專利名稱：：用于睡眠障礙的藥物組合物的制作方法專利說明用于睡眠障礙的藥物組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及用于藥理性治療呼吸障礙的藥物組合物，更特別地涉及包含具有5-羥色胺受體調(diào)節(jié)活性的試劑的組合物，用于緩解睡眠呼吸暫停(中樞性和阻塞性)和其他與睡眠有關(guān)的呼吸障礙。
背景技術(shù)：
：已經(jīng)做出了很多努力來致力于研究主要在睡眠期間發(fā)生的非連續(xù)的一組呼吸障礙，該睡眠障礙的后果可以以嗜睡的形式在整個(gè)清醒的時(shí)間內(nèi)持續(xù)，因此顯示了重大的經(jīng)濟(jì)損失(例如浪費(fèi)成千工時(shí))或工作安全因素(例如在操作重型機(jī)器期間員工沒有注意力)。與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的特征在于呼吸重復(fù)性減少(呼吸減弱)、呼吸的周期性停止(呼吸暫停)、或換氣的連續(xù)性或持續(xù)性減少。一般地，睡眠呼吸暫停定義為在睡眠期間鼻和嘴中氣流的間斷性停止。一般規(guī)定認(rèn)為持續(xù)時(shí)間至少10秒的呼吸暫停是重要的，但在大多數(shù)個(gè)體中，呼吸暫停的持續(xù)時(shí)間是20-30秒，也可以長達(dá)2-3分鐘。雖然對于應(yīng)當(dāng)在臨床上認(rèn)為是重要的呼吸暫停的最少次數(shù)還不確定，但是大多數(shù)個(gè)體要在每小時(shí)睡眠中發(fā)生至少10到15次事件時(shí)才引起關(guān)注。將睡眠呼吸暫停分為三類中樞性、阻塞性和混合性。在中樞性睡眠呼吸暫停中，對所有呼吸肌的神經(jīng)驅(qū)動(dòng)短暫性停止。在阻塞性睡眠呼吸暫停中，盡管有持續(xù)的呼吸動(dòng)力，但由于口咽導(dǎo)氣管閉塞，氣流也會(huì)停止。由中樞性呼吸暫停然后阻塞性成分構(gòu)成的混合性呼吸暫停，是阻塞性睡眠呼吸暫停的變體。最常見的呼吸暫停類型是阻塞性睡眠呼吸暫停。在多達(dá)24％工作成年男子和9％的類似女子中鑒定出了阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)，并在60歲左右時(shí)達(dá)到患病率的高峰。平常的重度打鼾是OSAS幾乎不變的特征，在高達(dá)24％的中年男子和14％類似年齡的女子中鑒定出了該情況，并在年齡更大的患者中具有甚至更高的發(fā)病率。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的確定性事件是通常在口咽水平的上呼吸道的阻塞。因此所產(chǎn)生的呼吸暫停一般導(dǎo)致進(jìn)行性窒息，直至個(gè)體從睡眠狀態(tài)暫時(shí)覺醒，因此，恢復(fù)氣道開放并因此恢復(fù)氣流。在OSAS中導(dǎo)致上呼吸道崩潰的重要因素是在吸氣行為期間臨界亞大氣壓的產(chǎn)生，其超過了氣道擴(kuò)張器和外展肌維持氣管穩(wěn)定性的能力。睡眠通過上呼吸道的肌肉包括擴(kuò)張器和外展肌的活動(dòng)降低而發(fā)揮決定性的作用。在大多數(shù)患OSAS的個(gè)體中，氣道的開放在結(jié)構(gòu)上也是缺乏抵抗力，因此會(huì)誘發(fā)阻塞。在少數(shù)個(gè)體中，由于明顯的解剖學(xué)異常情況即扁桃體肥大、頜后縮、或巨舌，通常導(dǎo)致結(jié)構(gòu)上缺乏抵抗力。但是，在多數(shù)易誘發(fā)OSAS的個(gè)體中，結(jié)構(gòu)的異常性僅是氣道尺寸的微小減少，即“咽擁擠”。肥胖也經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致上呼吸道的大小變小。實(shí)際上是由于上呼吸道內(nèi)腔的大小減小而導(dǎo)致的腭和咽的軟組織的高頻率振動(dòng)的打鼾行為，通過在軟組織中產(chǎn)生水腫而通常會(huì)加重狹窄。作為OSAS特征的夜間窒息和從睡眠中覺醒的復(fù)發(fā)性發(fā)作導(dǎo)致了一系列的次級生理學(xué)事件，然后引起了綜合征的臨床并發(fā)癥。最常見的現(xiàn)象是神經(jīng)精神病和行為障礙，一般認(rèn)為是由于再發(fā)的喚醒反應(yīng)誘導(dǎo)的睡眠間斷和慢波睡眠的缺失。夜間腦缺氧也可以發(fā)揮重要作用。最普遍的現(xiàn)象是白天過度嗜睡?，F(xiàn)在認(rèn)為OSAS是白天嗜睡的原因，是例如機(jī)動(dòng)車輛事故的重要危險(xiǎn)因素。其它相關(guān)的癥狀包括智能缺陷、記憶喪失、性格紊亂和性無能。其它主要現(xiàn)象本質(zhì)上是心臟呼吸，人們認(rèn)為這是由于夜間窒息的再發(fā)性發(fā)作導(dǎo)致。大多數(shù)個(gè)體在呼吸暫停期間心跳周期性降低到每分鐘30到50下，然后在換氣相期間心動(dòng)過速達(dá)到每分鐘90到120下。少數(shù)的個(gè)體發(fā)展成心搏暫停的持續(xù)時(shí)間為8到12秒的嚴(yán)重心動(dòng)過緩，或者危險(xiǎn)的快速心律失常，包括不持續(xù)性的室性心動(dòng)過速。OSAS也會(huì)在可能患心臟病的患者中惡化左心室衰竭。該并發(fā)癥很可能是由于在每次阻塞事件期間左心室后負(fù)荷增加的聯(lián)合作用，第二位的原因是負(fù)胸內(nèi)壓的增加、再發(fā)性夜間低氧血和交感腎上腺活動(dòng)慢性增加。作為綜合征的中樞性睡眠呼吸暫停比OSAS較少見，但是可以在患與日間肺泡換氣不足或周期性呼吸有關(guān)的醫(yī)學(xué)、神經(jīng)學(xué)和/或神經(jīng)肌肉疾病的一大類患者中鑒定出來。中樞性睡眠呼吸暫停的決定性事件是向呼吸肌的中樞動(dòng)力的暫時(shí)性消失。所產(chǎn)生的呼吸暫停導(dǎo)致了與OSAS類似的一連串主要事件。幾種可能的機(jī)制可以導(dǎo)致睡眠期間的呼吸動(dòng)力的停止。首先是代謝性呼吸控制系統(tǒng)和呼吸神經(jīng)肌肉器的缺陷。其它中樞性睡眠呼吸暫停障礙是由于在其它方面完整的呼吸控制系統(tǒng)中暫時(shí)的不穩(wěn)定性。許多健康個(gè)體顯示了在睡眠期間的數(shù)量較小的中樞型呼吸暫停，特別是在睡眠開始時(shí)和在REM睡眠時(shí)。這些呼吸暫停與任何的生理或臨床紊亂無關(guān)，在具有臨床上顯著的中樞性睡眠呼吸暫停的個(gè)體中，體現(xiàn)該障礙的一連串主要事件導(dǎo)致了突出的生理和臨床后果。在患中樞性睡眠呼吸暫停的個(gè)體中，通常明顯具有肺泡換氣不足綜合征、日間高碳酸血癥和血樣不足，在臨床現(xiàn)象中再發(fā)性呼吸衰竭、紅細(xì)胞增多癥、肺動(dòng)脈高壓和右側(cè)心力衰竭的歷史占主要地位。睡眠不佳、早晨頭痛及日間疲勞和嗜睡的癥狀也是突出的。相反，在由呼吸動(dòng)力的不穩(wěn)定性導(dǎo)致的中樞性睡眠呼吸暫停的個(gè)體中，占主要地位的臨床現(xiàn)象是與睡眠障礙有關(guān)的特征，包括再發(fā)性夜間覺醒、早晨疲勞和日間嗜睡。當(dāng)前，對患有睡眠呼吸暫停和其他與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的成人最常見和最有效的治療是遞送正氣道壓力(PAP)的機(jī)械形式的療法。在PAP治療下，個(gè)體在睡眠時(shí)會(huì)在鼻子上配戴緊密配合的塑料面具。該面具與壓縮機(jī)相連，強(qiáng)迫氣體進(jìn)入鼻中，在患者氣道內(nèi)建立正壓力。該方法的原理是，對氣道施加壓力提供機(jī)械的“夾板”作用，這阻止了氣道塌陷，因此阻止了阻塞性睡眠呼吸暫停。雖然在大多數(shù)進(jìn)行PAP治療的患者中觀測到了有效的治療應(yīng)答，但很多患者對該裝置或壓力是不耐受的并退出了治療。此外，近來秘密的監(jiān)測研究清楚地表明，PAP治療的長期順應(yīng)性是非常差的。已經(jīng)嘗試用各種的上呼吸道和顱面手術(shù)方法來治療OSAS。在許多兒童中增殖腺扁桃體切除術(shù)似乎是OSAS的有效治療方法，但在患OSAS的成人患者中上呼吸道手術(shù)很少能治愈疾病。一般認(rèn)為手術(shù)的“成功”是將呼吸暫停的發(fā)病率降低50％，并且沒有有用的篩選方法來鑒定可能從手術(shù)中獲益的患者和可能沒有獲益的個(gè)體。在患睡眠呼吸暫停的患者中已經(jīng)嘗試了幾種類型的藥理學(xué)治療，但是，到目前為止還沒有一個(gè)被證明是普遍有用的。這些嘗試的綜述是由Hudgel[J.Lab.Clin.Med.，12613-18(1995)]提供的。由于其令人期待的呼吸刺激性質(zhì)，已經(jīng)試驗(yàn)了很多的化合物。包括(1)乙酰唑胺，一種碳酸酐酶抑制劑，在患原發(fā)性中樞性呼吸暫停的個(gè)體中產(chǎn)生不定的改善，但會(huì)導(dǎo)致阻塞性呼吸暫停增加，(2)甲羥孕酮，一種在OSAS中不顯示持續(xù)益處的孕激素，和(3)茶堿，一種通常用于治療哮喘的化合物，其對中樞性呼吸暫停的患者具有益處，但在阻塞性呼吸暫停的成年患者沒有作用。其他嘗試過的藥理學(xué)治療包括施用腺苷、腺苷類似物和腺苷重?cái)z取抑制劑(U.S.5,075,290)。特別地，腺苷是在體內(nèi)普遍存在的化合物并且在患OSAS的患者中水平升高，它顯示出了刺激呼吸的作用，在睡眠呼吸暫停的動(dòng)物模型中對于減少呼吸暫停多少是有效的。OSAS其他可能的藥理學(xué)治療選擇包括刺激腦活動(dòng)的試劑或阿片類拮抗劑。特別地，由于在OSAS中鑒定出了中樞性腦脊髓液阿片類活性增強(qiáng)，一個(gè)合乎邏輯的結(jié)論是，中樞刺激或阿片類拮抗劑對于治療OSAS是有幫助的。事實(shí)上，多沙普侖刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)和頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器，發(fā)現(xiàn)其可以減少呼吸暫停的長度，但是不能調(diào)節(jié)阻塞性睡眠呼吸暫停個(gè)體的平均動(dòng)脈血氧飽和度。阿片類拮抗劑納洛酮已知會(huì)刺激換氣，對于阻塞性睡眠呼吸暫停的個(gè)體僅是輕度有幫助的。由于OSAS與高血壓的發(fā)生高度相關(guān)，試劑例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑對于治療患高血壓的OSAS個(gè)體是有益的，但對于OSAS本身其不是可行的治療劑。最后，在患OSAS的個(gè)體中試驗(yàn)了數(shù)種在與呼吸有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的試劑。這些化合物中的大多數(shù)發(fā)展成為抗抑郁劑，通過增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的活性而發(fā)揮作用。在幾個(gè)小試驗(yàn)中試驗(yàn)了三環(huán)抗抑郁劑普羅替林，其具有不定的結(jié)果以及頻繁和顯著的副作用。由于5-羥色胺可以促進(jìn)睡眠和刺激呼吸，因此在患OSAS的個(gè)體中試驗(yàn)了一種5-羥色胺前體和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑-色氨酸。5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀在治療呼吸暫停中的應(yīng)用已經(jīng)是專利的主題(U.S.5,356,934)，但是初期的證據(jù)提示，這些化合物僅在約50％的患OSAS的患者中得到了可測定的益處。因此，考慮到對患與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的個(gè)體僅有的可行性治療法是患者順應(yīng)性較低的機(jī)械形式的療法(PAP)并希望實(shí)現(xiàn)藥理學(xué)治療的事實(shí)尚未實(shí)現(xiàn)，仍然需要簡單的基于藥理學(xué)的治療，其可以為廣泛基礎(chǔ)的患一系列與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的個(gè)體提供益處。而且也需要與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的可行治療法，其可以使其本身具有高度的患者順應(yīng)性。近來，在US6,331,536和6,727,242中公開了5-羥色胺受體拮抗劑在治療睡眠呼吸暫停中的應(yīng)用。這些專利也披露了5-羥色胺受體拮抗劑和激動(dòng)劑的組合。US6,727,242也披露了5-羥色胺受體拮抗劑(特別是昂丹司瓊)和選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)的組合在治療睡眠呼吸暫停中的應(yīng)用。需要提供一種制劑，其能在睡眠期間提供有效濃度的活性劑。