專利名稱：阿戈美拉汀與精神調(diào)節(jié)劑的新聯(lián)合以及包含該聯(lián)合的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與精神調(diào)節(jié)劑(thymoregulatory agent)的新聯(lián)合， 用于獲得用于治療心境障礙、更特別是重癥抑郁、循環(huán)性情緒障礙和情緒惡劣的藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有褪黑激素能系統(tǒng)受體激動(dòng)劑和5-HT2C受體拮抗劑的雙重特征。這些特征使得它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，更特別是在重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠紊亂、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中有活性。
歐洲專利說明書EP 0447285中已經(jīng)描述了阿戈美拉汀、其制備方法和在治療中的用途。
發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在，本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與精神調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合具有有價(jià)值的特性，該特性允許其用于治療心境障礙、更特別是重癥抑郁、循環(huán)性情緒障礙和情緒惡劣。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如心境障礙，影響大量所有年齡段的人。它們被如此命名是因?yàn)闋窟B有持久的正性或負(fù)性作用，其強(qiáng)度足夠嚴(yán)重以產(chǎn)生適應(yīng)不良行為。
重癥抑郁是一種急性和嚴(yán)重的心境障礙，其特征是悲傷、悲觀、有自殺的想法、意想性動(dòng)作遲緩以及各種身體不適。極端的障礙可導(dǎo)致所有的功能性或社會(huì)性活動(dòng)停止。抑郁患者自身的患病累及家庭圈子。
循環(huán)性情緒障礙的特征是反復(fù)出現(xiàn)正(情緒膨脹)和負(fù)(情緒抑郁)情緒變化，其比雙相性精神障礙的情緒變化輕，功能缺損較??；但是，存在診斷難度，并且一些因素導(dǎo)致人們相信循環(huán)性情緒障礙是雙相性精神障礙的先兆?？挂钟魟┡c精神調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合允許控制精神變化，并且阻止它們發(fā)展成為典型的雙相性精神障礙。
最后，情緒惡劣是一種慢性和激烈的心境障礙，其特征是長期的煩躁不安情緒和功能缺損。正如對于職業(yè)極度疲勞綜合征(professionalexhaustion syndrome)而言，情緒惡劣的其它癥狀可以包括以下情感缺乏適應(yīng)性、絕望、易怒或過分憤怒、內(nèi)疚、缺乏興趣或一般的樂趣、社交回避、慢性疲勞、活動(dòng)或生產(chǎn)力降低以及注意力不集中。情緒惡劣是一種隱襲的精神障礙。與和諸如重癥抑郁的疾病相關(guān)的喪失功能癥狀相反，罹患情緒惡劣的患者通?；加羞m當(dāng)?shù)纳缃缓吐殬I(yè)功能障礙。例如，盡管他們的一般人際交往功能通常存在障礙，情緒惡劣患者通常被看見勤勉工作并且維持正常的外表。
盡管在該領(lǐng)域中存在很多有效的分子(可更特別提及的是精神興奮劑(thymoanaleptics)和精神調(diào)節(jié)劑)，但是無一能完全令人滿意地治療那些不同的病理狀態(tài)，并且其中一些具有顯著的副作用。因此，一直在研發(fā)新的可選治療并且不斷成為必需。
現(xiàn)在，申請人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀與精神調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合具有完全適于治療心境障礙、更特別是重癥抑郁、循環(huán)性情緒障礙和情緒惡劣的特性。精神調(diào)節(jié)劑(通常因?yàn)樗鼈兊目乖昕裥再|(zhì)而被述及，所述抗躁狂性質(zhì)允許它們作用于躁狂狀態(tài)的精神膨脹)目前用于治療雙相性精神障礙。現(xiàn)在，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)那些精神調(diào)節(jié)劑在抑郁性心境障礙和躁狂障礙中均表現(xiàn)出增強(qiáng)阿戈美拉汀作用的特性。不可預(yù)知的作用允許在治療心境障礙、更特別是在重癥抑郁、循環(huán)性情緒障礙和情緒惡劣中考慮使用本發(fā)明的聯(lián)合。
在本發(fā)明的精神調(diào)節(jié)劑中，可更特別且未加任何限制意義地提及的有鋰、卡馬西平、丙戊酸鹽和拉莫三嗪，更優(yōu)選為丙戊酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與精神調(diào)節(jié)化合物的聯(lián)合在獲得用于治療心境障礙、更特別是重癥抑郁、循環(huán)性情緒障礙和情緒惡劣的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及包含阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與精神調(diào)節(jié)化合物的聯(lián)合以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可更特別提及的是適于經(jīng)口服、胃腸道外或經(jīng)鼻給藥的那些，例如片劑或糖衣錠、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠等等。
除了阿戈美拉汀和精神調(diào)節(jié)化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等等的賦形劑或載體。
以舉例方式且無任何限制意義可被提及的有◆稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，◆潤滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇，◆粘合劑硅酸鎂鋁、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，◆崩解劑瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
有用劑量根據(jù)患者的性別、年齡及體重、給藥途徑、紊亂的性質(zhì)以及任何所聯(lián)合的治療的不同而不同，為每24小時(shí)1mg至50mg阿戈美拉汀，更優(yōu)選為每天25mg。精神調(diào)節(jié)劑的劑量將低于其單獨(dú)給藥時(shí)所用的劑量。
具體實(shí)施例方式
具體實(shí)施例方式藥物組合物制備1000片片劑的處方，每片包含25mg活性成分N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺.....................25g乳糖一水合物..........................................62g硬脂酸鎂..............................................1.3g聚維酮................................................9g無水膠態(tài)二氧化硅......................................0.3g纖維素羥乙酸鈉........................................30g硬脂酸................................................2.6g臨床研究所進(jìn)行的臨床研究采用國際術(shù)語表，主要是DSM-IV，以及批準(zhǔn)的測量工具，例如漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Scale of Depression)、Young氏躁狂量表(Young’s mania scale)和總體臨床印象量表(Global ClinicalImpression scale)，這些都是有效的指南所推薦的工具。在最佳方法學(xué)條件下比較阿戈美拉汀-丙戊酸鹽聯(lián)合和精神調(diào)節(jié)劑安慰劑，使我們得出如下結(jié)論聯(lián)合較優(yōu)。
權(quán)利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與精神調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合。
2.權(quán)利要求1的聯(lián)合，其中精神調(diào)節(jié)劑是丙戊酸鹽。
3.藥物組合物，包含作為活性成分的權(quán)利要求1或2的阿戈美拉汀或其水合物、晶體形式和可藥用酸或堿的加成鹽與精神調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合，單獨(dú)或與一種或多種可藥用賦形劑組合。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療心境障礙的藥物。
5.權(quán)利要求1或2的聯(lián)合在獲得用于治療心境障礙的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含阿戈美拉汀或N－[2－(7－甲氧基－1－萘基)乙基]乙酰胺與精神調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合以及包含所述聯(lián)合的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/24GK1927194SQ200610126589
公開日2007年3月14日 申請日期2006年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月9日
發(fā)明者C·D·博迪納 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室