經取代的二芳基喹啉－4－基胺類似物的制作方法

專利名稱：經取代的二芳基喹啉－4－基胺類似物的制作方法
專利說明經取代的二芳基喹啉-4-基胺類似物 發(fā)明所屬的技術領域
一般而言，本發(fā)明系有關具有適用的醫(yī)藥性質的經取代的二芳基喹啉-4-基胺類似物。本發(fā)明并有關使用此等化合物治療與辣椒素受體活化作用有關的病癥之用途，以此等化合物檢測其它會與辣椒素受體結合的制劑之用途，及作為辣椒素受體的檢測與定位的探針之用途。
背景技術：
疼痛知覺，或傷害感覺，系受一種稱為″傷害感受器(nociceptor)″的特殊性感覺神經元的周邊末端調節(jié)。有多種物理與化學刺激會誘發(fā)哺乳動物的此等神經元活化，引起可能有害刺激的辨識。然而，當傷害感受器的活化作用不當或過度時，可能造成耗弱的急性或慢性疼痛。
神經病變性疼痛涉及沒有刺激時的疼痛信號傳遞，典型地是由神經系統(tǒng)受損所致。大多數情況下，此等疼痛系因周邊系統(tǒng)受到初次傷害后(例如經由直接傷害或全身性疾病)造成周邊與中樞神經系統(tǒng)敏化所致。神經病變性疼痛典型為灼熱、劇痛且其強度不溫和，有時候可能使誘發(fā)該疼痛的初次傷害或疾病更惡化。
目前對神經病變性疼痛之處理法大多無效。鴉片(如嗎啡)為強力的止痛劑，但其適用性常受限于其不良副作用，如生理性上癮與戒斷性質，及呼吸困難、情緒變化與并發(fā)便秘的腸蠕動下降、惡心、嘔吐、及內分泌與自主神經系統(tǒng)改變。此外，神經病變性疼痛經常對一般類鴉片止痛劑療法沒有反應或僅有部份反應。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗劑克他命(ketamine)或α(2)-腎上腺素激導性促效劑氯壓定(clonidine)可減輕急性或慢性疼痛，并可減少類鴉片劑之用量，但此等制劑經常因副作用而無法耐受。
過去曾使用辣椒素局部治療慢性與急性疼痛，包括神經病變性疼痛。辣椒素為一種衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物質，似乎可選擇性作用在咸信可媒介疼痛的小直徑的傳入神經纖維(A-δ與C纖維)。對辣椒素的反應特征為在周邊組織中持續(xù)活化傷害感受器，最后使得周邊傷害感受器對一種或多種刺激即沒有敏感性。由動物研究可見，辣椒素似乎通過打開鈣與鈉的陽離子選擇性信道而激活C纖維膜去極化。
同樣具有類香草醇(vanilloid)部份基團的辣椒素結構類似物亦會引發(fā)類似反應。其中一種類似物為樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，系大戟科(Euphorbia)植物的天然產物。類香草醇受體(VR)系用于說明辣椒素與此等相關刺激性化合物的神經元膜辨識位置。辣椒素反應受到另一種辣椒素類似物(辣椒素受體阻斷劑(capsazepine))的競爭性抑制(進而擷抗)，亦受非選擇性陽離子信道阻斷劑釕紅抑制，此等拮抗劑與VR結合不超過中等親和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人自大老鼠與人類的背根神經節(jié)細胞(dorsal root ganglioncells)克隆出類香草醇受體。所判別出的第一種類香草醇受體稱為1型類香草醇受體(VR1)，術語″VR1″與″辣椒素受體″在本文中可交換使用，系指此型的大老鼠與/或人類受體，及哺乳動物同源物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受體的小白鼠確認，此種小白鼠不會被類香草醇誘發(fā)疼痛行為，且對熱與發(fā)炎的反應已受損。VR1為一種非選擇性陽離子信道，當受到高溫、低pH與辣椒素受體促效劑時，其開放閾值即下降。此辣椒素受體信道開放后，通常即自表現(xiàn)該受體的神經元與其它附近神經元中釋出發(fā)炎性肽，增加疼痛反應。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受體即經由依賴cAMP的蛋白質激酶的磷酸化反應，迅速脫除敏化反應。
由于其有能力在周邊組織中脫除傷害感受器的敏化反應，因此VR1促效劑類香草醇化合物即已用為局部麻醉劑。然而，投與促效劑本身可能造成灼熱疼痛，而限制其醫(yī)療用途。近來已有報告指出VR1拮抗劑(包括某些非類香草醇化合物)亦適用于治療疼痛(參見例如PCT國際申請案公告案號WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO04/055003、WO 04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO 05/007648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980與WO 05/009982)。
因此，需要一種會與VR1交互作用，但不會誘發(fā)VR1促效劑類香草醇化合物的初期疼痛感受的化合物來治療慢性與急性疼痛，包括神經病變性疼痛，及其它對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥。本發(fā)明可符合此需求，并提供進一步的優(yōu)點。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種式I的經取代的二芳基喹啉-4-基胺類似物
式I 及此等化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽類。式I中 Y與Z獨立為氮或可視需要經取代的碳(例如CR1)；某些具體實施例中，Y與Z獨立為N或CH；另一項具體實施例中，Y與Z中至少一個為N(亦即Y為N，Z為N或Y與Z均為N)； R1每次出現(xiàn)時，獨立選自氫、鹵素、氰基、胺基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基與單-與二-(C1-C4烷基)胺基； R2為(i)氫、鹵素或氰基； (ii)如式-Rc-M-Rd-Ry基團，其中 Rc為C0-C3亞烷基或與Ry或Rz共同形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其可視需要經取代，且較佳為經0至2個分別獨立選自Rb的取代基取代； M不存在，或為單一共價鍵、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝O)O、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；較佳者，若Rc為單一共價鍵(亦即″C0亞烷基″)時，則M不為N(Rz)C(＝O)O； Rd不存在，或為單一共價鍵或C1-C8亞烷基，其可視需要經取代，且較佳為經0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代-；及Ry與Rz若存在時 (a)獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc共同形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各非氫的Ry與Rz可視需要經取代，且較佳為經0至6個獨立選自Rb的取代基取代； (b)共同形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其可視需要經取代，且較佳為經0至6個獨立選自Rb的取代基取代；或 (iii)與R7共同形成稠合的5至7元環(huán)，其可視需要經取代，且較佳為經0至3個獨立選自酮基-(oxo)與C1-C4烷基的取代基取代； R7為氫、鹵素、COOH、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或與R2共同形成可視需要經取代的稠合環(huán)； Ar1為苯基或6元雜芳基，其分別為(i)于附接點之間位或對位環(huán)碳原子上經取代(較佳為經選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團的取代基取代)，與(ii)可視需要于任一個其它環(huán)碳原子(群)上經取代，較佳為經0至3個獨立選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團的取代基取代； Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，其分別可視需要經取代，且較佳為各經0至6個獨立選自酮基、鹵素、氰基、硝基與式LRa基團的取代基取代-； L每次出現(xiàn)時，各獨立選自單一共價鍵、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRw]S(O)m；其中m每次出現(xiàn)時，各獨立選自 0、1與2；Rx每次出現(xiàn)時，各獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基與C1-C6烷基磺?；慌cRw為C1-C6烷基； Ra每次出現(xiàn)時，各獨立選自 (i)氫，若L為單一共價鍵時，則Ra不為氫；與 (ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烷基醚、單-與二-(C1-C8烷基)胺基與(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其分別可視需要經取代，且較佳為分別經0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；及 Rb每次出現(xiàn)時，各獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、胺基磺?；?、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷?；?、C2-C8烷?；趸1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥基烷基、C1-C8鹵烷基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺酰基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基磺?；?、(3至7元碳環(huán))C0-C8烷基與(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
某些此等化合物中，若Y與Z均為N時，則R2不為NH2。
某些方面中，本文所提供經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物為VR1調節(jié)劑，且其于辣椒素受體結合性分析法中的Ki不超過1微莫耳(micromolar)濃度、500奈莫耳(nanomolar)濃度、100奈摩爾、50奈摩爾、10奈摩爾或1奈摩爾及/或在活體外分析法中測定辣椒素受體促效劑或拮抗劑活性時的EC50或IC50值不超過1微摩爾、500奈摩爾、100奈摩爾、50奈摩爾、10奈摩爾或1奈摩爾。某些具體實施例中，此等VR1調節(jié)劑為VR1拮抗劑，且于辣椒素受體活化作用活體外分析法中(例如本文實例6所提供的分析法)，在等于IC50的濃度、IC50的10倍濃度及IC50的100倍濃度下沒有可檢測到的促效劑活性。
某些方面中，本文提供的化合物系經標記可檢測的標記物(例如放射性標記或與螢光素共軛物)。
本發(fā)明進一步在其它態(tài)樣提供醫(yī)藥組合物，其包含至少一種本文所提供經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物與生理上可接受的載劑或賦形劑組合。
其它態(tài)樣中，提供一種降低細胞辣椒素受體的鈣傳導的方法，其包括由表現(xiàn)辣椒素受體的細胞(例如神經元，如中樞神經系統(tǒng)與/或周邊神經節(jié)、膀胱上皮或肺部的細胞)與本文說明的至少一種VR1調節(jié)劑接觸。此等接觸可于活體內或于活體外進行，且通常所采用的VR1調節(jié)劑濃度應足以于活體外改變類香草醇配位體對VR1(采用實例5所提供的分析法)與/或對VR1-媒介的信號轉導(采用實例6所提供的分析法)的結合性。
進一步提供抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結合的方法。某些此等態(tài)樣中，抑制作用系于活體外進行。此等方法包括將本文所說明的至少一種VR1調節(jié)劑，于足以檢測到抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結合的條件與用量或濃度下，與辣椒素受體接觸。其它此等態(tài)樣中，辣椒素受體系在患者體內。此等方法包括使至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑，于足以檢測到抑制類香草醇配位體于活體外，與表現(xiàn)經克隆的辣椒素受體的細胞結合之用量或濃度下，與患者體內表現(xiàn)辣椒素受體的細胞接觸。
本發(fā)明尚提供一種治療患者體內對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥的方法，其包括對患者投與醫(yī)療有效量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑。
其它態(tài)樣中，提供一種為患者治療疼痛的方法，其包括對罹患(或有風險罹患)疼痛的患者投與醫(yī)療有效量的至少一種本文所說法明的VR1調節(jié)劑。
尚提出一種治療患者的搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽與/或呃逆的方法，其包括對罹患(或有風險罹患)上述一種或多種病癥的患者投與醫(yī)療有效量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑。
本發(fā)明尚提供一種促進肥胖患者減輕體重的方法，其包括對肥胖患者投與醫(yī)療有效量的至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑。
并提供一種判別可與辣椒素受體結合的制劑的方法，其包括(a)將辣椒素受體與本文所說明有標記的化合物，于可使化合物與辣椒素受體結合的條件下接觸，藉以產生已結合的有標記的化合物；(b)在沒有試驗制劑存在下檢測與已結合的有標記化合物含量相應的信號；(c)將已結合的有標記化合物與試驗制劑接觸；(d)在試驗制劑的存在下檢測與已結合的有標記化合物含量相應的信號；及(e)與步驟(b)所檢測到的信號比較，測定步驟(d)的信號降低程度。
其它態(tài)樣中，本發(fā)明提供一種決定樣本中是否含有辣椒素受體的方法，其包括(a)將樣本與本文所說明化合物于可使化合物與辣椒素受體結合的條件下接觸；與(b)檢測與辣椒素受體結合的化合物量。
本發(fā)明亦提供一種包裝的醫(yī)藥制劑，其包含(a)含于容器中的本文所說明醫(yī)藥組合物；與(b)使用該組合物治療對辣椒素受體調節(jié)作用有反應之一種或多種病癥的說明書，如疼痛、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、咳嗽、呃逆與/或肥胖。
另一態(tài)樣中，本發(fā)明提供一種制備本文所揭示化合物(包括中間物)的方法。
本發(fā)明此等與其它方面將可參考下列詳細說明而了解。
實施方式
如上述，本發(fā)明提供經取代的二芳基-喹啉-4-基胺類似物。某些態(tài)樣中，此等化合物可用于活體外或活體內，依多種方式調節(jié)辣椒素受體活性。
術語說明 本文中通常采用標準命名法說明化合物。咸了解，具有不對稱中心的化合物(除非另有說明，否則)包括所有光學異構物與其混合物。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可能出現(xiàn)Z-與E-型，除非另有說明化合物的所有異構型均包括在本發(fā)明中。若化合物呈多種互變異構型時，所出示的化合物并不限于任一種特定互變異構物，而希望包括所有互變異構型。本文中某些化合物系以包括代號的通式說明(例如Z、R1、 Ar1)。除非另有說明，否則此等化學式中各代號的定義分別與其它代號獨立，化學式中任何出現(xiàn)一次以上的代號每次出現(xiàn)時的定義亦分別獨立。
術語″經取代的二芳基喹啉-4-基胺類似物″用于本文中指所有式I化合物，及本文所提供其它化學式的化合物(包括任何對映異構物、消旋物與立體異構物)及此等化合物的所有醫(yī)藥上可接受的鹽類。例如喹啉-4-基胺類、[1，8]

啶-4-基胺類、[1，5]