一些活性劑具有不利的藥代動(dòng)力學(xué)，在睡前需要非常高的劑量或需要在睡眠期間給藥。本發(fā)明提供改善釋放的藥物組合物，在睡眠期間提供該治療，并進(jìn)一步提供以彼此同等的給藥方案施用的單一組合物或多劑型形式的該治療。發(fā)明簡述提供用于藥理學(xué)治療呼吸障礙的可口服的藥物組合物。更特別地，發(fā)展出了組合物，其包含用于緩解睡眠呼吸暫停(中樞性和阻塞性)和其他與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的5-羥色胺受體拮抗劑。一種優(yōu)選的組合物包含5-羥色胺受體拮抗劑和SSRI。一種優(yōu)選的5-羥色胺受體拮抗劑是昂丹司瓊。一種優(yōu)選的SSRI是氟西汀。另一個(gè)實(shí)施方案包含5-羥色胺受體拮抗劑和SNRI，優(yōu)選昂丹司瓊和米那普侖。另一個(gè)實(shí)施方案包含5-羥色胺受體拮抗劑和5-羥色胺受體激動(dòng)劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，改善昂丹司瓊的釋放以在長達(dá)12小時(shí)的治療范圍內(nèi)維持藥物血漿長平。優(yōu)選地，昂丹司瓊的制劑得到的釋放曲線，其通過在長達(dá)12小時(shí)里提供昂丹司瓊的釋放來補(bǔ)償昂丹司瓊相對較短(3-5小時(shí))的血漿半衰期。任選延遲SSRI、SNRI、或5-羥色胺受體激動(dòng)劑的釋放，以使睡眠紊亂最小。提供試劑盒，其包含劑量單位和說明書。也提供治療和改善呼吸障礙的方法。在本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供一種改善釋放5-羥色胺受體拮抗劑的藥物組合物，其中拮抗劑的釋放在相當(dāng)于患者睡眠時(shí)間的連續(xù)時(shí)間內(nèi)在需要5-羥色胺受體拮抗作用的所述患者的血漿中提供治療有效水平的拮抗劑。優(yōu)選該連續(xù)的時(shí)間是至少4小時(shí)并不超過睡眠時(shí)間1小時(shí)。特別地，所提供的拮抗時(shí)間為從施用該組合物后6到14小時(shí)，優(yōu)選從施用后7到12小時(shí)，更優(yōu)選8到10小時(shí)。特別地，該藥物在施用該組合物后0到2小時(shí)開始提供該治療有效水平，并延長至施用該組合物后6到14小時(shí)，更優(yōu)選從施用該組合物后15分鐘到1.5小時(shí)開始并延長至施用該組合物后7到12小時(shí)的連續(xù)時(shí)間，更優(yōu)選從15分鐘到1.5小時(shí)開始并延長至施用后8到10小時(shí)。本發(fā)明的第二個(gè)方面提供一種藥物組合物，包含5-羥色胺受體拮抗劑以及SSRI、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)和5-羥色胺受體激動(dòng)劑中的至少一種，當(dāng)施用于需要的患者時(shí)其產(chǎn)生治療效果，其中釋放速率和劑量有效地緩解與睡眠有關(guān)的呼吸障礙。5-羥色胺受體拮抗劑優(yōu)選血漿半衰期小于6小時(shí)，更優(yōu)選3到5小時(shí)，最優(yōu)選昂丹司瓊或其類似物。SSRI、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑或5-羥色胺受體拮抗劑是氟西汀。這些第二方面的組合物在睡眠時(shí)間內(nèi)提供第一方面的5-羥色胺受體拮抗劑釋放曲線，并提供治療有效血漿水平的所述5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)和5-羥色胺受體激動(dòng)劑。該水平可以在整個(gè)治療期間維持，不管是睡眠還是清醒，因?yàn)檫@些活性劑具有相對較長的半衰期。附圖簡述附圖1描述的是本發(fā)明的片劑，顯示了由聚合物包衣包圍的昂丹司瓊和氟西汀的芯，并進(jìn)一步用包含昂丹司瓊的包衣包圍。該片劑任選進(jìn)一步用腸溶性聚合物包被，使藥物不會(huì)在胃的酸性環(huán)境中釋放。附圖2描述的是本發(fā)明的片劑，顯示了由聚合物包衣包圍的昂丹司瓊的芯，并進(jìn)一步用包含昂丹司瓊和氟西汀的包衣包圍。該片劑任選進(jìn)一步用腸溶性聚合物包被，使藥物不會(huì)在胃的酸性環(huán)境中釋放。附圖3是描述的是本發(fā)明的膠囊劑，顯示了包含昂丹司瓊片劑和氟西汀片劑的膠囊劑。昂丹司瓊片劑任選是延長釋放片劑。昂丹司瓊延長釋放片劑任選用包含昂丹司瓊的包衣包圍。氟西汀片劑包含任選由聚合物的包衣包圍的芯。應(yīng)當(dāng)理解的是，通過改變用于片劑包衣的聚合物組成，可以調(diào)節(jié)氟西汀釋放的時(shí)間。該膠囊劑任選進(jìn)一步用腸溶性聚合物包被，使藥物不會(huì)在胃的酸性環(huán)境中釋放。附圖4是描述的是本發(fā)明的膠囊劑，顯示了包含昂丹司瓊片劑和氟西汀片劑的膠囊劑。昂丹司瓊片劑包含由聚合物的包衣包圍的昂丹司瓊芯，進(jìn)一步用包含昂丹司瓊的包衣包圍。氟西汀片劑包含任選由聚合物的包衣包圍的芯。應(yīng)當(dāng)理解的是，通過改變用于片劑包衣的聚合物組成，氟西汀可以與第二脈沖的昂丹司瓊同時(shí)或在不同時(shí)間釋放。該膠囊劑任選進(jìn)一步用腸溶性聚合物包被，使藥物不會(huì)在胃的酸性環(huán)境中釋放。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于預(yù)防或改善與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的藥物制劑，該制劑包含有效劑量的5-羥色胺受體拮抗劑，和5-羥色胺受體激動(dòng)劑和/或SSRI和/或5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)。該制劑適合施用于需要該治療的患者。該組合的組分可以是單一一種5-羥色胺受體亞型或超過一種的5-羥色胺受體亞型。上述方法的給藥途經(jīng)可以是任何的全身方式，例如口服、腹膜內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮或其他給藥途經(jīng)。也可以使用微滲透泵和定時(shí)釋放藥丸或其他的緩釋施藥劑型。對于給藥途經(jīng)的僅有限制使得最終將藥物制劑遞送到了適當(dāng)?shù)氖荏w上。與睡眠有關(guān)的呼吸障礙包括但不限于，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、早產(chǎn)兒的呼吸暫停、先天性中樞性肺換氣不足綜合征、肥胖通氣低下綜合征、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、陳-施二氏呼吸和打鼾。5-羥色胺受體拮抗劑可以以其游離堿形式或作為季銨鹽形式使用。通過反應(yīng)性烷基鹵化物例如碘甲烷、碘乙烷或各種芐基鹵化物將叔氮原子轉(zhuǎn)變成季銨鹽，就會(huì)發(fā)生這類5-羥色胺受體拮抗劑的季銨化。5-羥色胺拮抗劑的一些四價(jià)形式，特別是甲基化的扎托司瓊，顯示出其缺乏通過血-腦屏障的能力(Gidda等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.273695-701(1995))，因此，僅對外周神經(jīng)系統(tǒng)具有作用。將5-羥色胺受體拮抗劑定義為化合物本身和其藥學(xué)可接受的鹽之一。1.定義“延遲釋放劑型”是指在施用后非迅速地而是在某個(gè)時(shí)間釋放一種藥物(或多種藥物)的劑型?！把娱L釋放劑型”是指與作為常規(guī)劑型(例如溶液或藥物速釋的常規(guī)固體劑型)存在的藥物相比，使給藥頻率至少降低2倍的劑型。“脈沖式釋放劑型”是指模擬多次給藥曲線，而不需重復(fù)給藥，并且與作為常規(guī)劑型(例如溶液或藥物速釋的常規(guī)固體劑型)存在的藥物相比，使給藥頻率至少降低2倍的劑型。脈沖式釋放曲線的特征是在不釋放期(遲滯時(shí)間)后藥物快速釋放。“改善釋放的劑型”是指選擇作為藥物釋放特性的時(shí)間、過程和/或位置以實(shí)現(xiàn)常規(guī)劑型例如溶液、軟膏或速溶劑型無法提供的治療或便利目的的劑型。延遲釋放和延長釋放劑型及它們的組合是改善釋放的劑型的幾種類型。本發(fā)明的藥物組合可以使其任意或全部組分為改善釋放的劑型?！案纳漆尫诺乃幬锝M合物”使其至少一種組分呈改善釋放的劑型。本文使用的“活性化合物”除了是它們的游離堿和季化形式外，也包括活性化合物藥學(xué)可接受的藥理活性衍生物，包括各對映體和它們藥學(xué)可接受的鹽、對映體的混合物和它們藥學(xué)可接受的鹽，以及活性化合物的活性代謝產(chǎn)物和它們藥學(xué)可接受的鹽，除非另有說明。應(yīng)當(dāng)理解，在一些情況中，需要根據(jù)活性化合物的外消旋混合物的相對活性，調(diào)整對映體、衍生物和代謝產(chǎn)物的劑量。本文使用的“藥學(xué)可接受的鹽”是指所述化合物的衍生物，其中通過制備其酸或堿鹽來修飾母體化合物。藥學(xué)可接受的鹽的例子包括但不限于，堿性殘基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿性或有機(jī)鹽。藥學(xué)可接受的鹽包括母體化合物由比如非毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)的非毒性鹽包括，由無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等形成的那些；和由有機(jī)酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、戊二酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羥乙磺酸制備的鹽。該化合物的藥學(xué)可接受的鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般地，這些鹽的制備包括，將游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機(jī)溶劑，或兩者的混合物中反應(yīng)；一般地，優(yōu)選非水介質(zhì)例如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在Remington′sPharmaceuticalSciences，20thed.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，第704頁中可以找到適當(dāng)?shù)柠}的列表。本文使用的短語“藥學(xué)可接受的”是指這些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合用于與人和動(dòng)物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變應(yīng)性應(yīng)答、或其他問題，或有與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的并發(fā)癥。本文使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指由通過相同鍵結(jié)合的相同原子構(gòu)成的化合物，但具有不可互換的不同的空間結(jié)構(gòu)。三維結(jié)構(gòu)稱作構(gòu)型。在本文中使用的術(shù)語“對映體”是指兩種立體異構(gòu)體，其分子是互相不重疊的鏡像。本文使用的術(shù)語“旋光異構(gòu)體”相當(dāng)于術(shù)語“對映體”。術(shù)語“外消旋體”、“外消旋混合物”或“外消旋變體”是指相同份數(shù)的對映體的混合物。術(shù)語“手性中心”是指與四個(gè)不同基團(tuán)連接的碳原子。本文使用的術(shù)語“對映體富集”是指一種對映體的量相對于另一種升高。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法，例如含手性柱的氣相或高效液相色譜法很容易即可確定對映體富集。使用本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如如J.Jacques等人，″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，JohnWiley和Sons，Inc.，1981所述，選擇有效分離對映體對必需的適當(dāng)?shù)氖中灾?、洗脫液和條件在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。拆分的例子包括非對映體鹽/衍生物的重結(jié)晶或制備性手性色譜法。