甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請根據(jù)美國的35 U.S.C.§119(e)，要求2004年9月1日申請的美國臨時申請U.S.S.N.60/606,481的權(quán)益。本發(fā)明涉及甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑在治療過度增殖性皮膚病中的用途，優(yōu)選該抑制劑在局部用混合物中的用途。
背景技術(shù)：
許多疾病與細(xì)胞過度增殖有關(guān)，包括牛皮癬、魚鱗病、癌和皮膚病毒性感染。例如，牛皮癬是一種慢性炎癥性疾病，其特征是角化細(xì)胞過度增殖和分化異常。牛皮癬是最常見的皮膚病之一，世界人口中有多達(dá)1-2％的人受累。它的特征是境界清晰的紅斑丘疹和圓形斑塊，其上覆以銀白色云母片狀鱗屑。牛皮癬皮損出現(xiàn)不同程度的瘙癢。損傷部位通常發(fā)展成牛皮癬損害。另外，其它外部因素，包括感染、緊張和鋰、β阻滯劑和抗瘧藥等藥物可加重牛皮癬。最常見的牛皮癬稱為斑塊型。斑塊型牛皮癬患者出現(xiàn)穩(wěn)定而緩慢生長的斑塊，該斑塊基本上長期保持不變。發(fā)生斑塊牛皮癬最常見的部位是肘、膝、臀裂和頭皮。累及部位往往是對稱的。皮褶牛皮癬累及包括腋窩、腹股溝、乳腺下部位和臍等擦爛區(qū)，還往往累及頭皮、掌和跖。各損害為境界清晰的斑塊，但因其所處位置可能會是濕性的。斑塊型牛皮癬一般發(fā)展緩慢，經(jīng)歷無痛病程。幾乎不會自然緩解。疹性牛皮癬(滴狀牛皮癬)在兒童和青年中最為常見。未曾患有牛皮癬或者患有慢性斑塊牛皮癬的個體中急性發(fā)作?；颊叱３Ｔ谏虾粑栏腥睛?溶血性鏈球菌后出現(xiàn)許多小紅斑性鱗屑丘疹。牛皮癬患者還會發(fā)生膿皰性損害。這些損害可局限于掌跖，或者可擴(kuò)散至全身，伴有發(fā)熱、不適、腹瀉和關(guān)節(jié)痛。牛皮癬現(xiàn)有治療以該病的主要組織病理學(xué)組分為目標(biāo)。牛皮癬是由未知因素引起的，這些未知因素刺激T淋巴細(xì)胞活化、增殖和釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致過量產(chǎn)生Bcl-x(而不是正常Bcl-2)的角化細(xì)胞過度增殖，因此抵抗細(xì)胞凋亡。介導(dǎo)牛皮癬皮膚表現(xiàn)形式的細(xì)胞主要位于表皮或真皮-表皮間期。雖然受損皮膚內(nèi)可有少量的CD4+T細(xì)胞，但是多數(shù)細(xì)胞為分泌白介素-2和干擾素-γ等細(xì)胞因子的CD8+淋巴細(xì)胞。在受侵襲的皮膚中，這些細(xì)胞因子驅(qū)動微管中角化細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。牛皮癬損害的角化細(xì)胞既不正常分化成致密和保護(hù)性的角質(zhì)層，也不像正常角化細(xì)胞一樣經(jīng)歷細(xì)胞凋亡。這是因為由于IFN-γ的作用，牛皮癬角化細(xì)胞含有Bcl-x。Bcl-x保護(hù)細(xì)胞使之不被Fas介導(dǎo)的凋亡蛋白破壞。含有Bcl-2的正常細(xì)胞對Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。已經(jīng)采取了許多不同的方法，將疾病的主要組織病理學(xué)組分作為目標(biāo)。例如，通過用UVB、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、局部用類固醇和其它免疫抑制方式治療，達(dá)到廣泛免疫抑制或T淋巴細(xì)胞特異性免疫抑制?？ú慈┖退畻钏後槍Φ哪繕?biāo)是角化細(xì)胞的終末分化。類視色素則以免疫抑制和角化細(xì)胞終末分化兩者為目標(biāo)?；贾卸戎羾?yán)重牛皮癬的患者中，一直用局部治療作為其它治療的輔助手段。在患局限性至中度牛皮癬的個體中，這種典型的治療本身可能就已足夠。典型的局部治療包括煤焦油制劑(1-5％(重量))。雖然這是一種最常用的局部治療，但是煤焦油氣味難聞，會弄臟衣物。由于煤焦油對T細(xì)胞有毒但對皮膚細(xì)胞無毒，因此認(rèn)為對牛皮癬是有效的。然而，如上所述，在患中度以上程度牛皮癬的個體中，它本身的實用性有限。其它類型的局部治療包括類固醇，但是長期使用氟化皮質(zhì)類固醇(比氫化可的松更有效)可導(dǎo)致條紋、毛細(xì)管擴(kuò)張和瘀斑(ecchythmosis)。局部用地蒽酚乳膏劑(1％)或大劑量/短期用地蒽酚/1％水楊酸的石油溶液可能有效，或者局部用合成類視色素他扎羅汀也可提供短期緩解作用。然而，這些成分常常有刺激性，會引起其它不良副作用。其它類型的局部治療是使用類視色素，例如美國專利號3,934,028、3,966,967、4,021,573和4,216,224。然而，類視色素也會產(chǎn)生不良副作用，尤其是育齡女性。其它局部用藥物例如卡泊三烯、維生素D類似物(維生素D3或卡泊三醇)也可提供短暫的緩解，而角質(zhì)層分離劑例如水楊酸將有助于從牛皮癬斑塊上除去厚鱗屑。參見例如美國專利第4,483,845號“使用某些水楊酸鹽系統(tǒng)性治療牛皮癬(Systemic Treatment of Psoriasis Using Certain Salicylates)”。其它類型的局部治療包括亞硫脲類藥(thioureylene)和噻唑苯并咪唑，例如美國專利第5,310,742號和美國公布的專利申請?zhí)?004/0116387。這一類抗甲狀腺藥，包括例如丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)，對甲狀腺激素生物合成產(chǎn)生作用，顯示免疫調(diào)節(jié)作用，并發(fā)揮清除自由基的功能。PTU基于其免疫調(diào)節(jié)作用，例如減少IgM和IgG的產(chǎn)生、降低斑塊形成試驗中免疫球蛋白分泌細(xì)胞的活性、增加NK細(xì)胞活性、增加總細(xì)胞和抑制性/細(xì)胞毒性細(xì)胞的百分比和減少活化淋巴細(xì)胞，因而被用于治療牛皮癬患者。近來，有人提出PTU在牛皮癬局部治療的作用可能是由于通過包括與類固醇受體超家族的其它受體(包括視黃酸受體和維生素D受體)，形成類視黃酸X受體雜二聚體的機(jī)制而產(chǎn)生的抗增殖作用(Elias.Med.Hypotheses62431-7(2004))。然而，這些藥物都伴有明顯的副作用，包括粒細(xì)胞缺乏癥和發(fā)生輕度尋常皮疹，有時是紫癜性尋常皮疹。還記載了治療牛皮癬時其它甲狀腺激素受體激動劑及拮抗劑的用途。例如，美國專利申請20040116387描述了受體激動劑的用途，而美國專利申請20040097589、20040039028和20030166724則描述了受體激動劑在治療牛皮癬等疾病中的用途。盡管局部治療的療效有限，使用時伴有副作用，但是它們?nèi)匀皇侵委熤卸扰Ｆぐ_的主要方法，而且還用于患有更嚴(yán)重疾病患者的輔助治療。許多不同甚至有時有毒的用于改善牛皮癬的治療證實了這種疾病的頑固性。不僅中度至嚴(yán)重牛皮癬的局部治療相對困難，而且由于其慢性和復(fù)發(fā)性質(zhì)，通常需要系統(tǒng)治療或放療。副作用的程度加重了這種疾病的破壞性質(zhì)，即使如此，牛皮癬患者也愿意忍受以減輕他們知道遲早還會復(fù)發(fā)的疾病。因此，存在改進(jìn)牛皮癬治療的需要。
