專利名稱：一種丙泊酚的藥物注射乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物注射乳劑及其制備方法，特別涉及一種丙泊酚的藥物注射乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
丙泊酚由于其具有催眠的性能，可誘導(dǎo)和維持全身麻醉，并在監(jiān)護病房中用于鎮(zhèn)靜。在本發(fā)明之前盡管有加入金屬離子螯合劑(乙二胺四乙酸鹽)或半胱氨酸后有關(guān)物質(zhì)(具體組分為2，6-二異丙基苯醌和3，3’，5，5’-四異丙基聯(lián)苯醌)含量能有所下降的相關(guān)報道，但以上發(fā)明均沒解決丙泊酚作為酚羥基結(jié)構(gòu)的氧化性問題，造成所制備樣品有關(guān)物質(zhì)含量較高，特別是樣品經(jīng)高溫滅菌后2，6-二異丙基苯醌和3，3’，5，5’-四異丙基聯(lián)苯醌等有關(guān)物質(zhì)含量顯著升高，且采用單一的金屬離子螯合劑(乙二胺四乙酸鹽)或半胱氨酸在滅菌后，有關(guān)物質(zhì)增加較多等問題。如，單一加入鹽酸半胱氨酸在滅菌前基本不能檢測到2，6-二異丙基苯醌和3，3’，5，5’-四異丙基聯(lián)苯醌等有關(guān)物質(zhì)，而滅菌后2，6-二異丙基苯醌含量達到了0.074‰，3，3’，5，5’-四異丙基聯(lián)苯醌含量達到了0.25‰；單一加入乙二胺四乙酸二鈉作為穩(wěn)定劑滅菌后2，6-二異丙基苯醌含量達到了0.02‰，3，3’，5，5’-四異丙基聯(lián)苯醌含量達到了0.1‰。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的在于公開一種藥物注射乳劑；本發(fā)明的第二個目的在于公開一種丙泊酚的藥物注射乳劑；本發(fā)明的第三個目的在于公開該藥物注射乳劑的制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明丙伯酚的藥物注射乳劑，該注射乳劑是原料主要由丙泊酚5-20‰、金屬離子螯合劑0.0025-0.5‰、半胱氨酸0.0125-5‰制成的水包油型乳液。
本發(fā)明丙伯酚的藥物注射乳劑的原料優(yōu)選為丙泊酚5‰、金屬離子螯合劑0.025‰、半胱氨酸0.125‰；丙泊酚10‰、金屬離子螯合劑0.05‰、半胱氨酸0.5‰；丙泊酚20‰、金屬離子螯合劑0.1‰、半胱氨酸1.0‰。
本發(fā)明丙伯酚的藥物注射乳劑的制備方法為取注射用水25-75體積份、乙二胺四乙酸二鈉0.025-0.2重量份、鹽酸半胱氨酸0.125-2.0重量份和甘油12-50重量份，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂5-20重量份攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚5-15重量份加入大豆油80-120重量份中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至800-1200體積份，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射乳劑。
本發(fā)明丙伯酚的藥物注射乳劑的制備方法優(yōu)選為取注射用水50體積份、乙二胺四乙酸二鈉0.1重量份、鹽酸半胱氨酸1.0重量份和甘油22.5重量份，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12重量份攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10重量份加入大豆油100重量份中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000體積份，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射乳劑。
本發(fā)明所述的甘油可用木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖的等滲調(diào)節(jié)劑替代。
本發(fā)明所述的大豆油可用植物油中紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油或芝麻油替代。
本發(fā)明所述的卵磷脂可用大豆卵磷酯、蛋黃卵磷酯、膽固醇或泊洛沙姆替代。
本發(fā)明所述的金屬離子螯合劑，是指乙二胺四乙酸鹽及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生物和乙二醇-雙-(2-氨基乙基)四乙酸中的任一種；上述乙二胺四乙酸鹽及其衍生物優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉；上述二乙三胺五乙酸及其衍生物優(yōu)選二乙三胺五乙酸五鈉。
本發(fā)明所述的半胱氨酸還可以是其鹽，包括半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸一水物中的任一種。
本發(fā)明所述的‰為重量/體積比。
本發(fā)明所述的重量份與體積份的比例為克/毫升。
本發(fā)明丙泊酚的藥物組合物能較好的控制丙泊酚產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，金屬離子螯合劑(乙二胺四乙酸鹽)和半胱氨酸或其鹽的組合使用對抑制有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生有明顯組合增效作用；較好的解決了其有效成分(丙泊酚)在制備和滅菌過程中酚羥基結(jié)構(gòu)發(fā)生氧化產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)的問題。
下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。
實驗例1 抑制有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生的實驗研究將本發(fā)明藥物組合物，按實施例1～6制備樣品，另再分別制備加入0.005‰的乙二胺四乙酸二鈉的丙泊酚注射液、加入0.1‰的鹽酸半胱氨酸的丙泊酚注射液和不含此二種穩(wěn)定劑的丙泊酚注射液樣品三份。按照有關(guān)物質(zhì)檢查方法進行檢測，表1中“附圖”1-11依序?qū)?yīng)說明書附圖1-11，結(jié)果見表1。