2.5-羥色胺受體拮抗劑示例性的5-羥色胺受體拮抗劑包括但不限于，游離堿形式或季銨形式的下列化合物扎托司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊、氫化多拉司瓊、麥司卡林、奧昔托隆、高氯環(huán)秦、哌拉平、昂丹司瓊、酮色林、洛沙平、奧氮平、氯丙嗪、氟哌啶醇、r(+)昂丹司瓊、西沙必利、去甲西沙必利、(+)西沙必利、(-)西沙必利、(+)去甲西沙必利、(-)去甲西沙必利、去甲奧氮平、2-羥甲基奧氮平、1-(2-氟苯基)-3-(4-羥基氨乙基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨乙基)-肟、利培酮、賽庚啶、氯氮平、美西麥角、格拉司瓊、米安色林、利坦色林、cnanserin、LY-53，857、甲麥角林、LY-278，584、美賽西平(methiothepin)、p-NPPL、NAN-190、哌嗪、SB-206553、SDZ-205，557、3-托烷基-吲哚-3-羧酸酯、3-托烷基-吲哚-3-羧酸酯甲碘化物和其他5-羥色胺受體拮抗劑和其季銨形式或它們的藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選的5-羥色胺受體拮抗劑是昂丹司瓊。2.1昂丹司瓊(CAS#116002-70-1)鹽酸昂丹司瓊(HCl)是昂丹司瓊的二水合、外消旋形式，是5-羥色胺5-HT3受體類型的選擇性阻滯劑。二水合昂丹司瓊HCl是白至灰白色粉末，可溶于水和生理鹽水?；瘜W(xué)上，它是二水合單鹽酸(±)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮。經(jīng)驗(yàn)式是C18H19N3O·HCl-2H2O，分子量為365.9。昂丹司瓊在胃腸道中良好地吸收，發(fā)生一些首過代謝。在施用單片8mg片劑后，其在健康個(gè)體中的平均生物利用度是約56％。昂丹司瓊的系統(tǒng)性暴露不隨著劑量成比例地增加。16-mg片劑的AUC大于從8-mg片劑劑量預(yù)期的24％。這反映了在較高口服劑量時(shí)首過代謝有一定的降低。當(dāng)食物存在時(shí)也會(huì)稍微增強(qiáng)生物利用度，但是不受抗酸劑的影響。昂丹司瓊在人體中的半衰期是3-5小時(shí)。昂丹司瓊在人體內(nèi)強(qiáng)代謝，約5％的放射性標(biāo)記劑量會(huì)從尿中作為母體化合物回收。主要代謝途徑是在吲哚環(huán)上的羥基化，然后結(jié)合葡糖苷酸或硫酸酯。盡管一些未結(jié)合的代謝產(chǎn)物具有藥理活性，并沒有發(fā)現(xiàn)它們在血漿中的濃度可能顯著地有助于昂丹司瓊的生物活性。在以單劑量給出的昂丹司瓊的處理中顯示出了性別差異。昂丹司瓊吸收的程度和速率在女子中要大于男子。在女子中清除率較慢，表觀分布容積(根據(jù)體重調(diào)節(jié))較小，并且較高的絕對生物利用度導(dǎo)致了血漿昂丹司瓊的水平較高。這些較高的血漿水平可以通過男子和女子之間體重的差異而得到部分的解釋。但不知道這些與性別相關(guān)的差異在臨床上是否重要。關(guān)于昂丹司瓊臨床藥理學(xué)的更多信息可以參見2005出版的PhysicianDeskReferenceunderZofran商品名(GlaxoSmithKline)。3.5-羥色胺受體激動(dòng)劑示例性的5-羥色胺受體激動(dòng)劑包括但不限于，8-OH-DPAT、舒馬曲坦、L694247(2-[5-[3-(4-甲基磺酰氨基)芐基-1-1，2，4-二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基]乙胺)、丁螺環(huán)酮、alnitidan、扎螺酮、伊沙匹隆、吉哌隆、佐米曲普坦、利扎曲坦(risatriptan)、311C90、α.-Me-5-HT、BW723C86(1-[5(2-噻吩基甲氧基)-1H-3-吲哚基[丙-2-胺鹽酸鹽]和MCPP(間氯苯基哌嗪)。5-羥色胺受體激動(dòng)劑定義為化合物本身和其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選的5-羥色胺受體激動(dòng)劑包括丁螺環(huán)酮、佐米曲普坦和利扎曲坦。4.選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑示例性的選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑包括但不限于氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭、諾氟西汀、r(-)氟西汀、s(+)氟西汀、去甲基舍曲林、去甲基西酞普蘭、文拉法辛、米那普侖、西布曲明、奈法唑酮、R-羥基奈法唑酮、(-)文拉法辛和(+)文拉法辛。選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑被定義為其化合物本身和其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選的SSRI包括氟西汀、帕羅西汀和米那普侖。4.1氟西汀(CAS#54910-89-3)鹽酸氟西汀是一種口服的精神治療藥。它也出售用于治療經(jīng)前焦慮癥(Sarafem，鹽酸氟西汀)。其命名為鹽酸(±)-N-甲基-3-苯基-3-[((α)，(α)，(α)-三氟-對甲苯基)氧]丙胺，經(jīng)驗(yàn)式是C17H18F3NOHCl。分子量是345.79。鹽酸氟西汀是白色到灰白色晶狀固體，在水中的溶解度是14mg/mL。在男子中，在口服單劑量40-mg6到8小時(shí)后，觀測到氟西汀的血漿濃度峰值為15到55ng/mL。氟西汀在肝中強(qiáng)代謝成諾氟西汀和許多其它未鑒定的代謝產(chǎn)物。唯一鑒定的活性代謝產(chǎn)物，諾氟西汀是由氟西汀的去甲基化形成的。在動(dòng)物模型中，S-諾氟西汀是5-羥色胺攝取的有效的和選擇性的抑制劑，具有與R-或S-氟西汀基本相當(dāng)?shù)幕钚?。R-諾氟西汀對于5-羥色胺攝取抑制的有效性顯著小于母體藥物。清除的主要途徑似乎是肝代謝成由腎分泌的非活性代謝產(chǎn)物。氟西汀通過抑制快眼動(dòng)期睡眠和增加夜間覺醒來影響睡眠結(jié)構(gòu)。在針對氟西汀(20、40和60mg)作用的研究中，對于在健康成年人中的夜間睡眠和對于日間的機(jī)敏性，藥物減少了總睡眠時(shí)間和快眼動(dòng)期(REM)睡眠的持續(xù)時(shí)間，增加了在夜間的覺醒活動(dòng)和1級(昏睡)睡眠。這提示血清素能性系統(tǒng)對整個(gè)睡眠-失眠連續(xù)區(qū)具有廣泛的影響(Nicholson，A.N.和Pascoe，P.A.，Neuropharmacology，1988，27(6)597-602)。在另一項(xiàng)研究中，氟西汀治療顯著地增加了動(dòng)眼的次數(shù)，EOG和EMG活動(dòng)的振幅在REM、1、2級和慢波睡眠的治療中顯著增大。所有患者在至少一級的睡眠中顯示了EOG和EMG異常情況。34％的患者在每一級睡眠的治療中都顯示了EOG和EMG的活動(dòng)增強(qiáng)。這表明，氟西汀誘導(dǎo)的眼球運(yùn)動(dòng)的異常情況可能是5-羥色胺和次級多巴胺能作用的有效性增強(qiáng)的結(jié)果(ArmitageR等人，Neuropsychopharmacology，1995，12(2)159-165)。關(guān)于氟西汀臨床藥理學(xué)的更多信息可以參見2005年出版的PhysicianDeskReferenceunderProzac商品名(Lilly)。5.5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑示例性的SNRI包括，米那普侖、文拉法辛、度洛西汀。優(yōu)選的SNRI是米那普侖。本發(fā)明的優(yōu)選組合是昂丹司瓊和改善釋放的氟西汀。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選組合是改善釋放的昂丹司瓊和立即釋放的氟西汀。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選組合是改善釋放的昂丹司瓊和改善釋放的氟西汀。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是昂丹司瓊和改善釋放的帕羅西汀。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是改善釋放的昂丹司瓊和改善釋放的帕羅西汀。一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是昂丹司瓊和改善釋放的米那普侖?？商娲膬?yōu)選實(shí)施方案是其中昂丹司瓊組分是改善釋放的劑型，組合氟西汀或帕羅西汀或米那普侖，其是常規(guī)或改善釋放的劑型。6.與其它活性化合物的組合5-羥色胺受體拮抗劑和5-羥色胺受體激動(dòng)劑、或5-羥色胺受體拮抗劑和SSRI的藥物組合可以與其它活性化合物輔助施用，例如鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、退熱藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥、抗精神病藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、心血管藥、皮質(zhì)激素、多巴胺能藥、電解質(zhì)、胃腸藥、肌松藥、營養(yǎng)藥、維生素、擬副交感神經(jīng)藥、興奮藥、食欲抑制藥和抗發(fā)作性睡眠藥?？梢耘c昂丹司瓊或昂丹司瓊-氟西汀組合輔助施用的化合物的具體例子包括但不限于醋氯芬酸、對乙酰氨基酚、adomexetine、阿莫曲普坦、阿普唑侖、金剛烷胺、安西奈德、氨基環(huán)丙烷、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、苯丙胺、阿立哌唑、阿司匹林、阿托西汀、阿扎司瓊、阿扎他定、倍氯米松、貝那替秦、苯洛芬、柏莫洛芬、倍他米松、比西發(fā)定、溴隱亭、布地奈德、丁丙諾啡、安非他酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、布替林、咖啡因、卡馬西平、卡比多巴、卡立普多、塞來考昔、氯氮、氯丙嗪、水楊酸膽堿、西酞普蘭、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、氯尼他秦、氯氮、氯噻西泮、氯唑侖、氯氮平、可待因、皮質(zhì)酮、可的松、環(huán)苯扎林、賽庚啶、地美替林、地昔帕明、地索嗎啡、地塞米松、地塞比諾、硫酸右苯丙胺、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地西泮、二苯西平、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫麥角胺、雙氫嗎啡、二甲他林、divalproxex、dizatriptan、多拉司瓊、多奈哌齊、度硫平、多塞平、度洛西汀、麥角胺、依他普侖、舒樂安定、乙琥胺、依托度酸、非莫西汀、fenamate、非諾洛芬、芬太尼、氟地西泮、氟西汀、氟奮乃靜、氟西泮、氟比洛芬、氟他唑侖、氟伏沙明、夫羅曲普坦、加巴噴丁、加蘭他敏、吉哌隆、ginkobilboa、格拉司瓊、氟哌啶醇、石杉堿甲、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥嗪、布洛芬、丙米嗪、indiplon、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊普吲哚、伊沙匹隆、ketaserin、酮洛芬、酮咯酸、來索吡瓊、左旋多巴、脂肪酶、洛非帕明、勞拉西泮、洛沙平、馬普替林、馬吲哚、甲芬那酸、褪黑激素、美利曲辛、美金剛、哌替啶、甲丙氨酯、美沙拉秦、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、去氧麻黃堿、美索巴莫、甲基多巴、哌甲酯、水楊酸甲酯、美西麥角、甲氧氯普胺、米安色林、米非司酮、米那普侖、米那普令、米氮平、嗎氯貝胺、modafonil(抗發(fā)作性睡眠藥)、嗎茚酮、嗎啡、鹽酸嗎啡、萘丁美酮、納多洛爾、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、加巴噴丁、諾米芬辛、去甲替林、奧氮平、奧沙拉秦、昂丹司瓊、奧匹哌醇、奧芬那君、奧沙氟生、哌拉嗪、奧沙西泮、羥色氨酸、羥考酮、羥嗎啡酮、胰脂肪酶、帕瑞考昔、帕羅西汀、匹莫林、噴他佐辛、胃蛋白酶、奮乃靜、非那西丁、苯甲曲秦、芬美曲秦、保泰松、苯妥英、磷脂酰絲氨酸、匹莫齊特、吡吲哚、吡羅昔康、苯噻啶、苯噻啶、普拉克索、潑尼松龍、潑尼松、普加巴林、普萘洛爾、丙吡西平、右丙氧芬、普羅替林、夸西泮、奎紐帕明、瑞波西汀(reboxitine)、利舍平、利培酮、利坦色林、利凡斯的明、利扎曲普坦、羅非考昔、羅匹尼羅、羅替戈汀、雙水楊酯、舍曲林、西布曲明、西地那非、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒馬曲坦、他克林、替馬西泮、tetrabenozine、噻嗪類、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、硫必利、tiasipirone、替扎尼定、托芬那辛、托美丁、托洛沙酮、托吡酯、曲馬多、曲唑酮、三唑侖、三氟拉嗪、曲美芐胺、曲米帕明、托烷司瓊、伐地考昔、丙戊酸、文拉法辛、維洛沙秦、維生素E、齊美定、齊拉西酮、佐米曲普坦、唑吡旦、佐匹克隆及其異構(gòu)體、鹽和組合。