發(fā)明概述我們意想不到地發(fā)現(xiàn)，脫碘酶抑制劑等甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑可抑制表皮增殖。因此，本發(fā)明提供局部性抑制甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3的組合物和方法，包括用于治療過度增殖性皮膚病的組合物和方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療過度增殖性皮膚病的局部用組合物，該組合物中含有作為其活性成分的甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑。在一個實施方案中，所述抑制劑為脫碘酶抑制劑。更具體地講，本發(fā)明提供用于包含甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑的藥物組合物的組合物和方法。優(yōu)選甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑為脫碘酶抑制劑，例如碘化造影劑例如碘番酸(IOP)和/或其類似物。本發(fā)明提供包含甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3的抑制劑及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。一種優(yōu)選的甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑為碘番酸。優(yōu)選載體或稀釋劑，包括脂質(zhì)體乳膏劑用于局部給藥。本發(fā)明的藥物組合物用于過度增殖性皮膚病的局部治療。一種優(yōu)選的過度增殖性皮膚病為牛皮癬。其它過度增殖性皮膚病包括尋常痤瘡、紅斑痤瘡、光化性角化病、日光性角化病、原位鱗癌、魚鱗病、角化過度、角化病例如毛囊角化病(Darier’s disease)、掌跖角化病、毛發(fā)紅糠疹、表皮痣樣綜合征、變異性紅角皮病、表皮松解性角化過度、非大皰性魚鱗癬樣紅皮病、皮膚紅斑狼瘡和扁平苔蘚牛皮癬、尋常痤瘡或癌。優(yōu)選本發(fā)明組合物的局部給藥使得受治療者的局部甲狀腺激素水平降低，但并不顯著改變受治療者甲狀腺激素的系統(tǒng)水平。
附圖簡述

圖1是實驗設(shè)計示意圖，用于分析局部給予小鼠的碘番酸體內(nèi)作用。圖2是柱狀圖，表示先用對照溶媒處理，再用IOP處理的第1組小鼠中，表皮增殖顯著減少。圖3是柱狀圖，表示先用IOP處理，再用對照溶媒處理的第2組小鼠中，表皮增殖顯著減少。圖4是柱狀圖，表示對照和IOP處理小鼠的表皮厚度。圖5是柱狀圖，表示相對于對照培養(yǎng)物，人表皮角化細(xì)胞與碘番酸孵育過夜后，其增殖被抑制61±9％(p＜0.001)。圖6是柱狀圖，表示人表皮角化細(xì)胞與碘泊酸鈉孵育過夜后，其增殖被抑制14±6％(p＜0.01)。圖7是柱狀圖，表示角化細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制62±3％(p＜0.001)。圖8是柱狀圖，表示相對于對照培養(yǎng)物，人前列腺細(xì)胞與碘番酸孵育過夜后，其增殖被抑制26±4％(p＜0.001)。圖9是柱狀圖，表示人前列腺細(xì)胞與碘泊酸鈉孵育過夜后，其增殖被抑制30±5％(p＜0.001)。圖10是柱狀圖，表示前列腺細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制84±8％(p＜0.001)。圖11是柱狀圖，表示相對于對照培養(yǎng)物，負(fù)鼠腎細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制88±10％(p＜0.001)。圖12是柱狀圖，表示猴腎細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制82±5％(p＜0.001)。圖13是柱狀圖，表示人表皮角化細(xì)胞與兩種不同濃度的碘番酸孵育的結(jié)果。圖14是柱狀圖，表示人表皮角化細(xì)胞與兩種不同濃度的碘泊酸鈉孵育的結(jié)果。圖15是柱狀圖，表示人表皮角化細(xì)胞與兩種不同濃度的普萘洛爾孵育的結(jié)果。圖16是柱狀圖，表示人前列腺細(xì)胞與兩種不同濃度的碘番酸孵育的結(jié)果。圖17是柱狀圖，表示人前列腺細(xì)胞與兩種不同濃度的碘泊酸鈉孵育的結(jié)果。圖18是柱狀圖，表示人前列腺細(xì)胞與兩種不同濃度的普萘洛爾孵育的結(jié)果。圖19中，人前列腺細(xì)胞與碘佛醇孵育過夜后，其增殖被抑制22％(+/- 7％，p＜0.001)。
發(fā)明詳述我們意想不到地發(fā)現(xiàn)，脫碘酶抑制劑等甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑抑制表皮增殖。因此，本發(fā)明提供局部性抑制甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3的組合物和方法，包括用于治療過度增殖性皮膚病的組合物和方法。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)人體新陳代謝中的廣泛作用已得到普遍認(rèn)同。甲狀腺激素實際上會影響機(jī)體每個細(xì)胞的新陳代謝。正常水平下，這些激素維持體重、代謝率、體溫和心境，并影響血清低密度脂蛋白(LDL)水平。甲狀腺功能減退時，出現(xiàn)體重增加、LDL膽固醇水平高和抑郁。甲狀腺功能亢進(jìn)時，這些激素導(dǎo)致體重減輕、代謝亢進(jìn)、血清LDL水平下降、心律失常、心力衰竭、肌肉乏力、經(jīng)絕后女性骨丟失和焦慮。主要的循環(huán)甲狀腺激素為激素原T4?；钚约谞钕偌に厥峭ㄟ^甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3而產(chǎn)生的。許多個體組織表達(dá)其自身的甲狀腺脫碘酶，并取決于局部T4轉(zhuǎn)化為活性甲狀腺激素T3。我們之前就發(fā)現(xiàn)，表皮生長取決于甲狀腺激素，局部給予T3可顯著刺激局部表皮增殖。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，抑制甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3，會抑制表皮細(xì)胞的增殖。因此，本發(fā)明提供用于脫碘酶等甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑(例如碘番酸(IOP))的組合物和方法。一個實施方案提供局部給予甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑，以治療過度增殖性皮膚病，包括牛皮癬。本發(fā)明的甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑優(yōu)選包括除丙基硫尿嘧啶(PTU)和抑制甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3的糖皮質(zhì)激素以外的藥物。用標(biāo)準(zhǔn)試驗，在體外可容易地測定化合物抑制甲狀腺激素原轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素的能力。某些化合物在不同濃度時有不同的抑制作用。甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑是本領(lǐng)域眾所周知的。甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑的實例包括但不限于含碘造影劑(例如碘番酸和碘泊酸鹽)、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素(例如氫化可的松和地塞米松)、丙基硫尿嘧啶和普萘洛爾，和它們的類似物。優(yōu)選的抑制劑不是PTU或糖皮質(zhì)激素。一個優(yōu)選的實施方案中，甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑是用作碘化造影介質(zhì)(iodinated contrast medium)的物質(zhì)。本發(fā)明的碘化造影介質(zhì)有時是指碘化造影劑(iodinated contrast agent)或造影劑或膽系造影劑。碘化造影劑包括但不限于水溶性親肝造影劑、水溶性親腎高滲造影劑、水溶性親腎低滲造影劑和非水溶性造影劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述造影劑為水溶性親肝X射線造影劑。水溶性親肝造影劑包括但不限于碘沙酸、碘曲西酸、碘甘卡酸、膽影酸、碘苯扎酸、碘番酸、碘西他酸、碘泊酸鈉、酪泮酸(Tyropanoic acid)和碘泊酸鈣。水溶性親腎高滲X射線造影劑包括但不限于泛影酸、甲泛影酸、碘達(dá)胺、碘他拉酸、碘羥拉酸、碘格利酸、醋碘苯酸、碘卡酸、碘甲磺鈉和碘奧酮。水溶性親腎低滲X射線造影劑包括但不限于甲泛葡胺、碘海醇、碘克沙酸、碘帕醇、碘普胺、碘曲侖、碘佛醇、碘噴托、碘克沙醇、碘美普爾、碘比醇和碘昔蘭。非水溶性X射線造影劑包括但不限于碘化脂肪酸的乙酯、碘吡多、丙碘酮和碘苯酯。特別優(yōu)選的造影劑為碘番酸(一般亦稱其商品名，包括Telepaque、Cistobil、Colegraf、Felombrine和Jopanonsyre)和碘泊酸鹽(也稱為orgrafin)。碘泊酸鈉作為造影劑按0.5-3克/天給予成人。在一個優(yōu)選的實施方案中，甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑為胺碘酮。在一個優(yōu)選的實施方案中，甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑為普萘洛爾。大劑量的普萘洛爾(＞160mg/天)，抑制T4轉(zhuǎn)化為T3。艾司洛爾是另一種超短起效β阻滯劑，可用于本發(fā)明的方法。可用于本發(fā)明方法的其它β阻滯劑包括但不限于胍乙啶和利血平。局部使用時，任何含量的抑制T4轉(zhuǎn)化為T3的抑制劑都可用于本發(fā)明。一般使用0.1-40％的抑制劑，在某些實施方案中使用至少1％的抑制劑，還可使用至少5％的抑制劑，在另一個實施方案中，為至少10％。然而，可使用不同濃度，例如5-30％、10-25％、10-20％和1％至40％之間的所有范圍。
