專利名稱：一種核/殼型聚氨酯磁性復合微球及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種溶液聚合制備核/殼型聚氨酯磁性復合微球的方法。
背景技術(shù)：
磁性高分子復合微球結(jié)合了磁性無機材料和高分子材料兩者的優(yōu)點，具有很多優(yōu)良特性，如具有磁響應性，在外加磁場的作用下可以很方便地分離，密度低在溶液中有較好的懸浮穩(wěn)定性。聚氨酯的微相分離結(jié)構(gòu)使其具有比其它高分子材料好的生物相容性(包括血液相容性和組織相容性)，同時具有優(yōu)異高彈性和高強度，而鋇鐵氧體材料有良好的X射線顯影性和優(yōu)良的磁響應性。結(jié)合了兩者的優(yōu)點，聚氨酯磁性復合微球不溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，在體內(nèi)不生物降解，具有良好的生物相容性與安全性，有很好的磁導向性和靶向定位性，是一種具有潛在應用前景復合材料，可以應用在細胞分離、固定化酶、靶向藥物載體、免疫測定，特別是血管栓塞介入治療等生物醫(yī)學領(lǐng)域。
目前磁性高分子復合微球的制備方法主要有共沉淀法、異相聚合法、化學鍍法、超聲法、逐層組裝法等。共沉淀法是早期制備磁性復合微球的方法，利用該法制備磁性復合微球的優(yōu)點是方法簡單、易于操作，但是制得的復合微球粒徑分布較寬，粒徑在納米級別且不易控制，形狀不規(guī)則。趙雯，張秋禹在《材料保護》2004第37卷第12期上發(fā)表的論文“聚苯乙烯磁性微球化學鍍法制備研究”中介紹用化學鍍法制備出了聚苯乙烯丙烯腈(P(St-co-AN))為核，Ni為殼的磁性微球。核心粒徑400納米左右，殼層Ni的厚度10～15納米。該法主要用來制備以高分子為核磁性物質(zhì)為殼的復合微球。國外學者Caruso F(Magnetic core-shell particlespreparation of magnetite multilayers on polymer latexmicrospheres.Adv.Mater.，1999，11(11)950-953)使用逐層組裝法制備了單分散的以聚苯乙烯(PS)為核聚二甲基二烯丙基氯化銨(PDADMAC)與Fe3O4交替出現(xiàn)的多殼層的磁性微球，逐層組裝制備的高分子微球粒度可控制，大小均勻，磁性粒子含量一致，但制備工藝過于復雜。國內(nèi)邱廣明等人(大粒徑磁性高分子微球的制備。應用化學，1997，14(5)74-76)，在磁性微粒的表面溶脹引發(fā)劑聚合反應在磁性微粒表面發(fā)生，制得粒徑介與50～500微米的大粒徑微球，但是這種方法制備的微球磁響應性相對較弱，磁性能不易控制。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種聚氨酯磁性復合微球。
本發(fā)明的另一目的是提供一種溶液聚合制備聚氨酯磁性復合微球的方法。
該聚氨酯磁性復合微球具有高磁響應性，粒徑較大，密度低，懸浮穩(wěn)定性好，能X光顯影，生物相容性好；實現(xiàn)本發(fā)明目的的聚氨酯磁性復合微球，其核為無機磁性微粒，殼為聚氨酯。
