專利名稱：5α－雄甾烷－17－酮－3β醇酯及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有PPARα/β/γ三重激動劑活性的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯及其制備方法和用途，屬有機化學領域。
背景技術：
糖尿病已成為嚴重危害人類健康的第三大疾病，現(xiàn)有糖尿病藥副作用大、臨床療效不理想，需研發(fā)新的糖尿病藥物。占糖尿病發(fā)病率90％以上的2型糖尿病的主要病因是胰島素抵抗，胰島素增敏劑可以降低機體對胰島素的拮抗性，使胰島素發(fā)揮正常作用。分子藥理學研究及安全有效性評價的結果表明過氧化物酶體增生體激活受體PPARs活性差是糖尿病的關鍵病因，PPARα/β/γ三重激動劑是理想的2型糖尿病治療藥。
PPARγ激動劑噻唑烷二酮類藥物(TZDs)已成為治療糖尿病的藥物，可以增強病人體內的胰島素敏感性，但臨床療效總的來看并非理想，現(xiàn)有其它抗糖尿病藥副作用也明顯，需要進一步研究各種可能作為治療糖尿病的新的化合物。盡管PPARγ激動劑在臨床上對2型糖尿病效果明顯，但人們發(fā)現(xiàn)PPARγ選擇性激動劑會導致肥胖、水腫等不良副作用，而PPARα選擇性激動劑能用于降血脂，恰好可減少該類副作用，因此PPARα/γ雙重激動劑比PPARγ激動劑會有更好的安全有效性。
PPARβ激動劑也能降低PPARγ激動劑產(chǎn)生的不良反應，如水腫等，同時，加入PPARβ激動劑后，由于允許(permissive action)作用，使用1/10～1/3原用量的PPARγ激動劑就可以達到相同的胰島素增敏作用。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是提供5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯及其制備方法和用途，所述方法操作簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品純度高，得到的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯具有PPARα/β/γ三重激動劑活性。
為實現(xiàn)上述目的本發(fā)明所采取的技術方案是5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯，其結構式為
式中R選自 本發(fā)明還提供了上述5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯的制備方法將取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與3β-5α-雄甾烷-17-酮在溶劑吡啶中進行酯化反應，反應溫度為-7℃～10℃，反應時間為15分鐘～30分鐘，得到5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯；取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與3β-5α-雄甾烷-17-酮的用量比為1.2mol∶1mol～1.8mol∶1mol。
取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代煙酸與過量的二氯亞砜回流反應2～2.5小時，得到取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯。
本發(fā)明采用的方法，具有操作簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品純度高等特點。
以上10種化合物，其結構經(jīng)紅外光譜，核磁共振氫譜、質譜和元素分析證實。
本發(fā)明制得的具有PPARα/β/γ三重激動劑活性的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯在制備治療2型糖尿病的藥物中的應用。
采用本發(fā)明所達到的有益效果本發(fā)明所得的化合物是首次合成的一種具有PPARα/β/γ三重受體激動劑活性的甾類衍生物，通過安全有效性評價可以發(fā)現(xiàn)具有PPARα/β/γ三重激動活性的先導化合物或者作為其他用途。
本發(fā)明合成的含有3β-5α-雄甾烷-17-酮甾體結構的PPARα/β/γ三重激動劑，從某一角度講恰好是模擬了肽類激動劑的原理，因此本發(fā)明的治療糖尿病的甾體綴合物實際上是作用于PPARα/β/γ的肽模擬物，因而用于治療2型糖尿病有較好的安全性和有效性。本發(fā)明根據(jù)允許原理、孿藥原理、拼合原理，將甾體結構作為優(yōu)良的藥動團和藥效團與苯氧乙酸、煙酸等基本結構拼合起來、優(yōu)勢互補，形成藥代動力學性質優(yōu)良，選擇性更好、藥效更強、副作用更少的PPARα/β/γ三重激動劑。苯氧乙酸、煙酸由于其親脂性差，進入細胞核需要維持較高的細胞外濃度，從而造成藥物的副作用，甾體結構改造后失去其不需要的雄性活性，而保留其優(yōu)良的藥代動力學性質和藥效，把綴合的苯氧乙酸或煙酸藥效團高效率地輸送到靶標，從而可以減少藥物的有效劑量，使藥物的安全性大大提高。
具體實施例方式
以下結合具體的實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步的說明實施例一3β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-5α-雄甾烷-17-酮(1)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸(11)(10.8g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酰氯(12)，在150℃下減壓蒸餾得無色液體12(9.63g，收率77％)。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加化合物12(3.5g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反應30分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得固體(5.60g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得1(3.6g，收率69％)，mp136～137℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1746(vC＝O)，1732(vC＝O)，1488(vC＝C)，1232(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.32(2H，d，J＝8.7，苯環(huán)氧間位氫)，6.80(2H，d，苯環(huán)氧鄰位氫)，4.68(2H，s、m，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.4，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.9，H-16b)，1.51(6H，s，2個邊鏈CH3)0.78(3H，s，CH3-18)，0.77(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)486(M)+，509(M+Na)+。元素分析(C27H35IO4)實測值％(計算值％)，C71.38(71.51)，H8.36(8.07)，O13.01(13.14)。
