專利名稱：腫瘤位點的逆行灌注的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到人體組織位點特別是腫瘤位點的治療遞送的方法和系統(tǒng)。更具體的，本發(fā)明提供了一種到疾病或腫瘤位點，特別是實體腫瘤的化療、基因治療或其他治療試劑的遞送的新改進的系統(tǒng)和方法。
2.相關(guān)技術(shù)的描述序列號為4,714,460、4,867,742和4,883,459的美國專利申請(其中本申請人都是發(fā)明人)涉及逆行灌注的臨床患者體內(nèi)腫瘤位點的研究和治療的方法和系統(tǒng)。雖然認(rèn)為逆行灌注技術(shù)很可能是有優(yōu)點且有幫助的，但是對嘗試廣泛地應(yīng)用這些專利技術(shù)，人們?nèi)匀恍拇嬉蓱]。即使不考慮提議的方法或系統(tǒng)，還存在多個妨礙在此領(lǐng)域?qū)δ[瘤治療進行嘗試的問題。
在遞送過程中，對于在輸液或治療過程中治療劑移動的路徑或軌跡還存在著不確定性或盲點。一旦治療劑以常規(guī)的靜脈遞送技術(shù)給藥，又導(dǎo)致了治療劑路徑結(jié)果的不可預(yù)知性。
另一個問題涉及對體內(nèi)的腫瘤的不充分的攝取和非優(yōu)化的分布。就像本發(fā)明人以前美國專利指出的那樣對僅僅2％-15％的外圍組織的血液進行測量，腫瘤內(nèi)的血液流動是被削弱的，這種被削弱的循環(huán)有別于癌癥血管系統(tǒng)。血液流經(jīng)V-V分流的概率比血液流經(jīng)普通血管系統(tǒng)的概率小很多。因此，任何遞送化療劑到腫瘤的嘗試中，藥品傳輸?shù)缴眢w其余部分的可能性遠遠大于傳輸?shù)侥[瘤的可能性。確認(rèn)腫瘤(而不是整個身體)接收到相當(dāng)高的劑量且受到治療劑的持續(xù)影響是個問題。另一個問題在于在靶位點確定和控制藥劑遞送路徑和過量藥劑的撤出路徑。
最終的問題在于到患者腫瘤區(qū)域的治療劑的隔離。有一些藥劑已經(jīng)證明對腫瘤的化療是有效的，但是它也存在潛在的嚴(yán)重的副作用。例如阿霉素，商標(biāo)為ADRIAMYCIN，已經(jīng)被用來作為抗癌藥物很多年了。該組合物已經(jīng)被用來治療多種形式的癌癥，包含乳腺癌、胃癌、淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤。但是其嚴(yán)重的副作用也已被確認(rèn)。如果不控制劑量，一個常見的副作用是增重心肌病。當(dāng)全身性給藥時由于其對患者心臟的毒性副作用，該化學(xué)品用于治療腫瘤的用途已經(jīng)被限制。
發(fā)明內(nèi)容
簡言之，本發(fā)明提供了一種新的改進的對患者體內(nèi)的腫瘤逆行靜脈灌注的方法，和用于此灌注的治療單元。根據(jù)本發(fā)明的方法，在患者體內(nèi)腫瘤附近的靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)定位輸入導(dǎo)管。在腫瘤附近輸入導(dǎo)管前端的靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)定位撤出導(dǎo)管。在介于輸入導(dǎo)管和撤出導(dǎo)管之間的靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)定位靜脈壓導(dǎo)管。以此方式，在所定位的輸入導(dǎo)管和所定位的撤出導(dǎo)管之間通過靶血管形成環(huán)流路徑。監(jiān)控環(huán)流路徑中的靜脈壓力，然后流體循環(huán)通過環(huán)流路徑。
針對不同的發(fā)明目的，所循環(huán)的流體在不同的時間可以是不同的。第一種流體是生理鹽水液體，用于確定獲得一個環(huán)流路徑。下一個要循環(huán)的流體是包含染料的溶液，從而可以得到環(huán)流路徑的可見圖像。最后，可以隨后循環(huán)治療流體。
根據(jù)本發(fā)明的治療單元采取了撤出導(dǎo)管和輸入導(dǎo)管的形式，其中撤出導(dǎo)管在患者體內(nèi)腫瘤附近的靶血管的靜脈血管系統(tǒng)中定位，輸入導(dǎo)管位于撤出導(dǎo)管內(nèi)，該撤出導(dǎo)管定位于輸入導(dǎo)管的靶血管系統(tǒng)的靜脈血管系統(tǒng)內(nèi)。該治療還包括在介于輸入導(dǎo)管和撤出導(dǎo)管之間的靶血管的血管系統(tǒng)中定位的靜脈壓力監(jiān)控導(dǎo)管。壓力傳感器可以安裝在靜脈壓力監(jiān)控導(dǎo)管或者在患者的體外。依靠三個導(dǎo)管之間以及與靶血管之間的相對位置，在位于輸入或者推入導(dǎo)管的末端和撤出或者吸出導(dǎo)管的末端之間的導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)中建立壓力差動，以及在推入導(dǎo)管和吸出導(dǎo)管之間、在撤出或者中心靜脈壓力導(dǎo)管和吸出導(dǎo)管之間以及在導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)和該靜脈血管系統(tǒng)的控制空間之間建立壓力差動。因此，該灌注治療與流體動力和流動原理一致。