輔助施用是指在相同劑型中同時(shí)施用這些化合物，在分開的劑型中同時(shí)施用，和單獨(dú)施用這些化合物。7.制劑用藥學(xué)可接受的“載體”制備制劑，其中載體包含認(rèn)為安全和有效的物質(zhì)，并可以施用于個(gè)體而沒有不希望的生物學(xué)副作用或不想有的相互作用。該“載體”是存在于藥物制劑中除活性成分以外的所有組分。術(shù)語“載體”包括但不限于稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑和包衣組合物。“載體”也包括包衣組合物的所有組分，其可以包括增塑劑、顏料、著色劑、穩(wěn)定劑和助流劑。延遲釋放制劑可以參考例如″Pharmaceuticaldosageformtablets″，eds.Liberman等人(NewYork，MarcelDekker，Inc.，1989)，″Remington-Thescienceandpracticeofpharmacy″，20thed.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000，和″Pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems″，6thEdition，Ansel等人，(Media，PAWilliamsandWilkins，1995)所述來制備，這些參考文獻(xiàn)提供制備片劑和膠囊及片劑、膠囊和顆粒的延遲釋放劑型的載體、材料、設(shè)備和方法的信息。適當(dāng)?shù)陌挛镔|(zhì)的例子包括但不限于纖維素聚合物例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、丙烯酸聚合物和共聚物，和商業(yè)銷售的商品名為Eudragit(RothPharma，Westerstadt，Germany)的甲基丙烯酸樹脂、玉米蛋白、蟲膠和多糖。此外，包衣物質(zhì)可以包含常規(guī)的載體，例如增塑劑、顏料、著色劑、助流劑、穩(wěn)定劑、成孔劑和表面活性劑。任選在包含藥物的片劑、珠、顆?；蛭⒘Ｖ写嬖诘乃帉W(xué)可接受的賦形劑包括但不限于稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑。稀釋劑也稱作“填充劑”一般地對于增加固體劑型的體積是必要的，以使得實(shí)際大小可以用于壓片或形成珠和顆粒。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ǖ幌抻诙狭姿岫}、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、水解淀粉、預(yù)膠化淀粉、二氧化硅、氧化鈦、硅酸鎂鋁和糖粉。粘合劑用于為固體制劑賦予粘合性質(zhì)，因此確保了片劑或珠或顆粒在形成劑型后保持完整無損。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┎牧习ǖ幌抻诘矸?、預(yù)膠化淀粉、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蠟、天然和合成樹膠類例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、藻酸鈉、纖維素，包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素和veegum，和合成的聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮。潤滑劑是用于方便片劑的制造。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┑睦影ǖ幌抻谟仓徭V、硬脂酸鈣、硬脂酸、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、滑石和液狀石蠟。崩解劑是用于在施用后促進(jìn)劑型崩解或“破碎”，一般包括但不限于淀粉、淀粉羥醋酸鈉、羧甲基淀粉鈉、羥甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、粘土、纖維素、alginine、樹膠類或交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)PVP(PolyplasdoneXL，來自GAFChemicalCorp)。穩(wěn)定劑是用于抑制或阻止藥物的分解反應(yīng)，包括例如氧化反應(yīng)。表面活性劑可以是陰離子、陽離子、兩性或非離子表面活性劑。適當(dāng)?shù)年庪x子表面活性劑包括但不限于包含羧酸根、磺酸根和硫酸根離子的那些。陰離子表面活性劑的例子包括長鏈烷基磺酸和烷基芳基磺酸的鈉、鉀、銨鹽例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基鈉磺基琥珀酸酯例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基鈉磺基琥珀酸酯例如鈉二-(2-乙基thioxyl)-磺基琥珀酸酯；和烷基硫酸酯鹽例如月桂基硫酸酯鈉。陽離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物例如苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、硬脂基二甲基芐基氯化銨、聚乙烯和椰子胺。非離子表面活性劑的例子包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、山梨坦?；?、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、Poloxamer401、硬脂酰單異丙醇酰胺和聚氧乙烯氫化牛油酰胺。兩性表面劑的例子包括N-月桂基-β-丙氨酸鈉、N-月桂基-β-亞氨基二丙酸鈉、myristoamphoacetate、月桂基甜菜堿和月桂基磺基甜菜堿。如果必要，片劑、珠、顆?；蛭⒘Ｒ部梢园倭康姆嵌拘暂o助物質(zhì)例如濕潤劑或乳化劑、染料、pH緩沖劑和防腐劑。劑型的立即釋放劑量單位，即片劑、多個(gè)包含藥物的珠、顆?；蛭⒘＃蛘甙滦緞┬偷耐鈱?包含常規(guī)賦形劑和治療有效量的活性劑。立即釋放的劑量單位可以包被或可以不包被，可以與或可以不與延遲釋放的劑量單位混合(如立即釋放的包含藥物的顆粒、微?；蛑楹脱舆t釋放的包含藥物的顆?；蛑榈哪z囊化混合物的情況)。制備立即釋放的片劑的優(yōu)選方法(例如摻入到膠囊中)包括壓制包含藥物的混合物，例如顆粒的混合物，其用直接混合、濕法制?；蚋煞ㄖ屏５姆椒ㄖ苽?。立即釋放的片劑也可以模制而不壓制，從包含適當(dāng)?shù)乃苄詽櫥瑒┑臐裎镔|(zhì)開始。但是，本文優(yōu)選的片劑是用壓制而不是模制制備的。形成包含藥物的立即釋放混合物的優(yōu)選方法是直接混合藥物顆粒和一種或多種賦形劑例如稀釋劑(或填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑等等。作為直接混合物的可替代方案，可以通過使用濕法制?；蚋煞ㄖ屏７ㄖ苽浒幬锏幕旌衔?。也可以通過很多常規(guī)技術(shù)中的任一種，典型地從流體分散體系開始，來制備包含活性劑的珠。例如制備包含藥物的珠的典型方法包括混合活性劑和常規(guī)的藥物賦形劑例如微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、滑石、硬脂酸金屬鹽、二氧化硅等等。該混合物用于包被珠芯，例如大小為約20到60目的糖球(或稱作“non-pareil”)。制備藥珠的可替代方法是混合藥物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸鎂、崩解劑等等，擠出該混合物，滾圓擠出物，干燥，任選包衣以形成立即釋放的珠。在每個(gè)劑量中釋放的活性劑的量將是治療有效量。7.1延遲釋放劑型延遲釋放制劑是通過用聚合物薄膜包被固體劑型產(chǎn)生的，該聚合物薄膜在胃的酸性環(huán)境中是不溶的，而在小腸的中型環(huán)境中可溶。例如可以通過用選擇的包衣物質(zhì)包被藥物或包含藥物的組合物來制備延遲釋放的劑量單位。包含藥物的組合物可以是，例如用于摻入到膠囊中的片劑，用作“包衣芯”劑型的內(nèi)芯的片劑，或多個(gè)用于摻入到片劑或膠囊中的包含藥物的珠、微?；蝾w粒。優(yōu)選的包衣物質(zhì)包括可生物蝕解的、可逐漸水解的、可逐漸溶于水的和/或酶可降解的聚合物，并且可以是常規(guī)的“腸溶性”聚合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到，腸溶性聚合物在下胃腸道的較高pH環(huán)境中變得可溶，或隨著劑型通過胃腸道而緩慢侵蝕，而酶可降解的聚合物通過在下胃腸道，特別是結(jié)腸中存在的細(xì)菌酶而降解。產(chǎn)生延遲釋放的適當(dāng)包衣材料包括但不限于纖維素類聚合物例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和/或甲基丙烯酸乙酯形成的，和其他商品名為Eudragit(RohmPharma；Westerstadt，Germany)的市售其它甲基丙烯酸樹脂，包括EudragitL30D-55和L100-55(在pH5.5及以上可溶)、EudragitL-100(在pH6.0及以上可溶)，EudragitS(在pH7.0及以上可溶，這是酯化程度較高的結(jié)果)、和EudragitNE，RL和RS(具有不同程度滲透性和膨脹度的水不溶性聚合物)；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯、醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、醋酸乙烯巴豆酸共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；酶可降解的聚合物例如偶氮類聚合物、果膠、殼聚糖、直鏈淀粉和瓜爾膠；玉米蛋白和蟲膠。也可以使用不同包衣物質(zhì)的組合。使用不同聚合物的多層包衣也是適用的?？梢允褂镁酆衔锏幕旌衔镆栽谒幬镝尫胖袑?shí)現(xiàn)需要的延遲。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過評價(jià)由不同量的各種包衣物質(zhì)制備的片劑、珠和顆粒各自的釋放曲線，容易地確定特定包衣物質(zhì)的優(yōu)選包衣重量。這是產(chǎn)生需要的釋放特性而使用的物質(zhì)、方法和劑型的組合，是可以進(jìn)根據(jù)臨床研究即可確定的。包衣組合物可以包括常規(guī)的添加劑，例如增塑劑、顏料、著色劑、穩(wěn)定劑、助流劑等等，增塑劑一般是用于降低包衣的脆性，相對于聚合物的干重一般是約10重量％到50重量％。典型的增塑劑的例子包括聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰單酸甘油酯。穩(wěn)定劑優(yōu)選是用于穩(wěn)定分散體系中的微粒。典型的穩(wěn)定劑是非離子乳化劑例如山梨坦酯、聚山梨酯和聚乙烯吡咯烷酮。推薦助流劑用于在成膜和干燥期間降低粘著效應(yīng)，其一般在包衣溶液中約占聚合物重量的25重量％到100重量％。一種有效的助流劑是滑石。也可以使用其他的助流劑例如硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯。也可以使用顏料例如二氧化鈦。也可以向包衣組合物中加入少量的消泡劑例如硅酮(例如二甲聚硅氧烷)。7.2脈沖式釋放劑型可以通過選擇用于在特定時(shí)間點(diǎn)釋放第二次和任何進(jìn)一步的脈沖的聚合物包被活性成分來實(shí)現(xiàn)活性成分的脈沖式釋放。本發(fā)明的該實(shí)施方案可以施用提供活性成分第一次釋放(脈沖)，然后在活性成分的第二次脈沖前有一個(gè)需要的延遲的劑型。在該方法中選擇聚合物以便以所選擇的時(shí)間間隔遞送第二次脈沖。可以根據(jù)需要的活性成分的血漿水平的藥代動(dòng)力學(xué)選擇時(shí)間間隔，和/或可以根據(jù)第二次脈沖的釋放位點(diǎn)來選擇。該組合物提供治療有效劑量的昂丹司瓊的初始快速釋放，然后是所謂的“延遲釋放”脈沖，以從劑型中釋放出第二次和任選第三次的活性成分的延遲劑量。通過摻入立即釋放的劑量單位和一種或多種活性劑的延遲釋放劑量單位，該劑型模擬了多次劑量曲線而不需要重復(fù)給藥，即只施用一次。例如當(dāng)該劑型包含立即釋放的劑量單位和一個(gè)延遲釋放的劑量單位時(shí)，該劑型提供一日兩次的給藥曲線。可替代的，當(dāng)該劑型包含立即釋放的劑量單位和兩個(gè)延遲釋放的劑量單位時(shí)，則提供一日三次的給藥曲線。該制劑提供脈沖式釋放劑型，其中該劑型包含立即釋放的劑量單位、延遲釋放的劑量單位和任選的第二次延遲釋放的劑量單位。該立即釋放的劑量單位包含在該劑型口服施用于患者后基本上立即釋放的活性劑的第一劑量。