專利名稱：具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可源于天然藥用原料成分的具有清熱、瀉火、解毒作用的藥物組合物。
背景技術(shù)：
大黃是一種用途廣泛的常用中藥材，具有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)之功能，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃具有瀉下、抗菌、抗病毒、解熱、止血、消炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、改善腎功能不全等多種藥理作用。大黃的主要有效成分是以苷形式存在的結(jié)合蒽醌和少量的游離蒽醌，結(jié)合蒽醌主要包括有大黃酚-1-葡萄糖苷，大黃酚-8-O-β-D-葡萄糖苷，大黃素-1-O-β-D-葡萄糖，大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷，大黃素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷，蘆薈大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷，大黃酸-8-O-β-D-葡萄糖苷，番瀉葉苷(sennoside)A、B、C、D、E、F等；游離蒽醌可包括有大黃酸，大黃素，大黃酚，大黃素甲醚，蘆薈大黃素，PalmidinA、B、C，RheidinA、B、C，SennidinA、C等；此外還含有大量的鞣質(zhì)等其它成分。
公開(kāi)號(hào)CN1345597A的中國(guó)專利文獻(xiàn)報(bào)道，大黃口服后，其結(jié)合蒽醌在糖基的保護(hù)作用下未經(jīng)吸收直接到達(dá)大腸，在腸內(nèi)被細(xì)菌酶分解為苷元(游離蒽醌)和糖，苷元可刺激大腸粘膜并抑制鈉離子從腸腔吸收，使大腸內(nèi)水分增加，蠕動(dòng)亢進(jìn)而致瀉。故大黃的功效是以通便作用為主，其中結(jié)合型蒽醌的瀉下作用強(qiáng)，而游離型蒽醌的瀉下作用弱，如大黃素、大黃酸等游離蒽醌在胃中通過(guò)胃粘膜吸收進(jìn)入血液，可起到抗菌、抗病毒等作用，以及降低毛細(xì)血管的通透性，減少潰瘍面滲出，改善血管脆性，縮短凝血時(shí)間，促進(jìn)骨髓造血功能等。因此，結(jié)合蒽醌與游離蒽醌在體內(nèi)的吸收、代謝途徑和作用是有顯著差異的。目前，大黃入藥除直接使用其生藥粉末外，或多以其水、乙醇的粗提取物直接加工成制劑，主要是利用和發(fā)揮其瀉下作用的治療功效。如，中國(guó)藥典中收載的“三黃片”，由大黃、鹽酸小檗堿和黃芩浸膏組成，其大黃成分中的50％為大黃原料藥細(xì)粉，另50％為由大黃的乙醇回流提取得到的浸膏。其不足之處除藥物的服用量大，有效成分含量低，生物利用度差，不利于藥效成分作用的發(fā)揮外，其主要的功效和用途是利用結(jié)合蒽醌的瀉下作用。又如，已廣泛使用的藥物“一清顆?！?，有效成分是大黃、黃連、黃芩三成分，其中大黃為采用水煎煮提取物的浸膏粉，有效成分也為結(jié)合蒽醌，主要利用的同樣是其瀉下的作用和功效。這些藥物的共同特點(diǎn)是均未能充分利用和發(fā)揮大黃游離蒽醌在抗菌、抗病毒等方面的作用。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明將提供一種能具有更好的發(fā)揮大黃游離蒽醌的有益藥效作用的藥物組合物，減輕大黃固有的峻瀉功效而保留游離蒽醌的緩瀉作用，除去鞣質(zhì)的拮抗作用，并充分發(fā)揮大黃游離蒽醌緩瀉、抗菌、抗病毒、解熱、止血、消炎、鎮(zhèn)痛等藥效選擇性作用，從而達(dá)到不僅具有更為理想和滿意的清熱、瀉火、解毒作用，而且能大大減少服用量，便于加工制成各種更為優(yōu)越的藥物制劑。
