專利名稱：一種用于治療微血管循環(huán)障礙疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病的藥物組合物及其制備方法。該組合物含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，主要用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病，特別的，主要用于糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病，如腎小球動脈硬化癥以及靜脈曲張等綜合癥的治療。
背景技術(shù)：
糖尿病是一組常見的代謝內(nèi)分泌病，全世界有糖尿病患者1.25億，我國的糖尿病患者已達4000萬。世界衛(wèi)生組織將糖尿病列為三大疑難病之一，由于糖尿病患者體內(nèi)血糖濃度較高，過量的葡萄糖經(jīng)戊糖旁路進行代謝，被醛糖還原酶催化生成山梨醇，而山梨醇可以造成毛細血管細胞和內(nèi)皮細胞受損；另外患者微血管內(nèi)皮細胞可生成過多的凝血因子VIII，前列腺環(huán)素產(chǎn)生減少，均可促使血小板發(fā)生黏附和聚集，促進微血栓形成，另外血糖增高刺激IV型膠質(zhì)蛋白及粘連蛋白合成增加，硫酸類肝素多糖蛋白構(gòu)成的負(fù)電荷位點數(shù)目減少，毛細血管通透性增加。這一系列的原因使糖尿病患者往往伴隨較多的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足、糖尿病心、腦大血管病變等。
同時，其他的一些疾病也直接或間接的導(dǎo)致微血管循環(huán)障礙，進而對身體各個器官產(chǎn)生危害，給患者帶來了極大的痛苦。
羥苯磺酸鈣通過調(diào)節(jié)微血管壁的生理功能，減低毛細血管的高通透性和減少阻力，降低血漿粘稠度，降低血小板的高聚集性，從而防止血栓形成；通過提高紅細胞柔韌性，間接增加淋巴的引流從而減少水腫。羥苯磺酸鈣還可以通過抑制血管活性物質(zhì)(組織胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素)引起的高通透作用，從而改善基底膜膠原的生物合成。因此可以用于微血管循環(huán)障礙(毛細血管循環(huán)障礙)引起的多種疾病。
中醫(yī)藥在改善血流狀態(tài)、提高免疫、抗衰老等多途徑、多方面、多環(huán)節(jié)上已經(jīng)顯示出巨大的優(yōu)勢，其毒副作用小，且療效穩(wěn)定。
葛根黃酮是從中藥葛根中提取的總黃酮，具有降血糖，擴張外周血管，特別是擴張冠狀動脈血管、改變高凝聚狀態(tài)及微循環(huán)、抑制血小板聚集等作用。葛根素作為葛根黃酮中的一種，是一個抗氧劑，國外有文獻報道，葛根素可有效去除自由基對胰島細胞的傷害(Puerarin protects rat pancreatic islets from damage byhydrogen peroxide.European Journal of Pharmacology[Eur J Pharmacol]2006 Jan 4；Vol.529(1-3)，PP.1-7)。
由于治療微循環(huán)障礙疾病，特別是糖尿病引起的微循環(huán)障礙疾病，是一個極其復(fù)雜的過程，單一用藥難以取得滿意的治療效果。因此，本發(fā)明人從中西醫(yī)結(jié)合的角度，通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)以羥苯磺酸鈣組合葛根黃酮，治療微循環(huán)障礙疾病，能夠具有協(xié)同作用，達到了優(yōu)勢互補，提高療效的作用。
發(fā)明內(nèi)容
羥苯磺酸鈣為國際上廣泛使用的微血管循環(huán)改善劑，1997年載入歐洲藥典，1998年載入英國藥典。對微血管循環(huán)障礙(毛細血管循環(huán)障礙)引起的多種疾病，療效確切，葛根黃酮，尤其是葛根素具有抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善微循環(huán)的作用，對人血清蛋白和大鼠晶狀體蛋白的非酶糖基化有明顯抑制作用。
本發(fā)明將羥苯磺酸鈣與葛根黃酮組合應(yīng)用來治療微血管循環(huán)障礙疾病，特別是由糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變等有著較好的協(xié)同作用，比單獨使用效果更佳?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供一種用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病的藥物組合物及其制備方法。該組合物含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，可用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病，特別的，主要用于糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病，如腎小球動脈硬化癥以及靜脈曲張等綜合癥的治療。
本發(fā)明所述葛根黃酮是從中藥葛根中提取得到的含有黃酮類成分的提取物，該提取物由于提取工藝不同，所含黃酮類成分也不同，該提取物可以是葛根總黃酮，也可以是其中的一種葛根黃酮或其中的幾種葛根黃酮的混合物。優(yōu)選的葛根黃酮是葛根素(8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮)。
葛根黃酮作為藥物應(yīng)用有多年，可以從市場上買到，已經(jīng)列入藥典或國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，其制備方法有多種，在專利文獻或其他文獻中有大量的報道，屬于現(xiàn)有技術(shù)，如葛根黃酮通過粉碎、壓榨、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、層析等方法對葛根進行加工得到、所得葛根黃酮可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明也提供了葛根黃酮的制備方法，具體見實施例。
