一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑及其制備方法

專利名稱：一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
酮洛芬(Ketoprofen)是2-芳基丙酸類非甾體解熱鎮(zhèn)痛和抗炎藥物，臨床主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等以及急性扭傷或軟組織挫傷等。酮洛芬分子具有一個(gè)手性碳原子，長期以來，該藥物一般都以外消旋體的形式供臨床使用。經(jīng)光學(xué)異構(gòu)體分離發(fā)現(xiàn)，酮洛芬的左旋體幾乎無活性，主要是右旋體發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕和鎮(zhèn)痛治療作用，酮洛芬右旋體的抗炎作用約為酮洛芬的2倍(Evans AM.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the profensenantioselectivity，clinical implications，and special reference toS(+)-ibuprofen.J.Clin.Pharmacol.，1996，36(Suppl)S7-S15.)。右旋酮洛芬(Dexketoprofen)由意大利Menarini公司開發(fā)，于1996年首次在西班牙上市。目前右旋酮洛芬上市制劑主要為片劑或腸溶膠囊劑(如湖北安聯(lián)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的右旋酮洛芬腸溶片(商品名芬利)，批準(zhǔn)號(hào)H20030967)。但是，右旋酮洛芬對(duì)胃腸道黏膜具有損害作用以及導(dǎo)致蛋白質(zhì)減少、膽汁吸收障礙等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致胃腸道出血。而且右旋酮洛芬生物半衰期短，通常一天藥給藥3-4次，因而很多病人出現(xiàn)胃腸功能紊亂(Barbanoj MJ，Antonijoan RM，Gich I.Clinicalpharmacokinetics of dexketoprofen.Clin.Pharmacokinet.，2001，40(4)245-262.)。尤其各類關(guān)節(jié)炎病人需接受長期治療，因而不良反應(yīng)發(fā)生率更高。因此，有必要開發(fā)除口服以外的其它給藥途徑。
由于右旋酮洛芬的主要適應(yīng)癥為骨關(guān)節(jié)疾病，即使對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等全身免疫性疾病，其癥狀也主要表現(xiàn)在局部關(guān)節(jié)上，因此有必要開發(fā)右旋酮洛芬的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Drug DeliverySystems)是通過皮膚表面給藥，藥物以相對(duì)恒定速度透過皮膚各層，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的給藥方式。包括①通過皮膚屏障，藥物達(dá)到皮膚內(nèi)或皮膚下層等靶組織而發(fā)揮作用的過程。②藥物經(jīng)皮膚滲透進(jìn)入皮下組織，經(jīng)微血管吸收進(jìn)入全身血液系統(tǒng)，傳遞到作用部位的過程。經(jīng)皮給藥作為一種新的給藥途徑，具有避免藥物在肝臟中的首過效應(yīng)以及對(duì)胃腸道的刺激，使半衰期短的藥物實(shí)現(xiàn)持續(xù)控制給藥，維持恒定的血藥濃度或藥理效應(yīng)，增強(qiáng)治療效果，不會(huì)出現(xiàn)口服給藥產(chǎn)生的血藥濃度峰谷波動(dòng)性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生等作用。同時(shí)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)還具有延長藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)中止用藥，病人用藥方便，順應(yīng)性好等特點(diǎn)，因此倍受人們關(guān)注。
對(duì)于右旋酮洛芬，通過經(jīng)皮給藥，首先治療局部關(guān)節(jié)的炎癥，藥物直接滲透達(dá)到病灶部位，增加病灶部位的藥物濃度，有效增強(qiáng)藥物對(duì)局部關(guān)節(jié)炎癥和疼痛的治療效果；當(dāng)藥物透皮進(jìn)入體循環(huán)后，發(fā)揮全身治療作用，避免藥物產(chǎn)生的胃腸道毒副反應(yīng)，右旋酮洛芬經(jīng)皮給藥制劑通過透皮給藥能夠提高其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的效果，同時(shí)降低藥物的毒性和不良反應(yīng)，增加患者長期用藥的順應(yīng)性，為各類關(guān)節(jié)炎患者提供了更優(yōu)的用藥選擇。