啶-4-基胺類與吡啶并[2，3-b]吡-8-基胺類等化合物均包括在經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物的定義反范圍內。
本文所出示化合物的″醫(yī)藥上可接受的鹽類″為相關技藝現(xiàn)有適用于與人類或動物的組織接觸，不會引起過度毒性或致癌性，最好沒有刺激性、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥的酸或堿鹽類。此等鹽類包括如胺的堿性殘基的無機酸與有機酸鹽類，及如羧酸的酸性殘基的堿金屬或有機鹽類。明確的醫(yī)藥用鹽類包括(但不限于)酸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、麩胺酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙酸、羥基馬來酸、氫碘酸、苯基乙酸、烷酸類如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4，等等的鹽類。同樣地，醫(yī)藥上可接受的陽離子包括(但不限于)鈉、鉀、鈣、鋁、鋰與銨。習此相關技藝的人士咸了解本文所提供化合物的其它醫(yī)藥上可接受的型式，包括彼等列于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第21版，LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA(2005)中的鹽類。一般而言，醫(yī)藥上可接受的酸或堿鹽可由包含堿性或酸性部份基團的母化合物依任何現(xiàn)有的化學方法制得。簡言之，此等鹽類的制法可將此等化合物的游離的酸或堿的型式與化學計量的適當堿或酸，于水或有機溶劑中，或于此二者的混合物中反應而制備；通常使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈較佳。
咸了解，各式I化合物不一定需配方為水合物、溶劑合物或非共價錯化物。此外，多種不同結晶型及多態(tài)異構物(polymorph)均在本發(fā)明范圍內。本文亦提供式I化合物之前藥。″前藥″為一種不一定完全符合本文所提供化合物結構式要求的化合物，但可在投與患者后，于活體內修飾，產生式I或本文所提供其它化學式的化合物。例如前藥可為本文所提供化合物的酰化衍生物。前藥包括其中羥基、胺或氫硫基鍵結在任何基團上的化合物，當投與哺乳動物個體后，會分別裂解形成游離羥基、胺基或氫硫基。前藥實例包括(但不限于)本文所提供化合物中醇與胺官能基的乙酸酯、甲酸酯與苯甲酸酯衍生物。本文所提供化合物之前藥制法可修飾化合物中的官能基，使之可裂解形成母化合物。
本文所采用術語″烷基″指直鏈或分支鏈的飽和脂系烴。烷基包括具有1至8個碳原子(C1-C8烷基)、1至6個碳原子(C1-C6烷基)與1至4個碳原子(C1-C4烷基)的基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基與3-甲基戊基?！錍0-C4烷基″指單一共價鍵或C1-C4烷基；″C0-C6烷基″指單一共價鍵或C1-C6烷基；″C0-C8烷基″指單一共價鍵或C1-C8烷基。術語″羥基烷基″指經至少一個羥基取代基取代的烷基。同樣地，C1-C3羧基烷基指具有1至3個碳原子的烷基，其中至少一個碳原子經-COOH取代。較佳者，此等基團中僅一個碳原子經-COOH取代。
″亞烷基″指如上述定義的二價烷基。C0-C3亞烷基為單一共價鍵或具有1、2或3個碳原子的亞烷基；及C1-C6亞烷基為具有1至6個碳原子的亞烷基。
″烯基″指直鏈或分支鏈烯基，其中含有至少一個不飽和碳-碳雙鍵。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基與C2-C4烯基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子，如乙烯基、烯丙基或異丙烯基?！迦不逯钢辨溁蚍种ф溔不浒粋€或多個不飽和碳-碳鍵，其中至少一個為參鍵。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基與C2-C4炔基，其分別含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。
″環(huán)烷基″為包含一個或多個飽和與/或部份飽和環(huán)的基團，其中所有環(huán)組元均為碳，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、十氫萘基、八氫茚基，及如上述的部份飽和基團，如環(huán)己烯基。環(huán)烷基不包括芳香環(huán)或雜環(huán)。某些環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基，其中該基團包含具有3至8個均為碳的環(huán)組元的單環(huán)?！?C3-C8環(huán)烷基)C0-C6烷基″為利用單一共價鍵或C1-C6亞烷基連結的C3-C8環(huán)烷基。
本文所采用″烷氧基″指如上述烷基利用氧橋連基附接。烷氧基包括C1-C6烷氧基與C1-C4烷氧基，其分別含有1至6個或1至4個碳原子。代表性烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基與3-甲基戊氧基。
同樣地，″烷硫基″指如上述的烷基經由硫橋連基附接。
術語″酮基″用于本文中指酮(keto)基(C＝O)。于非芳香系碳原子上作為取代基的酮基可使-CH2-轉化成-C(＝O)-。于芳香系碳原子上作為取代基的酮基可使-CH-轉化成-C(＝O)-，并流失芳香性。
術語″烷?；逯钙渲刑荚映手辨溁蚍种帕械孽；?例如-(C＝O)-烷基)，其中利用酮基的碳附接。烷?；哂兄付ǖ奶荚訑?，碳原子數則包括酮基中的碳原子。C2烷?；鶠槿缡?(C＝O)CH3的乙?；Ｍ轷；ɡ鏑2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基與C2-C4烷?；浞謩e含有2至8個、2至6個或2至4個碳原子?！錍1烷酰基″指-(C＝O)-H，其(與C2-C8烷?；?均包括在術語″C1-C8烷?；宓姆秶鷥取?br> ″烷酮″為其中碳原子呈直鏈或分支烷基排列的酮基。″C3-C8烷酮″、”C3-C6烷酮″與″C3-C4烷酮″分別指具有3至8、至6或至4個碳原子的烷酮。例如C3烷酮基的結構式為-CH2-(C＝O)-CH3。
同樣地，″烷基醚″指直鏈或分支醚取代基(亦即經烷氧基取代的烷基)。烷基醚基團包括C2-C8烷基醚、C2-C-6烷基醚與C2-C4烷基醚，其分別具有2至8、至6或至4個碳原子。C2烷基醚的結構式為-CH2-O-CH3。
術語″烷氧羰基″指利用酮基橋連基(-C(＝O)-)附接的烷氧基(亦即通式結構為-C(＝O)-O-烷基的基團)。烷氧羰基包括C1-C8、C1-C-6與C1-C4烷氧羰基，其烷基部份分別具有1至8、至6或至4個碳原子(亦即酮橋連基的碳不包括在所指定的碳原子數中)?！錍1烷氧基羰基″指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
本文所采用″烷酰氧基″指利用氧橋連基連結的烷?；?亦即通式結構為-O-C(＝O)-烷基的基團)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C-6與C2-C4烷酰氧基，其分別具有2至8、至6或至4個碳原子。例如″C2烷酰基氧″指-O-C(＝O)-CH3。
同樣地，″烷酰基胺基″用于本文中指利用氮橋連基附接的烷?；?亦即通式結構為-N(R)-C(＝O)-烷基的基團)，其中R為氫或C1-C6烷基。烷?；坊–2-C8、C2-C6與C2-C4烷?；坊?，其烷酰基分別具有2至8、至6或至4個碳原子。
″烷基磺酰基″指式-(SO2)-烷基的基團，其中附接點為硫原子。烷基磺?；–1-C6烷基磺?；cC1-C4烷基磺酰基，其分別具有1至6個或1至4個碳原子?！錍1-C4鹵烷基磺?；鍨榫哂?至4個碳原子且經至少一個鹵素取代的烷基磺?；?例如三氟甲基磺酰基)。
″烷基胺基″指通式結構為NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二級或三級胺，其中各烷基分別獨立選自烷基、環(huán)烷基與(環(huán)烷基)烷基。此等基團包括例如單-與二-(C1-C8烷基)胺基(其中各C1-C8烷基可相同或相異)及單-與二-(C1-C6烷基)胺基與單-與二-(C1-C4烷基)胺基。
″烷基胺基烷基″指利用亞烷基連結的烷基胺基(亦即具有通式結構為-亞烷基-NH-烷基或-亞烷基-N(烷基)(烷基)的基團)，其中各烷基分別獨立選自烷基、環(huán)烷基與(環(huán)烷基)烷基。烷基胺基烷基包括例如單-與二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、單-與二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基與單-與二-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基?！鍐?或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C6烷基″指利用單一共價鍵或C1-C6亞烷基連結的單-或二-(C1-C6烷基)胺基。代表性烷基胺基烷基如下
咸了解，術語″烷基胺基″與″烷基胺基烷基″的定義中所采用″烷基″的定義不同于環(huán)烷基與(環(huán)烷基)烷基(例如(C3-C7環(huán)烷基)C0-C6烷基)中所包含所有其它含烷基基團所采用的″烷基″定義。
術語″胺基羰基″指酰胺基(亦即-(C＝O)NH2)。術語″單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基″指式-(C＝O)-N(R)2基團，其中附接點為羰基，其中一個R為C1-C6烷基，另一個R為氫或分別獨立選出的C1-C6烷基。
術語″單-或二-(C1-C8烷基)胺基磺?；逯溉缡?(SO2)-N(R)2基團，其中附接點為硫原子，其中一個R為C1-C8烷基，另一個R為氫或分別獨立選出的C1-C8烷基。
術語″鹵素″指氟、氯、溴或碘。
″鹵烷基″為經一個或多個分別獨立選出的鹵素取代的烷基(例如″C1-C8鹵烷基″具有1至8個碳原子；″C1-C6鹵烷基″具有1至6個碳原子)。鹵烷基實例包括(但不限于)單-、二-或三-氟甲基；單-、二-或三-氯甲基；單-、二-、三-、四-或五-氟乙基；單-、二-、三-、四-或-五氯乙基；與1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型鹵烷基為三氟甲基與二氟甲基。術語″鹵烷氧基″指利用氧橋連基附接的如上述鹵烷基?！錍1-C8鹵烷氧基″具有1至8個碳原子。
位于兩個字母或代號之間的短折線(″-″)系用于表示取代基的附接點。例如-CONH2系利用碳原子附接。
″碳環(huán)″或″碳環(huán)基″包括至少一個完全由碳-碳鍵形成的環(huán)(在本文中稱為碳環(huán))且不含雜環(huán)。除非另有說明，否則碳環(huán)中的各碳環(huán)可為飽和、部份飽和或芳香系，且可視需要經取代。碳環(huán)通常具有1至3個稠合、側接或螺的環(huán)；某些具體實施例中的碳環(huán)可具有一個環(huán)或兩個稠合環(huán)。典型地，各環(huán)包含3至8個環(huán)組元(亦即C3-C8)；C5-C7環(huán)則出現(xiàn)在某些具體實施例中。碳環(huán)包括稠合、側接或螺的環(huán)；典型地包含9至14個環(huán)組元。某些代表性碳環(huán)為如上述環(huán)烷基。其它碳環(huán)為芳基(亦即包含至少一個芳香系碳環(huán)，并另包含或不包含一個或多個芳香環(huán)與/或環(huán)烷基環(huán))。此等芳基碳環(huán)包括例如苯基、萘基(例如1-萘基與2-萘基)、芴基、茚滿基與1，2，3，4-四氫-萘基。
本文所出示的某些碳環(huán)為C6-C10芳基C0-C8烷基(亦即其中碳環(huán)包含至少一個利用單一共價鍵或C1-C-8亞烷基連結的芳香環(huán)的6至10元碳環(huán)基)。此等基團包括例如苯基與茚滿基，及如上述任一利用C1-C6亞烷基(較佳為利用C1-C4亞烷基)連結的基團。利用單一共價鍵或C1-C4亞烷基連結的苯基稱為苯基C0-C4烷基(例如苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基與2-苯基-乙基)。
″雜環(huán)″或″雜環(huán)基″具有1至3個稠合、側接或螺的環(huán)；其中至少一個為雜環(huán)(亦即一個或多個環(huán)原子為分別獨立選自O、S與N的雜原子，其余環(huán)原子為碳原子)。若出現(xiàn)其它環(huán)時，其可為雜環(huán)或碳環(huán)。典型地，雜環(huán)包含1、2、3或4個雜原子；某些具體實施例中，各雜環(huán)中每個環(huán)具有1或2個雜原子。各雜環(huán)通常包含3至8個環(huán)組元(某些具體實施例中出示具有4或5至7個環(huán)組元的環(huán))與典型含有9至14個環(huán)組元的包含稠合、側接或螺的環(huán)的雜環(huán)。某些雜環(huán)包含硫原子作為環(huán)組元；某些具體實施例中，硫原子經氧化成SO或SO2。雜環(huán)可視需要經多種指定的取代基取代。除非另有說明，否則雜環(huán)可為雜環(huán)烷基(亦即各環(huán)為飽和或部份飽和)或雜芳基(亦即基團中至少一個環(huán)為芳香系)，如5至10元雜芳基(其可為單環(huán)或雙環(huán))或6元雜芳基(例如吡啶基或嘧啶基)。N-連結的雜環(huán)基系利用組成份氮原子連結。
雜環(huán)基包括例如吖啶基(acridinyl)、全氫吖呯基(azepanyl)、吖

基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異

唑基、苯并呋喃基、苯并硫基呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑

基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、二噻基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異噻唑基、異

