恩替卡韋泡騰片所需要的各組份的量備料，將各組份置于容器中混合10-40分鐘，轉(zhuǎn)移至裝有5/4寸平?jīng)_的壓片機上，壓制3/8寸的大片，過12-16目篩，制粒，混合4-8分鐘，壓片。
9.一種制備恩替卡韋泡騰片的方法，其特征在于按恩替卡韋泡騰片需要的各組份的量備料，將恩替卡韋原料、酸劑分別于50-65℃的溫度下干燥、粉碎，過60-120目篩，再將恩替卡韋原料、酸劑、矯味劑和/或甜味劑混合均勻，一邊加入粘合劑和/或填充劑，一邊過12-18目篩制粒，在50-65℃的溫度下烘干，過5-12目篩，加入堿劑，混合均勻，最后加入潤滑劑，再次混合均勻，壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的藥物——恩替卡韋的泡騰片劑及其制備方法。本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，為廣大醫(yī)療工作者和乙型肝炎患者提供一種兼具固體制劑的劑量準確、質(zhì)量穩(wěn)定、便于生產(chǎn)、方便攜帶的特點，和口服液體制劑的易于吞服、生物利用度高、對腸胃刺激性小等特點的恩替卡韋泡騰片制劑，并提供了該制劑形式的制備方法。本發(fā)明以恩替卡韋為原料，加入適量的適用于制備泡騰片劑的藥用輔料，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)壓制成片劑。
文檔編號A61P1/16GK1931144SQ20061015251
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者朱成功 申請人:河南輔仁藥業(yè)集團有限公司