專利名稱：含有茶堿類藥物和維生素k的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療呼吸系統(tǒng)疾病的新的藥物組合物。
背景技術(shù)：
哮喘是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。哮喘的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未完全明確。20世紀(jì)50年代曾認(rèn)為是一種氣道平滑肌功能異常性疾病，80年代初提出了哮喘的本質(zhì)是氣道高反應(yīng)性。目前認(rèn)為哮喘是多種細(xì)胞和細(xì)胞成分參與的氣道慢性炎癥性疾病，以肺部可逆性氣流阻塞、氣道黏膜炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征。
最近的研究又表明，哮喘患者長(zhǎng)期的慢性炎癥可導(dǎo)致氣道重構(gòu)，造成患者肺通氣功能下降，極易誘發(fā)嚴(yán)重的哮喘發(fā)作。β-受體激動(dòng)劑和皮質(zhì)激素類藥物是目前臨床上治療哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病最為有效的藥物，但從根本上講，并不能使哮喘患者痊愈，患者仍然需要終生服藥。另外，β-受體激動(dòng)劑對(duì)于有心臟疾病的患者來(lái)說(shuō)，使用過(guò)程中存在著較大的風(fēng)險(xiǎn)，易于誘發(fā)心律失常，而且，對(duì)于很多的長(zhǎng)期哮喘患者，都存在著不同程度的心臟疾患，這更增加了用藥的風(fēng)險(xiǎn)。另外，β-受體激動(dòng)劑在使用過(guò)程中掩蓋了哮喘患者已經(jīng)十分嚴(yán)重的氣道炎癥癥狀，易于誘發(fā)致命的哮喘發(fā)作，而皮質(zhì)激素類藥物具有強(qiáng)大的抗炎活性，但若全身使用，不良反應(yīng)十分嚴(yán)重，呼吸道局部使用對(duì)很多的嬰幼兒或高齡老年患者十分不便，且局部使用在藥物的制備上造價(jià)升高，這在很大程度上加大了患者的醫(yī)療費(fèi)用。
因而尋求開(kāi)發(fā)一種成本低，療效好，能夠抑制哮喘患者氣道重構(gòu)的藥物，從根本上治愈哮喘，減輕患者的痛苦和巨額的醫(yī)療費(fèi)用，這符合廣大患者的利益，對(duì)于建設(shè)我們的和諧社會(huì)具有重要意義。
茶堿類藥物作為一種平喘藥物應(yīng)用于臨床已有60余年的歷史。隨著新型的抗哮喘藥物不斷開(kāi)發(fā)，此類藥物在臨床上的治療地位有所下降。但由于其價(jià)格便宜，目前在很多地方仍是治療支氣管哮喘的重要藥物。靜脈推注氨茶堿平喘作用快、療效好，臨床常用。但安全范圍小，有效血漿濃度范圍狹窄，治療指數(shù)窄(10～20mg/ml)，影響其藥動(dòng)學(xué)的因素較多，體內(nèi)消除速率個(gè)體差異性較大。若使用不當(dāng)，常易引起嚴(yán)重的毒副作用，甚至危及生命。臨床用藥劑量難以掌握。
茶堿類藥物的作用機(jī)制尚未徹底闡明，但新近的研究結(jié)果認(rèn)為，茶堿類藥物的平喘作用主要與下列機(jī)制有關(guān)。(一)抑制磷酸二酯酶的活性；(二)拮抗腺苷受體；(三)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度；(四)刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放；(五)抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)；(六)抗炎作用。
茶堿類藥物及其衍生物共有300種以上。目前臨床上較為常用的茶堿類藥物包括茶堿緩釋劑、氨茶堿、二羥丙茶堿(喘定)、羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿甘氨酸鈉、三丙基黃嘌呤和多索茶堿等。
維生素k1其化學(xué)名稱為2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基)-1，4-萘二酮。本品為維生素類藥物，是肝臟合成因子II、VII、IX、X所必須的物質(zhì)。維生素k缺乏可引起這些凝血因子合成障礙或異常，臨床可見(jiàn)出血傾向和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。主要用于維生素k缺乏引起的出血，如梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致的低凝血酶原血癥，新生兒出血以及長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素k缺乏。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于治療支氣管哮喘的藥物組合物，其特征在于它含有茶堿類藥物和維生素k(Vk)。
我們魯南制藥股份有限公司通過(guò)支氣管哮喘發(fā)病機(jī)理和病理生理的深入研究，根據(jù)茶堿類藥物臨床治療中存在著治療藥物療效不明顯，副作用大等缺點(diǎn)，將茶堿類藥物和維生素k組成復(fù)方，用于治療支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病，取得了意想不到得效果，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，氨茶堿和維生素k復(fù)方具有很好的協(xié)同作用，經(jīng)過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明療效顯著，且降低了茶堿類藥物的用量，副作用顯著減小，增加了用藥的安全性。對(duì)于茶堿類藥物和維生素K合用在治療哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病方面能夠取得如此理想的結(jié)果，是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)之初所沒(méi)有想到的。二者合用為什么會(huì)取得如此明顯的協(xié)同性作用，這值得我們繼續(xù)深入的研究。