本發(fā)明所說(shuō)的具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，由大黃游離蒽醌、小檗堿或其鹽酸鹽、黃芩苷為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成。其中，以重量份形式的有效藥物成分的組成為大黃游離蒽醌0.5-5份，小檗堿或其鹽酸鹽1份，黃芩苷2-5份。有效藥物成分的較好組成比例形式為大黃游離蒽醌1-3份，小檗堿或其鹽酸鹽1份，黃芩苷3-4份；優(yōu)選的組成比例形式為大黃游離蒽醌1份，小檗堿或其鹽酸鹽1份，黃芩苷3份。
所說(shuō)有效藥物成分中的大黃游離蒽醌，主要包括具有如式(A)所示結(jié)構(gòu)的如前所述大黃酸(I)、大黃素(II)、大黃酚(III)、大黃素甲醚(IV)和蘆薈大黃素(V)等多種形式游離蒽醌成分在內(nèi)的總游離蒽醌。
作為有效藥物成分的上述大黃游離蒽醌，可以參照如CN 1589879A、袁倚盛等“大黃游離蒽醌的制備與純化”(《中草藥》2000，31(7)508-9)、陳瓊?cè)A等“中藥大黃的綜合研究”(《天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)》2001，31(3)58-60)、以及《中藥通報(bào)》1987，12(5)286-8等文獻(xiàn)中已有所報(bào)道的方法制備和處理。對(duì)大黃游離蒽醌的成分分析和含量檢測(cè)等，可參照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部有關(guān)“大黃”項(xiàng)下的方法和條件，以及CN1589879A等文獻(xiàn)的方法進(jìn)行。
本發(fā)明藥物組合物的另一有效藥物成分黃芩苷，是中藥原料黃芩中的重要成分之一。黃芩是一個(gè)具有清熱、瀉火、解毒功效的傳統(tǒng)中藥。黃芩苷為淡黃色細(xì)針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為223℃～225℃，結(jié)構(gòu)如式(B)所示。其已知和常用的功效是具有抗感染和解熱鎮(zhèn)痛、抗變態(tài)反應(yīng)、抗菌、保肝利膽、降壓、利尿、鎮(zhèn)靜等方面的藥理作用，另有研究報(bào)導(dǎo)其還具有抗凝血，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和醛糖還原酶(AR)等方面的活性。
上述的黃芩苷除可由包括直接化學(xué)合成或是由其它相關(guān)化合物經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾改造等化學(xué)方式得到外，主要可以由天然藥用原料經(jīng)提取、分離而得到。所說(shuō)的天然原料來(lái)源除一般直接采用的藥用原料黃芩外，還可以包括同樣也含有黃芩苷成分的其它天然藥用原料，如并頭草的葉和根，紫葳科植物木蝴蝶的葉和莖皮，或是車前科植物大車前的葉等天然藥用原料。
在采用由黃芩天然藥用原料提取物方式得到的黃芩苷成分時(shí)，除可直接采用分離、純化后的該單一化合物外，為降低成本和簡(jiǎn)化操作工藝，在對(duì)黃芩苷和其它有效成分功效和作用的發(fā)揮不產(chǎn)生干擾的前提下，允許以含有所說(shuō)相當(dāng)比例量黃芩苷的黃芩提取物進(jìn)行替換，也可以直接使用市售商品形式的黃芩苷、黃芩總苷或黃芩提取物替換。所說(shuō)的允許存的這些非干擾性“雜質(zhì)”可包括主要存在于其提取物中的如漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素及其它黃酮化合物等成分、以及允許存在的其它雜質(zhì)成分。