唑基、異喹啉基、嗎啉基、嘹啶基、八氫異喹啉基、

二唑基、

唑啶基、

唑基、菲啶基(phenauthridinyl)、菲繞啉基、菲基、啡噻基、啡

噻基(phenoxathiinyl)、吩

基、呔基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并

唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹

啉基、奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并

唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、硫代嗎啉基(與其中硫原子經氧化的變化基團)、三基、呫噸基與如本文所說明經取代之上述任何基團。
″雜環(huán)C0-C8烷基″為利用單一共價鍵或C1-C8亞烷基連結的雜環(huán)。某些此等基團包括(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其為具有3至10個環(huán)組元且利用單一共價鍵或具有1至6個碳原子的亞烷基連結的雜環(huán)基(例如單環(huán)或雙環(huán)基)；(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基；(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基；與(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基。
″(4至7元雜環(huán)烷基)C1烷酰基″為利用羰基連結的4至7元雜環(huán)烷基。其中一種基團如下式
某些雜環(huán)基為包含1個雜環(huán)或2個稠合、側接或螺的環(huán)的4至10元、5至10元、4至7元或5至7元基團，其可視需要經取代。代表性雜環(huán)烷基包括例如哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、全氫吖呯基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、嗎啉基、硫代嗎啉基與1，1-二酮基-硫代嗎啉-4-基，此等各基團可經指定的基團取代。代表性芳香系雜環(huán)為吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基與3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基。
本文所采用″取代基″指共價鍵結所需分子中原子的分子部份基團。例如”環(huán)取代基”可為如鹵素、烷基、鹵烷基的部份基團，或如本文所討論與作為環(huán)組元的原子(較佳為碳或氮原子)共價鍵結的其它基團。術語″取代″指使用如上述取代基置換分子結構中氫原子，但不可超過所指定原子上的價數，并可由此取代法得到化學上安定的化合物(亦即可以單離、判定其特性及測試其生物活性)。
″可視需要經取代″的基團為未經取代或經氫以外之一個或多個合適基團(其可相同或相異)取代在一個或多個可利用的位置，典型為1、2、3、4或5個位置?？梢曅枰娜〈ㄒ嘁浴褰?至X個取代基取代″的語法表示，其中X為可使用的取代基最大數目。某些可視需要經取代的基團系經0至2、至3或至4個分別獨立選出的取代基取代(亦即未經取代或經至多達所出示的最大取代基數目取代)。其它可視需要經取代的基團為經至少一個取代基取代(例如經1至2、至3或至4個分別獨立選出的取代基取代)。
術語″VR1″與″辣椒素受體″在本文中交換使用，系指1型類香草醇受體。除非另有說明，否則此等術語包括大老鼠與人類VR1受體(例如GenBank登錄號AF327067、AJ277028與NM 018727；某些人類VR1 cDNAs與其編碼的胺基酸序列示于美國專利案No.6,482,611)，及在其它物種中發(fā)現(xiàn)的其同系物。
″VR1調節(jié)劑″亦在本文中稱為″調節(jié)劑″，為一種調節(jié)VR1活化作用與/或VR1-媒介的信號轉導作用的化合物。本文所明確提供的VR1調節(jié)劑為式I化合物與式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽類。某些較佳VR1調節(jié)劑不為類香草醇。VR1調節(jié)劑可為VR1促效劑或拮抗劑。某些調節(jié)劑與VR1結合的Ki小于1微摩爾，較佳者，小于500奈摩爾、100奈摩爾、10奈摩爾或1奈摩爾。于VR1測定Ki的代表性分析法示于本文的實例5中。
若調節(jié)劑顯著抑制類香草醇配位體與VR1與/或VR1-媒介的信號轉導結合時(采用例如實例6所示的代表性分析法)，則視該調節(jié)劑為″拮抗劑″；通常此等拮抗劑在實例6所提供的分析法中抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩爾，較佳為小于500奈摩爾，更佳為小于100奈摩爾、10奈摩爾或1奈摩爾。VR1拮抗劑包括中性拮抗劑與反促效劑。
VR1的″反促效劑″為當不添加類香草醇配位體時，使VR1的活性降至其基礎活性以下的化合物。VR1的反促效劑亦可抑制類香草醇配位體在VR1的活性，與/或亦可抑制類香草醇配位體與VR1結合。VR1的基礎活性及因VR1拮抗劑的存在而降低的VR1活性，可采用鈣固定化分析法測定，如實例6的分析法。
VR1的″中性拮抗劑″為一種抑制類香草醇配位體在VR1上的活性，但不會顯著改變受體基礎活性的化合物(亦即在實例6所述的鈣固化分析法中，沒有類香草醇配位體存在時，VR1活性降低程度不超過10％，更佳為不超過5％，甚至更佳為不超過2％；最佳為其活性沒有顯著下降)。VR1之中性拮抗劑可抑制類香草醇配位體與VR1結合。
本文所采用″辣椒素受體促效劑″或″VR1促效劑″為一種提高受體的活性超過受體的基礎活性的化合物(亦即加強VR1活化作用與/或VR1所媒介的信號轉導)。辣椒素受體促效劑活性可采用實例6所提供的代表性分析法判別。一般而言，此等促效劑在實例6所提供的分析法中，EC50值小于1微摩爾，較佳為小于500奈摩爾，更佳為小于100奈摩爾或10奈摩爾。
″類香草醇″為包含苯基環(huán)，利用兩個氧原子與相鄰環(huán)碳原子鍵結(其中一個碳原子與苯環(huán)上所鍵結的第三個部份基團的附接點呈對位)的任何化合物。代表性類香草醇為辣椒素。″類香草醇配位體″為一種與VR1結合的Ki(依本文所說明方法測定)不超過10μm之類香草醇。類香草醇配位體促效劑包括辣椒素、歐凡尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺與樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。類香草醇配位體拮抗劑包括辣椒素氮呯(capsazepine)與碘代樹脂毒素。
″醫(yī)療有效量″(或劑量)為當投予患者時，可以使患者產生顯著有效效果(例如使至少一種接受治療的病癥顯著減輕)時之用量。此等減輕程度可采用任何適當標準檢測，包括緩和一種或多種癥狀，如疼痛。醫(yī)療有效量或劑量通常可使體液(如血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴液、細胞間質液、眼淚或尿液)中化合物濃度足以改變類香草醇配位體與VR1的活體外結合性(采用實例5所提供的分析法)與/或VR1所媒介的信號轉導(采用實例6所提供的分析法)。咸了解，患者可能在接受單一劑量后即出現(xiàn)效益，或可能在依據預定的療程重復投與醫(yī)療有效量之后出現(xiàn)效益，端賴所投與化合物的適應癥而定。
″統(tǒng)計上顯著″用于本文中指其結果采用統(tǒng)計顯著性的標準參數分析法(如student’s T test)測定其與對照組的差異性在p＜0.1顯著水準。
″患者″為接受本文所提供化合物治療的任何個體?；颊甙ㄈ祟?，及其它動物如寵物(例如狗與貓)與家畜?；颊呖赡茴緭Q一種或多種對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥(例如疼痛、曝露到類香草醇配位體、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、呼吸病變、咳嗽與/或呃逆)，或可能沒有此等癥狀(亦即可對有發(fā)展出此等癥狀的風險的患者進行預防性處理)。
經取代的二芳基-喹啉-4-基胺類類似物 如上述，本發(fā)明提供經取代的二芳基-喹啉-4-基胺類類似物。某些方面中，此化合物為VR1調節(jié)劑，其可用于多個方面，包括治療疼痛(例如神經病變性或周邊神經所媒介的疼痛)；曝露到辣椒素；曝露到酸、熱、光、催淚氣體、空氣污染物(如，例如香煙)、傳染性制劑(包括病毒、細菌與酵素)、胡椒噴霧或相關制劑；呼吸病癥如哮喘或慢性阻塞性肺?。簧ΠW；尿失禁或膀胱過動癥；咳嗽或呃逆；與/或肥胖。此等化合物亦可用于活體外分析法(例如分析受體活性)，作為檢測與定位VR1的探針，及作為配位體結合性與VR1所媒介信號轉導分析法的標準物。
某些式I化合物中，各R1分別獨立為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基，以氫較佳。代表性具體實施例中，Z為N與Y為CH；Y為N與Z為CH；Y與Z均為N或Y與Z均為CH。
某些化合物中，R7為氫。
Ar1如上述為經取代苯基或6元雜芳基。Ar1之一個取代基位于附接點之間位或對位(例如若Ar1為苯基時，在3-、4-或5-位置，或若Ar1為吡啶-2-基時，位于4-、5-或6-位置)。某些具體實施例中，Ar1經單取代；其它具體實施例中，含有一個或多個(例如1、2或3個)其它取代基。此等其它取代基可位于任何其它環(huán)碳原子(群)上；且所有取代基最好選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團。代表性Ar1基團包括例如
其中R8與R9分別獨立為選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團。某些具體實施例中，R8為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；及/或R9為選自羥基、鹵素、氰基、COOH、胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基醚、單-與二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4鹵烷基磺酰基與C1-C6烷?；坊Ｆ渌唧w實施例中，R9為 (a)單-或二-(C1-C6烷基)胺基或C1-C6烷氧基，其分別經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、氰基、胺基羰基、COOH、C1-C4鹵烷基、C1-C6烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、或4至7元雜環(huán)(其系經0至2個C1-C4烷基取代)； (b)N-連結的4至7元雜環(huán)，其系經0至2個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、或(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基雜環(huán)(其系經0至2個C1-C4烷基取代)；或 (c)式-NRs-Cy基團，其中Rs為氫或C1-C6烷基，Cy為5至7元雜環(huán)烷基(其系經0至2個C1-C4烷基取代)。
某些式I化合物中，Ar2為苯基或6元雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基)，其分別可經0至3個(較佳為0、1或2個)分別獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素、氰基、硝基與式LRa基團(較佳為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵烷基磺酰基、胺基或單-或二-(C1-C6烷基)胺基)與(b)共同形成稠合的5至7元雜環(huán)，其系經0至3個分分別獨立選自Rb的取代基取代。此等Ar2代表性基團為未經取代或經1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷基磺?；cC1-C4鹵烷基磺酰基。
本文提供某些如式II化合物
式II 及其醫(yī)藥上可接受的鹽類。式II中，A為CH或N；B、D與E分別獨立為CH、CR9或N，以使B、D與E中至少一個為CR9；R8為鹵素(例如氯)、氰基、C1-C6烷基(例如甲基)、C1-C6鹵烷基(例如三氟甲基)、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；R9每次出現(xiàn)時，分別獨立選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團。某些此等化合物中，B與E為CH，D為CR9。其它此等化合物中，D與E為CH，B為CR9。代表性R9基團包括例如鹵素、氰基、COOH、胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基醚、單-與二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵烷基磺?；cC1-C6烷?；坊?。其它代表性R9基團如上述說明。
某些具體實施例中，提供式IIa或式IIb化合物，其中Q與K分別獨立為CH或N；J與G分別獨立為CR11或N；R10為選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團；各R11為分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基與式LRa基團；與其余代號如式II
式IIa 式IIb 某些此等化合物如式IIc、IId或IIe，其中R9如上述說明；某些具體實施例中，R9為 (i)鹵素、氰基、COOH或胺基羰基；或 (ii)C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、(4至7元雜環(huán)烷基)C1烷?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵烷基磺酰基或C1-C6烷?；坊浞謩e經0至2個分別獨立選自 羥基、鹵素、C1-C4烷基、氰基與COOH的取代基取代； R10為鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷基磺?；駽1-C4鹵烷基磺?；?； 及Q、K、J與G中至少一個且不超過兩個為N。

式IIc 式Iid
式IIe 某些化合物中，R2為(i)氫、羥基或鹵素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán))C0-C4烷基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、胺基、酮基、單-與二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷基。代表性R2基團包括例如氫、C1-C6烷基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、氮呾基(azetidinyl)C0-C2烷基、吡咯啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基與吡啶基C0-C2烷基，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、胺基、酮基、單-與二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基。某些具體實施例中，R2為氫。
某些R2基團在本文中以式-Rc-M-Rd-Ry說明，其中各術語分別獨立選出。M不存在，或為單一共價鍵或包含至少一個雜原子的連結基部份基團。合適的M基團包括O、S、SO(亦即

)、SO2(亦即

)、C(＝O)(亦即

)、OC(＝O)(亦即

)、C(＝O)O(亦即

)、O-C(＝O)O(亦即

)、C(＝O)N(Rz)(亦即

)、OC(＝O)N(Rz)(亦即

)、N(Rz)C(＝O)(亦即

)、N(Rz)C(＝O)O(亦即

)、N(Rz)(亦即

)、SO2N(Rz)(亦即

)或N(Rz)SO2(亦即

)。通常，若Rc為單一共價鍵時，M不為N(Rz)C(＝O)O。某些具體實施例中，M不存在，或為單一共價鍵、O、OC(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)或N(Rz)。某些此等具體實施例中，Rz與Ry共同形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)，其可經0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代。咸了解，式Rc-M-Rd-Ry基團中，若Rc為C0亞烷基且M與Rd不存在時，則R2為-Ry。
式II的代表性具體實施例與其副式中，Z為N與Y為CH；Y為N與Z為CH；Y與Z均為N或Y與Z均為CH。
某些式I化合物亦如式III

式III 或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。式III中 Ar2為苯基或6元雜芳基，其分別可經0至3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素、氰基、硝基與式LRa基團與(b)共同形成稠合的5至7元雜環(huán)，其系經0至3個獨立選自Rb的取代基取代； R3與R4為 (i)分別獨立選自 (a)氫； (b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷?；?、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基與C1-C8烷基磺?；浞謩e可經0至6個分獨立選自Rb的取代基取代；及 (c)與R5共同形成4至10元雜環(huán)，其系經0至6個分獨立選自Rb的取代基取代；或 (ii)與其所附接的N共同結合形成4至10元雜環(huán)，其系經0至6個獨立選自Rb的取代基取代； R5與R6每次出現(xiàn)時系分別獨立 (i)分別獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基及與R3或R4共同形成的可視需要經取代的雜環(huán)；或 (ii)共同形成酮基；及 n為1、2或3。
某些此等化合物如式IIIa

式IIIa 或此等化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽類，其中 Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵烷基磺酰基、胺基或單-與二-(C1-C6烷基)胺基； A為CH或N； B，D與E分別獨立為CH、CR9或N，使B、D與E中至少一個為CR9； R8為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；與 R9每次出現(xiàn)時，分別獨立選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團，或如上述說明。
某些式III與IIIa化合物中，R3與R4分別獨立為(i)氫；或 (ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷基磺?；?，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷氧基。其它式III與IIIa化合物中，R3與R4共同形成氮呾、吡咯啶、嗎啉、哌啶或哌嗪，其分別經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基與C1-C6鹵烷氧基。代表性R5與R6基團包括氫與C1-C2烷基。某些化合物中，n為1。
式III與IIIa的代表性具體實施例中，Z為N與Y為CH；Y為N與Z為CH；Y與Z均為N或Y與Z均為CH。
某些式I化合物亦如式IV

式IV 或為其醫(yī)藥上可接受的鹽類。式IV中 Ar2為苯基或6元雜芳基，其分別可經0至3個分別獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素、氰基、硝基與式LRa基團與(b)共同形成稠合的5至7元雜環(huán)，其系經0至3個分別獨立選自Rb的取代基取代； R3為選自 (i)氫； (ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基與(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基，其分別經0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代；及 (iii)與R5共同形成4至10元雜環(huán)，其系經0至6個分別獨立選自Rb的取代基取代； R5與R6每次出現(xiàn)時分別獨立 (i)分別獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基及與R3共同形成可視需要經取代的雜環(huán)；或 (ii)共同形成酮基；及 n為1、2或3。
某些此等化合物亦如式IVa