該延遲釋放的劑量單位包含活性劑的第二次劑量和直至口服該劑型后約3小時(shí)到少于14小時(shí)延遲釋放該第二次劑量的裝置。當(dāng)存在時(shí)，第二次延遲釋放的劑量單位包含活性劑的第三次劑量和直至口服該劑型后至少5小時(shí)到約18小時(shí)延遲釋放該第三次劑量的裝置。每種劑型包含治療有效量的活性劑。對于模擬一日兩次給藥曲線的劑型，在初次脈沖中釋放出了該劑型中活性劑總量的約30重量％到80重量％，優(yōu)選40重量％到70重量％，相應(yīng)地在第二次脈沖中釋放出該劑型中活性劑總量的約70重量％到20重量％，優(yōu)選60重量％到30重量％。對于模擬一日兩次給藥曲線的劑型，第二次脈沖優(yōu)選是在施用后約3小時(shí)到小于14小時(shí)，最優(yōu)選約5小時(shí)到12小時(shí)后釋放。對于模擬一日三次給藥曲線的劑型，在初次脈沖中釋放出了該劑型中活性劑總量的約25重量％到40重量％，在第二和第三次脈沖的每次中釋放出該劑型中活性劑總量的約25重量％到40重量％。對于模擬一日三次給藥曲線的劑型，第二次脈沖的釋放優(yōu)選是在口服后約3小時(shí)到10小時(shí)，和最優(yōu)選約4到9小時(shí)后發(fā)生。第三次脈沖的釋放是第二次脈沖后約2小時(shí)到約8小時(shí)后發(fā)生的，典型地是在口服后約5小時(shí)到約18小時(shí)后發(fā)生的。在一個(gè)方面，使用包含封閉膠囊的劑型，其中該膠囊包納至少兩個(gè)包含藥物的劑量單位，每個(gè)劑量單位包含兩個(gè)或多個(gè)壓制的片劑，或可以包含多個(gè)珠、顆?；蛭⒘＃灰總€(gè)劑量單位具有不同的藥物釋放曲線即可。該立即釋放的劑量單位在口服后基本上立即釋放藥物，以提供初次劑量。該延遲釋放的劑量單位在口服后約3到14小時(shí)釋放藥物，以提供第二次劑量。最后，任選的第二延遲釋放的劑量單位在第二次劑量釋放后約2小時(shí)到8小時(shí)釋放藥物，典型地在口服后5小時(shí)到18小時(shí)釋放藥物。另一種劑型包含壓制的片劑，其具有包含藥物的立即釋放的劑量單位、延遲釋放的劑量單位和任選的第二延遲釋放的劑量單位。在該劑型中，立即釋放的劑量單位包含多個(gè)珠、顆?；蛭⒘＃诳诜蠡旧狭⒓瘁尫潘幬?，以提供初次劑量。該延遲釋放的劑量單位包含多個(gè)包衣的珠或顆粒，在口服后約3到14小時(shí)釋放藥物，以提供第二次劑量。任選的第二延遲釋放的劑量單位包含包衣的珠或顆粒，在施用初次延遲釋放劑量后約2到8小時(shí)，典型地在口服后5小時(shí)到18小時(shí)釋放藥物。在延遲釋放的劑量單位中的珠或顆粒是用可生物蝕解的聚合物材料包被的。該包衣防止了藥物直至適當(dāng)?shù)臅r(shí)間之前的釋放，即對于該延遲釋放的劑量單位為口服后約3小時(shí)到少于14小時(shí)，而對于該任選的第二延遲釋放的劑量單位為口服后至少5小時(shí)到約18小時(shí)。在該劑型中，各組分可以混合到片劑中或可以疊層，形成層狀片劑。另一種劑型是片劑，其具有包含藥物的立即釋放的劑量單位、延遲釋放的劑量單位和任選的第二延遲釋放的劑量單位，其中該立即釋放的劑量單位包含在口服后基本上立即釋放藥物的外層。但是剩余的延遲釋放劑量的設(shè)置則取決于該劑型是設(shè)計(jì)用于模擬一日兩次的給藥還是一日三次的給藥。在模擬一日兩次劑量的劑型中，延遲釋放的劑量單位包含用可生物蝕解的聚合物包被的內(nèi)芯。施用該包衣，以在口服后約3小時(shí)到低于約14小時(shí)發(fā)生藥物的釋放。在該劑型中，外層完全包圍著內(nèi)芯。在模擬一日三次劑量的劑型中，該(第一)延遲釋放劑量包含在口服后約3小時(shí)到少于14小時(shí)釋放藥物的內(nèi)層。該內(nèi)層被外層包圍。第二延遲釋放的劑量單位一般包含在口服后至少5小時(shí)到約18小時(shí)釋放藥物的內(nèi)芯。因此，該片劑的層(從外表面開始)包含外層、內(nèi)層和內(nèi)芯。內(nèi)芯包含延遲釋放的珠或顆粒。此外，內(nèi)層包含用可生物蝕解的聚合物包被的藥物?？商娲?，在模擬一日三次劑量的該特定劑型中，延遲釋放的劑量單位和第二延遲釋放的劑量單位都被內(nèi)層包圍著。該內(nèi)層不含活性劑。這樣，該片劑的各層(從外表面開始)包含外層、內(nèi)層和延遲釋放的劑量單位的混合物。第一延遲釋放的脈沖在內(nèi)層一旦被基本上侵蝕時(shí)發(fā)生，因此釋放出延遲釋放的劑量單位的混合物。對應(yīng)于(第一)延遲釋放的劑量單位的劑量會(huì)立即釋放，因?yàn)閮?nèi)層在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)例如約3小時(shí)到10小時(shí)里阻止了對該劑量的接觸。但是配制第二延遲釋放的劑量，以便口服后至少5小時(shí)到約18小時(shí)有效地延遲釋放?？商娲?，在膠囊中的每個(gè)劑量單位可以包含多個(gè)包含藥物的珠、顆?；蛭⒘?。如本領(lǐng)域所知，包含藥物的“珠”是指由藥物和一種或多種賦形劑或聚合物制成的珠。包含藥物的珠可以是通過將藥物應(yīng)用于惰性載體，例如用藥物包被的惰性糖珠或通過產(chǎn)生包含藥物和一種或多種賦形劑的“芯”而制成的。同樣如已知，包含藥物的“顆?！焙汀拔⒘！卑幬镂⒘?，其可以包含或可以不包含一種或多種其他的賦形劑或聚合物。與包含藥物的珠相反，顆粒和微粒不包含惰性載體。顆粒一般包含藥物微粒并需要進(jìn)一步處理。一般地，微粒小于顆粒，并且不用進(jìn)一步處理。盡管可以配制珠、顆粒和微粒以提供立即釋放，但是珠和顆粒一般適用于提供延遲釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型包含包衣芯型的遞送系統(tǒng)，其中外層包含立即釋放的劑量單位，以使得其中的活性劑在口服后立即釋放，在外層之下是包圍芯的中間層，芯包含立即釋放的珠或顆粒和延遲釋放的珠或顆粒，以使得由立即釋放的珠或顆粒提供第二劑量和由延遲釋放的珠或顆粒提供第三劑量。對于本發(fā)明的組合物，其中意欲遞送第二脈沖時(shí)，需要在給藥時(shí)間和第二脈沖釋放之間延遲3-8小時(shí)。選擇適當(dāng)?shù)木酆衔镆员阍?-8小時(shí)釋放第二脈沖。由此，可以在特定時(shí)間間隔或特定釋放位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)一系列的脈沖?？梢允褂蒙鲜鼍酆衔飦碓O(shè)計(jì)脈沖式釋放組合物的延遲釋放部分。可以使用聚合物的混合物來實(shí)現(xiàn)需要的釋放曲線。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，片劑型中5-羥色胺受體拮抗劑存在于片劑的外側(cè)部分(實(shí)現(xiàn)第一釋放脈沖)和內(nèi)芯(實(shí)現(xiàn)第二釋放脈沖)中。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是芯中包含昂丹司瓊，用聚合物包被該芯，并進(jìn)一步用包含昂丹司瓊的組合物包被。包被本發(fā)明所有實(shí)施方案的優(yōu)選聚合物包括EudragitL-100、EudragitS-100、和它們的混合物，其中EudragitL-100與EudragitS-100比例是約95/5到約75/25(w/w)，更優(yōu)選90/10到80/20(w/w)，以實(shí)現(xiàn)在約3-8小時(shí)的第二脈沖。在硬的明膠膠囊中的昂丹司瓊片劑和氟西汀片劑的組合，其中氟西汀片劑任選用聚合物包被，如附圖4所示。應(yīng)當(dāng)理解的是，通過改變用于片劑包衣的聚合物組合物，氟西汀的釋放可以與昂丹司瓊的第二脈沖釋放同時(shí)或在不同時(shí)間發(fā)生。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案向內(nèi)芯中加入氟西汀劑量以使得在給患者施用片劑后，昂丹司瓊的第一脈沖后3-8小時(shí)是昂丹司瓊和氟西汀的脈沖。該實(shí)施方案的片劑劑型如附圖1所示。該實(shí)施方案在施用后釋放昂丹司瓊，在3-8小時(shí)后是氟西汀的釋放和昂丹司瓊的第二脈沖。該劑型允許昂丹司瓊的脈沖式釋放和氟西汀的延遲釋放，因此使得與在睡覺前不久施用氟西汀有關(guān)的睡眠障礙最小化。該脈沖式釋放劑型的其他例子根據(jù)這些原理是容易構(gòu)建的。7.3延長釋放劑型該延長釋放制劑一般制備成擴(kuò)散或滲透系統(tǒng)，例如，如″Remington-Thescienceandpracticeofpharmacy″(20thed.，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD，2000)所述。擴(kuò)散系統(tǒng)典型地包含兩種類型的裝置，貯器和基質(zhì)，這是本領(lǐng)域公知的和已經(jīng)有描述的?；|(zhì)裝置一般是通過將藥物和緩慢溶解的聚合物載體壓制成片劑而制備的。在制備基質(zhì)裝置中使用的主要的三種類型的物質(zhì)是不溶性塑料、親水聚合物和脂肪族化合物。塑料基質(zhì)包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。親水聚合物包括但不限于纖維素類聚合物例如甲基和乙基纖維素，羥烷基纖維素例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和carbopol934，聚氧化乙烯和它們的混合物。脂肪族化合物包括但不限于各種蠟例如巴西棕櫚蠟和三硬脂酸甘油酯，和蠟型物質(zhì)，包括氫化蓖麻油或氫化植物油或其混合物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，塑料物質(zhì)是藥學(xué)可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙烯酸酯聚合物包含一種或多種銨基甲基丙烯酸酯共聚物。銨基甲基丙烯酸酯共聚物是本領(lǐng)域公知的，在NFXVII中作為丙烯酸和甲基丙烯酸酯與低含量的季銨基完全聚合的共聚物進(jìn)行了描述。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙烯酸酯聚合物是丙烯酸樹脂漆例如RohmPharma在商業(yè)上以商品名Eudragit..銷售的那些。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，丙烯酸酯聚合物包含RohmPharma在商業(yè)上分別以商品名Eudragit..RL30D和Eudragit..RS30D銷售的兩種丙烯酸樹脂漆的混合物。Eudragit..RL30D和Eudragit..RS30D是丙烯酸和甲基丙烯酸酯與低含量的季銨基的共聚物，其中在Eudragit..RL30D中銨基與剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比為1∶20，而在Eudragit..RS30D中則為1∶40。平均分子量是約150,000。也優(yōu)選Edragit..和Eudragit..L-100。代號RL(高滲透性)和RS(低滲透性)是指這些試劑的滲透性質(zhì)。Eudragit..RL/RS混合物在水中和消化液中是不溶的。但是，所形成的包含其的多顆粒系統(tǒng)在水溶液和消化液中是可溶脹和可滲透的。上述的聚合物例如Eudragit..RL/RS可以以任意需要的比例混合，以最終得到具有需要的溶解分布曲線的持續(xù)釋放制劑?？梢杂衫?00％Eudragit..RL、50％Eudragit..RL和50％Eudragit..RS、及10％Eudragit..RLEudragit..90％RS得到需要的持續(xù)釋放的多顆粒系統(tǒng)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)意識到，可以使用其他的丙烯酸聚合物，例如Eudragit..L?？商娲?，延長釋放制劑可以用滲透系統(tǒng)或通過給劑型使用半滲透包衣來制備。在后一種情況中。可以通過以適當(dāng)比例組合低滲透和高滲透包衣物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)需要的藥物釋放曲線。具有上述的不同藥物釋放機(jī)制的裝置可以組合到最終的包含單個(gè)或多個(gè)單位的劑型中。多個(gè)單位的例子包括多層片劑、包含片劑、珠、顆粒的膠囊等等?？梢酝ㄟ^在延長釋放的芯的頂部上應(yīng)用立即釋放的層的方法，使用包衣或壓片方法，將立即釋放部分加入到延長釋放的系統(tǒng)中，或加入到多單位的系統(tǒng)中，例如包含延長和立即釋放的珠的膠囊。包含親水聚合物的延長釋放片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域一般已知的技術(shù)來制備，例如直接壓片、濕法制粒或干法制粒。它們的配制劑通常摻入聚合物、稀釋劑、粘合劑、和潤滑劑以及活性藥物成分。通常的稀釋劑包括惰性粉末物質(zhì)例如淀粉、粉末化的纖維素、特別是晶體和微晶纖維素，糖類例如果糖、甘露醇和蔗糖，谷類粉末和類似的可食用粉末。