《含非甾族抗炎藥作為有效成分的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)組合物》(公開號(hào)CN1181931A，
公開日1998年5月20日)公開了載有非甾族抗炎藥的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組合物，其特征為將一種或多種非甾族抗炎藥(酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、普拉洛芬等)分散在非極性粘性聚合物基體中，非極性粘性聚合物選白天然橡膠、丁基橡膠、聚異丁烯、聚苯乙烯、聚異戊二烯、聚丁二烯、聚乙烯/丁烯、聚乙烯/丙烯及其共聚物?！队倚宸抑苿?公開號(hào)CN1260172A，
公開日2000年7月19日)公開了以不同途徑給藥的右旋酮洛芬制劑，包括注射劑、口服液體制劑(如糖漿等)、腸溶硬膠囊劑、外用制劑(如軟膏劑和透皮貼膏等)等多種劑型，其中透皮貼膏采用橡膠或丙烯酸樹脂基質(zhì)，與松香、凡士林、羊毛脂、液體石蠟等共混制成?！斗蓟犷惙晴摅w抗炎藥透皮貼劑》(公開號(hào)CN1387842A，
公開日2003年1月1日)公開了一類芳基丙酸類非甾體抗炎藥(氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、羅素洛芬和萘普生)透皮貼劑，該文獻(xiàn)涉及的貼劑由藥物和基質(zhì)組成，其基質(zhì)由非極性粘性聚合物以及添加劑組成，其非極性聚合物選自聚異丁烯、天然橡膠、丁基橡膠等及其衍生物?！兑环N透皮貼劑及制備方法》(公開號(hào)CN1565523A，
公開日2005年1月19日)公開了一種透皮貼劑及其制備方法，其特征在于所采用的壓敏膠為熔點(diǎn)為50～250℃的熱塑性彈性體，包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)三嵌段共聚物、氫化苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SEBS)三嵌段共聚物中的一種。
上述專利文獻(xiàn)所提供的技術(shù)方案的共同特點(diǎn)是采用疏水性的非極性聚合物(橡膠類材料)作為貼劑的壓敏膠基質(zhì)。
壓敏膠是一類在壓力下產(chǎn)生粘性，在失壓后不留殘余物的粘合劑，是經(jīng)皮給藥貼劑的主要輔料。傳統(tǒng)的壓敏膠主要為聚異丁烯類橡膠型、硅橡膠類以及聚丙烯酸酯類三種類型(劉衛(wèi)，楊祥良.經(jīng)皮給藥用壓敏膠黏劑的組成、性能和應(yīng)用.中國膠黏劑，2004，13(2)60-63.)。上述壓敏膠由于親水性差，使用中存在各種問題。如非極性的橡膠類壓敏膠只適用于低水溶性和低極性的藥物，由于自身的疏水性以及成型過程中需要添加汽油、松香等助劑的原因，其透水透氣性極差，長期使用造成皮膚上會(huì)有積水產(chǎn)生，使皮膚泛白，還常常伴有過敏現(xiàn)象。硅橡膠壓敏膠雖在水氣透過性方面較聚異丁烯等橡膠類壓敏膠有所提高，但它不能吸收體表排出的水分，所以長期使用仍會(huì)出現(xiàn)皮膚浸軟現(xiàn)象，其另一缺點(diǎn)是粘性較低。聚丙烯酸酯類壓敏膠的各方面性能較上述二者好，但仍是疏水性材料，與皮膚的生物相容性較差。此外，殘余單體的存在，使聚丙烯酸酯類壓敏膠對(duì)皮膚會(huì)產(chǎn)生刺激或毒副作用，降低了其生物相容性。上述三類壓敏膠同時(shí)還都存在著遇水失去粘性，反復(fù)揭貼性差，長時(shí)間使用會(huì)在皮膚上留下殘余物，且很難清除等缺點(diǎn)。另外，橡膠型壓敏膠還存在粘度和剝離強(qiáng)度過大，剝離時(shí)產(chǎn)生強(qiáng)烈的疼痛感；生產(chǎn)中大量使用有機(jī)溶劑，設(shè)備及勞動(dòng)保護(hù)要求較高，會(huì)造成環(huán)境污染等問題。
同時(shí)，專利文獻(xiàn)CN1181931A中還使用了甲苯等有毒溶劑，甲苯殘存于疏水性貼劑基質(zhì)中難以除盡，會(huì)對(duì)人體皮膚造成損害。專利文獻(xiàn)CN1387842A則與專利文獻(xiàn)CN1181931A技術(shù)方案基本一致。專利文獻(xiàn)CN1565523所描述的貼劑制備過程中熱熔性壓敏膠需加熱至100℃以上，在此溫度下會(huì)導(dǎo)致酮洛芬等藥物的熱分解。
疏水性的橡膠型壓敏膠一般載藥量偏低，雖然右旋酮洛芬用藥量比酮洛芬小，但仍然較大(如成人每天口服3-4次，每次25mg左右，即每天需口服藥物75-100mg)，上述技術(shù)方案中的壓敏膠基質(zhì)難以滿足右旋酮洛芬較大的給藥量。
右旋酮洛芬臨床主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等疾病，患者需接受長期、大劑量藥物治療。因此，有必要針對(duì)上述疾病治療的特點(diǎn)，開發(fā)與皮膚生物相容性好、透氣透水性好、可反復(fù)揭貼、載藥量大、藥物經(jīng)皮滲透效果好的新型右旋酮洛芬貼劑，滿足右旋酮洛芬臨床治療的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，該貼劑具有與皮膚生物相容性好、載藥量大、藥物經(jīng)皮滲透效果好、透氣透水性好、粘貼性好、剝離適宜等特點(diǎn)，可滿足右旋酮洛芬臨床治療的需要。