式IVa 或為此等化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽類，其中 Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其分別經0、1或2個分別獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵烷基磺?；?、胺基、或單-與二-(C1-C6烷基)胺基； A為CH或N； B、D與E分別獨立為CH、CR9或N，使B、D與E中至少一個為CR9； R8為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；與 R9每次出現(xiàn)時，分別獨立選自鹵素、氰基、硝基與式LRa基團或如上述說明。
某些式IV與IVa化合物中，R3為(i)氫；或(ii)C1-C8烷基，其系經0至4個分別獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、胺基、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基與單-與二-(C1-C6烷基)胺基。代表性R5與R6基團包括氫與C1-C2烷基。某些化合物中，n為1。
式IV與IVa的代表性具體實施例中，Z為N與Y為CH；Y為N與Z為CH；Y與Z均為N或Y與Z均為CH。
本文所提供代表性化合物包括(但不限于)彼等明確說明于實例1至3中者。咸了解，本文中明確說明的化合物僅為代表性化合物，并無意限制本發(fā)明的范圍。此外，如上述，所有本發(fā)明化合物均可呈游離酸或堿或其醫(yī)藥上可接受的鹽。此外，其它如此等化合物的水合物與前藥型式均包括在本發(fā)明明確范圍。
本發(fā)明某些方面所提供的經取代的二芳基喹啉-4-基胺類似物可顯著改變(調節(jié))VR1活性，其系采用活體外VR1功能性分析法測定，如鈣固定化分析法?？刹捎肰R1配位體結合性分析法初步篩選此等活性。本文所提及的″VR1配位體結合性分析法″系指標準活體外受體結合性分析法，如實例5所提供者，及″鈣固定化分析法″(本文中亦稱為″信號轉導分析法″)可依實例6所述進行。簡言之，可采用競爭性分析法分析與VR1的結合性，其中由VR1制劑與會結合VR1的有標記(例如125I或3H)化合物(例如辣椒素受體促效劑如RTX)及無標記的試驗化合物桔養(yǎng)。本文所提供的分析法中，所使用的VR1最好為哺乳動物VR1，更佳為人類或大老鼠VR1。受體可經重組表現(xiàn)或自然表現(xiàn)。VR1制劑可為例如來自重組表現(xiàn)人類VR1的HEK293或CHO細胞的膜制劑。與顯著調節(jié)類香草醇配位體與VR1結合性的化合物桔養(yǎng)時，與VR1制劑結合的標記物量會相對于沒有化合物的標記物結合量下降或提高。此下降或提高可依本文所說明，用于決定對VR1的Ki。一般而言，可在此等分析法中使與VR1制劑結合的標記物量降低的化合物較佳。
本文所提供某些VR1調節(jié)劑可在奈摩爾(亦即微摩爾以下)、奈摩爾以下的濃度或在低于100微微摩爾(picomolar)、20微微摩爾、10微微摩爾或5微微摩爾的濃度顯著調節(jié)VR1活性。
如上述，作為VR1拮抗劑的化合物較適用于某些具體實施例。此等化合物的IC50值可采用標準活體外VR1-所媒介的鈣固定化分析法(如實例6所示)決定。簡言之，由表現(xiàn)辣椒素受體的細胞與所需化合物及可指示細胞內鈣濃度的指示劑(例如膜可通透的鈣敏感性染料如Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如Molecular Probes，Eugene，OR)，當與Ca++結合時，分別會產生螢光信號)接觸。此等接觸最好在包含化合物及指示劑中一者或兩者的緩沖液或桔養(yǎng)基的溶液中，與細胞桔養(yǎng)一次或多次下進行。接觸應維持足以使染料進入細胞中(例如1至2小時)之時間量。細胞經洗滌或過濾排除過量染料后，與類香草醇受體促效劑(例如辣椒素、RTX或歐凡尼(olvanil))，典型于等于EC50濃度下接觸，測定螢光反應。當接觸過促效劑的細胞與作為VR1拮抗劑的化合物接觸時，相比于在沒有試驗化合物下與促效劑接觸的細胞，該螢光反應會下降至少20％，較佳為至少50％，更佳為至少80％。本文所提供VR1拮抗劑的IC50較佳為小于1微摩爾，小于100nM，小于10nM或小于1nM。某些具體實施例中，本文所提供VR1拮抗劑在等于IC50的化合物濃度下，于活體外辣椒素受體促效作用分析法中沒有顯著促效劑活性。某些此等拮抗劑在高于IC50100倍的化合物濃度下，于活體外辣椒素受體促效作用分析法中沒有顯著促效劑活性。
其它具體實施例中，以作為辣椒素受體促效劑的化合物較佳。辣椒素受體促效劑活性通常依實例6所述測定。當細胞與1微摩爾作為VR1促效劑的化合物接觸時，該螢光反應信號量通常比與100nM辣椒素接觸的細胞所觀察到的螢光反應信號量提高至少30％。本文所提供VR1促效劑的EC50較佳為小于1微摩爾，小于100nM或小于10nM。
VR1調節(jié)活性亦或者可采用桔養(yǎng)的背根神經節(jié)分析法(如實例7所述)與/或活體內疼痛解除分析法(如實例8所述)分析。本文所提供VR1調節(jié)劑在本文所提供一種或多種功能性分析法中對VR1活性具有統(tǒng)計上顯著的明確效應較佳。
某些具體實施例中，本文所提供VR1調節(jié)劑實質上不會調節(jié)配位體與如EGF受體酪胺酸激酶或煙堿乙酰膽堿受體的其它細表胞表面受體的結合。換言之，此等調節(jié)劑實質上不會抑制如人類上皮生長因子(EGF)受體酪胺酸激酶或煙堿乙酰膽堿受體的細胞表面受體的活性(例如對此等受體的IC50或IC40較佳為大于1微摩爾，最佳為大于10微摩爾)。較佳者，調節(jié)劑不會在0.5微摩爾、1微摩爾或更佳為10微摩爾下顯著抑制EGF受體活性或煙堿乙酰膽堿受體活性。測定細胞表面受體活性的分析法可自商品取得，包括可得自Panvera(Madison，WI)藥廠的酪胺酸激酶分析套組。
某些具體實施例中，較佳的VR1調節(jié)劑不為鎮(zhèn)定劑。換言之，在測定疼痛解除的動物模式中(如本文實例8所提供的模式)，VR1調節(jié)劑之用量達充分止痛的最低劑量的兩倍劑量時，僅會暫時鎮(zhèn)定(亦即持續(xù)時間不超過解除疼痛所維持時間的1/2)或最好在鎮(zhèn)定的動物模式分析法中沒有統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用(采用Fitzgerald等人說明于(1988)Toxicology 49(2-3)433-9的方法)。較佳者，其劑量達充分止痛的最低劑量的5倍劑量時，不會產生統(tǒng)計上顯著的鎮(zhèn)定作用。更佳者，本文所提供VR1調節(jié)劑在小于25mg/kg(較佳為小于10mg/kg)的靜脈內劑量下或小于140mg/kg(較佳為小于50mg/kg，更佳為小于30mg/kg)的口服劑量下，不會產生鎮(zhèn)定作用。
若需要時，可分析本文所提供化合物的某些醫(yī)藥性質，包括(但不限于)口服生體可用率(較佳化合物的口服生體可用率程度應可使口服劑量小于140mg/kg，較佳為小于50mg/kg，更佳為小于30mg/kg，甚至更佳為小于10mg/kg，亦更佳為小于1mg/kg與最佳為小于0.1mg/kg的化合物達醫(yī)療有效濃度)、毒性(較佳化合物當以醫(yī)療有效量投藥給個體時，應無毒性)、副作用(較佳化合物當以醫(yī)療有效量投藥給個體時所產生的副作用應相當于安慰劑)、血清蛋白質結合性及活體外與活體內半衰期(較佳化合物的活體內半衰期應容許進行Q.I.D.投藥法，較佳為T.I.D.投藥法，更佳為B.I.D.投藥法及最佳為一天一次投藥法)。此外，用于經由調節(jié)CNS VR1活性而治療疼痛的VR1調節(jié)劑可能需要對血腦障壁有不同滲透性，因此當提供上述每日口服總劑量時，可使此等調節(jié)作用達醫(yī)療有效程度，同時降低腦中用于治療周邊神經所媒介的疼痛的VR1調節(jié)劑濃度為較佳的作法(亦即此等劑量在腦中(例如CSF)所產生的化合物濃度應不足以顯著調節(jié)VR1活性)?？刹捎孟嚓P技藝現(xiàn)有的例行分析法來分析此等性質及判別特別用途的優(yōu)良化合物。例如用于預估生體可用率的分析法包括轉運通過人類腸單層細胞，包括Caco-2單層細胞?；衔镌谌梭w中滲透血腦障壁的性質可采用接受化合物投藥(例如經靜脈內)的實驗室動物腦中化合物濃度來評估。血清蛋白質結合性可由白蛋白結合性分析法預估。化合物半衰期系與化合物劑量頻率成反比?；衔锏幕铙w外半衰期可由例如已公開的美國申請案2005/0070547中實例7所述的微粒體半衰期預估。
如上述，本文所提供化合物較佳為無毒性。一般而言，本文所采用術語″無毒性″咸了解，系一種相對定義，意指任何經美國食品與藥物檢驗局(″FDA″)核準用于投與哺乳動物(較佳為人類)或符合所制定的標準，可被FDA核準投與哺乳動物(較佳為人類)的物質。此外，極佳的無毒性化合物通常會符合下列一項或多項標準(1)不會實質上抑制細胞ATP產生；(2)不會顯著延長心臟QT間隔；(3)不會造成顯著的肝擴大，與(4)不會造成肝酵素實質釋出。
本文所采用不會實質上抑制細胞ATP產生的化合物為一種符合已公告的美國申請案2005/0070547中實例8所示標準的化合物。換言之，經過100μM此等化合物處理的細胞中ATP含量為未處理細胞中所檢測到ATP含量的至少50％。極更佳具體實施例中，此等細胞中ATP含量為未處理細胞中所檢測到ATP含量的至少80％。
不會顯著延長心臟QT間隔的化合物為一種使天竺鼠、迷你豬或狗在接受使血清中化合物濃度等于EC50或IC50的劑量投藥后，不會在統(tǒng)計上顯著延長心臟QT間隔的化合物(由心電圖測定)。某些較佳具體實施例中，非經腸式或口服投與0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的劑量不會在統(tǒng)計上顯著延長心臟QT間隔。
若實驗室囓齒類動物(例如小白鼠或大老鼠)每天接受使血清中化合物濃度等于EC50或IC50的劑量投藥5至10天后，所導致的肝對體重比例的增加不超過配對對照組的100％時，該化合物即不會造成顯著的肝擴大。極更佳的具體實施例中，此等劑量不會使肝擴大程度超過配對對照組的75％或50％。若采用非囓齒類動物(例如狗)時，此等劑量不會增加肝對體重比例超過配對未處理對照組的50％，較佳不超過25％，更佳為不超過10％。此等分析法中，較佳投藥劑量包括非經腸式或口服投與0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同樣地，若實驗室動物(例如囓齒類)在接受可使血清中化合物濃度等于VR1對化合物的EC50或IC50的最低劑量兩倍濃度后，不會使血清中ALT、LDH或AST濃度提高程度超過配對偽處理對照組的100％時，則該化合物不會促進肝酵素實質釋出。極更佳的具體實施例中，此等劑量不會使此等血清濃度超過配對對照組的75％或50％。或者，若活體外肝細胞分析法中，(于活體外與肝細胞接觸及桔養(yǎng)的桔養(yǎng)基中或其它此等溶液中)，在等于化合物的EC50或IC50的濃度下，不會使任何此等肝酵素釋出至桔養(yǎng)基中的量高于配對偽處理的對照組細胞桔養(yǎng)基中所觀察到的基底值達可檢測的程度，則該化合物不會促進肝酵素實質釋出。極更佳的具體實施例中，當化合物在化合物的EC50或IC50的5倍濃度(較佳為10倍濃度)時，不會使任何此等肝酵素釋出至桔養(yǎng)基中的量高于基底值達可檢測的程度。
其它具體實施例中，某些較佳化合物不會在等于化合物對VR1的EC50或IC50濃度時，抑制或誘發(fā)微粒體細胞色素P450酵素活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些較佳化合物在等于化合物的EC50或IC50濃度時，不會使細胞裂解(clastogenic)(例如采用小白鼠紅血球前體細胞小核分析法、Ames小核分析法、螺旋小核分析法，等等測定)。其它具體實施例中，某些較佳化合物在此等濃度下不會誘發(fā)姐妹染色單體交換(例如中國倉鼠卵巢細胞)。
如下文所討論，為了檢測目的，本文所提供的VR1調節(jié)劑可標記同位素或放射性。例如化合物中可能有一個或多個原子被原子量或質量數不同于通常天然存在的原子量或質量數的相同元素置換。本文所提供化合物中可出現(xiàn)的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F與36Cl。此外，經重同位素如氘(亦即2H)取代時，可因代謝安定性較高而產生某些醫(yī)療優(yōu)勢，例如增加活體內半衰期或降低所需劑量，因此有時候較有利。
經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物制法 經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物通常采用標準合成法制備。起始物可自如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)供貨商所提供的商品取得，或可由自商品取得之前體，采用已建立的方法制備。例如可采用類似下列反應圖所示的合成途徑，及合成有機化學相關技藝已知的合成法制備。下列反應圖中各代號系配合本文所提供化合物的說明的任何基團。
下列反應圖與本文中其它各處所采用的縮寫為 Ac2O 乙酸酐 AcOH乙酸 CDCl3 氘化氯仿 δ 化學遷移 DCM 二氯甲烷 DME 乙二醇二甲醚 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO甲亞堿 DPPF1，1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵 DPPP1，3-雙(二苯基-膦基)丙烷 EDCI1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 Et 乙基 EtOH乙醇 1H NMR質子核磁共振 HPLC高效液相層析法 Hz 赫茲 iPr 異丙基 iPrOH 異丙烷醇 LCMS液相層析法/質譜 KHMDS 雙(三甲基硅烷基)胺化鉀 MeOH甲醇 MS 質譜 (M+1) 質量+1 NaOAc 乙酸鈉 Pd(OAc)2 乙酸鈀 Pd2(dba)3 參[二亞苯甲基丙酮]二-鈀 Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0) t-BuOK第三丁醇鉀 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 雙膦配體(xantphos)4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫噸 反應