過度增殖性疾病本發(fā)明的組合物用于治療任何以過度增殖為特征的表皮疾病。優(yōu)選本發(fā)明的組合物和方法抑制增殖，促進(jìn)皮膚細(xì)胞的分化。本發(fā)明的方法和組合物用于治療各種過度增殖性疾病。具體地講，本發(fā)明的方法和組合物特別用于治療牛皮癬。然而，應(yīng)該了解，皮膚過度增殖性疾病(下文有進(jìn)一步詳細(xì)描述)患者的細(xì)胞以及某些癌細(xì)胞例如前列腺癌細(xì)胞，彼此之間可以有許多共同特性。一般地講，本發(fā)明的方法和組合物可用于治療或減輕任何增殖和分化不均衡疾病患者的癥狀。例如，可以治療任何正常控制失調(diào)的疾病，而正?？刂普{(diào)節(jié)著細(xì)胞的分化或增殖走向。這種疾病通常涉及在正常情況下(即取決于發(fā)育階段或組織類型)不增殖或不應(yīng)當(dāng)增殖的細(xì)胞或組織類型發(fā)生增殖，或者當(dāng)相應(yīng)正常細(xì)胞或組織類型處于分化狀態(tài)時卻不會分化。在一個具體的實施方案中，所述方法和組合物適用于治療過度增殖性疾病，特別是累及皮膚的過度增殖性疾病。也適于治療贅生物和癌，其它疾病見下文。本文所用“抗增殖”是指對皮膚的作用，包括但不限于減輕炎癥、延緩表皮增殖和角化，或者使表皮增殖和角化正?；?，以產(chǎn)生對皮膚過度增殖性疾病有益的作用。本發(fā)明的方法導(dǎo)致過度增殖性細(xì)胞的增殖、優(yōu)選體內(nèi)增殖減少。更優(yōu)選與相似的未處理細(xì)胞群體相比，處理細(xì)胞群體的增殖減少至90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或更低。最優(yōu)選增殖減少至0％，也就是說，細(xì)胞完全停止分裂。本文所用術(shù)語“增殖”是指引起組織生長的細(xì)胞分裂。增殖細(xì)胞分裂活躍，經(jīng)歷諸如DNA復(fù)制、有絲分裂、細(xì)胞分裂等細(xì)胞周期過程。已知各種可用來檢測增殖的方法，例如，通過用放射性核苷酸三磷酸、含氚胸苷、溴脫氧尿苷等放射性標(biāo)記檢測復(fù)制細(xì)胞，通過肉眼觀測有絲分裂細(xì)胞等。還可通過Ki-67等標(biāo)記表達(dá)，或者可通過在不同情況下對所培養(yǎng)的細(xì)胞直接計數(shù)以確定細(xì)胞數(shù)目的增加，對增殖進(jìn)行測定。增殖減少測試優(yōu)選的方法是測量有絲分裂指數(shù)。本文所用“有絲分裂指數(shù)”是指細(xì)胞占正在經(jīng)歷有絲分裂和/或細(xì)胞分裂的給定群體的百分比。也可用其它試驗，例如測定細(xì)胞周期各期。本文所用術(shù)語“過度增殖”是指對于某一細(xì)胞類型，已知其發(fā)育階段和功能時，與預(yù)期增殖相比其增殖增加。本發(fā)明一個非常優(yōu)選的實施方案中，所用方法引起某些或所有經(jīng)過處理的細(xì)胞群體發(fā)生細(xì)胞分化。根據(jù)本發(fā)明，與未處理細(xì)胞群體相比，優(yōu)選10％以上的過度增殖性細(xì)胞群體在經(jīng)過處理后經(jīng)歷分化。更優(yōu)選該百分比為20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更高。最優(yōu)選90％、95％或100％的細(xì)胞群體經(jīng)歷分化?！胺只笔侵附M織中非特化細(xì)胞變成具有特定功能的特化細(xì)胞的過程?？赏ㄟ^各種方法評價細(xì)胞的分化，例如形態(tài)學(xué)方法，或者按本領(lǐng)域所知，檢測分化細(xì)胞類型特異性蛋白標(biāo)記的表達(dá)。例如，K1和K10角蛋白是表皮角化細(xì)胞終末分化定型的標(biāo)記，發(fā)生細(xì)胞分化時其表達(dá)增加。除K1和K10角蛋白外，其它角蛋白亞型，例如K5、K14、K16和K17，可用作不同分化階段的標(biāo)記。其它非角蛋白標(biāo)記，例如EGF-受體和β-1整聯(lián)蛋白，也可用作細(xì)胞分化的標(biāo)記。本發(fā)明的過度增殖性皮膚病有時也稱為皮膚增殖性疾病或過度增殖性疾病。可用本發(fā)明的方法和組合物治療的過度增殖性皮膚病包括牛皮癬及其各類臨床形式、尋常痤瘡、紅斑痤瘡、光化性角化病(日光性角化病-原位鱗癌)、魚鱗病、角化過度、角化病例如毛囊角化病、掌跖角化病、毛發(fā)紅糠疹、表皮痣樣綜合征、變異性紅角皮病、表皮松解性角化過度、非大皰性魚鱗癬樣紅皮病、皮膚紅斑狼瘡、扁平苔蘚、賴特綜合征(Reiter′s syndrome)和角化病的過度增殖性變型。雖然不希望受理論束縛，但是本發(fā)明的方法和組合物還可用于治療與雄激素受體激活有關(guān)的各種疾病，包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、脫發(fā)、痤瘡、油性皮膚和多毛癥。本發(fā)明的方法和組合物還通過減慢傷口愈合速度、提高結(jié)痂質(zhì)量而用于傷口愈合治療。根據(jù)本發(fā)明，可用甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑(例如IOP)治療出現(xiàn)任何與皮膚過度增殖性疾病(例如上述疾病)有關(guān)癥狀的患者。該治療導(dǎo)致患病細(xì)胞增殖的減少。抑制劑可單獨(dú)用于患者，也可參照下述詳情，以藥物組合物的形式用于患者?？捎妹撔己图t斑改善、損害面積減少等客觀標(biāo)準(zhǔn)以及瘙癢停止等主觀標(biāo)準(zhǔn)，評價治療皮膚增殖疾病患者的效果。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物和方法適用于治療或緩解牛皮癬癥狀。牛皮癬自身表現(xiàn)為發(fā)炎腫脹皮膚損害，其上覆以銀白色鱗屑。牛皮癬的特征包括膿樣皰(膿皰性牛皮癬)、皮膚嚴(yán)重脫皮(紅皮性牛皮癬)、滴狀斑點(diǎn)(滴狀牛皮癬)和平滑的發(fā)炎損害(皮褶牛皮癬)。目前尚不知道牛皮癬的病因，雖然已確定它是一種有遺傳因素的自身免疫性皮膚病。三人中有一人報告牛皮癬家族史，但卻沒有遺傳模式。然而，有許多無明顯該病家族史的兒童病例會發(fā)展成為牛皮癬。一個人是否會最終患上牛皮癬可能取決于“引發(fā)因子”，引發(fā)因子包括系統(tǒng)感染例如鏈球菌性咽喉炎(strep throat)、皮膚損傷(凱布內(nèi)現(xiàn)象(Koebner phenomenon))、接種、某些藥物和肌內(nèi)注射或口服類固醇藥物。一旦某種因子觸發(fā)了發(fā)展成牛皮癬的人體遺傳傾向，則認(rèn)為免疫系統(tǒng)會隨之引發(fā)過度的皮膚細(xì)胞增殖。牛皮癬是一種遺傳決定性皮膚病，其特征在于兩個生物學(xué)標(biāo)志。第一是涉及加速和不完全分化的深部表皮過度增殖。第二是表皮和真皮兩者的明顯炎癥，伴有T淋巴細(xì)胞募集增加，在某些病例中，形成嗜中性粒細(xì)胞微觀膿腫。牛皮癬的許多病理特征可歸結(jié)為表皮角化細(xì)胞生長和成熟的改變，在0.2mm皮膚表面上發(fā)生表皮細(xì)胞增殖增加。牛皮癬發(fā)病機(jī)制的傳統(tǒng)研究集中在增加的表皮增殖和增生上。正常皮膚中，細(xì)胞從基底層通過顆粒層的移動時間為4-5周。