本發(fā)明的聚氨酯磁性復合微球的制備方法是，首先通過對1微米左右的磁性無機物微粉表面改性，在其表面接枝-NH，-NH2基團，然后在改性后的磁性無機物微粉存在下，原位預聚合合成聚氨酯預聚物。合成聚氨酯預聚物的反應從磁性無機物微粉的表面開始，然后預聚物在含分散劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的水溶液中形成穩(wěn)定的油/水(O/W)懸浮體系，懸浮聚合形成磁性無機物/聚氨酯磁性復合微球，最后將微球磁性分離，反復水洗醇洗，干燥后得到潔凈的聚氨酯磁性復合微球。
具體方法步驟為步驟1磁性無機物微粉的硅烷改性在干燥的容器中加入體積比為2.4∶100∶100的硅烷偶聯(lián)劑，蒸餾水和無水乙醇配成混合溶液，以質(zhì)量/體積比為0.5∶100向混合溶液中加磁性無機物微粉，超聲分散成均勻懸浮液，將該懸浮液轉(zhuǎn)移到配有回流冷凝管、機械攪拌器的干燥容器中密封攪拌加熱到70±0.5℃，恒溫反應5小時以上，靜置水洗，固液分離，在80±1℃干燥5小時以上，得到改性的磁性無機物微粉；由于磁性無機微粒表面的親水特性，在磁性無機微粒表面容易羥基化，硅烷偶聯(lián)劑在水溶液中水解為硅醇，這些硅醇的羥基與在磁性無機微粒表面的羥基發(fā)生脫水反應，使偶聯(lián)劑化學吸附到在磁性無機微粒表面，該過程可用式(1)(2)表示 步驟2預聚合將步驟1得到的表面改性后的磁性無機物微粉與有機溶劑二甲苯按質(zhì)量/體積比1∶60～100配置成懸浮液，超聲分散均勻后，轉(zhuǎn)移到裝有攪拌器的容器中，以-NCO/-OH摩爾比1∶1加入多元二異氰酯和聚多元醇，密封常溫攪拌預聚合3小時以上，得到預聚物的二甲苯溶液；異氰酸酯與含活潑氫化合物反應順序為-NH＞-NH2＞-OH＞H2O＞COOH，按加入反應物的順序會發(fā)生如下聚合反應預聚合時，甲苯二異氰酯(TDI)先與磁性無機物表面接枝的-NH，-NH2反應，生成含有端-NCO基團的脲接枝到微粒的表面(如反應(3)、(4))；加入PEG后，端-NCO和未反應的TDI與PEG反應生成氨基甲酸酯(如反應(5))。
步驟3懸浮聚合按質(zhì)量體積比1∶100配置分散劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的水溶液，加熱到70±1℃，向溶液中滴加步驟2得到的預聚物的二甲苯溶液，滴加占溶液0.4％(體積)的丙三醇和幾滴三乙醇胺，密封攪拌恒溫聚合5小時以上，磁性分離復合微球，反復水洗、醇洗，干燥，即得到潔凈的核/殼型聚氨酯磁性復合微球。
由于溶液體系中溶有丙三醇和三乙醇胺等低分子多元醇，所以懸浮聚合時在預聚合形成的微粒的表面會發(fā)生快速的交聯(lián)和擴鏈反應，形成微球的殼層(如反應(6))。
反應式中R1-NCO，R2-NCO，R3-NCO是甲苯二異氰酸酯和不同聚合程度部分聚合的端異氰酸基(-NCO)聚氨基甲酸酯。
其中，步驟1所述的磁性無機物微粉為能夠在X光下顯影的，粒徑小于或接近1微米的鋇鐵氧體(BaFe12O19)、四氧化三鐵、鈷鐵氧體(CoxFe2-xO4)、γ-三氧化二鐵微粒材料。
步驟1所述的硅烷偶聯(lián)劑為帶有-NH，-NH2反應性基團的硅烷偶聯(lián)劑；所述的帶有-NH，-NH2反應性基團的硅烷偶聯(lián)劑為N-β-氨丙基三甲氧基硅烷，或者是氨丙基三甲氧基硅烷。
步驟2所述的多元異氰酸酯是甲苯二氰酸酯，或者是二苯基甲烷二異氰酸酯。
步驟2所述的聚多元醇為聚乙二醇或聚酯。
