專利名稱：一種含有丹參和紅花的藥物組合物、制備方法和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用超濾工藝制備的中藥組合物。具體而言，本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的中藥組合物。
背景技術(shù)：
膜分離技術(shù)(Membrane Separation Technique)是一項(xiàng)新興的高效分離技術(shù)，已被國際公認(rèn)為20世紀(jì)末至21世紀(jì)中期最有發(fā)展前途的一項(xiàng)重大高新生產(chǎn)技術(shù)。超濾(Ultrafiltration，UF)技術(shù)是一種膜分離技術(shù)，其基本原理是利用膜孔選擇性篩分性能，以分離、提純和濃縮物質(zhì)。超濾方法，是利用高分子材料制成的各向異性膜(即不對稱膜)為過濾介質(zhì)，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，使溶液流經(jīng)膜面，迫使低分子量物質(zhì)透過膜，而使高分子物質(zhì)被截留。
由于超濾方法為物理方法，具有不須反復(fù)加熱，沒有“相態(tài)”變化，破壞有效成分的可能性較其它通用方法為少，工藝流程短等特點(diǎn)，因而其應(yīng)用于提取中藥有效成分的研究日益活躍，部分產(chǎn)品已從實(shí)驗(yàn)室研究走向工業(yè)生產(chǎn)。解放軍304醫(yī)院王世嶺等人用超濾法提取黃芩中有效成分黃芩甙，結(jié)果表明超濾法在產(chǎn)率、純度方面均較常法為優(yōu)，且一次超濾即可達(dá)到注射劑要求，不需再行精制，工藝簡單，生產(chǎn)周期可縮短1～2倍(王世嶺，鄭殿寶“超濾法提取黃芩甙的初步考察”，中成藥研究，1988(3)5)。王世嶺等還進(jìn)一步研究了超濾法提取黃芩甙的最佳工藝條件，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明選用適宜孔徑(截留分子量為6000～10000)的超濾膜是提高黃芩甙收率和質(zhì)量的關(guān)鍵，同時(shí)升高藥液溫度或降低濃度，嚴(yán)格控制pH值(酸化時(shí)pH＝1.5，堿溶時(shí)pH＝7.0)，可顯著提高超濾速度，獲得最佳產(chǎn)出效果(王世嶺，“超濾法一次提取黃芩甙的工藝研究”，中成藥，1994，16(3)2)。許金林等將超濾法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制備中，植酸得率為86.4％，比常規(guī)的植酸鹽法提高12.6％，且超濾法所得植酸幾乎不含無機(jī)磷，外觀透明幾近無色(許金林，許杰，汪遠(yuǎn)金“膜分離技術(shù)制備植酸的研究”，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25(4)150)。何昌生等應(yīng)用超濾技術(shù)分離精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超濾器和截留分子量為10000的醋酸纖維素膜(CA膜)對甜菊糖甙進(jìn)行凈化現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)，其工藝流程合理可行。超濾器性能穩(wěn)定，膜的脫色性能和除雜質(zhì)效果良好，可較好地解決甜菊糖甙生產(chǎn)中常常出現(xiàn)的沉淀和灌封時(shí)起泡問題(何昌生，王炳南，朱姍姍“甜菊糖甙超濾的應(yīng)用研究”，水處理技術(shù)，1994，20(2)89)。黃自強(qiáng)采用超濾膜(截留分子量為4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，與國內(nèi)大都采用的漂白法、再結(jié)晶法、醇醚沉淀法及堿式鹽沉淀法比較，超濾法流程簡單，效率高，費(fèi)用低，對除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖類及其他親水性強(qiáng)的雜質(zhì)，都能達(dá)到預(yù)期效果(黃自強(qiáng)，“超濾膜法精制油茶皂甙初探”水處理技術(shù)，1995，21(2)99)。南京中醫(yī)藥大學(xué)郭立瑋等比較研究了水醇法與超濾法澄清山茱萸制劑對其制劑所含成分的影響，結(jié)果證實(shí)超濾法對去除藥液中糖類雜質(zhì)更為有效，截留分子量為10000的超濾膜對馬錢素(分子量為384)無明顯影響，但截留分子量為1000的膜使馬錢素?fù)p失50％左右(郭立瑋，彭國平，潘揚(yáng)等“水醇法與膜分離法精制含山茱萸中藥制劑的比較研究”，中成藥，1999，21(2)59)。王成章等采用超濾法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺樹脂吸附洗脫法對銀杏葉的乙醇提取液進(jìn)行分離、純化，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)檢測，銀杏黃酮甙含量在45％左右，得率為0.5％～0.7％，較常規(guī)水蒸氣蒸餾法、有機(jī)溶劑提取法為優(yōu)，而且在超濾工藝中可減少廢水排放，保護(hù)環(huán)境，降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟(jì)效益(王成章，郁青，譚衛(wèi)紅等“超濾在純化銀杏葉黃酮甙中的應(yīng)用”，林業(yè)科技通訊，1997，(2)21)。
超濾技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑的生產(chǎn)雖有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但其推廣應(yīng)用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下問題(1)中草藥成分復(fù)雜，特別是許多復(fù)方制劑，有效成分還未完全清楚，因此在將超濾技術(shù)應(yīng)用于中草藥制劑之前需要進(jìn)行十分深入的研究。例如由于成分的復(fù)雜性，在未進(jìn)行大量的藥理和臨床研究試驗(yàn)充分評價(jià)超濾對中藥制劑中各成分的藥效影響程度之前，不可能將超濾法應(yīng)用于大多數(shù)中藥制劑的生產(chǎn)。