本發(fā)明提供的一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，由背襯材料、凝膠型藥庫材料以及防粘材料構(gòu)成，所述凝膠型藥庫材料中含有治療有效量的右旋酮洛芬，其中，含藥凝膠型藥庫材料含有0.5～30.0wt％(重量百分?jǐn)?shù)，下同)的活性藥物成分、5.0～80.0wt％的凝膠型藥庫基質(zhì)材料，0.5～40.0wt％的藥物溶劑，0.5～30.0wt％的保濕劑，以及0.5～8.0wt％的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑；經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為氮酮類、萜烯類、脂肪醇類、有機(jī)酸及其酯類、角質(zhì)保濕與軟化劑類、非離子和離子型表面活性劑類中的任一種或兩種以上的混合物；
所述藥物溶劑和保濕劑為脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一種或兩種以上的混合物；所述凝膠型藥庫基質(zhì)材料包括高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物，其分子量M1為20萬＜M1≤250萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％；低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物，其分子量M2為0.3萬≤M2≤20萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％；聚乙烯醇其分子量M3為1.0萬≤M3≤20萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～50.0wt％；或者該聚乙烯醇與聚乙二醇，聚乙二醇的分子量M4為0.08萬≤M4≤10萬，二者在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％交聯(lián)劑，含量為0.1～10.0wt％，該交聯(lián)劑為二醛、二元酸或酸酐；余量為水；所述背襯材料為疏水化處理的彈性無紡布、棉布、混紡布或紙質(zhì)材料；所述防粘材料為表面經(jīng)硅油防粘處理的紙、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯或硅化聚酯。
制備上述凝膠型右旋酮洛芬貼劑的方法的步驟為(1)制備凝膠型藥庫基質(zhì)材料在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中，加入藥庫基質(zhì)材料，包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物以及聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和聚乙二醇，并加入水，60～100℃溫度下攪拌，使各組分混合均勻，然后控制溫度為40～45℃，加酸調(diào)節(jié)其pH值為4～5，再加入交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌45～75min，混合均勻；(2)制備含藥凝膠型藥庫材料在另一帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中，加入右旋酮洛芬、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、藥物溶劑和保濕劑，60～100℃溫度下攪拌，使各組分混合均勻并使藥物完全溶解，待藥物完全溶解后將其與步驟(1)制得的藥庫基質(zhì)材料攪拌，充分混合均勻；
(3)采用涂布工藝將上述制備制成貼劑。
采用本發(fā)明所提供的貼劑，右旋酮洛芬通過經(jīng)皮給藥，藥物直接滲透達(dá)到病灶部位，增加病灶部位的藥物局部濃度，有效增強(qiáng)藥物對(duì)局部關(guān)節(jié)炎癥和疼痛的治療效果；當(dāng)藥物透皮進(jìn)入體循環(huán)后，發(fā)揮全身治療作用，從而提高右旋酮洛芬治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的效果。同時(shí)，右旋酮洛芬通過經(jīng)皮給藥避免其產(chǎn)生的腸胃道的刺激等不良反應(yīng)，增加患者長期用藥的順應(yīng)性，為各類關(guān)節(jié)炎患者提供更優(yōu)的用藥選擇。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明的凝膠型右旋酮洛芬貼劑進(jìn)行性能測試的過程及結(jié)果。