表1穩(wěn)定劑加入對有關(guān)物質(zhì)的影響
注第8、10為未滅菌樣品，其余為滅菌后樣品表1結(jié)果表明分別加入一定量的乙二胺四乙二鈉和鹽酸半胱氨酸對丙泊酚注射液穩(wěn)定有一定作用，且二種穩(wěn)定劑混合使用能明顯提高穩(wěn)定滅菌前后樣品的穩(wěn)定，并能保證達到較好的抑制丙泊酚氧化和產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)的情況。
上述相關(guān)試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的組合物在對丙泊酚注射液顯主要作用的丙泊酚成份穩(wěn)定性方面有明顯的抑制產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)的作用，在抑制有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生方面明顯優(yōu)于單一穩(wěn)定劑成份，具有明顯的協(xié)同、增效抑制有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生的作用。同時，本發(fā)明上述形式的組合物在對有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生有明顯抑制增效作用，因而可使藥物穩(wěn)定劑的使用量相對減小，減少了對原料的浪費，降低了患者由于丙泊酚降解產(chǎn)生降解產(chǎn)物而產(chǎn)生的各種難以預(yù)計的不良因素。
附圖1、加EDTA0.0025‰和鹽酸半胱氨酸0.0125‰的丙泊酚注射液有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖2、加EDTA0.0025‰和鹽酸半胱氨酸0.025‰的丙泊酚注射液有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖3、加EDTA0.005‰和鹽酸半胱氨酸0.025‰的丙泊酚注射液有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖4、加EDTA0.005‰和鹽酸半胱氨酸0.05‰的丙泊酚注射液有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖5、加EDTA0.01‰和鹽酸半胱氨酸0.05‰的丙泊酚注射液有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖6、加EDTA0.01‰和鹽酸半胱氨酸0.1‰的丙泊酚注射液有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖7、加EDTA0.005‰的丙泊酚注射液(滅菌)有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖8、加EDTA0.005‰的丙泊酚注射液(未滅菌)有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖9、加鹽酸半胱氨酸0.1‰的丙泊酚注射液(滅菌)有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖10、加鹽酸半胱氨酸0.1‰的丙泊酚注射液(未滅菌)有關(guān)物質(zhì)圖譜附圖11、未加穩(wěn)定劑的丙泊酚注射液有關(guān)物質(zhì)圖譜下述實施例均能夠?qū)崿F(xiàn)上述實驗例所述的效果具體實施方式
實施例1注射液的制備取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二鈉0.05g、鹽酸半胱氨酸0.5g和甘油22.5g，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10g加入大豆油100g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例2注射液的制備取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二鈉0.025g、鹽酸半胱氨酸0.25g和甘油22.5g，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10g加入大豆油100g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例3注射液的制備取注射用水50ml、二乙三胺五乙酸五鈉0.1g、鹽酸半胱氨酸1.0g和甘油22.5g，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10g加入大豆油100g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例4注射液的制備取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二鈉0.025g、鹽酸半胱氨酸0.125g和甘油22.5g，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10g加入大豆油100g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例5注射液的制備取注射用水50ml、二乙三胺五乙酸五鈉0.05g、鹽酸半胱氨酸0.25g和甘油22.5g，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10g加入大豆油100g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例6注射液的制備取注射用水50ml、乙二胺四乙酸二鈉0.1g、鹽酸半胱氨酸0.5g和甘油22.5g，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10g加入大豆油100g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