圖1
反應圖2
反應圖3
反應圖4
反應圖5
反應圖6
反應圖7
反應圖8
反應圖9
反應圖10
反應圖11
反應圖12
反應圖13
反應圖14
反應圖15
某些具體實施例中，本文所提供化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，因此化合物可出現(xiàn)不同立體異構型。此等型式可為例如消旋物或光學活性型。如上述，所有立體異構型均包括在本發(fā)明范圍內。盡管如此，仍可能需要得到單一對映異構物(enantiomer)(亦即光學活性型)。制備單一對映異構物的標準方法包括不對稱合成法與消旋物解析法。消旋物解析法可例如依一般方法進行如于解析劑的存在下結晶或使用例如對掌性HPLC管柱層析。
化合物可在其合成法中使用包含至少一個放射性同位素原子之前體進行放射性標記。各放射性同位素較佳為碳(例如14C)、氫(例如3H)、硫(例如35S)或碘(例如125I)。標記氚的化合物制法亦可于氚化的乙酸中，使用鉑催化的交換反應；于氚化的三氟乙酸中，使用酸催化的交換反應；或使用化合物作為受質，與氚氣體進行不均相的催化交換反應。此外，某些前體可依需要使用氚氣體進行氚-鹵素交換反應，使用氚氣體還原不飽和鍵或使用氚硼化鈉還原。標記放射性的化合物制法宜由專為合成標記放射性的探針化合物的放射性同位素供貨商進行。
醫(yī)藥組合物 本發(fā)明亦提供一種醫(yī)藥組合物，其包含一種或多種本文所提供化合物，及至少一種生理上可接受的載劑或賦形劑。醫(yī)藥組合物可包含例如下列一項或多項水、緩沖液(例如中性的緩沖生理食鹽水或磷酸鹽緩沖生理食鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞堿、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白質、輔劑、多肽或胺基酸(如甘胺酸)、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或谷胱甘肽與/或防腐劑。此外，本文所提供的醫(yī)藥組合物中亦可(但不一定)包括其它活性成分。
醫(yī)藥組合物可調配供任何適當投藥方式使用，包括例如局部、口服、經鼻、經直腸或非經腸式投藥。本文所采用術語非經腸式包括經皮下、皮內、血管內(例如靜脈內)、肌內、脊髓內、顱內、鞘內、與腹膜內注射，及任何類似的注射或輸液技術。某些具體實施例中，以適合口服的組合物較佳。此等組合物包括例如錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可勻散的粉劑或粒劑、乳液、硬性或軟性膠囊或糖漿或酏劑。其它具體實施例中，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可呈冷凍干燥物調配。局部投藥用調配物可能較適于某些病癥(例如用于治療皮膚病如燒傷或搔癢)。直接投藥至膀胱的調配物(膀胱內投藥)可能較適于治療尿失禁與膀胱過動癥。
口服用組合物尚可包含一種或多種成分，如甜味劑、調味劑、著色劑與/或防腐劑，以提供吸引人且適口的制劑。錠劑包含活性成分與適合制造錠劑的生理上可接受的賦形劑混合。此等賦形劑包括例如惰性稀釋劑(例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、制粒劑與崩解劑(例如玉米淀粉或藻酸)、結合劑(例如淀粉、明膠或阿拉伯膠)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可以沒有包衣或可依已知技術包覆包衣，以延緩于胃腸道中崩解與吸收，藉以提供較長期的持續(xù)作用。例如可使用定時釋放物質如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用調配物亦可呈硬明膠囊，其中由活性成分與惰性固體稀釋劑混合(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)，或呈軟明膠囊，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液包含活性成分(群)與合適賦形劑混合，如懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃耆膠與阿拉伯膠)；與勻散劑或濕化劑(例如天然磷脂如卵磷脂、亞烷基氧化物與脂肪酸的縮合產物如聚氧亞乙基硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂系醇的縮合產物如十七碳亞乙基氧鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯的縮合產物如聚氧亞乙基山梨糖醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的縮合產物如聚氧亞乙基山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑與/或一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液的調配法可將活性成分(群)懸浮于植物油中(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油如液態(tài)石蠟。油性懸浮液可包含稠化劑如蜂蠟、硬性石蠟或鯨蠟醇?？商砑尤缟鲜龅奶鹞秳┡c/或調味劑，以提供適口的口服制劑。此等懸浮液可添加如抗壞血酸的抗氧化劑進行防腐。
適合制備水性懸浮液的可勻散性粉劑與粒劑可加水，使活性成分與勻散劑或濕化劑、懸浮劑與一種或多種防腐劑混合。合適的勻散劑或濕化劑及懸浮劑實例已如上述。亦可包含其它賦形劑如甜味劑、調味劑與著色劑。
醫(yī)藥組合物亦可調配成水包油性(oil-in-water)乳液。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液態(tài)石蠟)或其混合物。合適的乳化劑包括天然膠質(例如阿拉伯膠或黃耆膠)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂、與衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如山梨糖醇單油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物(例如聚氧亞乙基山梨糖醇酐單油酸酯)。乳液亦可包含一種或多種甜味劑與/或一種或多種調味劑。
糖漿與酏劑可使用甜味劑調配，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物亦可包含一種或多種緩和劑、防腐劑、調味劑與/或著色劑。
局部投藥用調配物典型地包含局部用媒劑與活性成分(群)組合，可添加或不添加其它可視需要選用的成分。合適的局部用媒劑與其它成分系相關技藝已知者，且咸了解，其可依特定的物理形式與傳送模式選擇媒劑。局部用媒劑包括水；有機溶劑如醇類(例如乙醇或異丙醇)或甘油；二醇類(例如丁二醇、異戊間二烯二醇或丙二醇)；脂系醇(例如羊毛脂)；水與有機溶劑的混合物，及有機溶劑的混合物如醇與甘油混合物；以脂質為主的物質如脂肪酸、?；视?包括油類如礦物油，與天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、神經鞘脂質與蠟類；以蛋白質為主的物質如膠原與明膠；以聚硅氧為主的物質(包括非揮發(fā)性及揮發(fā)性)；與以烴為主的物質如小海綿與聚合物母質。組合物可另包括一種或多種適合改善所施用調配物的安定性或有效性的成分，如安定劑、懸浮劑、乳化劑、黏度調整劑、膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透加強劑、濕化劑與持續(xù)釋放性材料。此等成分實例說明于Martindale的The ExtraPharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)與RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第21版，LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA(2005)。調配物可包括微膠囊，如羥甲基纖維素或明膠微膠囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、納米粒子或納米膠囊。
局部用調配物可制成多種物理型式，包括例如固體、糊劑、乳霜、泡沫物、洗液、凝膠、粉劑、水性液體(例如眼藥水)與乳液。此等型式的物理外觀與黏度可使用調配物中所含乳化劑與黏度調整劑之用量來控制。固體通常堅實，無法傾倒，經常調配成棒狀或桿狀或粒狀；固體可不透明或透明，其可視需要包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。乳霜與洗液通常類似，其差異主要在其黏度；洗液與乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，經常包含乳化劑、溶劑與黏度調整劑，及濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。凝膠可制成多種不同黏度，由濃稠或高黏度至稀薄或低黏度。此等調配物如同洗液與乳霜，亦可包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。液體比乳霜、洗液或凝膠稀薄，通常不包含乳化劑。液態(tài)局部產品經常包含溶劑、乳化劑、濕化劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑與其它可提高或加強最終產物效力的活性成分。
適用于局部用調配物的乳化劑包括(但不限于)離子性乳化劑、鯨蠟醇、非離子性乳化劑如聚氧亞乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇醚(ceteareth)-12、鯨蠟硬脂醇醚-20、鯨蠟硬脂醇醚-30、鯨蠟硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯與硬脂酸甘油酯。合適的黏度調整劑包括(但不限于)保護性膠體或非離子性膠質如羥乙基纖維素、黃耆膠、硅酸鎂鋁、硅石、微晶蠟、蜂蠟、石蠟與棕櫚酸鯨蠟酯。凝膠組合物的形成法可添加膠凝劑如甲殼素(chitosan)、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚四元鹽、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚羧基制劑(carbomer)或胺化甘草酸鹽。合適的界面活性劑包括(但不限于)非離子性、兩性、離子性與陰離子性界面活性劑。局部用調配物中可使用例如下列一種或多種二甲硅酮共多元醇(dimethicone copolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA與椰子酰胺MEA、油基甜菜堿、椰子酰胺丙基磷脂?；鵓G-二銨化氯、與月桂基醚硫酸銨。合適的防腐劑包括(但不限于)抗微生物劑如對氧苯甲酸甲酯(methylparaben)、對氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸與甲醛，及物理性安定劑與抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸與桔酸丙酯。合適的濕化劑包括(但不限于)乳酸與其它羥基酸與其鹽類、甘油、丙二醇與丁二醇。合適的軟化劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、凡士林、新戊酸異硬脂基酯與礦物油。合適的香料與色素包括(但不限于)FD&C紅色40號與FD&C黃色5號。局部用調配物中可包含的其它成分包括(但不限于)研磨劑、吸收劑、抗結塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如美洲金縷梅、酒精與藥草萃液如甘菊萃液)、結合劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、膜形成劑、調理劑、推進劑、不透明劑、pH調整劑與保護劑。
調配凝膠的合適局部用媒劑實例為羥丙基纖維素(2.1％)；70/30異丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；與聚山梨酸酯80(1.9％)。調配泡沫物的合適局部用媒劑實例為鯨蠟醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；季銨鹽(Quaternium)52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去離子水(30.05％)；P75烴推進劑(4.30％)。所有百分比均以重量計。
傳送局部用組合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如布、衛(wèi)生紙、棉花、小棒或刷子；噴灑(包括霧化、氣霧或泡沫噴灑)；滴藥法；傾注；浸泡；及潤洗。
醫(yī)藥組合物亦可制成無菌的注射用水性或油性懸浮液。依所使用的媒劑與濃度而定，本文所提供的化合物(群)可以懸浮或溶解于媒劑中。此等組合物可依據相關技藝已知的方式，使用如上述的合適勻散劑、濕化劑與/或懸浮劑調配?？山邮艿拿絼┡c溶劑中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液與等張性氯化鈉溶液。此外，可使用無菌的固定油類作為溶劑或懸浮介質。因此任何廠牌的固定油均可使用，包括合成的單-或二酸甘油酯。此外，用于制備注射用組合物的如油酸的脂肪酸如局部麻醉劑、防腐劑與/或緩沖劑的輔劑可溶于媒劑中。
醫(yī)藥組合物亦可調配成栓劑(例如經直腸投藥用)。此等組合物的制法可由藥物與常溫下呈固體但在直腸溫度下卻呈液體的無刺激性賦形劑混合，因此可于直腸中融化釋出藥物。合適的賦形劑包括例如可可奶油與聚乙二醇。
吸入用組合物典型可呈溶液、懸浮液或乳液，其可呈干粉型式投藥或使用現(xiàn)有的推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)呈氣霧劑型式投藥。
醫(yī)藥組合物可調配成持續(xù)釋放或控制釋放調配物(亦即如膠囊的投藥后可緩慢釋出活性成分的調配物)。此等調配物通常依相關技藝已知的方式制備及經例如口、直腸或皮下植入物投藥，或植入所需目標位置。此等調配物中使用的載劑為生物可兼容性，亦可為生物可降解；較佳調配物可釋放相當恒定濃度的調節(jié)劑。持續(xù)釋放調配物中的調節(jié)劑含量依例如植入位置、釋放的速度與所期望持續(xù)時間與所治療或預防病癥的性質而定。
外加或并用上述投藥法外，本文所提供化合物亦可加至食物或飲水中(例如供投藥給非人類動物，包括寵物(如狗與貓)與家畜)。動物飼料與飲水組合物的調配可使動物在進食時，同時攝取適量組合物。亦適合使組合物形成可加至飼料或飲水中的預混合物。
化合物通常投與醫(yī)療有效量。較佳的全身劑量不超過每天每公斤體重50毫克(例如每天每公斤體重約0.001毫克至約50毫克)，口服劑量通常高于靜脈內投藥劑量的約5至20倍(例如每天每公斤體重0.01至40毫克)。
可與載劑材料組合使用形成單一劑量單位的活性成分用量將依例如所治療患者、特定的投藥模式及其它同時投與之藥物加以變化。劑量單位通常包含約10微克至約500毫克活性成分。最佳劑量可采用相關技藝已知的例行試驗與方法決定。
醫(yī)藥組合物可包裝用于治療對VR1調節(jié)作用有反應的病癥(例如治療曝露到類香草醇配位體或其它刺激物、疼痛、搔癢、肥胖或尿失禁)。包裝的醫(yī)藥組合物可包括(i)容器，內裝包含至少一種本文所說明的VR1調節(jié)劑的醫(yī)藥組合物，及(ii)說明書(例如卷標或包裝插頁)，指示其中所包含的組合物系用于治療患者對VR1調節(jié)作用有反應的病癥。
使用方法 本文所提供VR1調節(jié)劑可于活體外與活體內，用以改變多方面辣椒素受體的活性與/或活化作用。某些態(tài)樣中，VR1拮抗劑可用于活體外或活體內抑制類香草醇配位體促效劑(如辣椒素與/或RTX)與辣椒素受體結合。一般而言，此等方法包括的步驟為由辣椒素受體與本文所提供一種或多種VR1調節(jié)劑，于類香草醇配位體的存在下，于水溶液中及其它適合配位體與辣椒素受體結合的條件下接觸。VR1調節(jié)劑的濃度通常足以改變類香草醇配位體與VR1于活體外的結合性(采用實例5的分析法測定)與/或VR1所媒介信號轉導作用(采用實例6的分析法測定)。辣椒素受體可呈溶液或懸浮液(例如含于單離的膜或細胞制劑中)，或含于桔養(yǎng)或單離的細胞中。某些具體實施例中，辣椒素受體是由患者的神經細胞表現(xiàn)，且該水溶液為體液。較佳者，可對動物投與一種或多種VR1調節(jié)劑，其投藥量應使動物體內至少一種體液所含VR1調節(jié)劑的醫(yī)療有效濃度為1微摩爾或以下；較佳為500奈摩爾或以下；更佳為100奈摩爾或以下，50奈摩爾或以下，20奈摩爾或以下，或10奈摩爾或以下。例如此等化合物的投藥劑量可小于20毫克/公斤體重，較佳為小于5毫克/公斤，有時候小于1毫克/公斤。
本文亦提供一種調節(jié)(較佳為降低)細胞辣椒素受體的信號轉導活性(亦即鈣傳導)的方法。此等調節(jié)法是由辣椒素受體(活體外或活體內)與一種或多種本文所提供VR1調節(jié)劑，于適合調節(jié)劑(群)與受體結合的條件下接觸而達成。VR1調節(jié)劑(群)的濃度通常足以改變本文所說明之類香草醇配位體與VR1于活體外的結合性與/或VR1所媒介信號轉導作用。受體可呈溶液或懸浮液，含于桔養(yǎng)或單離的細胞制劑或在患者的細胞內。例如細胞可為于動物活體內接觸的神經細胞?；蛘撸毎蔀橛趧游锘铙w內接觸之上皮細胞，如尿道膀胱上皮細胞(urothelial cell)或呼吸道上皮細胞。信號轉導活性的調節(jié)作用可通過檢測其對鈣離子傳導性的影響來分析(亦稱為鈣固定化或流量)。信號轉導活性的調節(jié)作用亦可通過檢測接受本文所提供一種或多種VR1調節(jié)劑治療的患者癥狀的改變來分析(例如疼痛、燒傷感覺、支氣管收縮、發(fā)炎、咳嗽、呃逆、搔癢、尿失禁或膀胱過動癥)。
本文所提供VR1調節(jié)劑(群)較佳為經口或局部投與患者(例如人類)，且當調節(jié)VR1信號轉導活性時，存在于動物的至少一種體液中。用于此方法于活體外調節(jié)VR1信號轉導活性的較佳VR1調節(jié)劑濃度為1奈摩爾或以下，較佳為100微微摩爾或以下，更佳為20微微摩爾或以下，及于活體內體液如血液中的濃度為1微摩爾或以下，500奈摩爾或以下，或100奈摩爾或以下。
本發(fā)明并提供一種治療對VR1調節(jié)作用有反應的病癥的方法。本發(fā)明中，術語″治療″包括改造疾病的治療法及癥狀處理，其可為預防性(亦即在癥狀出現(xiàn)之前處理，以預防、延緩或降低癥狀的嚴重性)或醫(yī)療性(亦即在癥狀出現(xiàn)后處理，以降低癥狀的嚴重性與/或持續(xù)時間)。不論類香草醇配位體的局部含量，若病癥的特征為辣椒素受體活性不當，與/或若辣椒素受體活性的調節(jié)作用造成病癥或其癥狀減輕時，則稱該病癥″對VR1調節(jié)作用有反應″。此等病癥包括例如因暴露到VR1活化刺激所造成的癥狀、疼痛、呼吸病變如咳嗽、哮喘，慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、囊性纖維變性與鼻炎(包括過敏性鼻炎，如季節(jié)性與常年性鼻炎，及非過敏性鼻炎)、抑郁癥、搔癢、尿失禁、膀胱過動癥、呃逆與肥胖，其更詳細說明于下文中。此等病癥可采用相關技藝已知的標準診斷及追蹤。患者可包括人類、家庭寵物與家畜，其劑量如上述。
療程可能隨所使用的化合物與所治療的特定病癥而定。然而，治療大多數病變時，以每天投藥4次或以下的頻率較佳。通常，以每天投藥2次的劑量療程更佳，以每天投藥1次特別佳。治療急性疼痛時，需要可迅速達到有效濃度的單一劑量。然而咸了解，對任何特定患者的明確劑量與療程將依多項因素決定，包括所使用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康情形、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑與排泄速度、藥物組合與治療期間特定疾病的嚴重性。通常，以足以提供有效療法的最低劑量較佳?？刹捎眠m合所治療或預防病癥的醫(yī)學或獸醫(yī)學標準追蹤患者。
因曝露到辣椒素受體活化刺激而產生癥狀的患者包括因熱、光、催淚氣體或酸而引起灼傷的個體及黏膜曝露到(例如因食入、吸入或眼睛接觸)辣椒素(例如辣椒或胡椒噴霧)或相關刺激物如酸、催淚氣體、傳染性制劑或空氣污染的個體。所產生的癥狀(可使用本文所提供VR1調節(jié)劑，尤指拮抗劑治療的癥狀)可包括例如疼痛、支氣管收縮與發(fā)炎。
可使用本文所提供VR1調節(jié)劑治療的疼痛可為慢性或急性疼痛，包括(但不限于)周邊神經所媒介的疼痛(尤指神經病變性疼痛)。本文所提供化合物可用于治療例如乳房切除手術后疼痛癥候群、殘肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神經病變性疼痛、牙痛(牙齒疼痛)、全口齒疼痛、皰疹后神經痛、糖尿病神經病變、化療引發(fā)神經病變、反射交感神經營養(yǎng)障礙、三叉神經痛、骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、纖維肌痛、吉蘭-拜瑞(Guillain-Barre)癥候群、感覺異常性股痛、口腔灼熱癥候群及/或與神經及根傷害有關的疼痛，包括與周邊神經病患有關的疼痛(例如神經壓迫及臂叢神經撕脫、截肢、周邊神經病變(包括兩側周邊神經病變)、三叉神經痛、非典型顏面疼痛、神經根受損及蜘蛛膜炎)。其它神經病變性疼痛病癥包括灼痛(反射交感神經營養(yǎng)障礙-RSD、周邊神經損傷后續(xù)發(fā))、神經炎(包括例如坐骨神經炎、周邊神經炎、多發(fā)神經炎、眼神經炎、發(fā)熱后神經炎、游走性神經炎、節(jié)段神經炎與貢博氏(Gombault’s)神經炎)、神經元炎、神經痛(例如如上述、頸臂神經痛、顱側神經痛、膝狀神經痛、舌咽神經痛、偏頭痛神經痛、自發(fā)性神經痛、肋間神經痛、乳房神經痛、下頜關節(jié)神經痛、莫頓氏(Morton’s)神經痛、鼻睫狀神經痛、枕骨神經痛、紅色神經痛、斯盧德氏(Sluder’s)神經痛、脾顎神經痛、眶上神經痛與翼管神經痛)、與手術相關的疼痛、肌肉骨骼疼痛、顏面肌肉疼痛、AIDS相關神經病變、MS的相關神經病變、中樞神經系統(tǒng)疼痛(例如因腦干傷害造成的疼痛、坐骨神經痛與僵直性脊椎炎)及脊柱疼痛，包括脊椎傷害的相關疼痛。頭痛，包括涉及周邊神經活性的疼痛，亦可依本文的說明治療。此等疼痛包括例如，如竇、簇集(亦即偏頭痛神經痛)與緊張性頭痛、偏頭痛、顳耳疼痛及上頜骨疼痛。例如當患者出現(xiàn)偏頭痛前的先兆時，即可投與本文所提供的化合物預防偏頭痛。其它可依本文所說明治療的疼痛病癥包括沙爾科氏(Charcot’s)疼痛、腸脹氣疼痛、耳朵疼痛、心臟疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口部顏面疼痛(例如牙痛)、上腹部疼痛、婦科疼痛(例如月經疼痛、痛經、與膀胱炎有關的疼痛、分娩疼痛、慢性骨盆腔疼痛、慢性前列腺炎與子宮內膜炎)、急性與慢性背痛(例如下背疼痛)、痛風、結疤疼痛、痔瘡疼痛、消化不良疼痛、絞痛、神經根疼痛、“非疼痛性”的神經病變、并發(fā)局部疼痛癥候群、等位疼痛與異位疼痛-包括癌瘤的相關疼痛，通常稱為癌痛(例如骨癌患者)、與曝露到毒液有關的疼痛(與發(fā)炎)(例如因蛇咬傷、蜘蛛咬傷、或昆蟲叮咬)及創(chuàng)傷的相關疼痛(例如手術后疼痛、會陰切除術疼痛、割傷疼痛、肌肉骨骼疼痛、挫傷與斷骨，與燒燙傷疼痛，尤指其相關的原發(fā)性痛覺過敏)。其它可依本文所述治療的疼痛病癥包括與如上述呼吸疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏癥疾病、熱潮紅、發(fā)炎性腸部疾病、胃食道回流疾病(GERD)、應激性腸部癥候群與/或發(fā)炎性腸部疾病相關的疼痛。
某些態(tài)樣中，本文所提供VR1調節(jié)劑可用于治療機械性疼痛。本文所采用術語″機械性疼痛″指頭痛以外的疼痛，其不為神經病變性或因暴露到熱、冷或外來化學刺激所致。機械性疼痛包括物理性創(chuàng)傷(不為熱或化學燒燙傷或其它曝露到有害化學物質的刺激與/或疼痛)如手術后疼痛及因割傷、挫傷與斷骨引起的疼痛；牙痛、全口齒疼痛；神經根疼痛；骨關節(jié)炎；類風濕關節(jié)炎；纖維肌痛；感覺異常性股痛；背痛；癌癥的相關疼痛；絞痛；腕管癥候群；及因骨折、分娩、痔瘡、腸部脹氣、消化不良及月經引起的疼痛。
可治療的搔癢病癥包括干癬性搔癢、因血液透析引起的搔癢、瘧疾造成的(aguagenic)搔癢，及與外陰前庭炎有關的搔癢、接觸性皮膚、昆蟲叮咬與皮膚過敏。可依本文的說明治療的尿道疾病包括尿失禁(包括溢尿性失禁、急性尿失禁及壓力性尿失禁)，與過動性或不穩(wěn)定性膀胱疾病(包括膀胱迫肌過度反射、因脊柱造成迫肌過度反射與膀胱過度敏感)。某些此等治療法中，VR1調節(jié)劑系經由導管或類似裝置投藥，可直接注射VR1調節(jié)劑至膀胱中。本文所提供化合物亦可用為止咳劑(預防、緩解或壓抑咳嗽)及治療呃逆，及促進肥胖患者減輕體重。
其它態(tài)樣中，本文所提供VR1調節(jié)劑可用于組合療法中，供治療涉及疼痛與/或發(fā)炎成分的病癥。此等病癥包括例如自體免疫病變與已知具有發(fā)炎成分的病理性自體免疫反應，包括(但不限于)關節(jié)炎(尤指類風濕關節(jié)炎)、干癬、克隆氏癥(Crohn’s disease)、紅斑性狼瘡、應激性腸部癥候群、組織移植物排斥與移植器官的過急性排斥。其它此等病癥包括創(chuàng)傷(例如頭部或脊柱受傷)、心臟-與腦-血管疾病與某些傳染性疾病。
此等組合療法中，VR1調節(jié)劑系與止痛藥及/或消炎劑一起投與患者。VR1調節(jié)劑與止痛藥及/或消炎劑可含在同一醫(yī)藥組合物中，或可分開依任一順序投藥。消炎劑包括例如非類固醇消炎藥(NSAIDs)、非專一性與環(huán)氧化酶-2(COX-2)專一性環(huán)氧化酶酵素抑制劑、金化合物、皮質類固醇、胺甲蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、抗-TNFα抗體、抗-C5抗體與介白素-1(IL-1)受體拮抗劑。NSAID實例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如ADVILTM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生鈉(例如NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、雙氯芬酸(diclofenac)(例如CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、雙氯芬酸鈉與米索前列醇(misoprostol)的組合(例如ARTHROTECTM)、速靈達(sulindac)(CLINORILTM)、