1、粘性主要粘性性能指標(biāo)包括初粘力、持粘力、180°剝離力以及反復(fù)揭貼性能。按照《中國藥典》(2005版)的規(guī)定，初粘性按GB4852-84標(biāo)準(zhǔn)采用CZY-G初粘性測試儀測量，持粘性按GB4851-84標(biāo)準(zhǔn)采用CZY-S持粘性測試儀測量，180°剝離強(qiáng)度測定按GB2792-81標(biāo)準(zhǔn)采用LANGUANG電子剝離試驗(yàn)機(jī)測量。一般要求貼劑的初粘力為10～20(鋼球號(hào))，持粘力(脫離時(shí)間)大于10h，180°剝離強(qiáng)度為6～15N。貼劑中壓敏膠(即藥庫基質(zhì)材料)要求有適當(dāng)?shù)恼承?，粘性過低會(huì)導(dǎo)致貼劑脫落，粘性過高則導(dǎo)致貼劑從皮膚上揭離時(shí)會(huì)引起疼痛或損傷皮膚。
對(duì)于理想的經(jīng)皮給藥貼劑，應(yīng)該滿足隨時(shí)給藥又能隨時(shí)中斷的要求，這就要求藥庫基質(zhì)材料具有良好的反復(fù)揭貼性。反復(fù)揭貼性的測量方法為在清潔處理后的不銹鋼板上進(jìn)行連續(xù)反復(fù)揭貼50次，然后測試其初粘力、180°剝離強(qiáng)度，上述粘性性能下降越小，表示其反復(fù)揭貼性能越好。
根據(jù)測試結(jié)果可知，經(jīng)過50次反復(fù)揭貼后，不同處方的凝膠型右旋酮洛芬貼劑壓敏膠的初粘力和180°剝離力都有不同程度的降低，但是它們依然在可以使用的范圍內(nèi)。而聚異丁烯等橡膠類壓敏膠制備的貼劑反復(fù)揭貼5次時(shí)基本失去粘性?？梢?，本發(fā)明方法制備的凝膠型右旋酮洛芬貼劑具有良好的反復(fù)揭貼性能。
2、濕氣透過性能取一底面積為S的表面皿，其中裝入蒸餾水(不超過表面皿體積的2/3，以免貼劑放入時(shí)水漫出)，將制備好的貼劑裁為與表面皿同樣大小，將其膠面朝下剛好密封住上述盛水的表面皿，準(zhǔn)確稱重，得重量W1。將其置于溫度為(25±1)℃、相對(duì)濕度為65％的恒溫恒濕實(shí)驗(yàn)箱中，24h后準(zhǔn)確稱重，得重量W2。按以下公式計(jì)算貼劑24h濕氣透過量濕氣透過量(g/cm2)＝(W1-W2)/S。
傳統(tǒng)壓敏膠由于親水性、透氣性差，既不能吸收皮膚排出的體液，又很難使體液透過壓敏膠滲出去。體液在皮膚表面聚集難以揮發(fā)，導(dǎo)致皮膚被浸泡發(fā)白，甚至引起過敏或發(fā)炎。本發(fā)明所制備的凝膠型藥庫材料中的壓敏膠，為親水性凝膠型材料，具有良好的生物相容性和透氣透水性能。
本發(fā)明所制備的凝膠型藥庫材料中的親水性壓敏膠(親水性藥庫基質(zhì)材料)，24h濕氣透過量為500～750g/m2，而傳統(tǒng)的聚異丁烯壓敏膠24h濕氣透過量僅為20g/m2左右，遠(yuǎn)低于本發(fā)明所制備的親水性凝膠型藥庫材料。
3、人體皮膚觀察將制備的不含藥貼劑裁為10cm×10cm，在試驗(yàn)者手臂上貼附48h，觀察皮膚有無泛白現(xiàn)象及過敏性反應(yīng)。
結(jié)果顯示，試驗(yàn)者手臂貼附部位皮膚無浸泡發(fā)白現(xiàn)象，也沒有過敏性反應(yīng)和明顯的刺激性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明所制備的凝膠型貼劑具有良好的皮膚生物相容性和透氣透水性能(主要是凝膠型藥庫材料起到的作用)。
4、藥物經(jīng)皮滲透性能將載藥凝膠型右旋酮洛芬貼劑作為透皮給藥體系，采用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行離體小鼠皮膚透皮試驗(yàn)以考察右旋酮洛芬貼劑的經(jīng)皮滲透性能，實(shí)驗(yàn)方法如下動(dòng)物為雄性昆明種小白鼠(湖北省預(yù)防醫(yī)學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，體重為(22±2)克。將小鼠腹部用脫毛劑脫毛，生理鹽水洗凈腹部，飼養(yǎng)兩天后斷頸處死，取無毛的腹部皮膚，去掉皮下脂肪，用蒸餾水反復(fù)沖洗，置4℃的生理鹽水中保存?zhèn)溆?。使用前用生理鹽水漂洗至洗液澄明，用濾紙吸干，待用。
采用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)，擴(kuò)散池用恒溫(37℃)循環(huán)水套保溫，皮膚固定在供給室和接收池之間，皮膚表層面向供給室，有效滲透面積S為2.80cm2，接收液為含30％(v/v)乙醇的生理鹽水，將剪裁為適宜大小的右旋酮洛芬貼劑仔細(xì)貼合在供給室中的皮膚表面，開啟電磁攪拌器以400rpm的速度攪拌。于1、2、3、4、5、6、7、8h取出0.5ml接收液，同時(shí)補(bǔ)以同體積的空白接收液。將取得的樣品進(jìn)行離心，取上清液，再用0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，HPLC法測定其中藥物含量。
HPLC色譜條件如下。色譜柱Hypersil C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相甲醇-5mmol/L的磷酸二氫鈉溶液(30∶70)用磷酸調(diào)節(jié)pH值為2.5～3.0；流速1.0mL/min；檢測波長260nm；柱溫25℃；進(jìn)樣量20μL。