典型的稀釋劑包括，例如各類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機(jī)鹽例如氯化鈉和粉末化的糖。粉末化的纖維素衍生物也是有用的。典型的片劑粘合劑包括的物質(zhì)是例如淀粉、明膠和糖類例如乳糖、果糖和葡萄糖。也可以使用天然和合成樹膠類，包括阿拉伯膠、藻酸膠、甲基纖維素、和聚乙烯吡咯烷酮。也可使用聚乙二醇、親水聚合物、乙基纖維素和蠟作為粘合劑。潤滑劑在片劑中是必要的，以防止片劑和沖頭在模具中粘連。潤滑劑選自潤滑性固體例如滑石、硬脂酸鎂和鈣、硬脂酸和氫化植物油。包含蠟類物質(zhì)的延長釋放片劑一般使用本領(lǐng)域已知的方法制備，例如直接混合法，凝結(jié)法和水分散法。在凝結(jié)法中，藥物與蠟類物質(zhì)混合，并進(jìn)行噴霧凝結(jié)或冷凝并篩選和加工。本發(fā)明的昂丹司瓊延長釋放片劑在長達(dá)14小時(shí)，更優(yōu)選長達(dá)12小時(shí)里釋放昂丹司瓊。該片劑可以任選用包含昂丹司瓊的層包被，以在施用后提供立即(突然)釋放。在后一種情況中，在昂丹司瓊立即釋放后是長達(dá)14小時(shí)的緩慢或延長釋放。7.4隔離層在包含藥物的芯和延遲釋放層之間的隔離層(封閉包衣)是該制劑的任選特征。根據(jù)需要，隔離層的功能是為延遲釋放層的平滑施用打好基礎(chǔ)，以延長芯對酸和/或中性條件的耐受性，并通過抑制藥物與延遲釋放聚合物之間的任何相互作用而改善穩(wěn)定性。一般地，該封閉包衣可以用于分離多層片劑的任意兩層。隔離層的平滑化功能純粹是機(jī)械性的，其目的是改善延遲釋放層的覆蓋率，和避免其中由芯上的凸起和不均勻性而導(dǎo)致的薄點(diǎn)。相應(yīng)地，所制備的芯越光滑和沒有不均勻性，在隔離層中需要的物質(zhì)越少，當(dāng)藥物具有非常小的粒徑并且將芯制成盡可能接近真正的圓球時(shí)，就完全可以避免對隔離層的平滑化性質(zhì)的需求。對任意片劑芯/延遲釋放層的相互作用的抑制是機(jī)械性的。隔離層(封閉包衣)物理地使芯和聚合物層中的組分避免互相直接接觸。在一些情況中，隔離層也可以對溶解在產(chǎn)品含水中的遷移性芯或聚合物層組分發(fā)揮擴(kuò)散阻擋層的作用。通過用試劑例如二氧化鈦、氧化鐵等等將其變得不透明，隔離層也可以用作阻光層。一般地，隔離層包含粘附性或聚合性物質(zhì)和構(gòu)成填充劑的微細(xì)粉碎的固體賦形劑。當(dāng)在隔離層中使用還原糖時(shí)，是以水溶液的形式使用，并構(gòu)成將隔離層粘附在一起的粘附性物質(zhì)的一部分或全部。除了還原糖或作為還原糖的替代，也可以在隔離層中使用聚合物。例如可以少量使用物質(zhì)例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等等，以增加隔離層的粘性和粘附性。進(jìn)一步適當(dāng)?shù)?，在隔離層中使用填充性賦形劑以增加該層的光滑度和硬度。物質(zhì)例如微細(xì)粉碎的滑石、二氧化硅等等是一般接受的藥物賦形劑，可以在該情況中方便地加入以填充隔離層，并使其變光滑。一般地，當(dāng)真要使用糖時(shí)，在隔離層中糖的量可以是產(chǎn)品的約2％到約10％，聚合物或其他粘性物質(zhì)的量可以為約0.1到約5％?；谧罱K產(chǎn)品的重量，填充劑例如滑石的量應(yīng)當(dāng)在約5到約15％的范圍內(nèi)。8.包含藥物組合物的試劑盒所提供的試劑盒，其中包裝了本發(fā)明的藥物組合物，附帶說明書。包裝材料可以是盒子、瓶子、泡眼包裝、盤或卡。該試劑盒將包括包裝插頁，指示患者在特定時(shí)間服用特定的劑量，例如在第一天為第一劑量，在第二天為第二較高的劑量，在第三天為第三較高的劑量，如此等等，直至達(dá)到維持劑量。優(yōu)選的試劑盒包含昂丹司瓊與氟西汀的組合物和給藥說明書。9.制造方法本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)意識到并且如有關(guān)文章和文獻(xiàn)所述，很多方法都可以用于制備提供各種藥物釋放曲線的包含藥物的片劑、珠、顆?；蛭⒘！＿@些方法包括但不限于下列用適當(dāng)?shù)陌挛镔|(zhì)包被藥物或包含藥物的組合物，典型地，盡管不一定必要，摻入聚合物材料，增加藥物的粒徑，將藥物置于基質(zhì)內(nèi)，以及形成藥物和適當(dāng)?shù)膹?fù)合劑的復(fù)合物?？梢杂醚舆t釋放的聚合物包衣，用常規(guī)的技術(shù)例如使用常規(guī)的包衣鍋、無空氣噴霧技術(shù)、流化床包衣設(shè)備(含或不含Wurster插入物)等等來包被延遲釋放的劑量單位。對于制備片劑和延遲釋放劑型的相關(guān)材料、設(shè)備和方法的詳細(xì)信息，參見PharmaceuticalDosageFormsTablets，eds.Lieberman等人(NewYorkMarcelDekker，Inc.，1989)，和Ansel等人，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，6.sup.thEd.(Media，PAWilliams&Wilkins，1995)。制備延長釋放片劑的優(yōu)選方法是壓制包含藥物的混合物，例如顆粒的混合物，其用直接混合、濕法制粒、或干法制粒來制備。延長釋放片劑也可以是從包含適當(dāng)?shù)乃苄詽櫥瑒┑某睗裎镩_始模制而不是壓制。但是，優(yōu)選用壓制而不是模制來制造片劑。形成延長釋放的包含藥物的混合物的一種優(yōu)選方法是直接混合藥物微粒和一種或多種賦形劑例如稀釋劑(或填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和著色劑。作為直接混合的可替代方案，可以通過使用濕法制粒、或干法制粒來制備包含藥物的混合物。也可以通過很多常規(guī)的技術(shù)之一，典型地從流體分散液開始制備包含活性劑的珠。例如，制備包含藥物的珠的一種典型方法包括將活性劑分散或溶解于包衣懸浮液或溶液中，其中包含藥物賦形劑例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、滑石、硬脂酸金屬鹽、二氧化硅、增塑劑等等。使用該混合物來包被珠的芯，例如大小為約60到20目的糖球(或所謂的“non-pareil”)。制備藥物珠的一種可替代的方法是混合藥物和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸鎂、崩解劑等等，擠出該混合物，使該擠出物成球，干燥并任選包衣以形成立即釋放型珠。所有引用的出版物都通過引入?yún)⒖肌?0.給藥該制劑以治療呼吸障礙該制劑可以給藥于有需要的任意患者。盡管優(yōu)選的患者是人，典型地也可以治療任意的哺乳動(dòng)物，包括家畜例如狗、貓和馬。根據(jù)為需要該治療的患者提供所需要的劑量的量來選擇待給藥的活性成分的量，以緩解癥狀或治療疾病。實(shí)施例通過參考下面非限制性的實(shí)施例將會(huì)進(jìn)一步理解本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，盡管在下列實(shí)施例中描述了昂丹司瓊-氟西汀的組合，但應(yīng)用一般性原理和對所述制劑的詳述內(nèi)容將得到各種的藥物組合物，其包含5-羥色胺受體拮抗劑和選自5-羥色胺受體激動(dòng)劑、SSRI和SNRI中的一員。實(shí)施例1立即釋放的昂丹司瓊片劑使用來自SymedLabsLtd(India)的二水合昂丹司瓊HClUSP來制造立即釋放(IR)的昂丹司瓊片劑。用MalvemMastersizer2000測定，二水合昂丹司瓊HCl具有下列的粒徑分布10％的微粒低于2.5微米，50％的微粒低于11.7微米，和90％的微粒低于25.2微米。所有顆粒百分?jǐn)?shù)都是以體積％測定的。片劑生產(chǎn)方法的第一步是將昂丹司瓊HCl、乳糖、Prosolv50、Ac-Di-Sol、和SDS通過40目(400μm)的篩子過篩。第二步包括在V-單錐鼓式攪拌器中將過篩后的物質(zhì)干混合20分鐘。然后加入已過40目篩的Aerosil和硬脂酸鎂，將所得到的混合物再混合10分鐘。用4.76mm、硬度為10-12Kp的圓形標(biāo)準(zhǔn)凹面沖頭將最終混合物壓制成片劑，平均片重為75mg。批次的大小為12,000個(gè)片劑并且每個(gè)片劑包含的二水合昂丹司瓊HCl相當(dāng)于8mg昂丹司瓊堿。批號1的片劑組成在下面給出。批號1的片劑組成評價(jià)所得到的片劑的片重差異、厚度、脆碎度和崩解時(shí)間。如下進(jìn)行片重差異分析。隨機(jī)選擇10個(gè)片劑，分別稱重。所有片劑的重量在73.7mg到75.9mg的范圍內(nèi)。平均片重是74.8mg，相對標(biāo)準(zhǔn)差是1.09％。片劑的厚度范圍是3.70到3.80mm。發(fā)現(xiàn)片劑的脆碎度為0.1％，在37℃下在水中的崩解時(shí)間為1分20秒。IR片劑的溶出度是在50rpm和37℃下，在USP溶出度裝置2(槳式)中在900ml包含1％(w/w)SDS的pH6.8磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行的。加入表面活性劑以促進(jìn)昂丹司瓊?cè)艹?。從三個(gè)片劑得到的溶出度數(shù)據(jù)如下所示。實(shí)施例2延遲釋放的昂丹司瓊片劑用批號1的IR昂丹司瓊片劑來制造延遲釋放(DR)昂丹司瓊片劑。用EudragitL100/S100混合物，用溶劑包衣技術(shù)包被IR片劑。在Eudragit包衣前先應(yīng)用封閉包衣。封閉包衣和Eudragit包衣的組成在下面給出。封閉包衣溶液組成為制備封閉包衣溶液，混合純凈水和異丙醇，然后在渦旋下向該混合物中緩慢加入OpadryYS-1-7006clear，以避免產(chǎn)生塊狀物。攪拌該混合物，直至形成澄清的溶液。Eudragit包衣溶液組成(L/S比例是3/1)為了制備延遲釋放的包衣溶液，在攪拌下向異丙醇中加入EudragitL100和EudragitS100，然后加入純凈水。在溶液變澄清后，加入檸檬酸三乙酯，將得到的混合物攪拌30分鐘。然后加入滑石，將混合物攪拌5分鐘。在整個(gè)包衣過程中所得到的包衣溶液都保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)。首先用封閉包衣溶液包被IR昂丹司瓊片劑以增重3％，然后用Eudragit溶液包衣，實(shí)現(xiàn)增重10％、15％、20％和25％。將包衣后的片劑在40℃下熟化4小時(shí)。在50rpm和37℃下，在USP溶出度裝置2(槳式)中檢查包衣增重20％的DR昂丹司瓊片劑(批號2)的溶出度。溶出介質(zhì)，前兩小時(shí)為0.1NHCl，然后是包含1％(w/w)SDS的pH6.8磷酸鹽緩沖液。加入SDS是為了促進(jìn)昂丹司瓊?cè)艹?。所得到的?shù)據(jù)如下所示。實(shí)施例3延遲釋放的昂丹司瓊片劑(批號2)在健康的人類志愿者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在進(jìn)食條件下，在單劑量交叉6名患者的比較生物利用度研究中測定在實(shí)施例2中所述的昂丹司瓊的延遲釋放片劑(20％包衣增重，批號2)，對比在實(shí)施例1中所述的IR昂丹司瓊片劑(批號1)。在施用于人類對象前，每個(gè)片劑都置入硬明膠膠囊中。在施用片劑后，作為時(shí)間的函數(shù)的昂丹司瓊的平均血漿濃度如附圖1所示。通過測定每個(gè)研究對象的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并隨后平均所得到的值來得到平均的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。立即釋放的昂丹司瓊片劑的計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下Tmax是4±1小時(shí)，Cmax是30±9ng/ml和AUC(0-24)是221±54nghr/ml。延遲釋放的昂丹司瓊片劑的計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下Tmax是14±4小時(shí)，Cmax是10±6ng/ml，而AUC(0-24)是101±67nghr/ml。實(shí)施例4延遲釋放的昂丹司瓊片劑(第二版)可以在Eudragit包衣組合物中進(jìn)一步加入EudragitL100，并如實(shí)施例2所述來制造另一種DR昂丹司瓊片劑。優(yōu)選的Eudragit組合包含75-100％(w/w)EudragitL100和25-0％EudragitS100。適合在本發(fā)明中使用的聚合物混合物的具體例子是包含80％(w/w)EudragitL100和20％(w/w)EudragitS100；90％(w/w)EudragitL100和10％(w/w)EudragitS100；和95％(w/w)EudragitL100和5％(w/w)EudragitS100的混合物。