丙(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、乙哚乙酸鹽(etodolac)(LODINETM)、非諾洛芬鈣(fenoprofencalcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如ORUDISTM、ORUVILTM)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀鈉(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羥氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一種特別的NSAID包括抑制環(huán)氧化酶(COX)酵素的化合物。NSAID尚包括水楊酸鹽如乙酰基水楊酸或阿司匹林、水楊酸鈉、膽堿與水楊酸鎂(TRILISATETM)與水楊酰水楊酸(DTSALCIDTM)及皮質類固醇如可體松(CORTONETM乙酸鹽)、地塞美松(dexamethasone)(例如DECADRONTM)、甲基氫化潑尼松(methylpredni solone)(MEDROLTM)、氫化潑尼松(PRELONETM)、氫化潑尼松磷酸鈉(PEDIAPREDTM)與潑尼松(例如PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。其它消炎劑包括美克辛(meloxicam)、洛克補(rofecoxib)、西克補(celecoxib)、抑克補(etoricoxib)、巴克補(parecoxib)、瓦克補(valdecoxib)與特克補(tilicoxib.)。
此等組合療法中，VR1調節(jié)劑的合適劑量通常如上述。消炎劑的劑量與投藥方法可參見例如制造商于”Physician’s Desk Reference”中的說明。某些具體實施例中，VR1調節(jié)劑與消炎劑的組合投藥結果可降低消炎劑要產生醫(yī)療效果時所需劑量，亦即降低最低醫(yī)療有效量。因此，本發(fā)明組合或組合投藥法中，消炎劑的劑量最好低于不與VR1拮抗劑組合投藥時，制造商所建議的最高消炎劑劑量。此劑量低于不與VR1拮抗劑組合投藥時，制造商所建議的最高消炎劑劑量的3/4時更佳，甚至更佳為低于1/2，極佳為低于1/4，最佳劑量為低于最高劑量的10％。咸了解，組合中VR1拮抗劑成分要達到所需效果時所需劑量同樣會受組合中消炎劑成分劑量與效力影響。
某些較佳具體實施例中，VR1調節(jié)劑與消炎劑的組合投藥法系將一種或多種VR1調節(jié)劑與一種或多種消炎劑包裝在同一包裝中，在同一包裝中分裝在不同容器中、或為含有一種或多種VR1拮抗劑與一種或多種消炎劑的混合物裝在同一容器中。較佳混合物系調配成口服投藥用(例如呈丸劑、膠囊、錠劑，等等)。某些具體實施例中，包裝中包含卷標，指示該一種或多種VR1調節(jié)劑與一種或多種消炎劑系用于共同治療發(fā)炎疼痛病癥。
其它態(tài)樣中，本文所提供VR1調節(jié)劑可與一種或多種其它解除疼痛的醫(yī)藥組合。某些此等醫(yī)藥亦為上列的消炎劑。其它此等醫(yī)藥為止痛劑，包括典型作用在一種或多種類鴉片受體亞型(例如μ、κ與/或δ)的麻醉劑，較佳為作為促效劑或部份促效劑。此等藥劑包括鴉片制劑、鴉片制劑衍生物與類鴉片劑，及其醫(yī)藥上可接受的鹽與水合物。較佳具體實施例中，麻醉-止痛劑的明確實例包括阿芬他泥(alfentanyl)、安依痛(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、貝齊酰胺(bezitramide)、丁丙諾菲(buprenorphine)、丁啡喃(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙酰基二氫嗎啡、二乙?；鶈岱?、二氫可待因、地芬諾酯(diphenoxylate)、乙基嗎啡、芬坦尼(fentanyl)、海若英、氫可酮(hydrocodone)、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、異美沙酮(isomethadone)、左旋甲嗎凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左嗎喃(levorphanol)、麥啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲嗎凡(methorphan)、甲基二氫嗎啡酮(metopon)、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、鴉片萃出物、鴉片液體萃出物、鴉片粉末、鴉片粒劑、生鴉片、鴉片酊劑、羥考酮(oxycodone)、羥氫嗎啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、噴他左辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲嗎喃(racemethorphan)、消旋嗎喃(racemorphan)、素芬定(sulfentanyl)、蒂巴因(thebaine)與上述制劑的醫(yī)藥上可接受的鹽類與水合物。
麻醉止痛劑的其它明確實例包括例如乙酰吩(acetorphine)、乙?；淇纱颉⒁阴Ｃ郎炒?acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙酰美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基嗎啡、β-乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、希普嗎啡(cyprenorphine)、二氫脫氧嗎啡(desomorphine)、右旋莫酰胺(dextromoramide)、二普酰胺(diampromide)、二乙基噻丁烯(diethylthiambutene)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、二孟賽哚(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基噻丁烯(dimethylthiamubutene)、二