(2)膜材料的品種少，膜孔徑分布寬，性能欠穩(wěn)定。在中藥制劑生產(chǎn)中使用過的超濾膜材料有醋酸纖維素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其對水的親和性分類，大致可分為兩類疏水性膜材料和親水性膜材料。醋酸纖維素、磺化聚砜等親水性膜材料對溶質(zhì)吸附少，截留分子量較小，但熱穩(wěn)定性差，機(jī)械強(qiáng)度、抗化學(xué)藥品性、抗細(xì)菌侵蝕能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，機(jī)械強(qiáng)度高，耐高溫、耐溶劑、耐生物降解，但因分子鏈中含有大量疏水性基因或鏈節(jié)，并帶有較多靜電荷，因而膜透水速度低，抗污染能力較低。
(3)膜的污染問題是阻礙超濾技術(shù)由實(shí)驗(yàn)室研究走向工業(yè)應(yīng)用階段的最大障礙。在中藥制劑的超濾過程中，若藥液預(yù)處理效果不佳時(shí)，膜面易污染，膜孔堵塞，使?jié)B透通量即生產(chǎn)率下降，甚至不能正常工作，生產(chǎn)效率降低，成本上升，導(dǎo)致膜的使用壽命縮短。
(4)膜組件的選擇方法尚未建立起來，超濾操作參數(shù)尚需優(yōu)化。影響超濾效果的因素很多，包括膜組件的選擇，工藝參數(shù)的確定及超濾器使用后的清洗方法等。因此適用于中藥體系超濾用的超濾設(shè)備及操作工藝，有待進(jìn)一步研究。
有關(guān)利用超濾法制備復(fù)方丹參制劑的實(shí)際應(yīng)用，目前的文獻(xiàn)少有報(bào)道，特別是，利用超濾法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)一直是本領(lǐng)域中的一個(gè)技術(shù)難題。發(fā)明人經(jīng)過長期不懈地努力，通過對大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，驗(yàn)證了超濾法制備復(fù)方丹參制劑的可行性，并確定了合適的工藝操作條件，為利用超濾法進(jìn)行復(fù)方丹參制劑的工業(yè)化生產(chǎn)提供了具體的解決方案。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種雜質(zhì)少、有效成分損失小的治療心血管疾病的中藥，它克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，解決了工業(yè)化生產(chǎn)超濾工藝條件可操作性的難題。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種由上述組合物制備的制劑。
本發(fā)明的又一目的在于提供一種由上述組合物制備的滴丸制劑。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)步驟實(shí)現(xiàn)的以丹參、紅花和冰片或者丹參、紅花和蘇合香為原料藥，按照以下步驟進(jìn)行制備(1)將丹參、紅花混合或單獨(dú)制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(3)進(jìn)一步對所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入冰片或蘇合香，按常規(guī)方法制成制劑。
上述原料藥的重量百分比為丹參20％～97％，紅花2％～79％，冰片或蘇合香0.2％～3％；優(yōu)選為丹參63.0％％～94％，紅花4.0％～35.0％，冰片或蘇合香0.5％～2.0％；更優(yōu)選為丹參75.2％～90％，紅花9％～23.5％，冰片或蘇合香0.5％～1.3％。丹參、紅花和冰片或者丹參、紅花和蘇合香的重量百分比之和為100％。
本發(fā)明技術(shù)步驟(1)中，醇提液可為不同濃度的低級醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進(jìn)行下一步的初步澄清處理。
本發(fā)明技術(shù)步驟(2)中，初步的澄清處理可用一般的材料如紗布、絲絹等進(jìn)行粗濾，也可用較專業(yè)的材料如陶瓷膜進(jìn)行微濾，也可經(jīng)高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質(zhì)。既可單用上述澄清方法，也可聯(lián)合應(yīng)用，例如粗濾-吸附澄清，吸附澄清-高速離心，粗濾-微濾，粗濾-醇沉等。初步澄清處理的溶液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進(jìn)行下一步的超濾；優(yōu)選不進(jìn)行濃縮即進(jìn)行下一步的超濾。
本發(fā)明技術(shù)步驟(3)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側(cè)基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優(yōu)選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優(yōu)選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯(cuò)流過濾，也可采用死端過濾，但優(yōu)選錯(cuò)流過濾。
超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，優(yōu)選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優(yōu)選為2.0～3.0m/s。超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統(tǒng)中間歇通入高壓惰性氣體如氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h～2h通氣一次，每次1分鐘。