牛皮癬損害中，由于細(xì)胞周期時間縮短，能夠增殖的細(xì)胞的絕對數(shù)量增加，實際上進(jìn)行分裂的細(xì)胞比例增加，所以細(xì)胞移動時間減少7倍至10倍。牛皮癬患者臨床上未受累皮膚也會出現(xiàn)過度增殖現(xiàn)象，盡管基本是在較低的程度上。一種普通類型的牛皮癬是尋常性牛皮癬，其特征是境界十分清晰的紅斑斑塊，其上履以較厚的銀白色鱗屑。一個特征性發(fā)現(xiàn)是同形反應(yīng)(凱布內(nèi)現(xiàn)象)，即在皮損部位發(fā)生新的牛皮癬損害。損害通常局限于四肢的伸肌表面，一般還累及指甲和頭皮。較少見的類型包括滴狀牛皮癬(鏈球菌性咽炎后突發(fā)的一種疾病)和膿皰性牛皮癬(特征是存在許多無菌膿皰，通常直徑2-5mm，位于掌跖或遍布全身)。用于確定牛皮癬患者治療效果的客觀方法包括通過肉眼監(jiān)測和攝影術(shù)觀察斑塊的消除。用PASI(牛皮癬面積和嚴(yán)重性指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index)得分，進(jìn)行肉眼評分(參見Fredericksson，A J，Peterssonn B C Dermatologies 157238-244(1978))。本發(fā)明的方法和組合物還適用于痤瘡治療。痤瘡累及較多人類患者，這是一種普通炎性皮膚病，通常位于面部。好在該病通常自行消失，在發(fā)作和消退的數(shù)月或數(shù)年的時間間隔內(nèi)，治療能令人滿意地抑制大多數(shù)患者的病情，盡管不能治愈。少數(shù)病情嚴(yán)重的痤瘡患者對加強(qiáng)治療作用(包括使用大劑量口服四環(huán)素、氨苯砜、潑尼松和女性使用雌激素)幾乎沒有反應(yīng)或者沒有反應(yīng)。在許多病例中，這些藥物只提供適度的控制，而這些藥物的副作用卻嚴(yán)重限制了這些藥物的使用。結(jié)囊性痤瘡患者受累于出現(xiàn)在面部，且通常出現(xiàn)在背部和胸部的大的炎性化膿結(jié)節(jié)。除其外觀外，損害是觸痛的，常常有化膿性滲出和出血。毀容性疤痕常常無法避免。痤瘡的治療包括局部和系統(tǒng)給予類視色素。全反式視黃酸(維A酸)的局部敷用經(jīng)試用獲得一定成功，特別是針對粉刺或黑頭粉刺，但是治療停止后，這一癥狀通常又回復(fù)。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物可用于抑制增殖，任選使過度增殖性癌的轉(zhuǎn)化表現(xiàn)型逆轉(zhuǎn)。具體地講，所述方法和組合物用于治療任何以皮膚過度增殖為特征的腫瘤、癌、損害等。所述方法和組合物還用于治療癌前病變，即防止它們發(fā)展成實際的惡性腫瘤和防止腫瘤擴(kuò)散。具體的腫瘤實例包括黑素細(xì)胞痣和骨髓增生異常綜合征。然而，其它實例還包括減少癌前光化性角化病和退行發(fā)育角化病發(fā)展的數(shù)量/或預(yù)防癌前光化性角化病和退行發(fā)育角化病的發(fā)展、治療已確診的鱗狀細(xì)胞癌、消除發(fā)育不良性痣。
組合物對于治療性應(yīng)用，甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑可適于單獨(dú)或作為藥物組合物的組成部分給予患者，該組合物包含甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑以及一種或多種組合物可接受的載體和任選的其它治療成分。就與制劑其它成分配伍和對其接受者無毒的意義來講，載體必須是“可接受的”。本文所用本發(fā)明的甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑是抑制甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3的抑制劑。優(yōu)選甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑為脫碘酶。甚至更優(yōu)選甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑為碘番酸(IOP)或普萘洛爾。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，提供可局部給藥的局部用藥物組合物，用于治療皮膚過度增殖性疾病。可局部給藥的局部用組合物包括局部用載體。本發(fā)明的組合物包括適于局部給藥和系統(tǒng)給藥的組合物，包括口服、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、眼部或胃腸外給藥，所有這些都可用作應(yīng)用本發(fā)明材料的給藥途徑。優(yōu)選的給藥途徑為局部給藥。局部用組合物可以但不必是藥物的形式。例如，它可以是化妝品。制劑可方便地呈單位劑型，例如脂質(zhì)體、片劑和緩釋膠囊劑，可用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。參見例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(第17版，1985)。該制備方法包括將上述分子與載體等給藥用成分混合在一起的步驟，該成分為一種或多種輔助成分。一般地講，將活性成分與脂質(zhì)體、液體載體、或微細(xì)固體載體或者兩者均勻和充分混合在一起，制備上述組合物，然后，必要時，使產(chǎn)品成形。優(yōu)選本發(fā)明的組合物包入脂質(zhì)體內(nèi)。可以用標(biāo)準(zhǔn)的成囊脂質(zhì)(一般包括中性磷脂或帶負(fù)電荷的磷脂和膽固醇等甾醇)形成適用于本發(fā)明的脂質(zhì)體。脂質(zhì)的選擇一般要考慮所需脂質(zhì)體的大小和血流中脂質(zhì)體的半壽期等因素。已知各種制備脂質(zhì)體的方法，例如參見Szoka等(1980)，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9467和美國專利號4,235,871、4,501,728、4,837,028、5,019,369和5,260,065，這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。將甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑包囊的脂質(zhì)體還可包含使脂質(zhì)體靶向靶細(xì)胞(例如皮膚癌細(xì)胞)的配體分子。優(yōu)選的配體是與這類癌細(xì)胞中普遍存在的受體相結(jié)合的配體，例如與腫瘤細(xì)胞抗原或細(xì)胞表面標(biāo)記結(jié)合的單克隆抗體。脂質(zhì)體還可經(jīng)修飾以避免被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(“MMS”)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(″RES″)清除。這種修飾脂質(zhì)體的調(diào)理-抑制部分存在于表面或摻入脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)內(nèi)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的脂質(zhì)體既可包含調(diào)理-抑制部分又可包含配體。用于制備本發(fā)明脂質(zhì)體的調(diào)理-抑制部分通常為與脂質(zhì)體膜結(jié)合的大的親水聚合物。本文所用調(diào)理抑制部分與脂質(zhì)體膜化學(xué)性或物理性連接時，就與脂質(zhì)體膜“結(jié)合”，例如通過脂溶性錨鉤嵌入膜本身，或者通過與膜脂質(zhì)的活性基團(tuán)直接結(jié)合。這些調(diào)理-抑制親水聚合物形成保護(hù)性表面層，顯著減少M(fèi)MS和RES對脂質(zhì)體的攝取；例如參見美國專利第4,920,016號，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。適于修飾脂質(zhì)體的調(diào)理抑制部分優(yōu)選為數(shù)均分子量約500道爾頓至約40,000道爾頓的水溶性聚合物，更優(yōu)選約2,000道爾頓至約20,000道爾頓的水溶性聚合物。