利用HPLC法測定不同時(shí)間接收液中藥物的濃度，根據(jù)接收室體積、皮膚有效擴(kuò)散面積，計(jì)算得到單位面積累積藥物滲透量，將達(dá)穩(wěn)態(tài)的單位面積累積藥物滲透量與時(shí)間回歸，得到的直線的斜率作為藥物的透皮滲透速率。
不同處方右旋酮洛芬貼劑的藥物經(jīng)皮滲透性能見下列實(shí)施例中的詳細(xì)描述。
具體實(shí)施例方式
凝膠型右旋酮洛芬貼劑由背襯材料、凝膠型藥庫材料以及防粘材料構(gòu)成，其中，含藥凝膠型藥庫材料由0.5～30.0wt％(重量百分?jǐn)?shù)，下同)的活性藥物成分、5.0～80.0wt％的凝膠型藥庫基質(zhì)材料，0.5～40.0wt％的藥物溶劑，0.5～30.0wt％的保濕劑，0.5～8.0wt％的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑組成。其中，保濕劑/溶劑起到滋潤皮膚、促進(jìn)皮膚水化、利于活性成分經(jīng)皮吸收的作用，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑起到促進(jìn)活性成分經(jīng)皮吸收的作用。
上述凝膠型藥庫基質(zhì)材料由一種高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或含乙烯基吡咯烷酮(NVP)單元的共聚物和低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物、聚乙烯醇(PVA)或者聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)、交聯(lián)劑以及水組成。其中，高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物的分子量M1范圍為20萬＜M1≤250萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％。低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物的分子量M2范圍為0.3萬≤M2≤20萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％。聚乙烯醇的分子量M3范圍為1.0萬≤M3≤20萬，與聚乙二醇合用時(shí)，聚乙二醇的分子量M4為0.08萬≤M4≤10萬的，二者在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％，而單獨(dú)使用時(shí)，聚乙烯醇的含量為1.0～50.0wt％。藥庫基質(zhì)材料中交聯(lián)劑的含量為0.1～10.0wt％，余量為水。
適合于本發(fā)明的藥物溶劑和保濕劑可為脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一種或兩種以上的混合物。也可使用藥劑學(xué)領(lǐng)域眾所周知的生物相容性好、對(duì)右旋酮洛芬具有良好溶解性的其它親脂性溶劑。藥物溶劑和保濕劑可以采用同一種物質(zhì)。
適合于本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可為氮酮類、萜烯類、脂肪醇類、有機(jī)酸及其酯類、角質(zhì)保濕與軟化劑類、非離子和離子型表面活性劑類中的任一種或兩種以上的混合物，也可使用藥劑學(xué)領(lǐng)域眾所周知的且與藥物及藥庫基質(zhì)材料具有良好相容性的其它經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
適合于本發(fā)明的藥庫基質(zhì)材料交聯(lián)劑可為二醛、二元酸或酸酐，其中優(yōu)選戊二醛。
適合于本發(fā)明的貼劑背襯材料為柔軟舒適、透氣透水性好并經(jīng)疏水化處理的彈性無紡布、棉布、混紡布或紙質(zhì)材料，其中優(yōu)選水刺無紡布。
適合于本發(fā)明的貼劑防粘材料為表面經(jīng)硅油防粘處理的紙或聚酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯、硅化聚酯等高聚物的膜材。
適合于本發(fā)明的貼劑的面積大小為(5～10)cm×(8～16)cm，其中含右旋酮洛芬1～30mg，其中，優(yōu)選5～20mg。
上述含藥凝膠型藥庫材料的制備如下所述在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中，加入藥庫基質(zhì)材料，包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物以及聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和聚乙二醇，并加入水，60～100℃溫度下攪拌，使各組分混合均勻，然后控制溫度為40～45℃，加酸調(diào)節(jié)體系pH值為4～5，加入交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌45～75min，制得凝膠型藥庫基質(zhì)材料。