(3)料液溫度為15～50℃，優(yōu)選為20～40℃。
(4)當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優(yōu)選為當(dāng)料液原液被濃縮1/12～1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，優(yōu)選為6.0～7.5；
(6)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5h、反沖洗時(shí)間為1min～10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(7)化學(xué)清洗周期為0.5月～2月，化學(xué)清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優(yōu)選為稀堿，例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過程中，既可單獨(dú)使用周期性壓力波動(dòng)或者周期性流量波動(dòng)或者周期性通入惰性氣體，也可聯(lián)合使用，即周期性壓力波動(dòng)和周期性流量波動(dòng)聯(lián)合使用，或者周期性壓力波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者周期性流量波動(dòng)和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者三者一起聯(lián)合使用。
本發(fā)明技術(shù)步驟(4)中，將超濾液濃縮成浸膏后，再按常規(guī)方法制成制劑。例如，可以與任何一種或一種以上藥劑學(xué)上輔料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、軟膏劑、油膏劑、霜?jiǎng)⑺▌?、注射劑、粉針劑、貼劑、滴丸、混懸劑，優(yōu)選滴丸劑。
本發(fā)明的滴丸劑由上述的中藥組合物作為活性成分和輔料制備而成，或者由上述的中藥組合物作為活性成分和基質(zhì)輔料以及增塑性輔料制備而成。
滴丸劑的基質(zhì)輔料可用聚乙二醇，可為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇4000、聚乙二醇6000；最佳為聚乙二醇6000；加入量為浸膏重量的2～10倍。
優(yōu)選制備方法為將步驟(d)超濾液濃縮成浸膏后，直接與輔料或與冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴罐，藥液滴至冷凝液如液體石蠟或甲基硅油中，除去冷凝液，選丸。
其中輔料為聚乙二醇-6000，其凝點(diǎn)53～58℃，加入量為浸膏或浸膏與冰片或降香油或蘇合香或麝香或麝香酮重量的2～6倍；化料溫度為60～100℃；冷凝液的溫度為0～10℃，最佳為5～10℃；丸重為5～50mg/粒，直徑1.95～4.29mm。
滴丸劑的基質(zhì)輔料優(yōu)選來自天然的、特別是植物來源的基質(zhì)輔料，該基質(zhì)輔料中也可以含有增塑性成分。具體的說，基質(zhì)輔料選自下述一種或一種以上的輔料可藥用的單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸衍生物、高級脂肪醇、多元醇、尿素、聚環(huán)氧乙烷衍生物中的至少一種基質(zhì)輔料。
上述物質(zhì)中，單糖如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖；低聚糖如海藻糖、棉子糖、麥芽糖；多糖如瓊脂糖；糖酯如蔗糖酯、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯；糖醇如赤蘚糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、異麥芽醇、乳糖醇；果酸如蘋果酸、枸櫞酸；高級脂肪酸衍生物如硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、蟲膠；高級脂肪醇如十六醇、十八醇；多元醇如苯基乙二醇；聚環(huán)氧乙烷衍生物如聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚，以及上述化合物的含結(jié)晶水化合物等。以上物質(zhì)中，植物來源的天然輔料如赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、木糖、蔗糖酯等，以及它們含結(jié)晶水化合物；化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料如苯基乙二醇、聚乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚。上述物質(zhì)中，特別優(yōu)選自下述一種或一種以上的輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、蔗糖酯，以及它們含結(jié)晶水化合物。
上述基質(zhì)輔料主要為植物來源的天然輔料，是指在輔料中植物來源的輔料的含量在50重量％以上，化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料的含量不超過植物來源的天然輔料。優(yōu)選的，本發(fā)明滴丸的基質(zhì)輔料只使用植物來源的天然輔料，或者主要為植物來源的天然輔料而僅含有少量的化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料，其含量在50重量％以下，優(yōu)選40重量％以下，更優(yōu)選30重量％以下。以上所述的所謂植物來源的天然輔料，是指作為輔料本身是自植物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由植物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。所謂化學(xué)合成輔料是指由簡單的小分子經(jīng)過化學(xué)合成工藝得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所謂動(dòng)物來源的天然輔料，是指作為輔料本身是自動(dòng)物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由動(dòng)物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。