這些聚合物包括聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)衍生物，例如甲氧基PEG或甲氧基PPG和PEG硬脂酸酯或PPG硬脂酸酯；合成聚合物，例如聚丙烯酰胺或聚N-乙烯吡咯烷酮；直鏈、支鏈或樹狀聚酰胺型胺類；聚丙烯酸；多元醇，例如羧基或氨基與之化學(xué)連接的聚乙烯醇和聚木糖醇以及神經(jīng)節(jié)苷脂，例如神經(jīng)節(jié)苷脂GM.sub.1。PEG共聚物、甲氧基PEG、甲氧基PPG或其衍生物也適用。另外，調(diào)理抑制聚合物可為PEG與聚氨基酸、多糖、聚酰胺型胺類、聚乙烯胺或者多核苷酸的嵌段共聚物。調(diào)理抑制聚合物還可為含有氨基酸或羧酸的天然多糖，例如半乳糖醛酸、葡糖醛酸、甘露糖醛酸、透明質(zhì)酸、果膠酸、神經(jīng)氨酸、藻酸、角叉藻聚糖；胺化多糖或寡糖(直鏈或支鏈)；或羧化多糖或寡糖，例如與碳酸衍生物發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)物含羧基。優(yōu)選調(diào)理-抑制部分為PEG、PPG或其衍生物。PEG或PEG-衍生物修飾的脂質(zhì)體有時被稱為“PEG化脂質(zhì)體”?？赏ㄟ^多種眾所周知的技術(shù)中的任一種使調(diào)理抑制部分與脂質(zhì)體膜結(jié)合。例如PEG的N-羥基琥珀酰亞胺酯可與磷脂酰乙醇胺脂溶性錨鉤結(jié)合，再與膜連接。同樣地，可使用Na(CN)BH.sub.3和溶劑混合物例如比率為30∶12的四氫呋喃與水，60℃下用硬脂胺脂溶性錨鉤通過還原性胺化使葡聚糖聚合物衍生化。在某些情況下，尤其是硬脂酸酯衍生物、膽固醇等甾醇是特別有用的添加劑。膽固醇的加入似乎使囊泡群在大小和形狀方面更均一。即使膽固醇本身也不足于使囊泡形成。這與美國專利第4,917,951號記載的只需要膽固醇就形成囊泡的材料不同。在某些情況下，膽固醇會使這些本不會形成層狀相的材料形成層狀相，但是如果不加入第二種脂質(zhì)就不能形成囊泡。事實上，某些最優(yōu)選的第二種脂質(zhì)，例如二甲基二硬脂胺、水溶性聚氧乙烯?；己王；“彼猁}，也不會形成囊泡或者層狀相。在本發(fā)明一個實施方案中，提供可局部給藥的局部用組合物，用于預(yù)防或治療過度增殖性皮膚病?？删植拷o藥的局部用組合物包括局部用載體。如上所述，局部用載體是通常適于局部給藥的載體，包括本領(lǐng)域已知的任何這類材料。局部用載體經(jīng)過選擇，提供所需形式的組合物，例如液體制劑、洗劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、散劑或軟膏劑，局部用載體還可由天然存在或合成來源的材料組成。重要的是所選載體不對局部用制劑中的活性劑或其它組分產(chǎn)生不利影響。本文所用合適的局部用載體的實例包括水、醇和其它無毒有機(jī)溶劑、甘油、礦物油、硅氧烷、礦脂、羊毛脂、脂肪酸、植物油、對羥基苯甲酸酯、蠟等。本發(fā)明的組合物還可以洗發(fā)劑的形成給予，在這種情況下，還包括該制劑的常用組分，例如表面活性劑、護(hù)發(fā)素、粘度改進(jìn)劑、保濕劑等。本文特別優(yōu)選的制劑是無色無味的軟膏劑、洗劑、乳膏劑和凝膠劑。軟膏劑是通?；诘V脂或其它石油衍生物的半固體制劑。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知一樣，所使用的具體軟膏劑基質(zhì)是提供最佳遞藥的基質(zhì)，優(yōu)選還將提供其它所需特性，例如柔軟性。與其它載體或溶媒一樣，軟膏劑基質(zhì)應(yīng)是惰性的，穩(wěn)定、無刺激性且不引起過敏。根據(jù)RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.Mack Publishing Co.，1995)，第1399-1404頁，軟膏劑基質(zhì)可分為四類含油基質(zhì)；可乳化基質(zhì)；乳液型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)。含油軟膏劑基質(zhì)包括例如植物油、從動物中獲取的脂肪和從石油中獲取的半固體烴類?？扇榛浉鄤┗|(zhì)，也稱為可吸收軟膏劑基質(zhì)，幾乎不含水或不含水，包括硫酸羥基硬脂精(hydroxystearinsulfate)、無水羊毛脂和親水性礦脂等。乳液型軟膏劑基質(zhì)或是油包水(W/O)乳液或是水包油(OW)乳液，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸等。優(yōu)選的水溶性軟膏劑基質(zhì)由不同分子量的聚乙二醇制備(RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy)。洗劑是用于皮膚表面無需磨擦的制劑，一般為液體或半液體制劑，制劑中活性劑等固體顆粒存在于水基或醇基中。洗劑通常是固體懸浮液，對于本發(fā)明的目的，優(yōu)選包含水包油型液體油性乳液。由于流動性較高的組合物使用方便，所以洗劑是本文用于治療機(jī)體大面積優(yōu)選的制劑。洗劑中不溶性物質(zhì)通常需要磨碎。洗劑一般含有能產(chǎn)生更好的分散體的懸浮劑，以及用于與皮膚接觸時保持活性劑的化合物，例如甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉等。與本發(fā)明結(jié)合使用的特別優(yōu)選的洗劑含有與親水性礦脂相混合的丙二醇，親水性礦脂例如可得自Beiersdorf，Inc.(Norwalk，Conn.)，商品名為Aquaphor.RTM.的親水性礦脂。正如本領(lǐng)域所知一樣，含有所選藥物的乳膏劑為水包油或油包水型的粘性液體或半固體乳劑。乳膏劑基質(zhì)是可水洗的，含有油相、乳化劑和水相。油相，有時也稱為“內(nèi)”相，一般由礦脂和脂肪醇例如鯨蠟醇或十八烷醇組成；雖然不是必然的，但水相的體積常常超過油相，一般含有保濕劑。乳膏劑中的乳化劑，正如Remington(出處同上)所述，一般為非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性表面活性劑。凝膠劑優(yōu)選用于頭皮。正如局部用藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員所知的一樣，凝膠劑是半固體懸浮型系統(tǒng)。單相凝膠劑含有基本均勻分布于載體液體中的有機(jī)高分子，載體液體通常是水性的，但也優(yōu)選含有醇和任選含有油?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)洗發(fā)劑成分，即清潔劑、增稠劑和防腐劑配制洗發(fā)劑，代表主要成分的清潔劑，通常為陰離子表面活性劑或陰離子表面活性劑與兩性表面活性劑的混合物。本發(fā)明的局部用制劑可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種添加劑。例如可使用溶劑使某些藥物增溶。其它任選的添加劑包括皮膚通透促進(jìn)劑、遮光劑、抗氧化劑、膠凝劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等。還可加入其它藥物，例如抗微生物劑、抗真菌劑、抗生素和類固醇等消炎藥。本發(fā)明優(yōu)選的局部用制劑中，活性劑的含量一般占總組合物重量的至少1％，通常可介于0.1-40％之間，例如至少5％、10％等。其范圍可以為例如1-30％、5-25％、10-20％，其它所有變化也包括在內(nèi)。在另一個實施方案中，根據(jù)所治療的疾病，可采用其它含量的活性劑。還可應(yīng)用延時釋放機(jī)制，向皮膚遞送本發(fā)明的局部用組合物。例如，“經(jīng)皮”型貼劑，其中組合物包含在層壓結(jié)構(gòu)中，該層壓結(jié)構(gòu)用作遞藥裝置粘貼在皮膚上。在這種結(jié)構(gòu)內(nèi)，藥物組合物包含在位于背襯層之上的層或“貯庫”中。層壓結(jié)構(gòu)可含有單貯庫，或者可含有多貯庫。在一個實施方案中，該貯庫包含藥學(xué)上可接受的接觸黏性材料的聚合物骨架，該黏性材料在遞藥時使系統(tǒng)粘貼在皮膚上。合適的皮膚接觸黏性材料的實例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯等。所選具體的高分子膠黏劑將取決于具體的藥物、溶媒等，也就是說，膠黏劑必須與含藥物組合物的所有組分相容。