小檗堿或其鹽酸鹽是本發(fā)明藥物組合物中的另一有效藥物成分，其來(lái)源同樣是除可通過(guò)全化學(xué)合成的方式或是由其它相關(guān)化合物經(jīng)化學(xué)改造和/或修飾的途徑得到外，也可以采用由該成分含量較高的黃連、三棵針等天然藥用原料中提取、分離得到，并且也可以用含有所說(shuō)相當(dāng)比例量小檗堿或其鹽酸鹽的黃連或相應(yīng)原料的提取物進(jìn)行替換。當(dāng)直接使用天然黃連原料的提取物時(shí)，該提取物通常是包含小檗堿、黃連堿、棕櫚堿、藥根堿等多種成分在內(nèi)的總生物堿成分，在這些非本發(fā)明藥物成分不會(huì)對(duì)本發(fā)明藥物組合物有效成分作用的發(fā)揮產(chǎn)生干擾或不利的情況下，根據(jù)不同制劑的要求和允許范圍，并非必需要求使用單一純品化合物形式的小檗堿或其鹽酸鹽而允許其以適當(dāng)形式和/或比例存在，也可以直接采用如小檗堿或其鹽酸鹽、黃連總生物堿或黃連提取物等市售商品替換。
大量的試驗(yàn)結(jié)果已顯示，在本發(fā)明的上述藥物組合物中采用了以含有相當(dāng)比例量黃芩苷的黃芩提取物作為有效藥物成分，和/或以含有相當(dāng)比例量小檗堿或其鹽酸鹽的黃連提取物作為有效藥物成分，一般不會(huì)對(duì)該本發(fā)明藥物組合物的清熱、瀉火、解毒作用產(chǎn)生明顯或難以接受的不利影響或改變。
以上述組成形式的有效藥物成分，與藥物中可以接受的相應(yīng)藥用輔料或載體等輔助添加成分組合，并按相應(yīng)的制藥方法加工，即可制成為相應(yīng)劑型的藥物制劑。例如，與口服制劑中可以接受的崩解劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔助添加成分混合后，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，即可制成為片劑、滴丸、膠囊劑或適當(dāng)形式的緩釋劑、控釋劑等固體制劑形式的口服藥物；與常用的增溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、起泡或消泡劑等表面活性劑、稀釋劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、增稠劑等混合，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，即可制成為水劑、糖漿等液體制劑形式的口服藥物。將有效藥物成分與常用的聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙二醇、甘油、植物油、凡士林、羊毛脂等親油性基質(zhì)和/或水溶性基質(zhì)混合，按相應(yīng)的外用藥物制劑處理，即可制成為貼膏劑、膏藥、凝膠劑、軟膏劑、搽劑、涂膜劑、氣霧劑、噴霧劑等。
深入的研究和試驗(yàn)結(jié)果充分顯示，本發(fā)明上述組成形式的藥物組合物在綜合抗炎、抗病毒和解熱作用方面，已明顯優(yōu)于目前已廣泛使用的“三黃片”和“一清顆?！钡韧愃幤?，且明顯表現(xiàn)出有協(xié)同增效的作用。同時(shí)，本發(fā)明藥物組合物的有效成分明確，產(chǎn)品質(zhì)量也易于得到控制和保證，克服了目前“三黃片”和“一清顆?！钡馁|(zhì)量不穩(wěn)定和生物利用度低等不足。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
以及相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1大黃游離蒽醌的制備取大黃藥材5kg粉碎，加70％乙醇6倍量，加熱回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，回收溶媒，得浸膏相當(dāng)于約3g大黃/ml。攪拌下加入濃鹽酸150ml，在60℃水解5小時(shí)，冷卻，過(guò)濾、水洗至pH3-5，得沉淀。沉淀粉碎，加入含3％氫氧化鈉的70％乙醇溶液中，充分?jǐn)嚢枞芙?，濾過(guò)，得堿醇溶液。加鹽酸酸化至pH2-3，產(chǎn)生沉淀，放置過(guò)夜，過(guò)濾，用50％乙醇洗滌，干燥，即得大黃游離蒽醌。檢測(cè)分析，其主要成分為大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚和蘆薈大黃素等蒽醌衍生物，游離蒽醌的總含量為85.7％。