上述植物來源的基質(zhì)輔料，現(xiàn)在有或?qū)砜赡軙腥斯ず铣善?，如果人工合成品與原有的植物來源的天然基質(zhì)輔料的性質(zhì)相同或相近，具有安全無毒的特性，則可替代植物來源的天然基質(zhì)輔料，如同上述植物來源的天然基質(zhì)輔料那樣應(yīng)用。
為提高本發(fā)明滴丸的成形性，本發(fā)明滴丸的輔料中優(yōu)選還含有增塑性成分。作為這種增塑性成分，例如可以舉出選自下述一種或一種以上的成分植物來源的天然輔料如淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來源輔料如聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明膠等。
上述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉等。所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
在增塑性成分中，優(yōu)選自下述一種或一種以上的輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。另外，單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯也可作為增塑性成分與其它基質(zhì)輔料配伍應(yīng)用。
以上所述的所謂植物來源的成分，是指作為輔料本身是自植物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由植物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。所謂化學(xué)合成輔料是指由簡單的小分子經(jīng)過化學(xué)合成工藝得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所謂動(dòng)物來源的輔料，是指作為輔料本身是自動(dòng)物細(xì)胞或組織中提取的，或者是由動(dòng)物提取的物質(zhì)經(jīng)過衍生化等改性后所得的產(chǎn)品。
上述植物來源的增塑性成分，現(xiàn)在有或?qū)砜赡軙腥斯ず铣善?，如果人工合成品與植物來源的天然增塑性成分的性質(zhì)相同或相近，具有安全無毒的特性，則可替代上述植物來源的天然增塑性成分，如同上述植物來源的天然增塑性基質(zhì)輔料那樣應(yīng)用。
上述選自單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸衍生物、高級脂肪醇、多元醇、尿素、聚環(huán)氧乙烷衍生物等的基質(zhì)輔料、優(yōu)選植物來源的基質(zhì)輔料與上述增塑性成分根據(jù)藥物特性選擇搭配，其優(yōu)選搭配為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠、蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅等，但不限于此。
上述基質(zhì)輔料與增塑性成分的重量比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。
上述基質(zhì)輔料中，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3；上述基質(zhì)輔料中，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3；上述基質(zhì)輔料中，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4；上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯的重量比為1∶0.1～1∶1，最佳為1∶0.5。
上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯的重量比為1∶0.1至1∶1，最佳為1∶0.5。
上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量比為1∶(0.1～1)∶(0.1～1)，最佳為1∶0.4∶0.6。
上述基質(zhì)輔料中，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅的重量比為1 5∶(7～15)∶(0.1～2)∶(0.1～2)，最佳為15∶11∶1∶1。
上述滴丸基質(zhì)輔料與浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶1，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.6，最佳為1∶0.2～1∶0.4。
優(yōu)選制備工藝條件為浸膏與基質(zhì)輔料混合攪拌時(shí)間為10～30分鐘；浸膏與基質(zhì)輔料混合后的加熱熔融溫度或滴制溫度為45～95℃，優(yōu)選為60～95℃；冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)等，優(yōu)選為液體石蠟、甲基硅油；冷卻液的溫度為-20～30℃，優(yōu)選為0～18℃；滴管口內(nèi)徑為1.0～4.0mm，優(yōu)選為1.2～2.5mm；滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好。
下面通過本發(fā)明藥物對大鼠缺血再灌注心肌損傷的保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)來說明其有益效果。
1.動(dòng)物模型Wistar品系雄性大鼠，麻醉開胸，維持呼吸，于左心耳與肺動(dòng)脈圓錐間環(huán)繞左冠狀動(dòng)脈，并進(jìn)行結(jié)扎。