實施例二3β-苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(2)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入苯氧乙酸(14)(7.64g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品苯氧乙酰氯(15)(8.7g)，在140℃下減壓蒸餾得無色液體15(7.5g，收率88％)。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至0℃，然后滴加化合物15(2.60g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在0℃以下。滴加完以后在0～10℃下反應15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得固體(4.10g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得2(2.78g，收率63％)，mp120～121℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1758(vC＝O)，1736(vC＝O)，1601(vC＝C)，1210(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.28(2H，m，苯環(huán)間位氫)，6.95(1H，m，苯環(huán)對位氫)，6.90(2H，m，苯環(huán)鄰位氫)，4.72(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.67(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝19.2，J16a，15＝8.7，16a)，1.97(1H，dd，J16b，15＝9.6，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)424(M)+，447(M+Na)+。元素分析(C27H36O4)實測值％(計算值％)，C76.26(76.38)，H8.32(8.55)，O14.96(15.07)。
實施例三3β-對氯苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(3)的合成
取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入對氯苯氧乙酸(16)(9.38g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品對氯苯氧乙酰氯(17)，在140℃下減壓蒸餾得無色液體化合物17(10.10g，收率97％)，mp26℃。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-10℃，然后滴加化合物17(3.10g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-10℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反應15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得固體(4.50g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得到化合物3(3.01g，收率78.3％)，mp135～136℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1755(vC＝O)，1731(vC＝O)，1495(vC＝C)，1215(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.31(2H，m，苯環(huán)氧間位氫)，6.94(2H，m，苯環(huán)氧鄰位氫)，4.73(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.38(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.7，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.3，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)458(M)+，481(M+Na)+。元素分析(C27H35ClO4)實測值％(計算值％)，C70.41(70.65)，H8.32(8.68)，O14.72(14.38)。
實施例四3β-對溴苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(4)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入對溴苯氧乙酸(18)(11.6g，0.05mol)后升溫回流2h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品，在185℃下減壓蒸餾得淡黃色液體化合物對溴苯氧乙酰氯(19)(9.42g，收率75％)，mp12℃。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加化合物19(3.75g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反應15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得固體(5.10g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得化合物4(3.43g，收率68％)，mp141～142℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1755(vC=O)，1728(vC＝O)，1491(vC＝C)，1215(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44(2H，d，J＝9，苯環(huán)氧間位氫)，6.88(2H，d，苯環(huán)氧鄰位氫)，4.74(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.40(1H，dd，J16a，16b＝18.7，J16a，15＝9.42，16a)，2.00(1H，dd，J16b，15＝8.4，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)502(M)+，504(M+2)+。元素分析(C27H35BrO4)實測值％(計算值％)，C64.21(64.41)，H7.28(7.01)，O12.58(12.71)。