在另一帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中，加入右旋酮洛芬(含量≥98.5％)、藥物溶劑和保濕劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，60～100℃溫度下攪拌，使各組分混合均勻并使藥物完全溶解。待藥物完全溶解后將其與前述制得的藥庫基質(zhì)材料攪拌，充分混合均勻，即制得凝膠型右旋酮洛芬貼劑的含藥凝膠型藥庫材料。
適合于本發(fā)明所述的凝膠型右旋酮洛芬貼劑可采用涂布工藝生產(chǎn)，工藝簡便，不使用任何有害的有機(jī)溶劑，無環(huán)境污染。具體制備方法見《壓敏膠制品技術(shù)手冊(cè)》(楊玉昆、呂鳳亭主編，化學(xué)工業(yè)出版社375～408)。本發(fā)明所述的凝膠型藥庫材料在貼劑中也可制成多層的形式，不同層可以有不同的右旋酮洛芬濃度梯度，以達(dá)到控釋、緩釋的效果。
高分子量的含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物可以選用乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物73、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物64、乙烯基吡咯烷酮-二甲基馬來酸共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-異丁烯酰胺丙基三甲基氯化銨共聚物等共聚物。
低分子量的含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物可以選用乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物37、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物55、乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯季胺化共聚物等共聚物。
下面所述實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明的方案，實(shí)施例1～30的配方組成及性能分別列于表1、表2中。
本發(fā)明涉及親水性壓敏貼劑，該貼劑具有副作用小、親水性、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明中所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度的應(yīng)用。因此，本發(fā)明所優(yōu)選的具體實(shí)施方案應(yīng)被理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明。
表1實(shí)例1～30凝膠型右旋酮洛芬貼劑配方






注1.“*”表示“分子量(萬)/含量(克)/比例(％)”，“-”表示未加該組分；2.表1中各組分分子量指平均分子量；3.PVP聚乙烯基吡咯烷酮、NVP乙烯基吡咯烷酮、PVP-VA乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PVP-PSH乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物、PVD乙烯基吡咯烷酮-二甲基馬來酸共聚物、PVP-Q100乙烯基吡咯烷酮-異丁烯酰胺丙基三甲基氯化銨共聚物、PVP-Q755N乙烯基吡咯烷酮-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯季胺化共聚物、PVA聚乙烯醇、PEG聚乙二醇；4.所指比例(％)為該成分占藥庫材料的重量比例。
表2實(shí)施例1～30凝膠型右旋酮洛芬貼劑性能

注*μg·cm-2·h-1**反復(fù)揭帖50次后測試注1、分別按照GB4852-84、GB4851-84及GB2792-81標(biāo)準(zhǔn)對(duì)實(shí)施例1～30凝膠型右旋酮洛芬貼劑進(jìn)行初粘力、持粘力、180°剝離力的評(píng)價(jià)。
2、48h人體皮膚觀察試驗(yàn)主要觀察皮膚有無泛白現(xiàn)象及過敏性反應(yīng)。
實(shí)例31配方組成同實(shí)施例6，只是將中間的含藥凝膠型藥庫材料分為三層，從防粘材料到背襯材料，每層含有不同比例(占藥物總量的比例，下同)的藥物25％、30％、45％。制備方法如下將藥庫基質(zhì)材料、藥物溶劑和保濕劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑按工藝混合均勻，將該混合物分為三等份，每一等份再與相應(yīng)比例的藥物混合均勻，先將背襯材料上的一層鋪上，適當(dāng)干燥后再鋪第二層，同法鋪上第三層。如此制得凝膠型藥庫材料分為三層且含不同比例藥物的凝膠型右旋酮洛芬貼劑。