在另一個實施方案中，含藥貯庫和皮膚接觸膠黏劑存在于各自獨(dú)立分開的層中，膠黏劑在貯庫之下，在這種情況下，該貯庫可為上述聚合物骨架，或者可為液體貯庫或水凝膠貯庫，或者可采用其它某種形式。用作該裝置上表面的這些層壓材料中的背襯層，作為層壓結(jié)構(gòu)的主要結(jié)構(gòu)組分發(fā)揮作用，為該裝置提供更多柔韌性。應(yīng)對作背襯的材料進(jìn)行選材，使之對組合物和組合物的任何其它組分都基本無通透性，這樣可防止任何組分透過裝置上表面而損失掉。背襯層可為封閉或非封閉，這取決于在遞藥過程中皮膚是否需水潤濕。背襯層優(yōu)選由一片或一層優(yōu)選為柔性的彈性體材料制成。適于背襯層的聚合物的實例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。貯存期間和使用前，層壓結(jié)構(gòu)優(yōu)選包括剝離襯墊。臨用前，從該裝置上除去剝離襯墊層以露出其底表面，即藥物貯庫或者單獨(dú)的接觸膠黏劑層，這樣就可使系統(tǒng)粘貼在皮膚上。剝離襯墊應(yīng)由藥物/溶媒不通透性材料制成?？捎帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制成該裝置，例如通過將膠黏劑、藥物和溶媒的液體混合物注入背襯層，隨后層壓到剝離襯墊。同樣地，可將黏性混合物注入剝離襯墊，隨后層壓到背襯層?；蛘撸芍苽錈o藥物或賦形劑的藥物貯庫，然后通過在藥物/溶媒混合物中“浸泡”加載。對于本發(fā)明的局部用制劑，包含在這些層壓系統(tǒng)貯庫中的組合物可含有多種成分。在某些情況下，阻斷用組合物可被“凈”遞送，也就是說不存在其它液體。然而，在大多數(shù)情況下，將組合物溶解、分散或懸浮在合適的藥學(xué)上可接受的溶媒中，溶媒通常為溶劑或凝膠。可存在的其它組分包括防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑等。優(yōu)選局部用制劑和層壓遞送系統(tǒng)還含有皮膚通透促進(jìn)劑?？陕?lián)合給予皮膚通透促進(jìn)劑。合適的促進(jìn)劑為本領(lǐng)域所熟知，包括例如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亞砜(C10MSO)、C2-C6鏈烷二醇和1-取代氮雜環(huán)庚烷-2-酮、特別是1-正十二烷基環(huán)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(Whitby ResearchIncorporated，Richmond，Va.公司有售，商品名為Azone.RTM.)、醇等。軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可含有賦形劑，例如動植物脂、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。散劑和噴霧劑也可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另含常用推進(jìn)劑，例如含氯氟烴和揮發(fā)性未取代烴，例如丁烷和丙烷。本發(fā)明的局部用組合物還可包括一種或多種防腐劑或抑菌劑，例如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苯扎氯銨等。局部用組合物也可含有其它活性成分，例如抗微生物劑，特別是抗生素、麻醉劑、止痛劑和止癢劑。可用于本發(fā)明局部給藥的抗微生物劑是與皮膚相容并溶于溶劑的抗微生物劑。另外，抗微生物劑具有抗廣譜微生物活性，包括但不限于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、酵母和霉菌?？刮⑸飫┑膶嵗ǖ幌抻谌壬?5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚(也稱為Irgasan.TM.DP 300，由Ciba-Geigy Corporation制造)、?？颂驵?5-氨基-1，3-二(2-乙基己基)-5-甲基-六氫嘧啶)、氯己定鹽(N，N″-二(4-氯苯基)-3，12-二亞氨基-2，4，11，14-四氮雜四癸烷二酰亞氨酰胺鹽)、2-溴-2-硝基丙-1，3-二醇、己雷瑣辛、苯扎氯銨、西吡氯銨、烷基芐基二甲基氯化銨(alkylbenzyldimethylammonium chloride)、碘、苯酚衍生物、聚維酮碘(聚乙烯基吡咯烷酮-碘)、對羥基苯甲酸酯、乙內(nèi)酰脲(2，4-咪唑烷二酮)、乙內(nèi)酰脲衍生物(2，4-咪唑烷二酮衍生物)、苯氧乙醇、氯化1-(3-氯烯丙基)-3，5，6-三氮雜-1-氮金鋼烷的順式異構(gòu)體(雙十八烷基二甲基氯化銨(quarternium-15)，也稱為Dowicil 200，由DowChemical Company制造)、二偶氮利定脲、芐索氯銨、甲基芐索氯銨及其混合物。乙內(nèi)酰脲衍生物的實例包括但不限于二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(二羥甲基二甲基乙內(nèi)酰脲(glydant))。優(yōu)選抗微生物劑的實例包括三氯生、氯化1-(3-氯烯丙基)-3，5，6-三氮雜-1-氮金鋼烷(quarternnium-15)的順式異構(gòu)體、乙內(nèi)酰脲、二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(二羥甲基二甲基乙內(nèi)酰脲(glydant))等乙內(nèi)酰脲衍生物及其混合物。本發(fā)明的組合物可還與化療藥物聯(lián)合用于治療皮膚癌。治療皮膚癌和其它過度增殖性皮膚病化療藥物的實例是本領(lǐng)域眾所周知的。本發(fā)明的局部用組合物和遞藥系統(tǒng)可用于預(yù)防或治療上述皮膚病。用于預(yù)防性方法時，一旦發(fā)現(xiàn)已知易發(fā)生損害的部位有任何肉眼可見的損害時，就可在發(fā)作前或發(fā)作剛剛完后，對易感皮膚進(jìn)行治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍認(rèn)為，在治療皮膚病的過程中，個體劑量的最佳量和間隔取決于所治疾病的性質(zhì)和程度、給藥的形式、途徑和部位以及接受治療的具體個體的狀況，而且可通過常規(guī)技術(shù)確定這樣的最適點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還了解可用治療測定試驗的常規(guī)進(jìn)程確定最佳劑量方案，也就是說劑量數(shù)。一般來講，劑量方案包括給予所選局部用制劑至少每日一次，優(yōu)選每日一至四次，直到癥狀消退。雖然優(yōu)選局部給藥，但是系統(tǒng)給予組合物也可通過口服、胃腸外、舌下、直腸(例如栓劑)或腸內(nèi)給藥，或通過肺部吸收。根據(jù)給藥方法調(diào)整劑量。胃腸外給藥可通過靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射或直接注射，或其它一個或多個具體部位的給藥方法。如果需要通過長期注射給藥，medi-ports、留置導(dǎo)管或自動泵作用機(jī)制等靜脈通路裝置也是優(yōu)選的，這些裝置能為心臟和其它主要器官和器官系統(tǒng)內(nèi)的動脈或其周圍的動脈提供直接即時的通路。組合物還可作為噴霧劑給予鼻道。鼻內(nèi)區(qū)動脈提供通向血流的快速有效的通路，并提供通向肺系統(tǒng)的直接通路。用口服灌腸劑或以注射形式給藥，可同樣提供快速將物質(zhì)導(dǎo)入血流的胃腸道通路。還可以快速濃注注射劑或噴霧劑給予組合物，或者隨時間延續(xù)相繼(間歇)給予組合物，例如每隔2小時、4小時、6小時或8小時、每日(QD)或每隔一日(QOD)或者數(shù)周至數(shù)月等更長的時間周期。還可通過使用緩釋樹脂和其它延時釋放材料和裝置等延時釋放的方式給予組合物。需要系統(tǒng)給藥時，優(yōu)選口服活性組合物，因為口服給藥是方便和經(jīng)濟(jì)的遞藥方式?？诜M合物通過胃腸內(nèi)壁的吸收可能較差。吸收差的化合物往往極性強(qiáng)。優(yōu)選設(shè)計減少或消除其極性的這類組合物。這可以通過已知方法實現(xiàn)，例如用抵消化合物極性的輔助試劑制備口服組合物或者用中和化學(xué)基團(tuán)修飾化合物。優(yōu)選分子結(jié)構(gòu)經(jīng)相似地修飾以耐受極低pH環(huán)境和抵抗胃粘膜的酶類，例如中和離子基團(tuán)、共價健合離子相互作用、或者穩(wěn)定或除去二硫鍵或其它相對不穩(wěn)定的鍵?；颊咧委熆墒侵委熜曰蚴穷A(yù)防性的。治療性療法包括向患一種或多種疾病癥狀的患者給予一種或多種本發(fā)明的組合物。減輕，甚至部分減輕一種或多種癥狀可相當(dāng)于延長壽命或是單純地提高生活質(zhì)量。另外，減輕病理癥狀的治療還允許給予其它治療。本文所用術(shù)語“相容”是指組合物各組分能夠以一種基本不削弱所需功效的方式，與本發(fā)明的甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑彼此混合。本發(fā)明藥物組合物的劑量將隨受治療者和所用的具體給藥途徑而發(fā)生變化。劑量范圍可以為每日0.1-100,000μg/kg，更優(yōu)選1-10,000μg/kg。僅作為實例，例如可使用的人用總劑量范圍介于約1微克至約300微克。以組合物為準(zhǔn)，該劑量可按周期間隔給予。下面通過旨在說明本發(fā)明的實施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