將相當(dāng)于純品總大黃游離蒽醌10g的上述大黃游離蒽醌產(chǎn)物及符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的純品鹽酸小檗堿20g和黃芩苷100g(以下例中的各有效成分用量均為相當(dāng)于純品的量)，加入藥用淀粉70g，混合均勻，干壓制粒，裝制膠囊1000粒，即為所述的膠囊劑型藥物。
實(shí)施例2大黃游離蒽醌的制備取大黃藥材5kg切片后，加水10倍量煎煮2次，每次0.5小時(shí)，濾過(guò)，合并提取液，濃縮，得浸膏相當(dāng)于約2g大黃/ml。攪拌下加入濃硫酸200ml，在80℃水解4小時(shí)，冷卻，過(guò)濾、水洗至pH3-5，得沉淀。沉淀粉碎，加入含2％氫氧化鈉的50％乙醇溶液中，充分?jǐn)嚢枞芙?，濾過(guò)，得堿醇溶液。加鹽酸酸化至pH1-2，產(chǎn)生沉淀，放置過(guò)夜，過(guò)濾，用50％乙醇洗滌，干燥，即得大黃游離蒽醌。按上述方法進(jìn)行成分分析和總游離蒽醌含量測(cè)定，主要成分為大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚和蘆薈大黃素等蒽醌衍生物；總游離蒽醌含量為51.6％。
將上述大黃游離蒽醌100g、鹽酸小檗堿20g和黃芩苷40g，加入藥用輔料140g，混合均勻，濕法制粒，壓制成1000片，即為所述的片劑型藥物。
實(shí)施例3按照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部328頁(yè)“三黃片”制法項(xiàng)下黃芩浸膏的制備方法制備得到的黃芩提取物，高效液相色譜法測(cè)定黃芩苷的含量為72.5％。
取大黃游離蒽醌20g、鹽酸小檗堿20g和相當(dāng)于黃芩苷100g的黃芩提取物，加入藥用輔料適量，混合均勻，干法制粒，裝制膠囊1000粒，即為所述的膠囊劑型藥物。
實(shí)施例4黃連提取物的制備取藥材黃連粉碎成粗粉，按照中國(guó)藥典2005年版一部附錄IO的流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用0.5％硫酸溶液作溶劑，浸漬24小時(shí)后，以每分鐘1-3的速度緩緩滲漉，收集滲濾液為藥材的8倍量。滲濾液用石灰乳調(diào)節(jié)pH5，過(guò)濾，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH1-2，放置過(guò)夜析出沉淀，過(guò)濾，用水洗至pH5-6，干燥，即得黃連總生物堿提取物，高效液相色譜法測(cè)定其鹽酸小檗堿含量為50.3％。
取大黃游離蒽醌60g、黃連提取物(相當(dāng)于鹽酸小檗堿)20g和黃芩苷60g，加入藥用輔料適量，混合均勻，濕法制粒，壓制成1000片，即為所述的片劑型藥物。
實(shí)施例5黃連提取物的制備按照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版一部413頁(yè)“左金丸”制法項(xiàng)下黃連的提取方法用60％乙醇回流提取制備得到黃連提取物，高效液相色譜法測(cè)定其中小檗堿的含量為34.9％。
取大黃游離蒽醌20g、黃連提取物(相當(dāng)于鹽酸小檗堿)20g和黃芩提取物(相當(dāng)于黃芩苷)60g，加入藥用輔料適量，混合均勻，干法制粒，裝制膠囊1000粒，即為所述的膠囊型藥物。
實(shí)施例6取大黃游離蒽醌20g、鹽酸小檗堿20g和黃芩苷60g，微粉化，加入到PEG-6000熔融液中，充分?jǐn)嚢杈|(zhì)，在滴丸機(jī)中制成10000粒滴丸，即得到丸劑型藥物。
實(shí)施例7取大黃游離蒽醌20g、小檗堿10g和黃芩苷30g，微粉化，備用。取硬脂酸甘油酯70g、硬脂酸100g、白凡士林120g及液體石蠟100g，加熱熔化為油相；另將甘油120g及蒸餾水480ml加熱至90℃，再加入十二烷基硫酸鈉10g及羥苯乙酯1g溶解為水相，然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪，直至冷凝，即得乳劑型基質(zhì)；將微粉化的上述藥物組合物加入基質(zhì)中，攪拌均勻，即得乳劑型軟膏。