本發(fā)明制備的聚氨酯磁性微球的特征在于1)磁性核與聚氨酯殼層結(jié)合牢固；2)粒徑在一定范圍內(nèi)可控；3)密度低，懸浮穩(wěn)定性能好，磁性能可以通過調(diào)節(jié)微球中的磁性物質(zhì)含量來調(diào)節(jié)；4)X光下能顯影，熱穩(wěn)定性能好，生物相容性好。本發(fā)明中所涉及的聚氨酯磁性復合微球的制備方法簡單易行、生產(chǎn)成本低廉、微球質(zhì)量好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
磁性無機物微粉的硅烷改性是為了與聚氨酯復合時，無機物能與聚氨酯牢固結(jié)合。
以聚氨酯為殼是為了利用聚氨酯表面的活性基團，便于載藥和生長因子等。
本發(fā)明制備的聚氨酯磁性微球可以應用在細胞分離、固定化酶、靶向藥物載體、免疫測定，特別是血管栓塞介入治療等生物醫(yī)學領(lǐng)域。用于制備血管栓塞用注射懸浮液。
圖1為本發(fā)明實施例1中所得鋇鐵氧體為核的聚氨酯磁性復合微球的紅外光譜圖。
圖2為本發(fā)明實施例1中所得鋇鐵氧體為核的聚氨酯磁性復合微球的磁滯回線。
圖3為本發(fā)明實施例1中所得鋇鐵氧體為核的聚氨酯磁性復合微球的表面掃描電鏡圖。
圖4為本發(fā)明實施例1中所得鋇鐵氧體為核的聚氨酯磁性復合微球的截面掃描電鏡圖。
具體實施例方式
實施例1稱取2克BaFe12O19粉末加入到含有200毫升蒸餾水200毫升無水乙醇的混合溶液中，向溶液中滴加4.8毫升N-β-氨丙基三甲氧基硅烷(HC-792)超聲分散10分鐘，轉(zhuǎn)移到配有回流冷凝管、機械攪拌器的干燥三頸燒瓶中，封閉攪拌加熱到70℃，恒溫反應5小時，靜置水洗，固液分離，在80℃恒溫鼓風干燥箱中干燥5小時，研磨，得改性的BaFe12O19粉末備用。
稱取1克改性后的BaFe12O19粉末，加入到裝有70毫升二甲苯的干燥小瓶中超聲分散10分鐘，滴加5毫升甲苯二異氰酸酯，室溫密封攪拌50分鐘，加入10克PEG、1.5毫升甲苯二異氰酸酯攪拌120分鐘后，將預聚物的二甲苯溶液滴入到裝有2％(質(zhì)量/體積)聚乙烯吡咯烷酮PVP K30，幾滴三乙醇胺的300毫升水溶液的三頸燒瓶中，加入擴鏈劑丙三醇1.5毫升，密封攪拌加熱到70℃，恒溫反應5h，將得到得產(chǎn)物水洗4～5遍，磁分離，用50％(體積)的乙醇溶液浸泡12小時，干燥得到褐色微球。微球的粒徑在50～150微米。飽和磁化強度3.36厘米·克·秒制電磁單位/克(emu/g)，比剩余磁化強度0.93厘米·克·秒制電磁單位/克(emu/g)，矯頑力為306奧斯特(Oe)。
實施例2稱取1克改性后的BaFe12O19粉末，加入到裝有70毫升二甲苯的干燥小瓶中超聲分散10分鐘，滴加5毫升甲苯二異氰酸酯，室溫密封攪拌50分鐘，加入10克聚乙二醇1000、1.5毫升甲苯二異氰酸酯攪拌120分鐘后，將預聚物的二甲苯溶液滴入到裝有1％(質(zhì)量/體積)聚乙烯吡咯烷酮，幾滴三乙醇胺的300毫升水溶液的三頸燒瓶中，加入擴鏈劑丙三醇1.5毫升，密封攪拌加熱到70℃，恒溫反應5小時，將得到得產(chǎn)物水洗4～5遍，磁分離，用50％(體積)的乙醇溶液浸泡12小時，干燥得到褐色微球。微球的粒徑在200～300微米。
實施例3稱取2克Fe3O4粉末加入到含有200毫升蒸餾水200毫升無水乙醇的混合溶液中，向溶液中滴加4.8毫升N-β-氨丙基三甲氧基硅烷超聲分散10分鐘，轉(zhuǎn)移到配有回流冷凝管、機械攪拌器的干燥三頸燒瓶中，封閉攪拌加熱到70℃，恒溫反應5小時，靜置水洗，固液分離，在80℃恒溫鼓風干燥箱中干燥5小時，研磨，得改性的Fe3O4粉末備用。