我們?cè)谠囼?yàn)中還發(fā)現(xiàn)不但氨茶堿和維生素K復(fù)方具有很好的協(xié)同作用，氨茶堿可以被羥丙茶堿，膽茶堿，茶堿甘氨酸鈉，二羥丙茶堿(喘定)，三丙基黃嘌呤，多索茶堿等多種茶堿類藥物所代替，而同樣能夠取得很好的協(xié)同性效果；維生素K可以是維生素k1、維生素k2、維生素k3或維生素K4，它們對(duì)哮喘大鼠或慢性阻塞性肺病大鼠均有很好的治療效果。
我們根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，將茶堿類藥物和維生素k類藥物以合適的劑量配比，將其制備開(kāi)發(fā)成為方便患者服用的復(fù)方制劑。我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索，發(fā)現(xiàn)口服給藥和腸道外給藥都能達(dá)到良好的效果。其中口服給藥我們優(yōu)選了雙層片、緩釋片、分散片、口崩片、膠囊、緩釋膠囊、軟膠囊或滴丸等幾種制劑形式應(yīng)用于本發(fā)明的藥物組合物。在雙層片、分散片、膠囊的開(kāi)發(fā)研究中，優(yōu)選到了下列輔料中的一種或多種，它們是淀粉、L-HPC(低取代羥丙基纖維素)、硬脂酸鎂、微晶纖維素、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、叔丁基-4-羥基苯甲醚、滑石粉、維生素E、豫膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉；在緩釋片和緩釋膠囊的研制開(kāi)發(fā)中優(yōu)選了下列緩釋輔料十六醇、十八醇、HPMC-4M(羥丙基甲基纖維素-4M)、HPMC-15M(羥丙基甲基纖維素-15M)、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂RS100、丙烯酸樹(shù)脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或多種；在軟膠囊的研制開(kāi)發(fā)中優(yōu)選了下列輔料維生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯(聚乙二醇-3油酸脂)、甘油、明膠、丙二醇或PEG-60異硬脂酸甘油酯(聚乙二醇-60異硬脂酸甘油酯)中的一種或多種；在滴丸的研制開(kāi)發(fā)中優(yōu)選了下列輔料PEG-1500(聚乙二醇-1500)、PEG-2000(聚乙二醇-2000)、PEG-4000(聚乙二醇-4000)或PEG-6000(聚乙二醇-6000)中的一種或多種。
由于哮喘是一種慢性疾病，需要長(zhǎng)期用藥。哮喘患者會(huì)對(duì)長(zhǎng)期服藥產(chǎn)生排斥心理，為掩蓋藥物的苦味，增加口感，我們還將口服片劑包衣，其中包括糖包衣、薄膜包衣。包衣后大大增加了患者的依從性。
腸道外給藥我們選擇了注射劑、注射用粉針、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、口含片。其制備方法及藥用輔料均為常用方法及其輔料。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)通過(guò)如下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不限于下列實(shí)例。
實(shí)施例1a維生素k1 6g乳糖 30g干淀粉 55g羧甲基淀粉鈉 30g12％PVP無(wú)水乙醇溶液150g硬脂酸鎂 2g制備工藝乳糖、羧甲基淀粉鈉、干淀粉過(guò)80目篩，稱取處方量的維生素k1，溶于適量無(wú)水乙醇中，與處方量的乳糖、羧甲基淀粉鈉、干淀粉混合均勻，加入12％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b氨茶堿 150g羥丙基纖維素65g預(yù)膠化淀粉 10g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液30g硬脂酸鎂2g制備工藝氨茶堿過(guò)100目篩，羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉過(guò)80目篩，稱取處方量的氨茶堿和羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓片即得雙層片。
實(shí)施例2a、維生素k3 3g羥丙基甲基纖維素-4M 40g微晶纖維素 30g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液適量硬酯酸鎂2g制備工藝維生素k3過(guò)100目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的維生素k3和羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、二羥丙茶堿 150g乳糖 20g羧甲基纖維素鈉60g6％PVP的95％乙醇溶液 適量硬酯酸鎂 2g制備工藝二羥丙茶堿過(guò)100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過(guò)80目篩，稱取處方量的二羥丙茶堿和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。
實(shí)施例3a羥丙茶堿 50g乳糖 30g羥丙基甲基纖維素-15M 20g6％PVP的95％乙醇溶液 150g山榆酸甘油酯 2g制備工藝羥丙茶堿過(guò)100目篩，乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M過(guò)80目篩，稱取處方量的羥丙茶堿和乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
b、維生素k2 5g羥丙基纖維素 15g糊精 20g6％PVP的95％乙醇溶液 50g
滑石粉2g制備工藝維生素k2過(guò)100目篩，羥丙基纖維素、糊精過(guò)80目篩，稱取處方量的維生素k2和羥丙基纖維素、糊精混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的滑石粉。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。