例7注射液的制備取注射用水25ml、乙二胺四乙酸二鈉0.2g、鹽酸半胱氨酸0.125g和葡萄糖45g，混勻，加熱至40-60℃左右，加大豆磷脂6g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚15g加入玉米油80g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1200ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例8注射液的制備取注射用水75ml、乙二胺四乙酸二鈉0.025g、鹽酸半胱氨酸20g和木糖醇12g，混勻，加熱至40-60℃左右，加大豆磷脂20g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚5g加入紅花油120g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至800ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
實施例9注射液的制備取注射用水50ml、乙二醇-雙-(2-氨基乙基)四乙酸0.1g、鹽酸半胱氨酸0.5g和果糖22.5g，混勻，加熱至40-60℃左右，加大豆磷脂12g攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10g加入芝麻油100g中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000ml，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射液。
權(quán)利要求
1.一種丙泊酚的藥物注射乳劑，其特征在于該注射乳劑是是原料主要由丙泊酚5-20‰、金屬離子螯合劑0.0025-0.5‰、半胱氨酸0.0125-5‰制成的水包油型乳液。
2.如權(quán)利要求1所述的丙泊酚的藥物注射乳劑，其特征在于該注射乳劑的原料組成為丙泊酚5‰、金屬離子螯合劑0.025‰、半胱氨酸0.125‰。
3.如權(quán)利要求1所述的丙泊酚的藥物注射乳劑，其特征在于該注射乳劑的原料組成為丙泊酚10‰、金屬離子螯合劑0.05‰、半胱氨酸0.5‰。
4.如權(quán)利要求1所述的丙泊酚的藥物注射乳劑，其特征在于該注射乳劑的原料組成為丙泊酚20‰、金屬離子螯合劑0.1‰、半胱氨酸1.0‰。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的丙泊酚的藥物注射乳劑，其特征在于其中金屬離子螯合劑是指乙二胺四乙酸鹽及其衍生物，二乙三胺五乙酸及其衍生物和乙二醇-雙-(2-氨基乙基)四乙酸中的任一種；半胱氨酸還包括其鹽，即半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸一水物中的任一種。
6.如權(quán)利要求5所述的丙泊酚的藥物注射乳劑，其特征在于其中乙二胺四乙酸鹽及其衍生物是指乙二胺四乙酸二鈉；二乙三胺五乙酸及其衍生物是指二乙三胺五乙酸五鈉。
7.如權(quán)利要求1-4任一所述的丙泊酚的藥物注射乳劑的制備方法，其特征在于該方法為取注射用水25-75體積份、乙二胺四乙酸二鈉0.025-0.2重量份、鹽酸半胱氨酸0.125-2.0重量份和甘油12-50重量份，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂5-20重量份攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚5-15重量份加入大豆油80-120重量份中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至800-1200體積份，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射乳劑。
8.如權(quán)利要求7所述的丙泊酚的藥物注射乳劑的制備方法，其特征在于該方法為取注射用水50體積份、乙二胺四乙酸二鈉0.1重量份、鹽酸半胱氨酸1.0重量份和甘油22.5重量份，混勻，加熱至40-60℃左右，加卵磷脂12重量份攪拌分散，得溶液1；將丙泊酚10重量份加入大豆油100重量份中，攪拌均勻，得溶液2；將溶液1與溶液2混合形成初乳液，加水至1000體積份，經(jīng)高壓乳勻機乳化，調(diào)pH值，濾過、灌裝、軋蓋，滅菌，即得注射乳劑。
9.如權(quán)利要求7所述的丙泊酚的藥物注射乳劑的制備方法，其特征在于其中甘油可用木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖的等滲調(diào)節(jié)劑替代；大豆油可用植物油中紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油或芝麻油替代；卵磷脂可用大豆卵磷酯、蛋黃卵磷酯、膽固醇或泊洛沙姆替代。
10.如權(quán)利要求8所述的丙泊酚的藥物注射乳劑的制備方法，其特征在于其中甘油可用木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖的等滲調(diào)節(jié)劑替代；大豆油可用植物油中紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油或芝麻油替代；卵磷脂可用大豆卵磷酯、蛋黃卵磷酯、膽固醇或泊洛沙姆替代。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丙泊酚的藥物注射乳劑，由丙泊酚、金屬離子螯合劑(如乙二胺四乙酸鹽)和半胱氨酸組成。本發(fā)明藥物注射乳劑能較好地解決其有效成分(丙泊酚)在制備和滅菌過程中酚羥基結(jié)構(gòu)發(fā)生氧化產(chǎn)生降解產(chǎn)物的問題，保證了臨床用藥的安全。
文檔編號A61K31/05GK1846690SQ20061008053
公開日2006年10月18日 申請日期2006年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月15日
發(fā)明者王利春, 趙忠瓊, 孔繁貴, 陳倩, 梁隆, 程志鵬 申請人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司