實(shí)施例5延遲釋放的昂丹司瓊片劑(第三版)可以用包含EudragitL100或EudragitL100-55的Eudragit包衣組合物如實(shí)施例2所述，制造再一種DR昂丹司瓊片劑。在本實(shí)施例中，簡化了制造方法，因?yàn)閮H用一種聚合物，EudragitL100或EudragitL100-55來形成延遲釋放的聚合物層。實(shí)施例6延遲釋放的昂丹司瓊片劑(第四版)可以用常規(guī)的濕法制粒來制備昂丹司瓊立即釋放的片劑。每個(gè)片劑包含的二水合昂丹司瓊HCl相當(dāng)于24mg的昂丹司瓊。制劑的賦形劑是微晶纖維素、粘合劑PVPK30，以及潤滑劑硬脂酸鎂。用EudragitL100/S100的混合物包被片劑，形成延遲釋放的包衣。使用L/S比例等于30/70的EudragitL100和EudragitS100的聚合物混合物。收集具有不同的延遲釋放包衣水平(增重，w/w)的樣品。實(shí)施例7脈沖式釋放的昂丹司瓊劑型在本實(shí)施例中，如下構(gòu)建形式類似于附圖1所示的片劑。進(jìn)一步用包含昂丹司瓊的層包被在實(shí)施例2，4-6描述的延遲釋放的昂丹司瓊片劑。當(dāng)施用于患者時(shí)，該片劑在需要的吸收位點(diǎn)提供兩個(gè)昂丹司瓊脈沖。第一脈沖是在胃中釋放，第二脈沖是在腸中釋放。第一和第二脈沖的昂丹司瓊比例范圍是約5/95到約95/5(w/w)，優(yōu)選約20/80到約80/20(w/w)，最優(yōu)選約30/70到約70/30(w/w)。昂丹司瓊的總劑量是約1到100mg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，昂丹司瓊的總劑量是1到24mg。任選地，用腸溶性聚合物進(jìn)一步包被昂丹司瓊的多層片劑。實(shí)施例8脈沖式釋放的昂丹司瓊劑型(第二版)在本實(shí)施例中，將在實(shí)施例2，4-6描述的延遲釋放的昂丹司瓊片劑與在實(shí)施例1中描述的立即釋放的昂丹司瓊片劑組合。當(dāng)施用于患者時(shí)，該膠囊在需要的吸收位點(diǎn)提供兩個(gè)昂丹司瓊脈沖。第一脈沖是在胃中釋放，第二脈沖是在腸中釋放。第一和第二脈沖的昂丹司瓊比例范圍是約5/95到約95/5(w/w)，優(yōu)選約20/80到約80/20(w/w)，最優(yōu)選約30/70到約70/30(w/w)。昂丹司瓊的總劑量是約1到100mg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，昂丹司瓊的總劑量是1到24mg。任選用腸釋放的聚合物包被立即釋放的片劑，使得在胃的酸性環(huán)境中沒有藥物釋放出來?？商娲模芜x進(jìn)一步用腸溶性聚合物包被該膠囊，使得在胃的酸性環(huán)境中沒有藥物釋放出來。實(shí)施例9立即釋放的昂丹司瓊-氟西汀片劑用來自NatcoPharmaLtd(India)的二水合昂丹司瓊HClUSP來制造立即釋放(IR)的昂丹司瓊-氟西汀片劑。在制造片劑前，將二水合昂丹司瓊HCl研磨成下列的粒徑10％的微粒低于1.7微米，50％的微粒低于8.6微米，和90％的微粒低于32.2微米。直接使用來自DivisPharmaceuticals(India)的氟西汀HCl，其具有下列的粒徑分布10％的微粒低于1.9微米50％的微粒低于8.4微米，和90％的微粒低于31.9微米。片劑生產(chǎn)方法的第一步是將昂丹司瓊HCl、氟西汀HCl、乳糖、Prosolv50、Ac-Di-Sol、和SDS通過40目的篩子。第二步包括在V-單錐鼓式攪拌器中將過篩后的物質(zhì)干混合20分鐘。然后加入已過40目篩的Aerosil和硬脂酸鎂，將所得到的混合物再混合10分鐘。用硬度為10-12Kp的4.76mm圓形標(biāo)準(zhǔn)凹面沖頭將最終的混合物壓制成片劑，平均片重為75mg。批次的大小為1,000個(gè)片劑并且每個(gè)片劑包含的二水合昂丹司瓊HCl相當(dāng)于8mg昂丹司瓊，包含的氟西汀HCl相當(dāng)于10mg氟西汀。批號3的片劑組成在下面給出。批號3的片劑組成IR片劑的溶出度測定是在50rpm和37℃下，在USP溶出度裝置2(槳式)中在900ml包含1％(w/w)SDS的pH6.8磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行的。加入表面活性劑以促進(jìn)藥物溶出。用HPLC法分析溶出的樣品。從三個(gè)片劑得到的溶出度數(shù)據(jù)如下所示。制造昂丹司瓊-氟西汀片劑的12,000片放大批次(批號4)。制造方法和片劑的組成與批號3相同。評價(jià)批號4片劑的片重差異、厚度、脆碎度和崩解時(shí)間。如下進(jìn)行片重差異分析。隨機(jī)選擇10個(gè)片劑，分別稱重。所有片劑的重量在74.5mg到78.1mg的范圍內(nèi)。平均片重是75.9mg，相對標(biāo)準(zhǔn)差是2.63％。片劑的厚度范圍是3.75到3.90mm。發(fā)現(xiàn)片劑的脆碎度為0.15％，在37℃下在水中的崩解時(shí)間為4分32秒。實(shí)施例10延遲釋放的昂丹司瓊-氟西汀片劑使用批號4IR昂丹司瓊-氟西汀片劑來制造延遲釋放(DR)的昂丹司瓊-氟西汀片劑。用EudragitL100/S100混合物，用溶劑包衣技術(shù)包被IR片劑。在Eudragit包衣前先應(yīng)用封閉包衣。封閉包衣和Eudragit包衣的組成在下面給出。封閉包衣溶液組成為制備封閉包衣溶液，混合純凈水和異丙醇，然后在渦旋下向該混合物中緩慢加入OpadryYS-17006clear，以避免產(chǎn)生塊狀物。攪拌該混合物，直至形成澄清的溶液。Eudragit包衣溶液組成(L/S比例是1/3)為了制備延遲釋放的包衣溶液，在攪拌下向異丙醇中加入EudragitL100和EudragitS100，然后加入純凈水。在溶液變澄清后，加入檸檬酸三乙酯，將得到的混合物攪拌30分鐘。然后加入滑石，將混合物攪拌5分鐘。在整個(gè)包衣過程中所得到的包衣溶液都保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)。首先用封閉包衣溶液包被IR昂丹司瓊-氟西汀片劑以增重3％，然后用Eudragit溶液包衣，實(shí)現(xiàn)增重10％、15％、20％和25％。將包衣后的片劑在40℃下熟化2小時(shí)。在50rpm和37℃下，在USP溶出度裝置2(槳式)中檢查包衣增重20％的DR昂丹司瓊-氟西汀片劑(批號5)的溶出度。溶出介質(zhì)，前兩小時(shí)為0.1NHCl，然后是pH6.8的磷酸鹽緩沖液，然后是包含1％(w/w)SDS的pH7.0磷酸鹽緩沖液。向磷酸鹽緩沖液中加入SDS是為了促進(jìn)藥物溶出。用HPLC法分析溶出的樣品。所得到的數(shù)據(jù)如下所示。實(shí)施例11延遲釋放的昂丹司瓊-氟西汀片劑(第二版)在本實(shí)施例中，如實(shí)施例10所述，用進(jìn)一步加入EudragitL100的Eudragit包衣組合物制造另一種延遲釋放的昂丹司瓊-氟西汀制劑。優(yōu)選的Eudragit組合包含75-95％(w/w)EudragitL100和25-5％EudragitS100。適合在本發(fā)明中使用的聚合物混合物的具體例子是包含80％(w/w)EudragitL100和20％(w/w)EudragitS100；90％(w/w)EudragitL100和10％(w/w)EudragitS100；和95％(w/w)EudragitL100和5％(w/w)EudragitS100的混合物。實(shí)施例12延遲釋放的昂丹司瓊-氟西汀片劑(第三版)在本實(shí)施例中，如實(shí)施例10所述，用包含EudragitL100或EudragitL100-55的Eudragit包衣組合物制造再一種延遲釋放的昂丹司瓊-氟西汀制劑。在本實(shí)施例中，簡化了制造方法，因?yàn)閮H用一種聚合物，EudragitL100或EudragitL100-55來形成延遲釋放聚合物層。實(shí)施例13氟西汀延遲釋放制劑使用常規(guī)的濕法制粒制備氟西汀快速崩解片劑。每個(gè)片劑包含11.17mg的鹽酸氟西汀，相當(dāng)于10mg的氟西汀。片劑的平均重量是200mg。測定的物理參數(shù)如下直徑8mm，厚度3.7-3.8mm，脆碎度小于0.5％。制劑的賦形劑是微晶纖維素(87.9％w/w)，粘合劑PVPK30(2.5％w/w)，超級崩解劑為交聯(lián)聚維酮(3％w/w)和潤滑劑硬脂酸鎂(1％w/w)。片劑在水和pH6.8磷酸鹽緩沖液中的崩解時(shí)間小于1分鐘。首先用Opadry7006clear(Colorcon)包被該片劑，形成HPMC封閉包衣，然后用EudragitL-100/S-100混合物包被，形成延遲釋放的包衣。Opadry包衣的增重是2％(w/w)。使用包含L/S比例為25/75的EudragitL-100和EudragitS-100的聚合物混合物的延遲釋放包衣組合物。收集具有不同的延遲釋放包衣水平(增重，w/w)的樣品。實(shí)施例14氟西汀延遲釋放制劑(第2版)使用常規(guī)的濕法制粒制備氟西汀立即釋放片劑。每個(gè)片劑包含11.17mg的鹽酸氟西汀，相當(dāng)于10mg的氟西汀。片劑的平均重量是80mg。制劑的賦形劑是微晶纖維素、粘合劑PVPK30和潤滑劑硬脂酸鎂。用EudragitL100/S100混合物包被該片劑，形成延遲釋放的包衣。使用L/S比例為35/65的EudragitL100和EudragitS100的聚合物混合物。收集具有不同的延遲釋放包衣水平(增重，w/w)的樣品。實(shí)施例15脈沖式釋放昂丹司瓊和延遲釋放的氟西汀劑型在本實(shí)施例中，如下構(gòu)建附圖1所示的片劑形式。包含昂丹司瓊和氟西汀組合的片劑芯與本領(lǐng)域制造立即釋放的劑型常用的藥學(xué)成分(見實(shí)施例10)混合。任選地，片劑芯是雙層片劑，其中一層僅包含氟西汀，另一層僅包含昂丹司瓊。任選地，向該組合物中加入本領(lǐng)域常用的崩解劑和超級崩解劑(用于促進(jìn)固體塊分解成更易于分散或溶解的小微粒)，分散或懸浮劑(有助于保持小微粒在制劑中的分散)，和增溶劑(調(diào)節(jié)各成分間的分子力，以增強(qiáng)溶質(zhì)在溶劑中的溶解)。用延遲釋放的聚合物或聚合物混合物包被該片劑芯。優(yōu)選的聚合物包括EudragitL100-55、EudragitL100、EudragitS100、和它們的混合物，其中EudragitL100與EudragitS100的比例是約95/5到約5/95(w/w)以在約3-8小時(shí)實(shí)現(xiàn)第二脈沖。優(yōu)選的EudragitL100與EudragitS100的比例是約60/40到約10/90(w/w)，最優(yōu)選是約40/60到約20/80(w/w)(見實(shí)施例8和9)。使用單個(gè)的聚合物，例如EudragitL100-55、EudragitL100、或EudragitS100而不將它們混合在一起(見實(shí)施例10)是有益的。然后用昂丹司瓊層進(jìn)一步包被該片劑。當(dāng)施用于患者時(shí)，該片劑在需要的吸收位點(diǎn)提供兩個(gè)昂丹司瓊脈沖。第一脈沖是在胃中釋放，第二脈沖是在小腸中釋放，同時(shí)氟西汀在昂丹司瓊的第二脈沖時(shí)釋放。因此，當(dāng)在就寢時(shí)服用該片劑，通過昂丹司瓊的兩個(gè)脈沖維持了其最佳的血漿水平，在睡覺期間氟西汀的一個(gè)脈沖也維持了最佳水平，但在開始睡覺前并沒有不希望有的氟西汀服用效果，因此達(dá)到了治療效果。任選地，用腸溶性聚合物進(jìn)一步包被多層片劑?？偟陌旱に经倓┝糠殖闪藘蓚€(gè)脈沖，第一和第二脈沖昂丹司瓊的比例范圍是約50/50到約95/5(w/w)，優(yōu)選約60/40到約90/10(w/w)，最優(yōu)選約70/30到約80/20(w/w)。昂丹司瓊總劑量是約1到100mg，氟西汀總劑量是約2到60mg。昂丹司瓊與氟西汀的比例范圍是約10/1到約1/10(w/w)，優(yōu)選約5/1到約1/5(w/w)，最優(yōu)選約2/1到約1/2(w/w)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，昂丹司瓊劑量是24mg，氟西汀劑量是10mg。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用EudragitL100-55。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用EudragitL100。可替代地，脈沖式釋放的昂丹司瓊和延遲釋放的氟西汀劑型是如附圖4所示的膠囊。該劑型的靈活性在于在不同時(shí)間釋放昂丹司瓊的第二脈沖和氟西汀劑量。這可以通過用不同聚合物和/或聚合物混合物包被該片劑來實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例16脈沖式釋放昂丹司瓊和立即釋放的氟西汀劑型在本實(shí)施例中，如下構(gòu)建附圖2所示的片劑形式。用延遲釋放的聚合物或聚合物的混合物包被包含昂丹司瓊的芯，然后用昂丹司瓊和氟西汀進(jìn)一步包被。脈沖式釋放的昂丹司瓊片劑和立即釋放的氟西汀片劑組合在一個(gè)膠囊中，該膠囊的形式如附圖4所示。