但是，沒有必要為了核實正確的灌注流體流動的路徑和關(guān)系的建立而明確地建立或定義特定的流體流動公式。該控制或治療單元作為一個模擬流體動力計算單元工作，在其使用和操作過程中暗含地對該網(wǎng)絡(luò)計算運動方程的求解，并且依據(jù)要求的流動路徑和關(guān)系執(zhí)行灌注治療。在沒有明確借助計算，數(shù)字，數(shù)學(xué)公式或運動的物理公式等應(yīng)用的情況下，完成上述操作；在控制單元使用過程中，執(zhí)行了上述那些計算任務(wù)。
通過類比的方式，兩個例子或模型有助于解釋由控制單元的操作隱式求解的多種差動運動方程。一個是級聯(lián)的水流模型，另一個是移動粒子模型(moving crowd model)。
在水流模型中，導(dǎo)管的尺寸和形狀影響了通過導(dǎo)管的流體運動。同樣的，以平行且相反的方向的流體運動，沿著導(dǎo)管方向和血管床方向的流體運動，遵守與壓力、流速、容積等相關(guān)的物理法則。在移動粒子模型，導(dǎo)管的尺寸和形狀影響了通過導(dǎo)管的粒子運動。同樣，通過網(wǎng)絡(luò)的粒子運動遵守與壓力、流速、容積等相關(guān)的物理法則。
結(jié)合以下附圖，通過具體實施方式
的闡述，可以進一步理解本發(fā)明圖1為動物肝臟循環(huán)系統(tǒng)的高度簡化模型圖。
圖2A與圖2B為本發(fā)明的導(dǎo)管系統(tǒng)部分的等軸側(cè)視圖。
圖3為本發(fā)明灌注系統(tǒng)的示意圖。
圖4為圖3灌注系統(tǒng)的治療過程示意圖。
圖5為在本發(fā)明灌注系統(tǒng)過程肝臟接收治療示意圖。
圖6為相似于帶有圖2A中導(dǎo)管的圖1的模型照片。
圖7為本發(fā)明中灌注治療過程之后的動物肝臟照片。
圖8為本發(fā)明中灌注治療過程時的動物肝臟顯示圖。
具體實施例方式
圖1所示為動物(在這個例子中是人類)的肝臟的血流循環(huán)系統(tǒng)的圖片模型。肝臟L位于體內(nèi)，通過普通的膽汁輸送管D和膽囊G相連。如10處所示，為了產(chǎn)生膽汁、產(chǎn)生蛋白質(zhì)、血液解毒和其他肝臟功能，肝動脈連接到肝臟L并向其傳輸血液。
在其他器官的腫瘤治療中，應(yīng)用了相似的方法。例如，在腎臟腫瘤情況下，腎動脈從大動脈運輸血液到腎臟，同時腎靜脈從腎臟運輸血液到下一級腔靜脈。為了逆行灌注，要到達腎臟腫瘤須通過下一級腔靜脈到腎靜脈。
進一步，也可經(jīng)由皮膚到達任一器官進行逆行灌注，經(jīng)切口直接到達靶器官的靜脈引流。在任一給定器官中，逆行灌注過程的參考點是從器官處的靜脈引流的位置。
在圖1中除了所示的肝動脈10之外，還包括了肝臟的其他主要血管流動路徑，包括12所示的門靜脈和14所示的下一級腔靜脈。血液經(jīng)肝動脈10從心臟流入肝臟L和通過門靜脈12從胃部、腸和消化道的其它部分流入肝臟L。
從肝動脈10和門靜脈12引入的血液匯合并且通過肝臟L到一系列肝靜脈(圖5)，包括左肝靜脈16、中肝靜脈18和右肝靜脈20。血液在肝臟L中被處理時，肝靜脈16、18和20收集血液并且清空進(empty into)下一級腔靜脈14。如圖1所示，肝動脈10和靜脈12、16、18與20都只是通過肝臟L的主要血管路徑。圖1所示還有相當(dāng)數(shù)量單獨的、顯著較小的或者次要的血流動路徑或者與主要血流動路徑分叉和流動連通的靜脈。由于其數(shù)量很多，圖1中未用附圖標(biāo)記明示。
這些支路結(jié)構(gòu)是普遍存在于包括呼吸、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)的大量生理學(xué)系統(tǒng)中的分形結(jié)構(gòu)(或不規(guī)則碎片結(jié)構(gòu)-fractal architecture)的例子。在諸如圖1所示的肝動脈和靜脈樹的解剖結(jié)構(gòu)中可以看到分形解剖(fractal anatomy)的例子。
不同于平滑和規(guī)則的傳統(tǒng)幾何形狀(這些幾何形狀具有構(gòu)成線、表面和體積的諸如一、二和三這樣的整數(shù)維度)，分形具有一維和二維之間的分?jǐn)?shù)維度并且顯示出類似于較大比例圖案(larger scale patte)、屬性期自相似(property terms self-similarity)或者比例不變(scaleinvariance)的重復(fù)小比例子模式(repeating smaller scalesub-patterns)的圖案。在肺臟、支氣管、毛細管、腸線和膽汁輸送管中可以看到這些分形比例(fractal scaling)，并且心臟包括不同的分形網(wǎng)絡(luò)(ffactal network)，這些不同的分形網(wǎng)絡(luò)包括冠狀動脈和靜脈、連接到心壁的瓣膜的纖維、心臟肌肉自身和從心房傳送電脈沖到心室的希蒲系統(tǒng)(His-Purkinje system)。