對(duì)本發(fā)明上述不同比例形式有效藥物成分的藥物組合物，進(jìn)行了抗炎、抗病毒、解熱和瀉下作用的藥效學(xué)試驗(yàn)，并與目前已在使用的藥品“三黃片”和“一清顆?！边M(jìn)行平行對(duì)照。其中，本發(fā)明藥物中的有效藥物成分鹽酸小檗堿符合《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版二部464頁(yè)“鹽酸小檗堿”項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定；黃芩苷符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0989)-2002黃芩苷項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。
1、抗炎試驗(yàn)對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響取體重為23-26克的雄性小鼠隨機(jī)分組，每組10只，分別灌胃給予本發(fā)明藥物組合物試驗(yàn)藥物(大黃游離蒽醌/鹽酸小檗堿/黃芩苷分別為0.5/1/5、5/1/2、1/1/3、1/1/3#)0.4g/kg、強(qiáng)的松10mg/kg、三黃片4g/kg、一清顆粒10g/kg及等量蒸餾水(對(duì)照組)，每天一次，連續(xù)三天，末次給藥后40分鐘給動(dòng)物左耳均勻涂布二甲苯0.005ml/只，在致炎后30分鐘處死動(dòng)物，用直徑為8mm的不銹鋼沖子取下左右相同部位耳片，稱重，按下式計(jì)算腫脹度和腫脹抑制率，結(jié)果如表1所示。
腫脹度＝(左耳片重-右耳片重)
表1 對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響(n＝10，X±s)
與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
表1結(jié)果顯示，強(qiáng)的松組、三黃片組、一清顆粒組和本發(fā)明藥物組合物的各試驗(yàn)組均有明顯或顯著的抗炎作用(#試驗(yàn)組中有效藥物成分的鹽酸小檗堿為含有與1/1/3相同比例量鹽酸小檗堿的黃連提取物，黃芩苷為含有相同比例量黃芩苷的黃芩提取物，以下的試驗(yàn)均同此)，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且本發(fā)明藥物的各試驗(yàn)組的抗炎作用(抑制率31.9％～40.7％)均優(yōu)于三黃片(抑制率22.2％)和一清顆粒(抑制率23.5％)。試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)亦表明，以含有相當(dāng)比例量黃芩苷的黃芩提取物作為有效藥物成分和，以含有相當(dāng)比例量鹽酸小檗堿的黃連提取物作為有效藥物成分，對(duì)本發(fā)明藥物組合物的抗炎作用不會(huì)產(chǎn)生干擾或不利影響。
2、體內(nèi)抗病毒試驗(yàn)經(jīng)預(yù)試驗(yàn)測(cè)出LD50后進(jìn)行正式試驗(yàn)。取雌雄各半小鼠隨機(jī)分組，每組10只。各組分別于感染前1天開(kāi)始灌胃給予本發(fā)明上述試驗(yàn)藥物0.4g/kg、三黃片4g/kg、一清顆粒10g/kg、利巴韋林75mg/kg及等量蒸餾水(正常對(duì)照組、病毒對(duì)照組)，連續(xù)5天。除正常對(duì)照組外，其余各組小鼠在乙醚淺麻醉下，滴鼻感染流感病毒FM1株，接種量為15LD50，感染后4天各組小鼠稱重，脫頸椎處死，解剖，取肺稱重，計(jì)算各鼠肺指數(shù)值和給藥組相對(duì)于病毒感染組肺指數(shù)抑制率，試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
表2 對(duì)小鼠流感病毒性肺炎的影響(n＝10，X±s)
與正常對(duì)照組比較▲▲▲P＜0.001，與病毒對(duì)照組比較**P＜0.01。