菲定丁酸鹽(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、羥蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托嗒辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氫化嗎啡醇(hydromorphinol)、羥基普地定(hydroxypethidine)、酮基貝米酮(ketobemidone)、左旋莫酰胺(levomoramide)、左旋酚?；鶈徉?levophenacylmorphan)、甲基脫氧嗎啡(methyldesorphine)、甲基二氫嗎啡、嗎啡啶(morpheridine)、嗎啡、甲基普酰胺(methylpromide)、嗎啡甲基磺酸酯、嗎啡-N-氧化物、嗎咯吩(myrophin)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltyhexone)、煙可待因(nicocodeine)、煙嗎啡(nicomorphine)、去甲基?；郎炒?noracymethadol)、去甲基左嗎喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基嗎啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索咔因(pentazocaine)、吩哚散(phenadoxone)、酚安普酰胺(phenampromide)、酚嗎喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他酰胺(piritramide)、福爾可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、備解素(properidine)、丙吡胺(propiran)、消旋莫酰胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)與其醫(yī)藥上可接受的鹽類與水合物。
其它明確的代表性止痛劑包括例如乙酰胺酚(paracetamol)；阿司匹林與其它如上述NSAID；NR2B拮抗劑；舒緩激肽拮抗劑；抗偏頭痛劑；抗痙攣劑如歐凱賽平(oxcarbazepine)與咔麻賽平(carmazepine)；抗抑郁劑(如TCA、SSRI、SNRI、P物質拮抗劑，等等)；脊椎阻斷劑；加保汀(gabapentin)；哮喘治療劑，如θ2-腎上腺激導性受體促效劑；白三烯D4拮抗劑(例如蒙特利克(montelukast)；TALWINNx與DEMEROL(均來自溫莎藥廠(SanofiWinthrop Pharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt&Coleman藥廠；Richmond，VA)；MSIR(PurduePharma L.P.藥廠；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll藥廠；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen藥廠；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN與NUMORPHAN(均來自Endo藥廠；Chadds Ford，PA)；HYDROSTATIR、MS/S與MS/L(均來自Ri chwood藥廠；Florence，KY)、ORAMORPHSR與ROXICODONE(均來自Roxanne Laboratories實驗室；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb藥廠；NewYork，NY)。其它止痛劑包括CB2-受體促效劑，如AM1241，及與α2δ亞單位結合的化合物，如尼克定(Neurontin(Gabapentin))與普加靈(pregabalin)。
用于與本文所提供VR1調節(jié)劑組合投藥的代表性抗偏頭痛劑包括CGRP拮抗劑、麥角胺與5-HT1促效劑，如速麻奇本(sumatripan)、納奇本(naratriptan)、賽麻奇本(zolmatriptan)與利奇本(rizatriptan)。
其它態(tài)樣中，本文所提供VR1調節(jié)劑可與一種或多種白三烯受體拮抗劑(例如抑制半胱胺?；兹〤ysLT1受體的藥劑)組合使用。CysLT1拮抗劑包括蒙特利克(Montelukast)(SINGULAIR；Merck&Co.，Inc.)。此等組合可用于治療肺部疾病，如哮喘。
治療或預防咳嗽時，本文所提供的VR1調節(jié)劑可與其它設計用于此病癥的藥物組合使用，如抗生素、消炎劑、胱胺?；兹?、組織胺拮抗劑、皮質類固醇、類鴉片劑、NMDA拮抗劑、質子幫浦抑制劑、諾賽平(nociceptin)、神經激肽(NK1、NK2與NK3)與舒緩激肽(BK1與BK2)受體拮抗劑、類大麻酚、Na+依賴性信道與大型傳導Ca+2-依賴性K+-信道活化劑。明確藥劑包括右溴苯那敏(dexbrompheniramine)加假麻黃堿、洛達定(loratadine)、歐美齊靈(oxymetazoline)、抑普平(ipratropium)、阿布特洛(albuterol)、貝克美松(beclomethasone)、嗎啡、可待因、福爾可定(pholcodeine)與美沙芬(dextromethorphan)。
本發(fā)明亦提供治療尿失禁的組合療法。此方面中，本文所提供的VR1調節(jié)劑可與其它設計用于治療此等疾病的藥物組合使用，如雌激素替代療法、黃體酮同系物、電刺激劑、鈣信道阻斷劑、抗痙攣劑、膽堿激導性拮抗劑、抗蕈毒堿藥物、三環(huán)素抗抑郁劑、SNRIs、貝他-腎上腺素能受體促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、鉀信道開放劑、諾賽平(nociceptin)/歐芬尼(orphanin)FQ(OP4)促效劑、神經激肽(NK1與NK2)拮抗劑、P2X3拮抗劑、肌營養(yǎng)性藥物與骶骨神經調節(jié)劑。明確藥劑包括歐比汀(oxybutinin)、抑普寧(emepronium)、特洛定(tolterodine)、弗瓦賽(flavoxate)、氟必芬(flurbiprofen)、特洛定(tolterodine)、二環(huán)胺(dicyclomine)、普菲靈(propiverine)、普賽靈(propantheline)、二環(huán)胺(dicyclomine)、抑普胺(imipramine)、得賽平(doxepin)、得樂汀(duloxetine)、1-去胺基-8-D-精胺酸血管收縮素、蕈毒堿受體拮抗劑，如特洛定(Tolterodine)(DETROL；Pharmacia Corporation藥廠)與抗膽堿激導性劑，如歐比汀(oxybutynin)(DITROPAN；Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)。
此等組合療法中合適的VR1調節(jié)劑劑量通常如上述。其它解除疼痛的醫(yī)藥劑量與投藥方法可參見例如制造商于”Physician’s DeskReference”中的說明。某些具體實施例中，VR1調節(jié)劑與一種或多種其它解除疼痛的醫(yī)藥的組合投藥結果可降低要產生醫(yī)療效果時所需各醫(yī)療劑的劑量(例如其中一種或兩種藥劑的劑量可小于上述或制造商所建議的最高劑量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。
如上述醫(yī)藥組合物用于組合療法時，可再包含一種或多種如上述其它藥劑。某些此等組合物中，其它藥劑為止痛藥。本發(fā)明亦提供一種包裝的醫(yī)藥制劑，其在同一包裝中包含一種或多種VR1調節(jié)劑與一種或多種其它藥劑(例如止痛劑)。此等包裝的醫(yī)藥制劑通常包括(i)容納包含本文所說明至少一種VR1調節(jié)劑的醫(yī)藥組合物的容器；(i)容納包含如上述至少一種其它藥劑(如緩解疼痛與/或消炎的藥劑)的醫(yī)藥組合物的容器與(iii)指示如何同時、分開或依序使用所述組合物治療或預防患者對VR1調節(jié)作用有反應的病癥(如出現(xiàn)疼痛與/或發(fā)炎的病癥)的說明書(如卷標或包裝插頁)。
作為VR1促效劑的化合物亦可用在例如群體控制(替代催淚氣體)或個人保護(例如呈噴霧調配物)或經由辣椒素受體去敏化作用，作為治療疼痛、搔癢、尿失禁或膀胱過動癥的醫(yī)療劑。通常，用于群體控制或個人保護的化合物系依據現(xiàn)有催淚氣體或胡椒噴霧技術調配及使用。
另一態(tài)樣，本發(fā)明提供多種本文所提供化合物的非醫(yī)藥活體外與活體內用途。例如此等化合物可加以標記，(于如細胞制劑或組織切片、制劑或其部份中)用為檢測與定位辣椒素受體的探針。此外，本文所提供包含合適反應基(如芳基、羰基、硝基或疊氮基)的化合物可用于受體結合位置的光親和性標記試驗。此外，本文所提供化合物亦可用為受體活性分析法中的陽性對照組，作為決定候選試劑與辣椒素受體結合的能力的標準物，或作為正子放射斷層掃瞄攝影(PET)放射追蹤劑或單光子放射計算機斷層掃瞄攝影(SPECT)的顯影。此等方法可用于判別活體中辣椒素受體。例如VR1調節(jié)劑可采用多種現(xiàn)有技術標記(例如放射性標記如本文中說明的放射性核種如氚)，與樣本桔養(yǎng)一段合適之時間(例如先分析一段結合時間決定)。桔養(yǎng)后，排除未結合的化合物(例如經由洗滌)，采用任何適合所采用標記物的方法檢測已結合的化合物(例如自動放射照相術或閃爍計數法，測定標記放射性的化合物；可采用分光鏡分析法檢測冷光基團與螢光基團)。依相同方式處理含有有標記的化合物與較高量(例如超過10倍以上)無標記的化合物的配對樣本作為對照組。試驗樣本中殘留可檢測的標記物含量高于對照組時，表示樣本中含有辣椒素受體。檢測分析法(包括桔養(yǎng)細胞或組織樣本中辣椒素受體的受體自動放射照相術(受體圖譜分析))可依Kuhar述于”Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.節(jié)中的方法進行。
本文所提供的化合物亦可用于多種現(xiàn)有的細胞分離法。例如調節(jié)劑可連結組織桔養(yǎng)板或其它擔體之內表面，用為固定親和性配位體，藉以于活體外單離辣椒素受體(例如單離表現(xiàn)受體的細胞)。一項較佳具體實施例中，調節(jié)劑系連結螢光標記物，如螢光素，與細胞接觸后，使用螢光活化的細胞篩選法(FACS)分析(或單離)。
本文所提供VR1調節(jié)劑可進一步用于判別其它結合辣椒素受體的制劑的分析法。一般而言，此等分析法為標準競爭結合分析法，其中已結合的有標記VR1調節(jié)劑經以試驗化合物置換。簡言之，進行此等分析法的方式為(a)由辣椒素受體與本文所說明有標記放射性的化合物，于可使化合物與辣椒素受體結合的條件下接觸，藉以產生已結合的有標記的化合物；(b)在沒有試驗制劑存在下檢測與已結合的有標記化合物含量相應的信號；(c)由已結合的有標記化合物與試驗制劑接觸；(d)在試驗制劑的存在下檢測與已結合的有標記化合物含量相應的信號；及(e)與步驟(b)所檢測到的信號比較，測定步驟(d)的信號降低程度。
下列實例系供說明用，并未加以限制。除非另有說明，否則所有試劑與溶劑均為標準商品級，未再進一步純化即使用。采用例行修飾法可以變化起始物與其它所采用的步驟，以制成本文所提供的其它化合物。
實例 實例1 代表性經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物的制法 本實例說明代表性經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物的制法。此實例及下列實例的質譜數據為電噴灑MS，系依陽離子模式，采用儀器Micromass Time-of-Flight LCT(Micromass，Beverly MA)，配備Waters600幫浦(Waters Corp.；Milford，MA)，Waters 996光二極排列檢測器，Gilson 215自動取樣器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)與Gilson841微注射器測定。采用MassLynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版軟件，使用OpenLynx處理器收集數據及分析。MS條件如下毛細管電壓＝3.5kV；錐管電壓＝30V，去溶劑與源頭溫度分別為350℃與120℃；質量范圍＝181-750，掃瞄時間0.22秒，掃瞄間隔時間0.05分鐘。
取樣體積1微升注射至50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e管柱(德國Darmstadt市Merck KGaA公司)，使用2-相線性梯度，流速6毫升/分鐘。樣本于220-340nm UV范圍內測定總吸光度。溶離條件為移動相A-95/5/0.05水/MeOH/TFA；移動相B-5/95/0.025水/MeOH/TFA。采用下列梯度 梯度時間(分鐘) ％B 0 10 0.51001.2 1001.2110 每次注射之間循環(huán)2.2分鐘。
A.7-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，8-