分形結(jié)構(gòu)顯示出另一種顯著特性，即周長和面積的關(guān)系。自相似分形結(jié)構(gòu)的生理學(xué)優(yōu)勢在于如文獻“通過復(fù)雜、空間的發(fā)布系統(tǒng)快速有效的傳輸”(rapid and efficient transport over a complex，spatiallydistributed system)中所述的可以提供常用的生理學(xué)功能。在心室電傳導(dǎo)系統(tǒng)的情況下，所傳輸?shù)牧渴钦{(diào)節(jié)心臟收縮時序的電刺激。對于血管系統(tǒng)，分形支路提供了用以分配O2和營養(yǎng)物質(zhì)、收集CO2和其它新陳代謝廢物的豐富和冗余的網(wǎng)絡(luò)。多種的其它器官系統(tǒng)包括提供涉及信息分配(神經(jīng)系統(tǒng))、營養(yǎng)吸收(腸)、收集和傳輸(膽汁輸送管系統(tǒng)、腎盞)功能的分形結(jié)構(gòu)。請參見Ary L.Goldberger所著的“非線性動力學(xué)、分形和混沌理論心臟疾病中神經(jīng)生物學(xué)心率控制推論”(Nonlinear Dynamics，F(xiàn)ractals and Chaos TheoryImplications for Neuroautonomic HeartRate Control in Health Disease)的第6-8頁。
另外，在圖1中盡管似乎詳細地示出模型肝臟L，但也只是概念性地示意，僅僅描述了模型肝臟L中的一些細小血管，這是因為在圖上很難具體地表示大量細小的血管。如這種情況下的其他體內(nèi)器官或區(qū)域的肝臟具有實際大量的難以辨別和目視的其他更小的血液靜脈和血管。更進一步地，在肝臟L模型中體現(xiàn)的循環(huán)系統(tǒng)是在一個固定時刻血液流動路徑的具體的和物理的表現(xiàn)。
相似的血流結(jié)構(gòu)也存在于其他身體器官。圖1所示的肝臟通過示例給出。應(yīng)該清楚，以下所述的本發(fā)明的灌注技術(shù)同樣應(yīng)用于其他器官和身體的其它部分。
在人類或其他動物中，通過諸如肝臟的器官的血流動路徑中的血流隨相應(yīng)于心率和血壓的壓力和流速而波動。結(jié)果是當(dāng)治療醫(yī)師通過體像系統(tǒng)觀察所研究的器官的顯示圖像時，器官看上去更像云跡或者污跡圖。因此，與圖1圖片中顯示的理想化、簡化的流動路徑模型相比，在治療器官時，該顯示圖像對于身體的顯示更缺少關(guān)聯(lián)和不夠詳細。
如上所述，已知在腫瘤治療中存在證明有效的化療劑。但是，由于對于其他器官或者身體其它部分的全身性毒性的不期望的副作用，這些試劑的用途被大大限制。盡管如上面提及的本申請人的美國專利中的實施例的早期逆行灌注嘗試的效果做出保證，但是對于接收化療劑的患者身體區(qū)域的一定程度的局部化與隔離仍是一個期望目標(biāo)。這也適用于任何類型的化療劑，特別是那些帶有不期望的全身性副作用(無論毒性或者其他不期望效果)的化療劑。
本發(fā)明提供了這樣一種方法和設(shè)備，其在患者血管系統(tǒng)中以一種流動的、可控制的、體內(nèi)閉環(huán)調(diào)節(jié)壓力的方式，利用治療劑對患者進行逆行灌注。本發(fā)明的設(shè)備采用逆行灌注系統(tǒng)P的形式，該逆行灌注系統(tǒng)P包括被引進患者體內(nèi)的流動控制或者投送單元F(圖2A和圖2B)。流動控制單元F與帶有監(jiān)視器和泵的外部單元U流動相通，治療醫(yī)師與其同事通過在體內(nèi)的閉環(huán)壓力調(diào)節(jié)流動路徑進行逆行灌注，利用所述監(jiān)視器和泵投送甚至帶有大量全身性毒性的治療劑。典型地，一個或者多個可視監(jiān)視器M用來顯示通過例如熒光鏡透視(fluoroscopy)或者計算機斷層掃描或者CAT掃描儀S形成的圖像。監(jiān)視器M允許治療醫(yī)師或者醫(yī)師們得到體內(nèi)流動路徑的形成、建立、和運行的可視確認(rèn)。
基于接收治療劑的患者的器官和身體部分，內(nèi)部流動控制單元F是在諸如股動脈或頸下動脈的合適位置引入血管系統(tǒng)的多管系統(tǒng)。流動控制單元F包括可以互相共心安放來配置的(圖2A)的三個導(dǎo)管，或者可以是其中兩個分離并一起包含在第三個或者更大的外導(dǎo)管中(圖2B)的三個導(dǎo)管。