實施例
在體外，T3刺激表皮角化細(xì)胞增殖(Holt 1978，Ahsan1998，Safer 2003)。T3刺激培養(yǎng)的角化細(xì)胞中增殖相關(guān)角蛋白基因mRNA的表達(dá)(Safer 2004)，以及增殖相關(guān)角蛋白6的蛋白質(zhì)表達(dá)(Safer，2005)。T3還刺激培養(yǎng)的真皮成纖維細(xì)胞增殖(Ahsan 1998，Safer2003)。在體內(nèi)，局部使用超生理T3可刺激表皮增殖(Safer 2001，Safer 2003)，可使真皮變厚(Faergemann，Yazdanparast)。主要的循環(huán)甲狀腺激素為激素原T4，而甲狀腺激素作用是由活性甲狀腺激素T3介導(dǎo)的。許多胞內(nèi)T3通過碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶(DI)的外周表達(dá)從T4局部轉(zhuǎn)化衍生而得。以前的研究者曾指出皮膚培養(yǎng)物中T4轉(zhuǎn)化為T3或無活性的rT3，因此間接證明皮膚中存在甲狀腺激素脫碘酶(Refetoff 1972，Huang 1985，Kaplan 1988)。在體外，脫碘酶抑制劑碘番酸(IOP)已用于阻斷人表皮角化細(xì)胞中T4轉(zhuǎn)化為T3(Kaplan--)。我們之前認(rèn)定甲狀腺激素對于最理想的傷口愈合是必需的(Safer 2004)。甲狀腺激素可通過真皮、表皮或兩者作用于傷口愈合。我們實施本方案以確定甲狀腺功能減退是否會具體導(dǎo)致表皮增殖減少，局部使用脫碘酶抑制劑IOP是否能抑制表皮增殖而不引起系統(tǒng)性甲狀腺功能減退。材料與方法
根據(jù)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Boston University School ofMedicine)實驗動物管理及使用委員會(the institutional animal care anduse committee，IACUC)批準(zhǔn)協(xié)議中公認(rèn)的動物人道管理標(biāo)準(zhǔn)(acceptedstandards of humane animal care)，進(jìn)行所有所述動物實驗。
甲狀腺功能減退小鼠的建立
對鼠齡、性別和大小相配的CD-1小鼠(Charles River，Boston，Massachusetts)施行甲狀腺切除手術(shù)(通過外科甲狀腺切除術(shù))。為了確定甲狀腺功能減退，給所有小鼠眼部放血，通過放射免疫測定測量T4水平(見下文)。對于所有鼠類動物研究，給對照小鼠實施麻醉、剃毛、眼部放血，進(jìn)行組織學(xué)分析(用于處理動物)。
碘番酸方案
將IOP(Sigma，St.Louis，Missouri)混入前述(Safer 2001，Safer 2003，Safer 2005)脂質(zhì)體溶媒(Novasome A，IGI inc.，NewJersey)，制備局部用碘番酸(IOP)乳膏劑。每只小鼠接受30μl脂質(zhì)體溶媒，直接用在動物背部剃毛后3×3cm面積的皮膚上。制劑每日使用，且不除去。處理組每日接受含有6mg IOP的乳膏劑。對照組每日只使用溶媒進(jìn)行處理。將5周齡的CD-1小鼠隨機(jī)分成兩組(圖1)。每組各有6只小鼠，交換研究中進(jìn)行評價。對交換研究中的每只小鼠進(jìn)行兩次評價每日6mg IOP處理后一次，僅用溶媒處理后一次。6只小鼠先接受IOP，然后是三個月的消除期/治愈完成期。然后，只用局部用溶媒處理后對動物進(jìn)行評價。6只小鼠開始只用溶媒，然后在三個月的消除期/治愈完成期后接受IOP處理。所有局部處理的小鼠單獨(dú)放入籠內(nèi)，以避免動物理毛時從它們的鄰居接受劑量。乳膏劑應(yīng)用于動物背部中線頭向區(qū)，以最大限度地降低個體理毛時對劑量的影響。
血清T4水平的測量
用標(biāo)準(zhǔn)放射免疫測定試劑盒(ICN，Orangeburg，NewYork)測量血清總甲狀腺素水平。與其它用抗小鼠抗體的甲狀腺激素試劑盒不同，ICN試劑盒采用抗兔抗體，避免小鼠中讀數(shù)假性升高。小鼠的甲狀腺激素水平處于人水平范圍的低端，因此可使用試劑盒中所包括的人用標(biāo)準(zhǔn)。
表皮增殖的評價
通過測量表皮厚度和摻入DNA的5-溴-2′-脫氧尿苷(BrdU，Boehringer Mannheim，Mannheim，Germany)，評價表皮增殖。在所述方案完成時，對動物進(jìn)行活組織檢查，切取完整厚度的背部皮膚樣本?；罱M織檢查前3小時，按前述方法(Safer 2001)，每只小鼠腹膜內(nèi)接受BrdU。皮膚樣本在福爾馬林中固定，用石蠟包埋。從各石蠟塊中制備5μm切片，用蘇木精和伊紅(H&E)染色。測量每只小鼠10個隨機(jī)部位的表皮厚度。按前述(Safer 2001)方法，將得自上述石蠟塊另外的5μm皮膚組織學(xué)切片進(jìn)行BrdU染色。BrdU數(shù)據(jù)報告為細(xì)胞核染色數(shù)/mm表皮。
人表皮角化細(xì)胞研究
人角化細(xì)胞在得自受輻射成纖維細(xì)胞支持基質(zhì)上的原代培養(yǎng)物中生長。當(dāng)培養(yǎng)物達(dá)到40％匯合時，細(xì)胞僅在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，然后在含有試驗物質(zhì)或假物質(zhì)的培養(yǎng)基中孵育過夜。然后，細(xì)胞用飽和量的3H-胸苷(New England Nuclear，Boston，Massachusetts)處理；DNA用5％高氯酸鹽沉淀，用β-計數(shù)器評價相對摻入的胸苷。實驗重復(fù)四次，取平均值。所得結(jié)果表示三次獨(dú)立實驗，每次四個重復(fù)的最小值。按照波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院機(jī)構(gòu)審查委員會(InstitutionalReview Board)制定的公認(rèn)方法，獲得無名丟棄皮膚。
人前列腺細(xì)胞培養(yǎng)研究
人前列腺(HPV)細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長。當(dāng)培養(yǎng)物達(dá)到40％匯合時，細(xì)胞僅在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，然后，在含有試驗物質(zhì)或假物質(zhì)的培養(yǎng)基中孵育過夜。然后，細(xì)胞用飽和量的3H-胸苷(New England Nuclear，Boston，Massachusetts)處理；DNA用5％高氯酸鹽沉淀，用β-計數(shù)器評價相對摻入的胸苷。實驗重復(fù)四次，取平均值。所得結(jié)果表示三次獨(dú)立實驗，每次四個重復(fù)的最小值。
負(fù)鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)研究