應(yīng)當(dāng)理解，在實(shí)施例15中詳述的組合物內(nèi)容可以用于該劑型。實(shí)施例17延長釋放的昂丹司瓊和立即釋放的氟西汀劑型在本實(shí)施例中，構(gòu)建的本發(fā)明的片劑，其包含用氟西汀包被的延長釋放的昂丹司瓊片劑或者是雙層片劑，其中一層是延長釋放的昂丹司瓊，另一層層是立即釋放的氟西汀。任選地，可以配制成三層片劑，其中第一層提供立即釋放的氟西汀，第二層提供立即釋放的昂丹司瓊，第三層提供延長釋放的昂丹司瓊。膠囊的形式如附入3所示。應(yīng)當(dāng)理解，在實(shí)施例13中詳述的組合物內(nèi)容可以用于該劑型。實(shí)施例18延長釋放的昂丹司瓊和延遲釋放的氟西汀劑型在本實(shí)施例中，制備如附圖3所示的膠囊形式。任選地用包含昂丹司瓊的包衣包圍昂丹司瓊的延長釋放片劑。用聚合物包衣包圍氟西汀片劑構(gòu)成的芯。應(yīng)當(dāng)理解，通過改變用于片劑包衣的聚合物組成，可以調(diào)節(jié)氟西汀的釋放時(shí)間。任選用腸溶性聚合物進(jìn)一步包被該膠囊，使得在胃的酸性環(huán)境中沒有藥物釋放出來。實(shí)施例17施用于要治療的患者給需要的患者施用本發(fā)明的制劑。特別地，給患者施用實(shí)施例1-18任一項(xiàng)的制劑。患者出現(xiàn)了睡眠呼吸暫停的發(fā)病率降低或強(qiáng)度減小，或者癥狀完全消除。權(quán)利要求1.一種用于提供釋放改善的5-羥色胺受體拮抗劑的可口服的藥物組合物，其中拮抗劑的釋放在超過4小時(shí)的連續(xù)時(shí)間內(nèi)在患者的血漿中提供治療有效水平的拮抗劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中該時(shí)間包含延長至施用該組合物后6到14小時(shí)的時(shí)間。3.權(quán)利要求1的組合物，其中該時(shí)間延長至施用該組合物后7到12小時(shí)。4.權(quán)利要求1的組合物，其中該時(shí)間延長至施用該組合物后8到10小時(shí)。5.權(quán)利要求1或2的組合物，其在施用該組合物后0到2小時(shí)開始并延長至施用該組合物后6到14小時(shí)的連續(xù)時(shí)間內(nèi)提供治療有效水平。6.權(quán)利要求1或2的組合物，其在施用該組合物后15分鐘到1.5小時(shí)開始并延長至施用該組合物后7到12小時(shí)的連續(xù)時(shí)間內(nèi)提供治療有效水平。7.權(quán)利要求1或2的組合物，其在施用后15分鐘到1.5小時(shí)開始并延長至施用該組合物后8到10小時(shí)的連續(xù)時(shí)間內(nèi)提供治療有效水平。8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中該拮抗劑具有的血漿半衰期小于6小時(shí)。9.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中該拮抗劑具有的血漿半衰期為3到5小時(shí)。10.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中該拮抗劑是昂丹司瓊。11.一種包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物的藥物制劑，其中該拮抗劑是以兩個(gè)或更多脈沖釋放。12.一種包含權(quán)利要求11的組合物的藥物制劑，其中拮抗劑的第一脈沖是在口服30分鐘內(nèi)釋放的，并且第二脈沖是在施用1小時(shí)到4小時(shí)釋放的。13.一種包含權(quán)利要求11的組合物的藥物制劑，其中該拮抗劑是昂丹司瓊并且昂丹司瓊的第一脈沖是在施用30分鐘內(nèi)釋放的，昂丹司瓊的第二脈沖是在施用1小時(shí)到3小時(shí)釋放的。14.一種包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物的藥物制劑，進(jìn)一步包含選自SSRI、SNRI和5-羥色胺受體激動(dòng)劑的一種或多種的劑量。15.一種包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物的藥物制劑，進(jìn)一步包含選自氟西汀、帕羅西汀、米那普侖、舍曲林、西酞普蘭、依他普侖和氟伏沙明的SSRI。16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其中SSRI是氟西汀。17.權(quán)利要求14任一項(xiàng)的藥物制劑，進(jìn)一步包含SNRI。18.根據(jù)權(quán)利要求17的制劑，其中SNRI是選白文拉法辛、度洛西汀和米那普侖的一員。19.根據(jù)權(quán)利要求17的制劑，其中5-羥色胺受體拮抗劑是昂丹司瓊和SNRI是米那普侖。20.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，提供昂丹司瓊的立即釋放。21.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，提供昂丹司瓊的延長釋放。22.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，提供特征為Cmax低于約1200ng/ml的昂丹司瓊的血漿水平。23.根據(jù)權(quán)利要求22的制劑，提供特征為Gmax低于約800ng/ml的昂丹司瓊的血漿水平。24.根據(jù)權(quán)利要求22的制劑，提供特征為Cmax低于約400ng/ml的昂丹司瓊的血漿水平。25.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，進(jìn)一步包含至少一種選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、退熱藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥、抗精神病藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、心血管藥、皮質(zhì)激素、多巴胺能藥、電解質(zhì)、胃腸藥、肌松藥、營養(yǎng)藥、維生素、擬副交感神經(jīng)藥、興奮藥、食欲抑制藥和抗發(fā)作性睡眠藥的其他活性化合物。26.根據(jù)權(quán)利要求25的制劑，包含選自醋氯芬酸、對乙酰氨基酚、adomexetine、阿莫曲普坦、阿普唑侖、金剛烷胺、安西奈德、氨基環(huán)丙烷、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、苯丙胺、阿立哌唑、阿司匹林、阿托西汀、阿扎司瓊、阿扎他定、倍氯米松、貝那替秦、苯洛芬、柏莫洛芬、倍他米松、比西發(fā)定、溴隱亭、布地奈德、丁丙諾啡、安非他酮、丁螺環(huán)酮、布托啡諾、布替林、咖啡因、卡馬西平、卡比多巴、卡立普多、塞來考昔、氯氮、氯丙嗪、水楊酸膽堿、西酞普蘭、氯米帕明、氯硝西泮、可樂定、氯尼他秦、氯氮、氯噻西泮、氯唑侖、氯氮平、可待因、皮質(zhì)酮、可的松、環(huán)苯扎林、賽庚啶、地美替林、地昔帕明、地索嗎啡、地塞米松、地塞比諾、硫酸右苯丙胺、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地西泮、二苯西平、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、雙氫可待因、雙氫麥角胺、雙氫嗎啡、二甲他林、divalproxex、dizatriptan、多拉司瓊、多奈哌齊、度硫平、多塞平、度洛西汀、麥角胺、依他普侖、舒樂安定、乙琥胺、依托度酸、非莫西汀、fenamate、非諾洛芬、芬太尼、氟地西泮、氟西汀、氟奮乃靜、氟西泮、氟比洛芬、氟他唑侖、氟伏沙明、夫羅曲普坦、加巴噴丁、加蘭他敏、吉哌隆、ginkobilboa、格拉司瓊、氟哌啶醇、石杉堿甲、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥嗪、布洛芬、丙米嗪、indiplon、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊普吲哚、伊沙匹隆、ketaserin、酮洛芬、酮咯酸、來索吡瓊、左旋多巴、脂肪酶、洛非帕明、勞拉西泮、洛沙平、馬普替林、馬吲哚、甲芬那酸、褪黑激素、美利曲辛、美金剛、哌替啶、甲丙氨酯、美沙拉秦、美他帕明、美他沙酮、美沙酮、去氧麻黃堿、美索巴莫、甲基多巴、哌甲酯、水楊酸甲酯、美西麥角、甲氧氯普胺、米安色林、米非司酮、米那普令、米氮平、嗎氯貝胺、modafonil、嗎茚酮、嗎啡、鹽酸嗎啡、萘丁美酮、納多洛爾、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、加巴噴丁、諾米芬辛、去甲替林、奧氮平、奧沙拉秦、昂丹司瓊、奧匹哌醇、奧芬那君、奧沙氟生、哌拉嗪、奧沙西泮、羥色氨酸、羥考酮、羥嗎啡酮、胰脂防酶、帕瑞考昔、帕羅西汀、匹莫林、噴他佐辛、胃蛋白酶、奮乃靜、非那西丁、苯甲曲秦、芬美曲秦、保泰松、苯妥英、磷脂酰絲氨酸、匹莫齊特、吡吲哚、吡羅昔康、苯噻啶、苯噻啶、普拉克索、潑尼松龍、潑尼松、普加巴林、普萘洛爾、丙吡西平、右丙氧芬、普羅替林、夸西泮、奎紐帕明、瑞波西汀、利舍平、利培酮、利坦色林、利凡斯的明、利扎曲普坦、羅非考昔、羅匹尼羅、羅替戈汀、雙水楊酯、舍曲林、西布曲明、西地那非、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒馬曲坦、他克林、替馬西泮、tetrabenozine、噻嗪類、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、硫必利、tiasipirone、替扎尼定、托芬那辛、托美丁、托洛沙酮、托吡酯、曲馬多、曲唑酮、三唑侖、三氟拉嗪、曲美芐胺、曲米帕明、托烷司瓊、伐地考昔、丙戊酸、文拉法辛、維洛沙秦、維生素E、齊美定、齊拉西酮、佐米曲普坦、唑吡旦、佐匹克隆及其異構(gòu)體、鹽和組合的化合物。27.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中該拮抗劑是昂丹司瓊，其為治療等效劑量的單一昂丹司瓊對映體或其藥學(xué)可接受的鹽的形式。28.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中該拮抗劑是昂丹司瓊，其為治療等效劑量的昂丹司瓊對映體混合物或其藥學(xué)可接受的鹽的形式。29.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中該拮抗劑是昂丹司瓊，其為治療等效劑量的昂丹司瓊活性代謝產(chǎn)物或其藥學(xué)可接受的鹽的形式。30.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，包含腸溶性包衣。31.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中可施用的昂丹司瓊單位劑量是1到100mg。32.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中可施用的昂丹司瓊單位劑量是4到40mg。33.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，包含4到40mg昂丹司瓊和2到20mg氟西汀。34.包含權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物的試劑盒，包含不同劑量單位的拮抗劑，以實(shí)現(xiàn)劑量漸增。35.權(quán)利要求33的試劑盒，其中該拮抗劑是昂丹司瓊。36.權(quán)利要求33的試劑盒，包含說明在就寢前每日服用一次該制劑的說明書。37.一種改善與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的方法，包括給需要的患者施用前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑。38.權(quán)利要求36的方法，其中與睡眠有關(guān)的呼吸障礙選自阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、早產(chǎn)兒的呼吸暫停、先天性中樞性肺換氣不足綜合征、肥胖通氣低下綜合征、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、陳-施二氏呼吸和打鼾。全文摘要本發(fā)明提供用于藥理性治療呼吸障礙的藥物組合物，更特別地提供包含具有5-羥色胺受體調(diào)節(jié)活性的試劑的組合物，用于緩解睡眠呼吸暫停(中樞性和阻塞性)和其他與睡眠有關(guān)的呼吸障礙，其中釋放該活性成分以在睡眠期間延長有效的血漿濃度。文檔編號A61K9/28GK101132777SQ200580043729公開日2008年2月27日申請日期2005年12月20日優(yōu)先權(quán)日2004年12月20日發(fā)明者R·V·拉里,M·赫費(fèi)爾南申請人:科利吉姆制藥公司