根據(jù)本發(fā)明，所述葛根黃酮是符合藥物標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，只要符合藥物標(biāo)準(zhǔn)，能夠作為藥物應(yīng)用，不管用什么方法制備的葛根黃酮都屬于本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明的組合物，其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為10-1000重量份的羥苯磺酸鈣和10-1000重量份的葛根黃酮。
優(yōu)選的羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為100-500重量份的羥苯磺酸鈣和100-500重量份的葛根黃酮。
最優(yōu)選的羥苯磺酸鈣和和葛根黃酮的重量配比為250重量份的羥苯磺酸鈣和250重量份的葛根黃酮。
以上組成是按重量作為配比的，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以kg為單位，或以t(噸)為單位；小規(guī)模制劑也可以以g為單位。重量可以增大或者減小，但各組成之間的重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
本發(fā)明的組合物，以藥物制劑形式存在，優(yōu)選的是單位劑量的藥物制劑形式，在制成藥物制劑時可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、貼劑。優(yōu)選的是口服制劑形式，最佳優(yōu)選的是片劑，膠囊劑，顆粒劑。
本發(fā)明的藥物制劑，根據(jù)需要可以加入一些藥物可接受的載體，可以采用制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備該藥物制劑，如將藥物活性物質(zhì)與藥物可接受的載體混合。所述藥物可接受的的載體選自甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、 EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量。
本發(fā)明的藥物制劑，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)0.1-1000mg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方列在本發(fā)明實施例中。
本發(fā)明的組合物主要用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病，特別用于糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病，如腎小球動脈硬化癥以及靜脈曲張等綜合癥的治療。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果試驗例1羥苯磺酸鈣和葛根黃酮組合物對大鼠血流動力學(xué)的影響取大鼠，禁食12h后，快速尾靜脈注射鏈脲霉素50mg·kG-1，72h后測定血糖值。選擇血糖水平13mmol·L-1以上者，按體重隨機分五組，模型組，正常組，葛根黃酮治療組(A組)，羥苯磺酸鈣治療組(B組)，實施例6中所得羥苯磺酸鈣和葛根黃酮組合物治療組(A+B組)，每組8只，灌胃給藥，給藥量100mg·kG-1，qd，連續(xù)30d，動物分組及實驗方法同上，摘大鼠眼球取血4ml，(肝素體外抗凝)，測定以下指標(biāo)(1)全血粘度(ηb)，(2)血漿粘度(ηb)，(3)紅細胞壓積(HCT)，(4)血沉(ESR)，試驗結(jié)果如表1所示。
表1葛根提取物對STZ大鼠血流動力學(xué)的影響(x±s，n＝8)
結(jié)論由以上試驗結(jié)果可知，與單獨用藥及模型組相比羥苯磺酸鈣和葛根黃酮組合物治療組，可明顯降低大鼠全血高切粘度、低切粘度及血漿粘度，紅細胞壓積。由于高切血液粘度主要反映紅細胞的變形能力，低切血液粘度主要反映紅細胞的聚集能力，表明羥苯磺酸鈣和葛根黃酮具有降低血液粘稠度、改善局部血液循環(huán)的協(xié)同藥理作用，因此可用于治療微血管循環(huán)障礙疾病，如糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變等。
試驗例2羥苯磺酸鈣和葛根素組合物治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效觀察II型糖尿病患者60例，符合WHO糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變，除外其他原因所致眼底改變。隨機分為4組，分別為葛根素治療組(A組)，羥苯磺酸鈣治療組(B組)，羥苯磺酸鈣和葛根素組合物治療組(A+B組)。
四組患者給予常規(guī)降血糖藥物治療的同時，治療組A給予葛根素500mg，每日2次；治療組B給予羥苯磺酸鈣500mg，每日2次；治療組A+B給予葛根素和羥苯磺酸鈣各250mg，每日2次，以上藥物均口服給藥；對照組予彌克保500μg，每日1次，肌肉注射，3周為1個療程，連用2個療程。
4組患者均于治療前后用彩色多普勒測定視網(wǎng)膜中央動靜脈血流參數(shù)，治療前后視網(wǎng)膜中央動脈的收縮峰值血流速度(PSV)、加速度(A)、舒張末期血流最大速度(EDV)以及視網(wǎng)膜中央靜脈回流速度(CRV)結(jié)果如下表所示。
表2治療前后視網(wǎng)膜中央動靜脈血液流變學(xué)血參數(shù)比較(cm/s)