2.方法將大鼠隨機(jī)分為4組①假手術(shù)組(sham-operated control)，生理鹽水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注組(M-IR)，灌胃方法同上；③復(fù)方丹參片組(參照中國藥典2000版一部復(fù)方丹參片之方法制備)，以2g生藥/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃方法同上；④本發(fā)明藥物組，以2g生藥/kg/天溶于1ml生理鹽水中，灌胃方法同上。假手術(shù)組不結(jié)扎；其它組在結(jié)扎1小時(shí)后再灌注。在動(dòng)物處死前再次結(jié)扎左冠脈，心室內(nèi)注入1％的伊文氏蘭后取出，以PBS漂洗，冰凍1小時(shí)。去除多余組織后，于1％TTC中染色30分鐘(37℃)。以稱重法計(jì)算心肌缺血危險(xiǎn)區(qū)(伊文氏蘭未染區(qū))、梗死區(qū)(TTC未染區(qū))。
3.心肌梗死范圍的變化結(jié)果假手術(shù)7小時(shí)未見心肌梗死現(xiàn)象；心肌缺血1小時(shí)再灌注6小時(shí)后心肌梗死明顯；本發(fā)明藥物能明顯縮小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范圍，顯示本發(fā)明藥物對缺血心肌細(xì)胞再灌注心肌細(xì)胞壞死性變化有良好的保護(hù)作用(見表1)。
表1 各組心肌梗死范圍的變化
注與M-IR組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與復(fù)方丹參片組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。這些實(shí)施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例一原料藥采用丹參450g、紅花76g、冰片8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用紗布將提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的丹參浸膏。將紅花粉碎成細(xì)粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒。將冰片研細(xì)，與上述顆?；炀?，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例二原料藥采用丹參558g、紅花34g、冰片8g。
用50％乙醇提取丹參和紅花，得到丹參和紅花的乙醇提取液，用陶瓷膜進(jìn)行微濾，收集濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～1 2，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏，加入冰片，與上述浸膏混均，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30～45分鐘，整粒，加入滑石粉，混勻，充于膠囊中，即得。
實(shí)施例三原料藥采用丹參360g、紅花232g、冰片8g。
用30％乙醇提取丹參和紅花得到丹參和紅花提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min。化學(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏，加入冰片，與上述顆粒混均，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例四原料藥采用丹參500g，紅花94g，冰片8g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec。化學(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入冰片，混合均勻，在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，干燥，制成顆粒，即得。
實(shí)施例五原料藥采用丹參290g，紅花306g，冰片6g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入冰片，再加甘露醇30g、依地酸鈣鈉5g、蒸餾水5ml，上述組分混勻后，冷凍干燥，分裝，即得。
實(shí)施例六原料藥采用丹參210g，紅花380g，冰片4g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚醚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與冰片和適量的硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片劑。
實(shí)施例七原料藥采用丹參450g、紅花76g、蘇合香8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用紗布將提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃的丹參浸膏。將紅花粉碎成細(xì)粉，與丹參浸膏拌均，干燥，制成顆粒。將蘇合香研細(xì)，與上述顆?；炀瑝褐瞥?000片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例八原料藥采用丹參558g、紅花34g、蘇合香8g。
用50％乙醇提取丹參和紅花，得到丹參和紅花的乙醇提取液，用陶瓷膜進(jìn)行微濾，收集濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏，加入蘇合香，與上述浸膏混均，加3％聚維酮乙醇溶液制軟材，過18目篩制顆粒，60℃干燥30～45分鐘，整粒，加入滑石粉，混勻，充于膠囊中，即得。
實(shí)施例九原料藥采用丹參360g、紅花232g、蘇合香8g。
用30％乙醇提取丹參和紅花得到丹參和紅花提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏，加入蘇合香，與上述顆?；炀?，壓制成1000片，或包糖衣，即得。