實(shí)例32配方組成同實(shí)施例16，只是將中間的含藥凝膠型藥庫材料分為四層，從防粘材料到背襯材料，每層含有不同比例的藥物10％、20％、30％、40％。制備方法同實(shí)施例31，只是按照相應(yīng)的藥物比例，從防粘材料到背襯材料依次鋪上四層。
實(shí)例33配方組成同實(shí)施例27，只是將中間的含藥凝膠型藥庫材料分為五層，從防粘材料到背襯材料，每層含有不同比例的藥物5％、10％、15％、25％、45％。制備方法同實(shí)施例31，只是按照相應(yīng)的藥物比例，從防粘材料到背襯材料依次鋪上五層。
本發(fā)明采用親水性高分子材料通過共混和適度交聯(lián)，制備了具有良好壓敏性能的親水性凝膠型藥庫材料，采用該藥庫材料作為壓敏膠制備凝膠型右旋酮洛芬貼劑，制備工藝簡單，無需高溫化學(xué)反應(yīng)，從而避免了高溫下右旋酮洛芬的不穩(wěn)定，制備過程中不使用任何有害的有機(jī)溶劑，無環(huán)境污染。性能測試和應(yīng)用結(jié)果表明，凝膠型右旋酮洛芬貼劑具有與皮膚生物相容性好(無刺激和過敏反應(yīng))、透氣透水性好、粘貼性好、剝離適宜、反復(fù)揭貼性好、藥物經(jīng)皮滲透效果好以及載藥量大(最高可以達(dá)到30％)等特點(diǎn)，可以滿足右旋酮洛芬臨床治療的需要。
由于本發(fā)明所述的凝膠型藥庫材料對(duì)于親水性藥物和親脂性藥物都具有很好的分散或溶解性，載藥量大，因此，本發(fā)明思路也可應(yīng)用于其它親水性藥物或親脂性非甾體類解熱鎮(zhèn)痛和抗炎藥物。
權(quán)利要求
1.一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，由背襯材料、凝膠型藥庫材料以及防粘材料構(gòu)成，所述凝膠型藥庫材料中含有治療有效量的右旋酮洛芬，其中，含藥凝膠型藥庫材料含有0.5～30.0wt％的活性藥物成分、5.0～80.0wt％的凝膠型藥庫基質(zhì)材料，0.5～40.0wt％的藥物溶劑，0.5～30.0wt％的保濕劑，以及0.5～8.0wt％的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑；經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為氮酮類、萜烯類、脂肪醇類、有機(jī)酸及其酯類、角質(zhì)保濕與軟化劑類、非離子和離子型表面活性劑類中的任一種或兩種以上的混合物；所述藥物溶劑和保濕劑為脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯中的任一種或兩種以上的混合物；所述凝膠型藥庫基質(zhì)材料包括高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物，其分子量M1為20萬＜M1≤250萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％；低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物，其分子量M2為0.3萬≤M2≤20萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％；聚乙烯醇其分子量M3為1.0萬≤MW3≤20萬，在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～50.0wt％；或者該聚乙烯醇與聚乙二醇，聚乙二醇的分子量M4為0.08萬≤M4≤10萬，二者在藥庫基質(zhì)材料中的含量為1.0～60.0wt％；交聯(lián)劑，含量為0.1～10.0wt％，該交聯(lián)劑為二醛、二元酸或酸酐；余量為水；所述背襯材料為疏水化處理的彈性無紡布、棉布、混紡布或紙質(zhì)材料；所述防粘材料為表面經(jīng)硅油防粘處理的紙、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯或硅化聚酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，其特征在于所述高分子量的含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物為乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物73、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物64、乙烯基吡咯烷酮-二甲基馬來酸共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-異丁烯酰胺丙基三甲基氯化銨共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，其特征在于所述低分子量的含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物為乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物37、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物55、乙烯基吡咯烷酮-苯乙烯共聚物或者乙烯基吡咯烷酮-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯季胺化共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凝膠型右旋酮洛芬貼劑，其特征在于所述交聯(lián)劑為戊二醛、丁二酸、乙二醛、壬二酸、乙酸酐、馬來酸酐或丁二酸酐。