本發(fā)明的流動控制單元30中，用來從患者血管系統(tǒng)中形成的體內(nèi)閉環(huán)中吸取或者吸出液體的較大導(dǎo)管40具有中心靜脈壓力(CVP)導(dǎo)管50和輸入或者推入導(dǎo)管60，它們共中心望遠鏡式安放。正如下面將描述到的，導(dǎo)管40、50和60的每一個的前端在患者血管系統(tǒng)中的血管內(nèi)，而末端與灌注系統(tǒng)P的外部單元U流動相通。
流動控制單元30的導(dǎo)管放置在待治療的腫瘤附近。在本發(fā)明的上下文中，腫瘤附近意味著腫瘤位于輸入導(dǎo)管60和撤出導(dǎo)管40之間的血管系統(tǒng)中。進一步，本發(fā)明中腫瘤附近意味著流動控制單元30的導(dǎo)管位于患者血管系統(tǒng)中，在輸入導(dǎo)管60和撤出導(dǎo)管40之間區(qū)域沒有閉塞的介入血管。
較大的或者吸出導(dǎo)管40是一個例如10到12弗倫奇(Frence)或Fr.的定徑鞘42，帶有順從的末梢球囊43或者其它用于閉塞患者有關(guān)血管的類似機構(gòu)。吸出導(dǎo)管40也具有足夠大的內(nèi)徑，其中用以安放共心共軸的推入導(dǎo)管60和中心靜脈壓力(CVP)導(dǎo)管50?；蛘呤?，如果需要，吸出導(dǎo)管40可以是足夠大到例如14Fr.的鞘，使得其末端41可以用來閉塞血管而不用球囊43。
基于器官位置與諸如頸或者股動脈縮小的靜脈接入，吸出導(dǎo)管40的鞘42的長度可以不同。大約34cm的鞘長度通常允許導(dǎo)管40通過頸靜脈縮小過程通向靶器官位點。鞘42優(yōu)選地可適應(yīng)靈活地允許在血管系統(tǒng)中廣泛地機動和傳送。但是鞘42也需要在結(jié)構(gòu)上足夠堅固來避免在壓力下糾結(jié)或斷裂。鞘42具有用于正確放置的引導(dǎo)線和/或?qū)б鳌．?dāng)吸出導(dǎo)管40在體內(nèi)閉環(huán)正確位置建立時，除去引導(dǎo)線或者導(dǎo)引器。吸出導(dǎo)管40上的流出端口46(圖4)用來撤出液體。吸出導(dǎo)管40的末端47從吸出導(dǎo)管40傳送流出物到外部單元U的撤出注射器70(圖3)。吸出導(dǎo)管40的前端48通過T端口72連到撤出或者抽出式注射器70來撤出液體。
輸入或者推入導(dǎo)管60具有與吸出或撤出導(dǎo)管40相似的長度、靈活度和結(jié)構(gòu)力度等特性。圖2A實施例中的推入導(dǎo)管60具有外徑大約3-7Fr.的、與用于閉塞血管的順從的球囊62相適配的鞘61。鞘61也具有一個放射不透明(radio-opaque)的前端64，用于視覺觀看血管內(nèi)的導(dǎo)管前端的位置。推入導(dǎo)管60也具有足夠大的內(nèi)徑，用以共軸和望遠鏡式地安放吸入導(dǎo)管40和中心靜脈壓力(CVP)導(dǎo)管50。輸入導(dǎo)管60的末端64的開口65用來輸入液體。輸入或者灌注導(dǎo)管60的前端67通過外部單元U的T端口74連接到推入注射器76用來輸入液體到患者的體內(nèi)環(huán)路。
中心靜脈壓力(CVP)導(dǎo)管50具有與每一個推入導(dǎo)管60和吸出導(dǎo)管40相似的長度、靈活度和結(jié)構(gòu)力度等特性。在圖2A所示實施例中，中心靜脈壓力(CVP)導(dǎo)管50具有一個鞘51，其外徑介于推入導(dǎo)管60與吸出導(dǎo)管40之間。中心靜脈壓力(CVP)導(dǎo)管50在末端52適配于端口或者開口53，并且與壓力傳感器54流動連通。如果需要，壓力傳感器54可以位于外部單元U并通過端口53與本發(fā)明輸入導(dǎo)管60與吸出導(dǎo)管40之間的患者血管系統(tǒng)中形成的閉環(huán)中的壓力和流速情況流動連通。壓力傳感器54允許監(jiān)視閉環(huán)中中心靜脈壓力以確定在推入導(dǎo)管60與吸出導(dǎo)管40之間存在穩(wěn)定的中心靜脈壓力。量表或者儀表55或者顯示讀出壓力的其他類型設(shè)備，如標(biāo)記55所示，可以存在于外部單元U，并用來向監(jiān)視醫(yī)師或者治療醫(yī)師顯示傳感器54感應(yīng)的中心靜脈壓力。
壓力傳感器54和顯示儀表或者讀出設(shè)備55連接到中心靜脈壓力導(dǎo)管50用以監(jiān)視和跟蹤推入導(dǎo)管60與吸出導(dǎo)管40之間的接收灌注的器官中的患者血管系統(tǒng)中的中心靜脈壓力。因此，壓力傳感器54和顯示儀表55提供給醫(yī)師關(guān)于液體狀態(tài)的信息，使得在治療位點形成閉環(huán)后，得到液壓參考的穩(wěn)定狀態(tài)或者畫面(frame)。在隨后灌注/治療周期，通過傳感器54和中心靜脈壓力導(dǎo)管50感應(yīng)的波動或者瞬時變化給醫(yī)師提供了有價值信息，以密切控制和監(jiān)視在治療位點的液體輸入和抽出。