實(shí)施例十原料藥采用丹參500g，紅花94g，蘇合香8g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入蘇合香，混合均勻，在間歇式流化床內(nèi)與乳糖流化，干燥，制成顆粒，即得。
實(shí)施例十一原料藥采用丹參290g，紅花306g，蘇合香6g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入蘇合香，再加甘露醇30g、依地酸鈣鈉5g、蒸餾水5ml，上述組分混勻后，冷凍干燥，分裝，即得。
實(shí)施例十二原料藥采用丹參210g，紅花380g，蘇合香4g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚醚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)猓纬蓺庖好}沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，將此浸膏與蘇合香和適量的硬脂酸鎂混合均勻，壓制成片劑。
實(shí)施例十三原料藥采用丹參450g、紅花76g、冰片8g。
用乙醇提取丹參得到丹參的乙醇提取液，用紗布將提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的提取物濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片、粉碎的紅花和聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料40分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例十四原料藥采用丹參558g、紅花34g、冰片8g，輔料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
用50％乙醇提取丹參和紅花，得到丹參和紅花的乙醇提取液，用陶瓷膜進(jìn)行微濾，收集濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
取上述浸膏和冰片，與輔料木糖醇和淀粉混和均勻，加熱至溫度65℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均2.78min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例十五原料藥采用丹參360g、紅花232g、冰片8g，輔料乳糖醇18.0g、阿拉伯膠4.0g。
用30％乙醇提取丹參和紅花得到丹參和紅花提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的磺化聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min。化學(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
取上述浸膏和冰片，與輔料乳糖醇和阿拉伯膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在85℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至6℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均2.61min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例十六原料藥采用丹參500g，紅花94g，冰片8g，輔料木糖醇26.0g、西黃蓍膠8.0g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的三醋酸纖維素膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用錯(cuò)流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時(shí)間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
取上述浸膏和冰片，與輔料木糖醇和西黃蓍膠混和均勻，加熱至溫度60℃，化料25分鐘后，移至罐溫保持在89℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均2.62min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例十七原料藥采用丹參290g，紅花306g，冰片6g，輔料蔗糖酯13.0g、聚氧乙烯單硬脂酸酯8.0g。
將粗粉碎的丹參、紅花藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，濾渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時(shí)，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進(jìn)行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進(jìn)液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動(dòng)，壓力波動(dòng)差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動(dòng)以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動(dòng)流或不穩(wěn)定流，流速波動(dòng)差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮?dú)?，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時(shí)間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時(shí)，其中一套或幾套進(jìn)行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時(shí)間后交換進(jìn)行，工作20min，反沖3min。化學(xué)清洗周期為2個(gè)月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