表2的結(jié)果顯示，利巴韋林組和本發(fā)明藥物組合物的各試驗(yàn)組均有顯著的抗流感病毒作用，與病毒對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，而三黃片組和一清顆粒組沒(méi)有明顯的抗流感病毒作用(P＞0.05)。試驗(yàn)結(jié)果同樣也表明以含有相當(dāng)比例量黃芩苷的黃芩提取物作為有效藥物成分和，以含有相當(dāng)比例量鹽酸小檗堿的黃連提取物作為有效藥物成分，對(duì)本發(fā)明藥物組合物的抗病毒作用不會(huì)產(chǎn)生不利的影響或改變。
3、解熱試驗(yàn)將體重180-220g且體溫變化不超過(guò)0.3℃的雄性大鼠隨機(jī)分組，每組10只，分別灌胃給予本發(fā)明上述試驗(yàn)藥物0.4g/kg、三黃片4g/kg、一清顆粒10g/kg、阿斯匹林0.3g/kg及等量蒸餾水(對(duì)照組)，每鼠給藥30分鐘后于背部皮下注射2，4-二硝基苯酚1ml/100g(25mg/kg)，分別于注射后30、60、90、120、150、180分鐘同法測(cè)定各鼠肛溫，試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。
表3 對(duì)2，4-二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱的影響(℃，n＝10，X±s)
與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
表3的試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿斯匹林組和本發(fā)明藥物組合物(1/1/3、1/1/3#)組在60、90和120分鐘均能顯著或明顯抑制2，4-二硝基苯酚所致大鼠體溫升高，一清顆粒組和本發(fā)明藥物組合物(0.5/1/5、5/1/2)組在60和90分鐘明顯或顯著抑制2，4-二硝基苯酚所致大鼠體溫升高，而三黃片組卻沒(méi)有明顯的解熱作用。試驗(yàn)結(jié)果也表明以含有相當(dāng)比例量黃芩苷的黃芩提取物作為有效藥物成分，和以含有相當(dāng)比例量鹽酸小檗堿的黃連提取物作為有效藥物成分，對(duì)本發(fā)明藥物組合物的解熱作用不會(huì)產(chǎn)生不利的影響或改變。
4、瀉下試驗(yàn)取健康小鼠70只，雌雄各半，隨機(jī)分為7組，每組10只(見(jiàn)表4)。除空白組灌胃(ig)蒸餾水外，其余各組按表4劑量ig相應(yīng)藥液，每天1次，連續(xù)2天。然后禁食不禁水20-24h.后，ig相應(yīng)炭末混懸藥液(含炭末0.1g/ml)，空白組ig炭末溶液(0.1g/ml)，此時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，將各鼠分置于鋪有濾紙的小鼠籠內(nèi)進(jìn)行觀察。記錄其出現(xiàn)黑便的時(shí)間，排黑便的數(shù)量、性狀以及稀糞便沾染肛門的情況。繼續(xù)觀察4h.，將結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4 對(duì)正常小鼠排便時(shí)間和數(shù)量的影響(n＝10，X±s)
(1)與空白組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***＜0.001(2)★★本發(fā)明藥物組合物為大黃游離蒽醌/鹽酸小檗堿/黃芩苷表4的試驗(yàn)結(jié)果顯示與空白組相比，三黃片組和一清顆粒組能非常顯著縮短首次排黑便的時(shí)間及增加排便數(shù)量(P＜0.001＝，表現(xiàn)為峻瀉作用；本發(fā)明藥物組合物的(5/1/2、1/1/3、1/1/3#)試驗(yàn)組能明顯或顯著縮短首次排黑便的時(shí)間及增加排便數(shù)量(P＜0.05，P＜0.01)，與三黃片組和一清顆粒組比較，表現(xiàn)為緩瀉作用；而本發(fā)明藥物組合物的(0.5/1/5)試驗(yàn)組瀉下作用不明顯(P＞0.05)。