稱取1克改性后的Fe3O4粉末，加入到裝有70毫升二甲苯的干燥小瓶中超聲分散10分鐘，滴加9.5毫升二苯基甲烷二異氰酸酯，加入羥值為55±3毫克KOH/克，M＝2000的聚酯多元醇15克，室溫密封攪拌180分鐘后，將預聚物的二甲苯溶液滴入到裝有1％(質(zhì)量/體積)聚乙烯吡咯烷酮，幾滴乙二胺的300毫升水溶液的三頸燒瓶中，加入擴鏈劑丙三醇2毫升，密封攪拌加熱到70℃，恒溫反應5h，將得到得產(chǎn)物水洗4～5遍，磁分離，用50％(體積)的乙醇溶液浸泡12小時，干燥得到深褐色微球。微球粒徑在300～800微米。
實施例4稱取2克CoxFe2-xO4粉末加入到含有200毫升蒸餾水200毫升無水乙醇的混合溶液中，向溶液中滴加4.8毫升N-β-氨丙基三甲氧基硅烷超聲分散10分鐘，轉(zhuǎn)移到配有回流冷凝管、機械攪拌器的干燥三頸燒瓶中，封閉攪拌加熱到70℃，恒溫反應5小時。靜置水洗，固液分離，在80℃恒溫鼓風干燥箱中干燥5小時，研磨，得改性的CoxFe2-xO4粉末備用。
稱取1克改性后的CoxFe2-xO4粉末，加入到裝有70毫升二甲苯的干燥小瓶中超聲分散10分鐘，滴加6.5毫升甲苯二異氰酸酯，加入10克聚乙二醇1000室溫密封攪拌120分鐘后，將預聚物的二甲苯溶液滴入到裝有1％(質(zhì)量/體積)聚乙烯吡咯烷酮，幾滴三乙醇胺的300毫升水溶液的三頸燒瓶中，加入擴鏈劑丙三醇1.5毫升，密封攪拌加熱到70℃，恒溫反應5小時，將得到得產(chǎn)物水洗4～5遍，磁分離，用50％(體積)的乙醇溶液浸泡12小時，干燥得到灰黑色微球。微球粒徑在400～700微米。
實施例5稱取2克γ-Fe2O3粉末加入到含有200毫升蒸餾水200毫升無水乙醇的混合溶液中，向溶液中滴加4.8毫升N-β-氨丙基三甲氧基硅烷超聲分散10分鐘，轉(zhuǎn)移到配有回流冷凝管、機械攪拌器的干燥三頸燒瓶中，封閉攪拌加熱到70℃，恒溫反應5小時，靜置水洗，固液分離，在80℃恒溫鼓風干燥箱中干燥5小時，研磨，得改性的γ-Fe2O3粉末備用。
稱取1克改性后的γ-Fe2O3粉末，加入到裝有70毫升二甲苯的干燥小瓶中超聲分散10分鐘，滴加6.5毫升甲苯二異氰酸酯，加入10克聚乙二醇1000室溫密封攪拌120分鐘后，將預聚物的二甲苯溶液滴入到裝有1％(質(zhì)量/體積)聚乙烯吡咯烷酮，幾滴三乙醇胺的300毫升水溶液的三頸燒瓶中，加入擴鏈劑丙三醇1.5毫升，密封攪拌加熱到70℃，恒溫反應5小時，將得到得產(chǎn)物水洗4～5遍，磁分離，用50％(體積)的乙醇溶液浸泡12小時，干燥得到紅褐色微球。微球粒徑在350～650微米。
實施例6依據(jù)將要栓塞血管管徑，篩取200～300微米鋇鐵氧體聚氨酯磁性復合微球100毫克，消毒滅菌后，在10毫升的生理鹽水中配成懸液。在X光顯影監(jiān)控下，經(jīng)導管將含微球的懸液注射到靶區(qū)，根據(jù)血流方向和血管管徑大小限制作用，結(jié)合體外磁場將磁性微球固定在靶區(qū)，起到栓塞血管，阻斷靶區(qū)的營養(yǎng)供應，治療動靜脈畸形和動靜脈瘤的效果。
實施例7取市售紫杉醇100毫克置于玻璃器皿中一邊加入生理鹽水一邊攪拌直到紫杉醇全部溶解，依據(jù)將要栓塞血管管徑，篩取200～300微米鋇鐵氧體聚氨酯磁性復合微球100毫克，消毒滅菌后，加入到溶液中，補充適量的生理鹽水配置成微球、紫杉醇的混合懸液。靜置24小時，微球表面有微孔容易吸附紫杉醇發(fā)生溶漲。濾出溶脹后的微球在10毫升的生理鹽水中配置成懸液，在X光顯影監(jiān)控下，經(jīng)導管將懸液注射到靶區(qū)，根據(jù)血流方向和血管管徑大小限制作用，結(jié)合體外磁場將磁性微球固定在靶區(qū)，起到栓塞血管的效果，同時隨著紫杉醇的釋放，能增強對腫瘤的治療效果。