根據(jù)三個導(dǎo)管之間、以及三個導(dǎo)管與靶血管之間的位置，在導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)中建立壓力差動。一種壓力差動關(guān)系是在推入導(dǎo)管和中心靜脈壓力導(dǎo)管的末端建立的瞬時穩(wěn)定。另一種是推入導(dǎo)管和靜脈肝臟循環(huán)的背景噪聲之間的壓力差動。因此，所建立的壓力差動是向前的，并且是從輸入導(dǎo)管頂端到靜脈循環(huán)的方向。
在反方向和反方位，壓力差動在吸出導(dǎo)管與中心靜脈壓力導(dǎo)管之間建立。另一種壓力差動在靜脈循環(huán)和吸出導(dǎo)管之間建立。因此，本發(fā)明的灌注治療與流體動力學(xué)和流動原則相一致。
在治療周期中，通過T端口74連接到推入導(dǎo)管60的外部單元U的推入注射器76測量和注射期望劑量的不同液體，諸如生理鹽水、染料或者要輸入的治療藥物等。
外部單元U也包括通過T端口72連接到用來收集治療時使用的失效液體(無論是生理鹽水、染料或者藥物)的吸出導(dǎo)管40的撤出注射器70，一旦液體被輸入并通過閉環(huán)的治療位點，就被視為失效。注射器70和76中的每一個進一步連接到各自的相關(guān)的諸如哈佛型輸液泵71和75用來輸入和撤出生理鹽水、染料或者藥物。醫(yī)師通過外部單元U以期望的流速用注射器76輸入和用注射器70撤出，并且也用來建立差動壓力和相關(guān)運動以物理地將一些特性傳遞給位于灌注治療位點的液體。
通過計算機和相應(yīng)的軟件程序也可以自動執(zhí)行注射器70和76和與其分別相關(guān)的泵的操作。在這種情況下，根據(jù)所建立的設(shè)置，考慮到諸如下面的各種因素，計算機與其軟件運行(1)要輸入的液體(生理鹽水、染料或者藥物)體積；(2)液體輸入速度；
(3)輸入持續(xù)時間；并且，(4)撤出速率與輸入速率的比率。
另外，適當(dāng)?shù)挠嬎銠C系統(tǒng)和軟件允許形成和維護數(shù)據(jù)庫。這樣一個數(shù)據(jù)庫允許將數(shù)據(jù)保留，以將各種灌注治療的位點、所建立的設(shè)置和上述因素，與隨其得到的圖像或者分形的類型和性質(zhì)相關(guān)。這樣的數(shù)據(jù)庫允許在逆行灌注治療時給予醫(yī)師有更大的靈活性。
在本發(fā)明的操作中，初始化階段為基于計劃的灌注治療、治療位點和其他因素組裝流動控制單元F。該組裝可以被視為連續(xù)的組裝階段。導(dǎo)管40、50和60在外部按順序相組合并且隨后順序相互共軸放置。如圖2A所示的導(dǎo)管的一種可能的結(jié)構(gòu)中，吸出或者近端導(dǎo)管40是三個中最外面的導(dǎo)管?；趯?dǎo)管50和60的各自尺寸，在吸出導(dǎo)管40中共軸、順序地放置導(dǎo)管50和60。在圖2A實施例中，在吸出導(dǎo)管40內(nèi)要共軸放置的下一個導(dǎo)管是中心靜脈壓力(CVP)導(dǎo)管50。在中心靜脈壓力導(dǎo)管50中共軸放置的是最里面的腔室和導(dǎo)管，即推入或者遠端導(dǎo)管60。
通過以這種方式在一個導(dǎo)管中望遠鏡式地組裝另一個導(dǎo)管，三個導(dǎo)管40、50和60形成內(nèi)部流動控制單元F。如上所述，可以確定對于導(dǎo)管40、50和60的期望實例存在有其他代替結(jié)構(gòu)。例如，如圖2B所示，帶有球囊101的外部導(dǎo)管100用作吸出導(dǎo)管，分別帶有各自的球囊111和121的導(dǎo)管110和120相互分離、并且不共軸地安裝，分別用作中心靜脈壓力導(dǎo)管和輸入或者推入導(dǎo)管?；诖嗽颍_連接到各自的注射器和外部單元U的泵。
作為一種選擇，如果需要，如圖2B所示的外導(dǎo)管100可以用作中心靜脈壓力導(dǎo)管，并且導(dǎo)管110用作吸出導(dǎo)管?；诖嗽?，要再次正確連接到外部單元U。
具有以上所述各種配置導(dǎo)管的控制單元F允許醫(yī)師就如何在外部組織在推入注射器76和吸出注射器70之間的差動壓力開發(fā)出各種策略，所述推入注射器76和吸出注射器70向外推動液體經(jīng)過到閉環(huán)的灌注系統(tǒng)P到治療位點并且返回。使用壓力監(jiān)視中心靜脈壓力導(dǎo)管50進行流體的運動，以調(diào)整、監(jiān)視和呈現(xiàn)在內(nèi)部控制單元F運行時來通過導(dǎo)管50感應(yīng)的中心靜脈壓力的瞬時變化。