上述對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果證明，本發(fā)明提出的以大黃游離蒽醌/鹽酸小檗堿/黃芩苷作為有效藥物成分的藥物組合物，在綜合抗炎、抗病毒和解熱作用方面能產(chǎn)生明顯的互補(bǔ)和協(xié)同增效作用，明顯優(yōu)于目前已在使用的“三黃片”和“一清顆?！钡韧悓?duì)照藥物，而且本發(fā)明藥物組合物克服了傳統(tǒng)大黃的峻瀉作用，具有緩瀉的優(yōu)越作用，從而充分顯示了其具有令人滿意的開(kāi)發(fā)前景和價(jià)值。上述的主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果還表明，本發(fā)明的藥物組合物所具有的清熱解毒，瀉火通便，抗菌、抗炎、抗病毒等功效，可廣泛用于對(duì)包括身熱煩躁、目赤口瘡、咽喉牙齦腫痛、大便秘結(jié)、吐血、咯血、衄血、痔血，咽炎、扁桃體炎、牙齦炎、急性胃腸炎、痢疾和上呼道細(xì)菌和病毒性感染等多種疾病的治療。
權(quán)利要求
1.具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是由大黃游離蒽醌、小檗堿或其鹽酸鹽、黃芩苷為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成，其中以重量份形式的有效藥物成分的組成為大黃游離蒽醌0.5-5份，小檗堿或其鹽酸鹽1份，黃芩苷2-5份。
2.如權(quán)利要求1所述的具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是所說(shuō)的重量份形式的有效藥物成分的組成為大黃游離蒽醌1-3份，小檗堿或其鹽酸鹽1份，黃芩苷3-4份。
3.如權(quán)利要求2所述的具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是所說(shuō)的重量份形式的有效藥物成分的組成為大黃游離蒽醌1份，小檗堿或其鹽酸鹽1份，黃芩苷3份。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是所說(shuō)有效藥物成分中的小檗堿或其鹽酸鹽可以為含有所說(shuō)相當(dāng)比例量小檗堿或其鹽酸鹽的黃連提取物。
5.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是所說(shuō)有效藥物成分中的黃芩苷可以為含有所說(shuō)相當(dāng)比例量黃芩苷的黃芩提取物。
6.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是為口服制劑形式的藥物。
7.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是為外用制劑形式的藥物。
全文摘要
具有清熱、瀉火和解毒作用的藥物組合物，其特征是由大黃游離蒽醌、小檗堿或其鹽酸鹽、黃芩苷為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成。以重量份形式的有效藥物成分的組成為大黃游離蒽醌0.5－5份，小檗堿或其鹽酸鹽1份，黃芩苷2－5份?？芍瞥蔀榭诜?或外用型藥物制劑供使用。在綜合抗炎、抗病毒和解熱作用方面，該藥物組合物的有效成分間能產(chǎn)生明顯的互補(bǔ)和協(xié)同增效作用，除明顯優(yōu)于目前使用的同類藥物外，還克服了傳統(tǒng)大黃的峻瀉作用而具有緩瀉的優(yōu)越性能?？捎糜谛柰ㄟ^(guò)清熱解毒，瀉火通便，抗菌、抗炎、抗病毒等功效治療的多種病癥。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1839867SQ20061002013
公開(kāi)日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日
發(fā)明者易進(jìn)海, 陳燕, 黃志芳, 劉玉紅, 劉云華 申請(qǐng)人:四川省中藥研究所