實施例五3β-對碘苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(5)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入對碘苯氧乙酸(20)(14.0g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得淡黃色對碘苯氧乙酰氯液體(21)(12.6g，收率85％)。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加化合物21(4.40g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反應15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得固體(5.20g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得化合物5(3.69g，收率67％)，mp153～154℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1757(vC＝O)，1726(vC＝O)，1487(vC＝C)，1213(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(2H，d，J＝8.9，苯環(huán)氧間位氫)，6.876(2H，d，苯環(huán)氧鄰位氫)，4.73(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.40(1H，dd，J16a，16b＝18.3，J16a，15＝8.1，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.6，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)550(M)+，551(M+H)+，573(M+Na)+。元素分析(C27H35IO4)實測值％(計算值％)，C57.98(58.21)，H6.76(6.41)，O11.62(11.93)。
實施例六3β-(2，4-二氯苯氧乙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(6)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入2，4-二氯苯氧乙酸(22)(11.1g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品，在145℃下減壓蒸餾得無色液體2，4-二氯苯氧乙酰氯(23)(11.9g，收率100％)，mp18-19℃。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加化合物23(3.59g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反應15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得固體(5.86g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得化合物6(2.41g，收率48％)，mp138～139℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1757(vC＝O)，1726(vC＝O)，1487(vC＝C)，1213(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(1H，dd，J3，5＝2.4，苯環(huán)3位氫)，7.34(1H，dd，J6，5＝9，苯環(huán)5位氫)，7.07(1H，d，苯環(huán)6位氫)，4.89(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.7，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.3，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)492(M)+，515(M+Na)+。元素分析(C27H34ICl2O4)實測值％(計算值％)，C65.48(65.72)，H6.91(6.94)，O12.72(12.97)。
實施例七3β-(2-氯苯氧乙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(7)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入2-氯苯氧乙酸(24)(9.39g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得粗品，在155℃下減壓蒸餾得無色液體2-氯苯氧乙酰氯(25)(9.19g，收率89％)。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加化合物25(3.59g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-10～0℃下反應15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得油狀物(5.76g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得化合物7(2.13g，收率46％)，mp120～121℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1758(vC＝O)，1733(vC＝O)，1484(vC＝C)，1204(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(1H，m，苯環(huán)3位氫)，7.28(1H，m，苯環(huán)5位氫)，7.01(1H，m，苯環(huán)4位氫)，6.97(1H，m，苯環(huán)6位氫)，4.87(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝18.6，J16a，15＝8.6，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.2，H-16b)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.78(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)458(M)+，481(M+Na)+。元素分析(C27H35IClO4)實測值％(計算值％)，C70.33(70.65)，H7.35(7.69)，O13.72(13.94)。
實施例八3β-(β-萘氧乙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(8)的合成
取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加β-萘氧乙酸(24)(10.1g，0.05mol)升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得β-萘氧乙酰氯(25)(10.0g，收率90％)，mp45～47℃。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加化合物25(3.30g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在10℃下反應30分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得油狀物(4.18g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結晶得化合物8(1.6g，收率33.7％)，mp120～121℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1746(vC＝O)，1725(vC＝O)，1470(vC＝C)，1247(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.15-7.83(7H，m，萘環(huán)氫)，4.84(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.70(1H，m，H-3α)，2.35(1H，dd，J16a，16b＝19，J16a，15＝8.7，16a)，1.95(1H，dd，J16b，15＝9.9，H-16b)，0.78(3H，s，CH3-18)，0.75(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)474(M)+，497(M+Na)+。元素分析(C31H38O4)實測值％(計算值％)，C78.23(78.45)，H7.85(8.07)，O13.74(13.48)。