實(shí)施例4膽茶堿 150g乳糖 30g羧甲基淀粉鈉 30g微晶纖維素 18g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液 100g硬脂酸鎂 2g制備工藝膽茶堿過(guò)100目篩，乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的膽茶堿和乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
b、維生素k3 5g羥丙基纖維素15g預(yù)膠化淀粉 10g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液30g山榆酸甘油酯1g制備工藝維生素k3過(guò)100目篩，羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉過(guò)80目篩，稱取處方量的維生素k3和羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
c、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓片即得雙層片。
實(shí)施例5a、茶堿甘氨酸鈉150g空白丸芯 250g
7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)200g制備工藝將茶堿甘氨酸鈉過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)(臺(tái)灣元成機(jī)械廠)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，噴槍壓力(CYL)3bar，霧化壓力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料。
b、維生素k4 3g空白丸芯 90g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)50g制備工藝將維生素k4過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速160rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料。
c、將a和b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每?jī)闪Ｄz囊中含茶堿甘氨酸鈉與維生素k4的重量分別為150mg和3mg進(jìn)行填充，即可。
實(shí)施例6a、三丙基黃嘌呤 100g空白丸芯200g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將三丙基黃嘌呤過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar， CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速165rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料。
b、維生素k3 3g空白丸芯150g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 150g制備工藝將維生素k3過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar， CAP10.8bar，倒入空白丸芯，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速120rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料。
c、將a與b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每?jī)闪Ｄz囊中含三丙基黃嘌呤與維生素k3的重量分別為150mg和3mg進(jìn)行填充，即可。
實(shí)施例7a、多索茶堿 300g空白丸芯300g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 200g制備工藝將多索茶堿過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，50℃烘干，出料。
b、a中制得的含多索茶堿小丸乙基纖維素 40g硬脂酸 70g聚乙二醇-60006g滑石粉 12g95％乙醇 1000g制備工藝將a中制得的含多索茶堿小丸倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)溫度30℃，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP11.0bar，蠕泵6％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速175rpm，噴入乙基纖維素、硬脂酸和聚乙二醇-6000的95％乙醇溶液。包衣結(jié)束，50℃烘干，出料。
c、維生素k2 3g空白丸芯 150g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)150g制備工藝將維生素k2過(guò)120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中，開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，入風(fēng)溫度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速120rpm，噴入7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)。造粒結(jié)束，45℃烘干，出料。
d、將b與c制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每?jī)闪Ｄz囊中含多索茶堿與維生素k2的重量分別為300mg和3mg進(jìn)行填充，即可。
實(shí)施例8.