控制單元F的組裝以及其結(jié)構(gòu)的最終確定關(guān)于導(dǎo)管40、50和60之間的相對縱向位置是可調(diào)的。進一步，當(dāng)逆行灌注運行時，可以“隨時”(onthe fly)監(jiān)視和調(diào)節(jié)導(dǎo)管40、50和60的結(jié)構(gòu)和位置，輸液流速和壓力，抽取流速和壓力。調(diào)節(jié)可以基于靶血管(即血管直徑、長度)的不同要求，以及所計劃和控制的治療的目標(biāo)，即在嘗試制定逆行灌注的一個戰(zhàn)略行動和執(zhí)行戰(zhàn)略過程的同時，要對遺漏的片段制定一個搜索，包括基于意外形態(tài)的體積形狀映射的可視表示的推測目標(biāo)。
在視頻監(jiān)視器M上顯示的此類視圖(圖8)說明了在靶血管內(nèi)按順序成功放置了導(dǎo)管40、50和60，圖中所示為動物肝臟L。吸出導(dǎo)管40按順序首先插入到外部喉靜脈，并且在引導(dǎo)線45的幫助下朝向靶區(qū)域選擇性輸送到肝臟的靜脈血管系統(tǒng)的期望位置。隨后，穩(wěn)定的中心靜脈壓力導(dǎo)管50在吸出導(dǎo)管40中共軸穿過，到達遠離吸出導(dǎo)管40末端的期望位置。隨后，推入導(dǎo)管60在穩(wěn)定的中心靜脈壓力導(dǎo)管50中共軸穿過并且在被推動向前通過選擇性的路徑到達靶器官L內(nèi)的目標(biāo)點。在目標(biāo)點，導(dǎo)管40和60在血管系統(tǒng)中在其相應(yīng)期望的閉塞的位置就位。流動控制單元F的順序組裝因此完成。
在前述初始化階段，三個導(dǎo)管40、50和60置于所選擇的靜脈位點的位置，無流體通過控制單元F。隨著導(dǎo)管放置和未啟動流動，傳感器54獲取的中心靜脈壓力的量值給出在治療位點血液的全身性流體動力學(xué)的實時初始化模型。
可以說如此描述的系統(tǒng)具有固定和可變的屬性。固定的屬性指的是三個導(dǎo)管中每一個的固定位置?？勺儗傩圆粌H指肝循環(huán)的背景噪聲動力，如肝動脈，門靜脈，肝靜脈，且指流體軌道和推入、吸出、和中央導(dǎo)管內(nèi)的動作導(dǎo)致的波動的可變流體動力。系統(tǒng)的固定和可變方面是成對的，且有解不開的內(nèi)部關(guān)系。
然而，沒有必要明確地為了核實正確的灌注流體流動路徑和關(guān)系是否被建立而建立或定義特定的流體流動運動公式?？刂苹蛑委焼卧谄涫褂煤筒僮髦凶鳛橐粋€模擬流體動力計算單元工作，其暗含地計算了該網(wǎng)絡(luò)的運動方程的求解，還根據(jù)所需的流動路徑和關(guān)系執(zhí)行了灌注治療。其完成沒有求助于明確使用計算、數(shù)字、數(shù)學(xué)方程或物理運動方程等等；在其使用過程中，控制單元執(zhí)行那些種類的計算任務(wù)。
利用類別的方式，兩個例子或模型有助于解釋由控制單元的操作暗含求解的多種運動差動公式。一個是級聯(lián)的水流模型，另一個是移動粒子模型(moving crowd model)。
在水流模型中，導(dǎo)管的尺寸和形狀影響了通過導(dǎo)管的流體運動。同樣，以平行且相反的方向的流體運動，沿著導(dǎo)管方向和血管床方向的流體運動，遵守與壓力、流速、體積等相關(guān)的物理法則。在移動粒子模型，導(dǎo)管的尺寸和形狀影響了通過導(dǎo)管的粒子運動。同樣，通過網(wǎng)絡(luò)的粒子運動遵守與壓力、流速、體積等相關(guān)的物理法則。
一旦確立具有導(dǎo)管40、50和60的流動控制單元F被正確地放置在要治療的區(qū)域，就將生理鹽水溶液引入和循環(huán)，以建立適當(dāng)?shù)耐迫?吸出關(guān)系和流動參數(shù)。在監(jiān)視吸出注射器70的內(nèi)容的同時，注入生理鹽水液體并且循環(huán)。在吸出注射器的內(nèi)容指示沒有血液滲漏時，將通過治療位點的環(huán)流路徑的建立標(biāo)記為已經(jīng)獲得。
在體內(nèi)環(huán)流路徑中的流體壓力和待檢查的器官或者身體的部分的其它血管流動力和壓力之間獲得流體壓力和流動力的平衡。如上所述，在肝臟中，主要的其它血管流力和壓力是前面提到的來自肝動脈和門靜脈。
然后，放射不透明的染料被加入到在環(huán)流路徑中已經(jīng)存在的生理鹽水溶液中。含染料溶液被允許流入灌注位點，使得可以形成CAT圖像。利用放射不透明的染料的輸入和在監(jiān)控器M上形成的圖像結(jié)果，在推入或輸入導(dǎo)管60和吸出導(dǎo)管40的末端之間的器官內(nèi)的區(qū)域?qū)崟r地呈現(xiàn)了一個可視的、物理傳送的特征模式。在治療投放導(dǎo)管位于人體內(nèi)所指示組織的逆行灌注的位點的同時，該圖像也形成了。所形成的圖像在顯示監(jiān)控器M上提供了一個所建立的流動路徑的可視標(biāo)識。