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，其特征在于所述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為乙酸乙酯、油酸、亞油酸、十四酸異丙酯、α-吡咯酮、N-乙基吡咯酮、月桂醇硫酸鈉、N-甲基吡咯酮、甘油、檸檬烯、松節(jié)油、冰片、桉葉油、聚乙二醇200、水楊酸和檸檬烯或丁醇的混合物、薄荷醇和丁醇中的至少一種、樟腦和丁醇中的至少一種、尿素和丁二醇中的至少一種或者月桂氮卓酮和丙二醇中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凝膠型右旋酮洛芬貼劑，其特征在于所述交聯(lián)劑為戊二醛、丁二酸、乙二醛、壬二酸、乙酸酐、馬來酸酐或丁二酸酐。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，其特征在于所述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為乙酸乙酯、油酸、亞油酸、十四酸異丙酯、α-吡咯酮、N-乙基吡咯酮、月桂醇硫酸鈉、N-甲基吡咯酮、甘油、檸檬烯、松節(jié)油、冰片、桉葉油、聚乙二醇200、水楊酸和檸檬烯或丁醇的混合物、薄荷醇和丁醇中的至少一種、樟腦和丁醇中的至少一種、尿素和丁二醇中的至少一種或者月桂氮卓酮和丙二醇中的至少一種。
8.一種制備權(quán)利要求1所述的凝膠型右旋酮洛芬貼劑的方法，其步驟為(1)制備凝膠型藥庫基質(zhì)材料在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中，加入藥庫基質(zhì)材料，包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物以及聚乙烯醇，或者聚乙烯醇和聚乙二醇，并加入水，60～100℃溫度下攪拌，使各組分混合均勻，然后控制溫度為40～45℃，加酸調(diào)節(jié)其pH值為4～5，再加入交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌45～75min，混合均勻；(2)制備含藥凝膠型藥庫材料在另一帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中，加入右旋酮洛芬、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、藥物溶劑和保濕劑，60～100℃溫度下攪拌，使各組分混合均勻并使藥物完全溶解，待藥物完全溶解后將其與步驟(1)制得的藥庫基質(zhì)材料攪拌，充分混合均勻；(3)采用涂布工藝將上述制備制成貼劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述步驟(3)的貼劑含有二層或二層以上的凝膠型藥庫材料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種凝膠型右旋酮洛芬貼劑，由背襯材料、凝膠型藥庫材料以及防粘材料構(gòu)成。含藥凝膠型藥庫材料含有0.5～30.0wt％的活性藥物成分、5.0～80.0wt％的凝膠型藥庫基質(zhì)材料，0.5～40.0wt％的藥物溶劑，0.5～30.0wt％的保濕劑，以及0.5～8.0wt％的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑；凝膠型藥庫基質(zhì)材料包括高、低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮或含乙烯基吡咯烷酮單元的共聚物、聚乙烯醇、或者聚乙烯醇和聚乙二醇、交聯(lián)劑和水。本發(fā)明還提供了制備方法。該貼劑具有與皮膚生物相容性好、載藥量大、藥物經(jīng)皮滲透效果好、透氣透水性好、粘貼性好、剝離適宜等特點(diǎn)，可滿足右旋酮洛芬臨床治療的需要。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1827094SQ20061001872
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2006年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者劉衛(wèi), 代冬梅, 陳宏杰, 周小順, 楊祥良 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué), 武漢華中科大納米藥業(yè)有限公司