維生素K和茶堿類藥物聯(lián)合使用對(duì)哮喘大鼠的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康睦脺y(cè)定大鼠肺組織羥脯氨酸的含量，白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，大鼠的游泳時(shí)間，觀察速發(fā)相哮喘癥狀和哮喘的潛伏期來(lái)考察茶堿和維生素k復(fù)方藥物組合物對(duì)卵白蛋白誘發(fā)的支氣管哮喘的抑制作用。
受試藥物維生素k和氨茶堿復(fù)方的藥物組合物。
組別設(shè)置空白組、模型組、地塞米松組、氨茶堿組、維生素k組、氨茶堿和維生素k復(fù)方高、中、低劑量組。
灌胃給藥劑量地塞米松0.0875mg/kg，氨茶堿23mg/kg，維生素k0.46mg/kg，氨茶堿和維生素k復(fù)方高、中、低劑量分別為46mg/kg氨茶堿+0.92mg/kgVk、23mg/kg氨茶堿+0.46mg/kgVk、11.5mg/kg氨茶堿+0.23mg/kgVk。
操作步驟大鼠哮喘模型的制備64只SD大鼠，體重為260～360g，按體重隨機(jī)分為8組，每組8只。分別灌胃給予不同的藥物，模型組灌胃給予純水作為對(duì)照。各組分別腹腔注射新鮮制備的5％卵白蛋白(1ml/只)和白百破疫苗(0.1ml/只)，5天后強(qiáng)化一次。10天后霧化吸入1％卵白蛋白溶液，每天一次，15min/次，連續(xù)35天。同時(shí)各組分別灌胃給藥，連續(xù)灌胃35天。
大鼠速發(fā)相哮喘的誘發(fā)用1％卵白蛋白和2％乙酰膽堿霧化攻擊，誘發(fā)哮喘，觀察各組的潛伏期和哮喘癥狀。
肺泡灌洗液白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)腹腔注射3％戊巴比妥鈉，45mg/kg，麻醉大鼠。腹主動(dòng)脈放血致死，摘取整肺及部分支氣管進(jìn)行肺泡灌洗，灌洗前將左肺進(jìn)行結(jié)扎，摘除后灌洗。磷酸鹽緩沖液(PBS液)9ml/肺，灌洗液1500r/min離心10min，棄去上清液，沉淀加100μl生理鹽水充分溶解。取少量制作血涂片，用瑞-特染色3min后觀察血涂片上的白細(xì)胞，用白細(xì)胞計(jì)數(shù)板顯微鏡下計(jì)數(shù)。摘除的左肺-20℃凍存，待進(jìn)行氯胺-T法測(cè)定膠原蛋白含量。
PBS灌洗液的制備氯化鈉(NaCl)8.0g，氯化鉀(KCl)0.20g，磷酸氫二鈉(Na2HPO4.12H2O)2.90g，磷酸二氫鉀(KH2PO4)0.20g，碳酸氫鈉(NaHCO3)0.5g，加1000ml雙蒸水。
制作血涂片時(shí)用的PBS液的制備磷酸二氫鉀(KH2PO4)0.3g，磷酸氫二鈉(Na2HPO4)0.2g，加入1000.0ml蒸餾水。
氯胺-T法測(cè)定膠原蛋白的含量取凍存肺組織，解凍后稱取0.5g，加入2ml注射用水勻漿，定容至8ml，放入20ml的玻璃試管中，加入8ml，6mol/L的鹽酸，置于試管中并用脫脂棉封口。溫度為120℃的滅菌柜內(nèi)高溫水解17h，水解液用15mol/L氫氧化鈉中和，再用1mol/L鹽酸或氫氧化鈉調(diào)PH至6左右，最后用注射用水定容至25ml，過(guò)濾。
分別取組織濾液2.0ml，對(duì)照管為2.0ml注射用水，依次加入(1)0.1mol/L檸檬酸緩沖液0.5ml和0.05mol/L氯胺-T溶液1.0ml混勻。37℃水溶解25min。
(2)3.15mol/L過(guò)氯酸溶液1.0ml混勻，室溫下作用5min。
(3)10％對(duì)二甲氨基苯甲醛溶液1.0ml，混勻，100℃沸水3min顯色。
(4)冰浴冷卻，空白對(duì)照調(diào)零，測(cè)定吸光度A(560nm)。
A560nm與羥脯氨酸的含量呈正向線性關(guān)系，而幾乎所有的羥脯氨酸都存在于膠原中，因此，羥脯氨酸含量的測(cè)定成為衡量機(jī)體膠原組織代謝的重要指標(biāo)。
由此得出，A560nm值與膠原蛋白含量呈正向線性關(guān)系。
游泳時(shí)問(wèn)的測(cè)定2％卵白蛋白霧化攻擊15min引喘，將各組大鼠每?jī)芍灰唤M放入水桶中游泳，水溫為32℃。測(cè)定各組游泳時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.氨茶堿和維生素k復(fù)方對(duì)致敏大鼠抗原攻擊后潛伏期和哮喘癥狀的影響在試驗(yàn)組的大鼠中，氨茶堿和維生素k復(fù)方高劑量對(duì)哮喘癥狀有顯著的協(xié)同抑制作用，大大延長(zhǎng)了支氣管哮喘發(fā)病的潛伏期。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1氨茶堿和維生素k復(fù)方對(duì)致敏大鼠抗原攻擊后潛伏期和哮喘癥狀的影響
*與模型組比較P＜0.05※與地塞米松組比較P＜0.05&與氨茶堿組比較P＜0.05#與Vk組比較P＜0.052.氨茶堿和維生素k復(fù)方對(duì)致敏大鼠抗原攻擊后肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)及分類計(jì)數(shù)的影響哮喘大鼠肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)以及嗜酸性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞菌有顯著的增加，維生素k對(duì)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和白細(xì)胞總數(shù)幾乎沒(méi)有影響，氨茶堿對(duì)其有一定的抑制作用。氨茶堿和維生素k復(fù)方聯(lián)合用藥對(duì)肺泡灌洗液中白細(xì)胞的增加取得了顯著的協(xié)同性抑制作用，并且存在著明顯的劑量依賴性，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2氨茶堿和維生素k復(fù)方對(duì)肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)及分類計(jì)數(shù)的影響