如上所述，圖8是以這個方式建立流動路徑的攝影圖像?？梢哉J(rèn)為如此形成的圖像是包含在用本發(fā)明治療的器官內(nèi)的液體軌跡的體積分形圖。就像分形圖，對于逆行灌注和逆行灌注期間，如此形成的圖或圖像提供從導(dǎo)管前端到該組織的外部邊緣由輸注液(infusate)所經(jīng)過的控制的動態(tài)流動路徑的3維體積、2維面積和周長中任一個的可視記錄。這個體積圖有多個優(yōu)點。當(dāng)前的可視技術(shù)沒有提供分析從內(nèi)部和延伸到血管靜脈樹的外部邊緣的自相似分形解剖結(jié)構(gòu)。當(dāng)前技術(shù)也未能將生理系統(tǒng)的幾何可視屬性與其動態(tài)物理屬性相關(guān)。如此形成的圖像也用于允許治療醫(yī)師整理、預(yù)測和建立所需的治療劑遵循的可能的路線和軌跡。
因此，本發(fā)明允許直接控制和定義或建立逆行灌注流動路徑，以通過逆行灌注到人體內(nèi)的組織位點遞送治療。形成的圖像也允許治療醫(yī)師整理、預(yù)測和建立可能的所需治療劑隨后遵循的路線和軌跡。就像看到的，形成并描述了一個明確的和可定義的流動路徑，和有效的人體內(nèi)灌注位點的流動圖。沒有給治療醫(yī)師呈現(xiàn)一模糊且不清晰的組織的圖像和治療劑流動路徑的圖像。
一旦確認(rèn)該流動路徑是要到達待治療的器官的部分所期望的路徑，化療劑被注入到確立的治療位點。醫(yī)師能利用如此形成的體內(nèi)循環(huán)為流動控制單元F開發(fā)不同策略。用流動控制單元F給醫(yī)師以選擇，即關(guān)于如何外部組織在推動液體向前的推入注射器76和拉動液體向外的吸出注射器70之間通過在腫瘤治療位點的體內(nèi)循環(huán)的差動壓力的選擇。
如果需要，在流動控制單元處于治療位點時，不同化療劑、不同劑量、不同次序和暴露時間、和這些化療策略中的任意一個或多個的組合可以應(yīng)用于本發(fā)明。壓力監(jiān)控中央靜脈壓導(dǎo)管50在流動控制單元F操作期間用來調(diào)節(jié)、監(jiān)控體內(nèi)治療位點的中央靜脈壓力的瞬時變化，并且使之可視化。如標(biāo)識的，體內(nèi)流動路徑的閉循環(huán)已經(jīng)建立，且在化療劑的投放之前核實。除了開始提到的阿霉素，化療試劑可以是大量治療劑中的任意一個。作為抗癌治療劑，其他有效的治療劑可以，例如，包含眾所周知的Cytoxan的環(huán)磷酰胺，和其他的；甲氨蝶呤；和強的松。本發(fā)明用其環(huán)流路徑和此流動路徑的增大的壓力(mounting pressure)，尤其適應(yīng)可能對其他器官有副作用的，甚至有嚴(yán)重副作用的化療試劑的投放。例如，上面提到的阿霉素。
如圖8所示，用控制單元F將用碘處理的對比材料注入到成年實驗室動物的肝靜脈的外圍支流。在平衡階段利用如上所述的逆行灌注過程，在大約8至10mmHg凈壓力下，獲得圖8。要注意到，支流乳濁化，最小的軟組織染色。另外，沒有看到臨近的肝或者門靜脈的乳濁化。
圖7是獲得圖8圖像的同樣肝臟的一部分的攝影。圖7描述了注射黃顏色染料后，楔形肝的靜脈造影的平衡階段的結(jié)果。在平衡階段，監(jiān)控輸液和撤出參數(shù)，以使得沒有穿過竇狀小管(transsinusoidal)泄漏發(fā)生。圖7描述的例子確認(rèn)沒有嚴(yán)重數(shù)量的泄漏發(fā)生。除了本發(fā)明建立的體內(nèi)閉循環(huán)外注入到靶肝臟的流體沒有發(fā)生泄漏，這在圖7和圖8中都是顯而易見的。正是由于這一點，過去由于有不利副作用或由于全身性毒性而不經(jīng)常使用的合成物，比如上述的阿霉素，根據(jù)本發(fā)明可以投放這些合成物。
應(yīng)該注意到并理解，在不脫離后附的權(quán)利要求所要求的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，能夠?qū)ι鲜鲈敿毭枋龅谋景l(fā)明做出各種修改和改進。
權(quán)利要求
1.一種患者體內(nèi)腫瘤逆行靜脈灌注的方法，包括以下步驟定位患者體內(nèi)腫瘤附近的靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)的撤出導(dǎo)管，定位延伸超過所述撤出導(dǎo)管且在所述腫瘤附近的靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)的輸入導(dǎo)管；定位介于所述輸入導(dǎo)管和所述撤出導(dǎo)管之間的所述靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)的靜脈壓導(dǎo)管，其中通過所述靶血管，在所定位的輸入導(dǎo)管和所定位的撤出導(dǎo)管之間形成環(huán)流路徑；監(jiān)控所述環(huán)流路徑的靜脈壓力；和循環(huán)流體通過所述環(huán)流路徑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述循環(huán)步驟中的流體是生理鹽水流體，所述方法還包括步驟確立獲得所述環(huán)流路徑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，還包括步驟在所述確立步驟之后循環(huán)包含染料的溶液通過所述環(huán)流路徑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，進一步還包括步驟形成所確立的環(huán)流路徑的可視圖像。