由試驗結(jié)果可知，各治療組治療前后視網(wǎng)膜中央動脈的收縮峰值血流速度(PSV)、加速度(A)、舒張末期血流最大速度(EDV)均增加，視網(wǎng)膜中央靜脈回流速度(CRV)減慢。與羥苯磺酸鈣和葛根素單獨用藥相比，復(fù)方給藥組對視網(wǎng)膜中央動靜脈血液流變學(xué)血參數(shù)的改變更加顯著，揭示復(fù)方給藥對視網(wǎng)膜微循環(huán)改善作用較單獨給藥為佳，說明兩種藥物具有很好的協(xié)同微循環(huán)改善作用，可以使用兩藥的復(fù)方來治療糖尿病視網(wǎng)膜病變等微循環(huán)障礙疾病。
具體實施例方式
下面通過具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，但并不意味著對本發(fā)明保護范圍的限定。
實施例1將原輔料分別過100目篩，取羥苯磺酸鈣5g，葛根黃酮500g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定顆粒中主藥含量合格后，壓片，制成2000片。
其中，葛根黃酮的提取方法如下取葛根10kg，加6倍量水煎煮三次，第一次1.0小時，第二、三次為0.5小時，分別濾過，合并濾液，濃縮成相對密度為1.08～1.14(55℃)的清膏，將清膏攪拌下加入2.8倍的乙醇，攪勻，加熱至60℃，靜置24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮成稠膏狀，85℃以下真空干燥得干膏1.25kg，將干膏研細備用。通過紫外分光光度法測定，干膏中葛根黃酮所占的百分比約為40％，干膏中葛根黃酮的量約為500g。
實施例2將原輔料分別過100目篩，取羥苯磺酸鈣500g，葛根黃酮5g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定顆粒中主藥含量合格后，上膠囊分裝機包封，制成1000粒。
其中，葛根黃酮的提取方法如實施例1所述。
實施例3將原輔料分別過100目篩，取羥苯磺酸鈣100g，葛根素500g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定顆粒中主藥含量合格后，壓片，制成2000粒。
實施例4將原輔料分別過100目篩，取羥苯磺酸鈣500g，葛根素100g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定顆粒中主藥含量合格后，上膠囊分裝機包封，制成1000粒。
實施例5將原輔料分別過100目篩，取羥苯磺酸鈣250g，葛根素250g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定顆粒中主藥含量合格后，壓片，制成2000粒。
實施例6將原輔料分別過100目篩，取羥苯磺酸鈣250g，葛根黃酮250g，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入15％PVP適量制成軟材，用16-24目篩制粒，濕顆粒于50-80℃通風(fēng)干燥，16-24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，測定顆粒中主藥含量合格后，上膠囊分裝機包封，制成1000粒。
其中，葛根黃酮的提取方法如實施例1所述。
權(quán)利要求
1.一種用于治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病的藥物組合物，其特征在于含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為10-1000重量份的羥苯磺酸鈣和10-1000重量份的葛根黃酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為100-500重量份的羥苯磺酸鈣和100-500重量份的葛根黃酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其中羥苯磺酸鈣和和葛根黃酮的重量配比為250重量份的羥苯磺酸鈣和250重量份的葛根黃酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項組合物，其特征在于其中葛根黃酮可以是從葛根中提取得到的葛根總黃酮，也可以是一種葛根黃酮或幾種葛根黃酮的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項組合物，其特征在于其中葛根黃酮是葛根素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項組合物，其特征在于選自如下藥物劑型，片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、貼劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其特征在于是片劑或膠囊劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于根據(jù)需要還可含有藥用輔料，如微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉、糊精、PVP、硬脂酸鎂等。
9.權(quán)利要求1的組合物在制備治療由微血管循環(huán)障礙引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于由微血管循環(huán)障礙引起的疾病是糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療微血管循環(huán)障礙疾病的藥物組合物及其制備方法，其特征在于含有羥苯磺酸鈣和葛根黃酮作為藥物活性成分，其中羥苯磺酸鈣和葛根黃酮的重量配比為10－1000重量份的羥苯磺酸鈣和10－1000重量份的葛根黃酮。
文檔編號A61K36/185GK1857297SQ20061008130
公開日2006年11月8日 申請日期2006年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日
發(fā)明者王振國, 賈志丹, 曹樹煜, 王淑娟, 韓春磊, 周穎 申請人:北京國丹藥物技術(shù)開發(fā)有限公司, 吉林省一心制藥有限公司