*與模型組比較P＜0.05※與地塞米松組比較P＜0.05&與氨茶堿組比較P＜0.05#與Vk組比較P＜0.053.氨茶堿組和維生素k復(fù)方對(duì)哮喘大鼠肺組織羥脯氨酸含量的影響氨茶堿組和維生素k組分別與模型組比較無(wú)顯著性差異，復(fù)方組劑量依賴性降低了羥脯氨酸的吸光度值(A560)，而且氨茶堿和維生素K取得了顯著的協(xié)同性作用，具體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3.氨茶堿和維生素k復(fù)方對(duì)肺組織羥脯氨酸含量的影響
*與模型組比較P＜0.05※與地塞米松組比較P＜0.05#與氨茶堿組比較P＜0.05&與Vk組比較P＜0.054.氨茶堿和維生素k復(fù)方對(duì)哮喘大鼠游泳時(shí)間的影響地塞米松組和氨茶堿組模型組相比較無(wú)顯著性差異。復(fù)方組分別和氨茶堿組、維生素k組比較有顯著性差異，尤其高劑量組差異最為顯著。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。
表4.氨茶堿和維生素k復(fù)方對(duì)哮喘大鼠游泳時(shí)間的影響
*與模型組比較P＜0.05※與地塞米松組比較P＜0.05&與氨茶堿組比較P＜0.05#與Vk組比較P＜0.05在實(shí)施例8中所闡述的氨茶堿和維生素K復(fù)方，氨茶堿可以被羥丙茶堿，膽茶堿，茶堿甘氨酸鈉，三丙基黃嘌呤，多索茶堿等多種茶堿類藥物所代替，而同樣能夠取得很好的協(xié)同性效果；維生素K可以是維生素k1、維生素k2、維生素k3或維生素K4，它們對(duì)哮喘大鼠或慢性阻塞性肺病大鼠均有很好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于它含有茶堿類藥物和維生素k。
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于所述的茶堿類藥物是氨茶堿、羥丙茶堿、膽茶堿、茶堿甘氨酸鈉、三丙基黃嘌呤或多索茶堿。
3.如權(quán)利要求1所述的一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于所述的維生素k是維生素k1、維生素k2、維生素k3或維生素K4。
4.如權(quán)利要求1所述的一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于它是雙層片、緩釋片、分散片、膠囊、緩釋膠囊、軟膠囊或滴丸。
5.如權(quán)利要求4所述的一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于所述的雙層片、分散片或膠囊，還含有下列輔料中的一種或多種，它們是淀粉、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、叔丁基-4-羥基苯甲醚、滑石粉、維生素E、豫膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉。
6.如權(quán)利要求4所述的一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于所述的緩釋片或緩釋膠囊還含有十六醇、十八醇、羥丙基甲基纖維素-4M、羥丙基甲基纖維素-15M、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂RS100、丙烯酸樹(shù)脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求4所述的一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于所述的軟膠囊還含有維生素E、聚乙二醇(PEG)400、聚乙二醇-3油酸酯、甘油、明膠、丙二醇或聚乙二醇-60異硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求4所述的一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于所述的滴丸還含有聚乙二醇-1500、聚乙二醇-2000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000中的一種或多種。
全文摘要
哮喘和慢性阻塞性肺病是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，治療中困難較多。本發(fā)明將茶堿類藥物和維生素k組成復(fù)方，取得了很好的協(xié)同作用。大大減少了氨茶堿單獨(dú)使用的毒副作用，增加了用藥的安全性。該發(fā)明還根據(jù)氨茶堿和維生素k的理化性質(zhì)將其制成多種劑型，方便用藥和適合于各種情況的哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病。
文檔編號(hào)A61P11/06GK101069688SQ20061004393
公開(kāi)日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2006年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月10日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司