負(fù)鼠腎(OK)細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長。當(dāng)培養(yǎng)物達(dá)到40％匯合時，細(xì)胞僅在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，然后在含有試驗物質(zhì)或假物質(zhì)的培養(yǎng)基中孵育過夜。然后，細(xì)胞用飽和量的3H-胸苷(NewEngland Nuclear，Boston，Massachusetts)處理；DNA用5％高氯酸鹽沉淀，用β-計數(shù)器評價相對摻入的胸苷。實驗重復(fù)四次，取平均值。所得結(jié)果表示三次獨(dú)立實驗，每次四個重復(fù)的最小值。
猴腎細(xì)胞培養(yǎng)研究
猴腎(CV-1)細(xì)胞在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長。當(dāng)培養(yǎng)物達(dá)到40％匯合時，細(xì)胞僅在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，然后在含有試驗物質(zhì)或假物質(zhì)的培養(yǎng)基中孵育過夜。然后，細(xì)胞用飽和量的3H-胸苷(NewEngland Nuclear，Boston，Massachusetts)處理；DNA用5％高氯酸鹽沉淀，用β-計數(shù)器評價相對摻入的胸苷。實驗重復(fù)四次，取平均值。所得結(jié)果表示三次獨(dú)立實驗，每次四個重復(fù)的最小值。
試劑
用于組織培養(yǎng)的試劑為碘番酸(Sigma，St.Louis，Missouri)、碘泊酸鈉(Fitzgerald Industries International，F(xiàn)landers，NewJersey)和普萘洛爾(Sigma，St.Louis，Missouri)。小心地將試劑溶解于堿性貯存液得到以下終濃度0.025mM NaOH、0.2M NaCl、1.5mM試劑。各試驗中每500μl培養(yǎng)基使用10μl貯存試劑(或假物質(zhì))。對于圖13-18，各個試劑的“低”濃度為3μM，各個試劑的“高”濃度則為30μM。
統(tǒng)計
用斯圖登不配對t檢驗(Student′s unpaired t test)進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)表示為±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。
結(jié)果局部用IOP抑制表皮增殖
在兩組小鼠中，表皮增殖顯著減少(圖2和圖3)。甲狀腺切除小鼠的表皮比對照小鼠的薄36％(p＜0.05)，表皮BrdU染色比對照少90％(p＜0.05)。用局部用IOP處理的小鼠表皮比對照小鼠的薄20％(p＜0.05)；見圖4，表皮BrdU染色則少30％(p＜0.05)。雖然甲狀腺切除小鼠中血清T4水平顯著下降，但是用IOP乳膏劑處理的小鼠T4水平則保持穩(wěn)定。
甲狀腺切除小鼠中T4水平降低
相對于基線，甲狀腺切除小鼠的T4水平要低84％(甲狀腺功能正常小鼠4.2±0.4μg/dl與甲狀腺功能減退動物0.66±0.5μg/dl，p＜0.001)。相比之下，相對于對照小鼠，IOP處理小鼠的T4水平不發(fā)生改變。
脫碘酶抑制劑對不同種類多個組織樣本的作用
如圖5所示，相對于對照培養(yǎng)物，人表皮角化細(xì)胞與碘番酸孵育過夜后，其增殖被抑制61±9％(p＜0.001)。同樣，圖13表示人表皮角化細(xì)胞與兩種不同濃度的碘番酸孵育的結(jié)果。如圖6所示，人表皮角化細(xì)胞與碘泊酸鈉孵育過夜后，其增殖被抑制14±6％(p＜0.01)；圖14表示人表皮角化細(xì)胞與兩種不同濃度的碘泊酸鈉孵育的結(jié)果。圖7表示角化細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制62±3％(p＜0.001)。同樣，圖15表示人表皮角化細(xì)胞與兩種不同濃度的普萘洛爾孵育的結(jié)果。圖8表示相對于對照培養(yǎng)物，人前列腺細(xì)胞與碘番酸孵育過夜后，其增殖被抑制26±4％(p＜0.001)。圖16表示人前列腺細(xì)胞與兩種不同濃度的碘番酸孵育的結(jié)果。圖9中，人前列腺細(xì)胞與碘泊酸鈉孵育過夜后，其增殖被抑制30±5％(p＜0.001)。同樣，圖17表示人前列腺細(xì)胞與兩種不同濃度的碘泊酸鈉孵育的結(jié)果。如圖10所示，前列腺細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制84±8％(p＜0.001)。圖18表示人前列腺細(xì)胞與兩種不同濃度的普萘洛爾孵育的結(jié)果。圖19中，人前列腺細(xì)胞與碘佛醇孵育過夜后，其增殖被抑制22％(+/-7％，p＜0.001)。圖11表示相對于對照培養(yǎng)物，負(fù)鼠腎細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制88±10％(p＜0.001)。圖12中，猴腎細(xì)胞與普萘洛爾孵育過夜后，其增殖被抑制82±5％(p＜0.001)。
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本文所述所有文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種治療過度增殖性皮膚病的方法，該方法包括局部給予有需要的受治療者有效量的甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
2.權(quán)利要求4的方法，其中所述方法包括局部性抑制甲狀腺激素原T4轉(zhuǎn)化為甲狀腺激素T3。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑選自碘番酸(IOP)、碘泊酸鹽和普萘洛爾。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑是脫碘酶抑制劑。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述過度增殖性皮膚病選自牛皮癬、尋常痤瘡、紅斑痤瘡、光化性角化病、日光性角化病、原位鱗癌、魚鱗病、角化過度、角化病例如毛囊角化病、掌跖角化病、毛發(fā)紅糠疹、表皮痣樣綜合征、變異性紅角皮病、表皮松解性角化過度、非大皰性魚鱗癬樣紅皮病、皮膚紅斑狼瘡和扁平苔蘚牛皮癬、尋常痤瘡或癌。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述過度增殖性皮膚病是牛皮癬。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述過度增殖性皮膚病是魚鱗病。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述過度增殖性皮膚病是掌跖角化病。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑是脂質(zhì)體乳膏劑，所述甲狀腺轉(zhuǎn)化用于局部給藥。
10.權(quán)利要求5的方法，其中在接受所述抑制劑治療的受治療者的細(xì)胞中，甲狀腺激素T3的內(nèi)源水平局部降低，而且，其中受治療者甲狀腺激素的系統(tǒng)水平無顯著改變。
11.一種用于局部給藥的藥物組合物，該組合物包含足夠量的抑制T4轉(zhuǎn)化為T3的脫碘酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑選自洗劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑和軟膏劑。
13.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑是脂質(zhì)體乳膏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲狀腺激素轉(zhuǎn)化抑制劑在治療過度增殖性皮膚病中的用途，優(yōu)選該抑制劑在局部用混合物中的用途。
文檔編號A61K49/04GK101090740SQ200580038101
公開日2007年12月19日 申請日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月1日
發(fā)明者J·D·薩菲爾, M·F·霍利克 申請人:波士頓大學(xué)信托人