實施例九3β-(2-氯煙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(9)的合成
取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加2-氯煙酸(28)(7.85g，0.05mol)升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得粗品，在100℃下減壓蒸餾得無色液體2-氯煙酰氯(29)(7.8g，收率88％)，mp38～39℃。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加化合物29(2.64g，15mmol)、在滴加過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反應20分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得(3.84g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重結晶得化合物9(2.74g，收率63.7％)，mp216～217℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1737(vC＝O)，1732(vC＝O)，1555(vC＝C)，1277(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(1H，d，J5，6＝3，煙酸環(huán)6位氫)，8.22(1H，d，J5，4＝7.8，煙酸環(huán)4位氫)，7.56(1H，dd，煙酸環(huán)5位氫)，4.88(1H，m，H-3α)，2.35(1H，dd，J16a，16b＝19.8，J16a，15＝9.6，16a)，1.99(1H，dd，J16b，15＝9.3，H-16b)，0.85(3H，s，CH3-18)，0.79(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)497(M+H)+。元素分析(C25H32ClNO3)實測值％(計算值％)，C69.96(69.83)，H7.39(7.50)，N3.23(3.62)，O11.26(11.16)。
實施例十3β-(5-溴煙酰氧基)-5α-雄甾烷-17-酮(10)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加5-溴煙酸(30)(10.1g，0.05mol)升溫回流2h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得粗品，在130℃下減壓蒸餾得無色液體5-溴煙酰氯(31)(8.5g，收率77％)，mp70～71℃。
取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后加入化合物31(3.3g，15mmol)、在加入過程中控制反應液的溫度在-7℃以下。加完以后在-7～0℃下反應20分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得(4.26g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重結晶得化合物10(3.2g，收率68％)，mp261～262℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1734(vC＝O)，1715(vC＝O)，1423(vC＝C)，1280(vC-O)。1H-NMR(CDCl3)δ9.10(1H，s，煙酸環(huán)2位氫)，8.82(1H，d，J＝1.5，煙酸環(huán)6位氫)，8.40(1H，，s，煙酸環(huán)4位氫)，4.97(1H，m，H-3α)，2.44(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.7，16a)，2.06(1H，dd，J16b，15＝9.6，H-16b)，0.91(3H，s，CH3-18)，0.87(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)474(M)+。元素分析(C25H32BrNO3)實測值％(計算值％)，C63.54(63.29)，H6.39(6.80)，N2.69(2.95)，O9.88(10.12)。
權利要求
1. 5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯，其結構式為 式中R選自
2.權利要求1所述的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯的制備方法，其特征是將取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮在溶劑吡啶中進行酯化反應，反應溫度為-7℃～10℃，反應時間為15分鐘～30分鐘，得到5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯；取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮的用量比為1.2mol∶1mol～1.8mol∶1mol。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征是取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代煙酸與過量的二氯亞砜回流反應2～2.5小時，得到取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯。
4.權利要求1所述5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯在制備治療2型糖尿病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有PPARα/β/γ三重激動劑活性的5α－雄甾烷－17－酮－3β醇酯及其制備方法和用途，其結構式為(見圖)上述5α－雄甾烷－17－酮－3β醇酯的制法將取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與3β－羥基－5α－雄甾烷－17－酮在溶劑吡啶中進行酯化反應，反應溫度為－7℃～10℃，反應時間為15分鐘～30分鐘，得到具有PPARα/β/γ三重激動劑活性的甾類化合物；取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與3β－羥基－5α－雄甾烷－17－酮的用量比為1.2mol∶1mol～1.8mol∶1mol。本發(fā)明方法具有操作簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品純度高等特點。本發(fā)明制得的上述甾類化合物作為治療2型糖尿病的藥物用于臨床。
文檔編號A61P3/00GK1850841SQ20061001912
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權日2006年5月22日
發(fā)明者李宗桃, 曾曉波, 賀賢然, 廖清江 申請人:武漢大學