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，進一步包括步驟在所述確立步驟之后循環(huán)治療劑通過所述環(huán)流路徑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述治療溶液是化療劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化療劑包括阿霉素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，進一步包括步驟在所述循環(huán)流體的步驟之前，用輸入導(dǎo)管和撤出導(dǎo)管閉塞所述靶血管的血管系統(tǒng)。
9.一種用于患者身體內(nèi)腫瘤逆行靜脈灌注的治療單元，包括定位于患者體內(nèi)腫瘤附近的靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)的撤出導(dǎo)管；定位于所述患者體內(nèi)腫瘤附近的靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)、位于所述撤出導(dǎo)管內(nèi)的輸入導(dǎo)管；定位于介于所述輸入導(dǎo)管和所述撤出導(dǎo)管之間的所述靶血管的血管系統(tǒng)內(nèi)的靜脈壓監(jiān)視導(dǎo)管。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的治療單元，其中所述輸入導(dǎo)管和所述靜脈壓監(jiān)視導(dǎo)管在所述撤出導(dǎo)管內(nèi)彼此共心安裝。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的治療單元，其中所述輸入導(dǎo)管和所述靜脈壓監(jiān)視導(dǎo)管在所述撤出導(dǎo)管內(nèi)彼此分開安裝。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的治療單元，進一步還包括與輸入導(dǎo)管一起在其前端閉塞靶血管的裝置。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的治療單元，其中所述用于閉塞靶血管的裝置包括順從的導(dǎo)管閉塞球囊。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的治療單元，其中所述用于閉塞靶血管的裝置包括所述輸入導(dǎo)管的外壁。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的治療單元，其中還包括與所述撤出導(dǎo)管一起在其前端閉塞靶血管的裝置。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的治療單元，其中所述用于閉塞靶血管的裝置包括順從的導(dǎo)管閉塞球囊。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的治療單元，其中所述用于閉塞靶血管的裝置包括所述撤出導(dǎo)管的外壁。
18.根據(jù)權(quán)利要求9的治療單元，還包括與所述靜脈壓監(jiān)視導(dǎo)管通信的壓力傳感器。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療單元，其中所述壓力傳感器安裝在所述靜脈壓監(jiān)視導(dǎo)管內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的治療單元，其中所述壓力傳感器安裝在患者體外。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種系統(tǒng)和方法，其允許對利用治療劑對腫瘤的逆行灌注的體內(nèi)的路徑和該路徑的可視圖像進行監(jiān)視和定位。一旦該路徑被定位，將到腫瘤的治療劑流動的路徑確認(rèn)為是一個環(huán)路。然后將該治療劑通過逆行灌注注入該環(huán)路，用以治療腫瘤。在治療進行期間，可以調(diào)整和觀察治療劑的類型和藥量。
文檔編號A61M31/00GK101094706SQ200580045696
公開日2007年12月26日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者M·D·雷納爾多·考爾德倫 申請人:M·D·雷納爾多·考爾德倫