當微球吸附抗癌藥物時，隨著藥物的釋放，能增強癌癥治療的效果；若微球吸附的是鎮(zhèn)痛藥物，能減輕栓塞后因缺血引起的疼痛。
權(quán)利要求
1.一種具有核/殼型結(jié)構(gòu)的聚氨酯磁性復合微球，其中所述的核為無機磁性微粒，殼為聚氨酯。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的核/殼型聚氨酯磁性復合微球的制備方法，其特征在于方法步驟為步驟1、將硅烷偶聯(lián)劑、蒸餾水、無水乙醇以體積比為2.4∶100∶100配成混合溶液，以質(zhì)量/體積比為0.5∶100向混合溶液中加磁性無機物微粉，超聲分散成均勻懸浮液，將該懸浮液轉(zhuǎn)移到配有回流冷凝管、機械攪拌器的干燥容器中密封攪拌加熱到70±0.5℃，恒溫反應5小時以上，靜置水洗，固液分離，在80±1℃干燥5小時以上，得到改性的磁性無機物微粉；步驟2、將步驟1得到的表面改性后的磁性無機物微粉與有機溶劑二甲苯按質(zhì)量/體積比1∶60～100配置成懸浮液，超聲分散均勻后，轉(zhuǎn)移到裝有攪拌器的容器中，加入摩爾比1∶1的多元二異氰酯和聚多元醇，密封常溫攪拌預聚合3小時以上，得到預聚物的二甲苯溶液；步驟3、按質(zhì)量體積比1∶100配置分散劑聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，加熱到70±1℃，向溶液中滴加步驟2得到的預聚物的二甲苯溶液，滴加占溶液0.4％(體積)的丙三醇和幾滴三乙醇胺，密封攪拌恒溫聚合5小時以上，磁性分離復合微球，反復水洗、醇洗，干燥，即得到潔凈的核/殼型聚氨酯磁性復合微球。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟1所述的磁性無機物微粉為能夠在X光下顯影的，粒徑小余或接近1微米的鋇鐵氧體、四氧化三鐵、鈷鐵氧體、γ-三氧化二鐵微粒材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟1所述的硅烷偶聯(lián)劑為帶有-NH，-NH2反應性基團的硅烷偶聯(lián)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的帶有-NH，-NH2反應性基團的硅烷偶聯(lián)劑為N-β-氨丙基三甲氧基硅烷，或者是氨丙基三甲氧基硅烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟2所述的多元異氰酸酯是甲苯二氰酸酯，或者是二苯基甲烷二異氰酸酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟2所述的聚多元醇為聚乙二醇或聚酯。
8.權(quán)利要求1所述的核/殼型聚氨酯磁性復合微球應用，其特征是用于制備血管栓塞用注射懸浮液。
全文摘要
一種核/殼型聚氨酯磁性復合微球及其制備方法和用途。該磁性復合微球的核為無機磁性微粒，殼為聚氨酯，直徑達800微米。其制法是先在磁性無機物微粉表面接枝－NH、－NH
文檔編號A61K47/34GK1966097SQ20061012513
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者戴紅蓮, 周超, 李世普, 韓穎超, 王欣宇, 李建華, 賈莉 申請人:武漢理工大學