取上述浸膏，冰片和輔料蔗糖酯和聚氧乙烯單硬脂酸酯混和均勻，加熱至溫度60℃，化料30分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機(jī)滴罐中。藥液滴至5℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均2.64min通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的中藥組合物，其特征在于它主要由以下重量份配比的原料藥制備而成丹參20～97，紅花2～79，冰片或蘇合香0.2～3。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于所述原料的重量份配比為丹參63.0～94，紅花4.0～35.0，冰片或蘇合香0.5～2.0。
3.如權(quán)利要求2所述的中藥組合物，其特征在于所述的原料的重量份配比為丹參75.2～90，紅花9～23.5，冰片或蘇合香0.5～1.3。
4.如權(quán)利要求1～3任一所述的中藥組合物，其特征在于它可由如下步驟制備而成(a)將丹參、紅花混合或單獨(dú)制成水提液或醇提液；(b)對所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(c)進(jìn)一步對所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(d)將超濾液濃縮，加入冰片或蘇合香，按常規(guī)方法制成制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的中藥組合物，其特征在于所述的醇提液為選自以下的低級醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇；和/或所述的醇提液為乙醇提取液；和/或所述步驟(a)得到的是丹參的乙醇提取液；和/或所述步驟(a)得到的是丹參和紅花混合制成的水提取液；和/或所述的初步澄清處理為粗濾-吸附澄清、吸附澄清-高速離心、粗濾-微濾或粗濾-醇沉；和/或所述超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動(dòng)態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000；和/或所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進(jìn)液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進(jìn)液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時(shí)，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
6.一種制劑，該制劑由權(quán)利要求1～5任一所述的中藥組合物和任何一種或多種藥劑學(xué)上可接受的輔料制成。
7.如權(quán)利要求6所述的制劑，該制劑為滴丸劑，其中所述滴丸劑由權(quán)利要求1-5的任何一種中藥組合物和基質(zhì)輔料以及增塑性輔料制備而成，其中所述基質(zhì)輔料選自可藥用的單糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高級脂肪酸衍生物、高級脂肪醇、多元醇、尿素、聚環(huán)氧乙烷衍生物中的至少一種；所述增塑性基質(zhì)輔料選自淀粉及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明膠、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于所述基質(zhì)輔料選自山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、蔗糖酯，以及它們的含結(jié)晶水化合物中的一種或多種；所述增塑性基質(zhì)輔料選自預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、乳糖、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅中的一種或多種。
9.如權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于所述的輔料為乳糖醇和淀粉，木糖醇和阿拉伯膠，蔗糖酯與單硬脂酸甘油酯，蔗糖酯與聚氧乙烯單硬脂酸酯，蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，蔗糖酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與二氧化硅中的一種組合。
10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其特征在于其中所述的基質(zhì)輔料與藥物的重量之比為1∶0.1～1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的中藥組合物，它以丹參、紅花和冰片或蘇合香為原料藥制成，其制備工藝步驟為(1)將丹參、紅花混合或單獨(dú)制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進(jìn)行初步澄清處理；(3)進(jìn)一步對所述的提取液進(jìn)行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入冰片或蘇合香，按常規(guī)方法制成制劑。
文檔編號A61P9/10GK101085025SQ20061001427
公開日2007年12月12日 申請日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者李旭, 鄭永鋒, 范立君 申請人:天津天士力制藥股份有限公司