啶-4-胺(化合物1) 1. 2-乙?；?5-氟-3-甲基吡啶
于室溫下，取2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(1.45克，0.01莫耳)溶于MeOH(30毫升)中。添加丁基乙烯基醚(3.0毫升)與NaHCO3(3.0克)至反應混合物中，使用氮氣脫氣5分鐘。添加觸媒Pd(OAc)2(120毫克)與1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(360毫克)至混合物中后，于130℃下在加壓瓶中攪拌加熱20小時。冷卻反應混合物至室溫。過濾排除不可溶物。固體經MeOH(25毫升)洗滌后，添加5.0毫升6.0N HCl水溶液至濾液中。于室溫下攪拌混合物20小時。反應混合物真空濃縮，以EtOAc(100毫升)稀釋，有機層經Na2CO3水溶液(2×50毫升)洗滌及脫水(MgSO4)。脫水的萃液過濾，真空濃縮，產生粗產物的粉紅色油狀物。粗產物經管柱層析法純化，產生純產物的無色油狀物。
2. 5-氯-2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-1，8-

啶
取2-胺基-4-氯煙堿醛(312毫克，2.0毫莫耳)與2-乙?；?5-氟-3-甲基吡啶(306毫克，2.0毫莫耳)溶于無水THF(10.0毫升)中，于氮蒙氣下冷卻至-20℃。分批添加t-BuOK(448毫克，4.0毫莫耳)至反應混合物中，于10℃下攪拌混合物l小時。反應混合物真空濃縮，殘質以水(20毫升)稀釋，過濾固體，以水洗滌固體及于高度真空下干燥，產生標題產物的白色固體。
3. 7-(5-氟-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，8-

啶-4-胺
取含5-氯-2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-1，8-

啶(81毫克，0.3毫莫耳)、2-胺基-5-三氟甲基嘧啶(96毫克，0.6毫莫耳)、雙膦配體(xantphos)(16.9毫克)、Pd2(dba)3(27.9毫克)與Cs2CO3(193毫克)的二

烷(2.0毫升)混合物于100℃下加熱4小時。冷卻混合物，真空濃縮，以EtOAc/水(各5.0毫升)稀釋，經硅藻土過濾，硅藻土經EtOAc(2×5毫升)洗滌，合并的有機層經MgSO4脫水。脫水后的萃液過濾與真空濃縮，產生粗產物。經制備性HPLC純化，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.92(s，1H)，9.0(s，2H)，8.92(d，1H，J＝2.2Hz)，8.58(s，1H)，8.17(d，1H，J＝1.1Hz)，8.09(m，1H)，7.8(d，1H，J＝2.4Hz)，2.69(s，3H)。MS＝401.31(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
B.7-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-

啶-4-胺(化合物2)
取含5-氯-2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-1，8-

啶(81毫克，0.3毫莫耳)與2-胺基-5-三氟甲基吡啶(97.2毫克，0.6毫莫耳)的混合物于160℃下加熱2.0小時。冷卻混合物，以EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各5.0毫升)稀釋，分離有機層。水層經EtOAc(3×5毫升)萃取，合并的有機層經MgSO4脫水。脫水后的萃液過濾與真空濃縮，產生粗產物。添加2.0毫升CH2Cl2，濾出黃色固體，產生標題化合物。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.12(s，1H)，9.02(d，1H，J＝2.1Hz)，8.90(m，1H)，8.67(s，1H)，8.59(s，1H)，8.44(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz)，2.69(s，3H)。MS＝400.33(M+H)。IC50即系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
C.7-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-

啶-4-胺(化合物3) 1. 6-(5-氯-1，8-

啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
取2-胺基-4-氯煙堿醛(78毫克，0.5毫莫耳)與2-乙?；?5-胺基-3-三氟甲基吡啶(102毫克，0.5毫莫耳)溶于無水THF(5.0毫升)中，于N2環(huán)境下冷卻至-40℃。分批添加t-BuOK(112毫克，1.0毫莫耳)至反應混合物中，混合物于-10℃下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮，于室溫下以水(20毫升)稀釋，以CH2Cl2(3×30毫升)萃取與脫水(MgSO4)。過濾，真空濃縮，粗產物經管柱層析法純化，產生標題化合物產物的黃色固體。
2. 7-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-

啶-4-胺
取含6-(5-氯-1，8-

啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(64.8毫克，0.2毫莫耳)與2-胺基-5-三氟甲基吡啶(64毫克，0.4毫莫耳)的混合物于180℃下加熱2.0小時。冷卻混合物，以EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各5.0毫升)稀釋，分離有機層。水層經EtOAc(3×5毫升)萃取，合并的有機層經MgSO4脫水。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生粗產物。粗產物經HPLC純化，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.15(s，1H)，8.96(d，1H，J＝2.2Hz)，8.89(m，1H)，8.67(s，1H)，8.41(m，1H)，8.29(s，1H)，8.25(d，1H，J＝0.7Hz)，8.07(dd，1H)，7.94(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(d，1H，J＝0.6Hz)，6.17(s，2H)。MS＝451.36(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
實例2 其它代表性經取代二芳基喹啉-4-基胺類似物的合成 A.5-三氟甲基-6-[8-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶并[2，3-b]吡-3-基]-煙酰胺(化合物4) 1. 2-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶
取含2-氯-3-三氟甲基-吡啶(1.8克，10毫莫耳)與甲醇鈉(4M，5毫升，20毫莫耳)的MeOH(20毫升)混合物回流加熱18小時。冷卻混合物，采用旋轉蒸發(fā)器排除揮發(fā)性物質。殘質溶于EtOAc(50毫升)，以水(50毫升)、飽和NaHCO3(水溶液)(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。萃液經MgSO4-脫水，減壓蒸發(fā)排除溶劑，產生標題化合物。
2. 3-三氟甲基-吡啶-2-醇
取含2-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶(1.0克，5.6毫莫耳)與30％HBr的乙酸(5毫升)混合物回流加熱1小時。冷卻混合物，采用旋轉蒸發(fā)器排除揮發(fā)性物質。添加醚，過濾收集沉淀物。風干，產生標題化合物的氫溴酸鹽。
3. 5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-醇
于0℃下，在含3-三氟甲基-吡啶-2-醇(1.63克，10毫莫耳)的濃硫酸中滴加發(fā)煙硝酸(2毫升)。于室溫下攪拌混合物3小時，倒至冰上。過濾收集沉淀，風干，最后于真空烘箱中干燥-夜，產生標題化合物的白色固體。
4. 2-氯-5-硝基-3-三氟甲基-吡啶
取含5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-醇(416毫克，2.0毫莫耳)與磷酰氯(1毫升)的混合物，于85℃下加熱18小時。冷卻混合物，采用旋轉蒸發(fā)器排除揮發(fā)性物質。殘質溶于EtOAc(15毫升)中，以水(10毫升)、飽和NaHCO3(水溶液)(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌。有機萃液經MgSO4-脫水，減壓排除溶劑，產生標題化合物。
5. 6-氯-5-三氟甲基-吡啶-3-基胺
取含2-氯-5-硝基-3-三氟甲基-吡啶(2.27克，10毫莫耳)、氯化鈣(1.1克，10毫莫耳)與鐵粉(4.5克)的乙醇(30毫升)與水(5毫升)混合物回流加熱1小時。冷卻混合物與經硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液，殘質溶于EtOAc(200毫升)，以飽和NaHCO3(水溶液)(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌。有機萃液經MgSO4脫水，減壓排除溶劑，產生標題化合物。
6. 1-(5-胺基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮
取含6-氯-5-三氟甲基-吡啶-3-基胺(985毫克，5.0毫莫耳)、乙酸鈀(20毫克)、DPPP(60毫克)、丁基乙烯基醚(1.5克，15毫莫耳)與NaHCO3(840毫克，10毫莫耳)的MeOH(10毫升)混合物于130℃下加熱18小時。冷卻，過濾，固體經MeOH洗滌。添加6M鹽酸(5毫升)，攪拌1小時，蒸發(fā)揮發(fā)性物質。殘質溶于EtOAc(50毫升)，以飽和NaHCO3(水溶液)(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。有機萃液經MgSO4脫水，減壓排除溶劑，產生標題化合物。
7. 1-(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮
于0℃下，在含1-(5-胺基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(408毫克，2.0毫莫耳)的75％硫酸(6毫升)溶液中添加含亞硝酸鈉(152毫克，2.2毫莫耳)的水(1毫升)。攪拌混合物30分鐘，添加CuBr(343毫克，2.4毫莫耳)與48％HBr(2毫升)?；旌衔镉?0℃下加熱30分鐘，冷卻至0℃，滴加10M氫氧化鈉堿化?；旌衔锝浺宜嵋阴?3×20毫升)萃取，合并的有機層經鹽水(50毫升)洗滌。有機萃液經MgSO-4脫水，減壓排除溶劑，產生標題化合物。
8. 6-乙?；?5-三氟甲基-煙腈
取含1-(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(268毫克，1.0毫莫耳)、氰化鋅(75毫克，0.63毫莫耳)、pd2(dba)3(30毫克)與DPPF(35毫克)的DMF(3毫升)與水(0.03毫升)溶液，于N2環(huán)境下，于120℃下加熱1小時。冷卻反應至0℃，添加含飽和氯化銨溶液(2毫升)、水(2毫升)與濃氫氧化銨(0.5毫升)的溶液，攪拌1小時?；旌衔锝浺宜嵋阴?3×20毫升)萃取，合并的有機相經鹽水(50毫升)洗滌。有機萃液經MgSO4脫水，減壓排除溶劑。殘質經急驟層析法純化，以9∶1己烷∶醚混合物溶離，產生標題化合物。
9. 6-(2-溴-乙?；?5-三氟甲基)-煙酰胺
取6-乙?；?5-三氟甲基-煙腈(1.7克，8毫莫耳)溶于HBr(30重量％AcOH溶液)(12毫升)。冷卻混合物至0℃，滴加溴(0.45毫升)。使所得溶液回升至室溫并攪拌-夜。減壓濃縮反應，產生標題化合物的HBr鹽。
10. 6-(8-胺基-吡啶并[23-b]吡-3-基)-5-三氟甲基-煙酰胺
取2，3，4-三胺基吡啶(8毫莫耳)溶于水(20毫升)中。添加NaHCO3(2.1克，25毫莫耳)、二

烷(25毫升)與6-(2-溴-乙?；?5-三氟甲基)-煙酰胺(8毫莫耳)，于100℃下攪拌4小時。冷卻混合物，以EtOAc(4×10毫升)萃取。合并的有機萃液經鹽水洗滌，經Na2SO4脫水。殘質經制備性HPLC純化，產生標題化合物。
11. 5-三氟甲基-6-[8-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶并[2，3-b]吡-3-基]-煙酰胺
于氮氣下，在含6-(8-胺基-吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-三氟甲基-煙酰胺(51毫克，0.15毫莫耳)、碳酸銫(98毫克，0.3毫莫耳)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(27毫克，0.15毫莫耳)的二

烷(5毫升)脫氣混合物中添加Pd2dba3(9毫克)與雙膦配體(7毫克)?；旌衔镉?00℃攪拌3小時，冷卻，添加水(10毫升)，以EtOAc萃取。合并的萃液經Na2SO4脫水，真空濃縮。經層析法純化，以DCM/MeOH/氫氧化銨混合物溶離，產生標題化合物。MS 480.15(M+1).1H NMRδ(CDCl3)9.82(1H，s)，9.30-9.32(2H，m)，8.98(1H，d)，8.71(1H，d)，8.62(1H，s)，8.49(1H，d)，7.98(1H，dd)，7.50(1H，d).IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
B.[7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]

啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(化合物5) 1. 6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈
取含2-氯-6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶(211毫克，1.0毫莫耳)、氰化鋅(64毫克，0.55毫莫耳)、pd2(dba)3(45毫克)、DPPF(55毫克)的DMF(3毫升)與水(0.03毫升)混合物，于氮氣環(huán)境下，在120℃下加熱5小時。冷卻反應至0℃，添加含飽和氯化銨溶液(2毫升)、水(2毫升)與濃縮氫氧化銨(0.5毫升)的溶液，攪拌1小時?；旌衔锝浺宜嵋阴?3×20毫升)萃取，合并的有機相經鹽水(50毫升)洗滌。有機萃液經MgSO4脫水，減壓排除溶劑。殘質經急驟層析法純化，以25∶1己烷∶醚混合物溶離，產生標題化合物。
2. 1-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮
于0℃下，添加甲基鎂碘化物(3M，0.66毫升，2毫莫耳)，至含6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(140毫克，0.69毫莫耳)溶液中。混合物于室溫下攪拌4小時后，添加2M鹽酸至pH達2至3止。攪拌混合物0.5小時后，以10M NaOH中和。以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，合并的萃液經水與鹽水洗滌，經MgSO4脫水。采用旋轉蒸發(fā)器排除溶劑，經制備性TLC純化，以20％醚的己烷溶液溶離，產生標題化合物。
3. 5-氯-2-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]

啶
取2-胺基-4-氯煙堿醛(156毫克，1.0毫莫耳)與1-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(219毫克，1.0毫莫耳)溶于無水THF(5毫升)中，于N2環(huán)境下冷卻至-40℃。分批添加t-BuOK(168毫克，1.5毫莫耳)至反應混合物中，混合物于-10℃下攪拌2小時。反應混合物采用旋轉蒸發(fā)器濃縮，過濾收集固體與風干，產生標題化合物。
4.[7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]

啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
于氮蒙氣下，在含5-氯-2-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]

啶(68毫克，0.2毫莫耳)、碳酸銫(98毫克，0.3毫莫耳)、2-胺基-5-三氟甲基吡啶(37毫克，0.22毫莫耳)的二

烷(5毫升)脫氣混合物中添加Pd2dba3(12毫克)與雙膦配體(8毫克)?；旌衔镉?00℃下攪拌14小時，冷卻。添加水(20毫升)，以EtOAc萃取。合并的萃液經Na2SO4脫水，真空濃縮。經層析法純化，以DCM/MeOH/氫氧化銨混合物溶離，產生標題化合物。1H NMRδ(CDCl3)9.01(1H，brs)，8.59-8.62(2H，m)，7.98-8.01(2H，m)，7.91-7.84(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，6.90(1H，d)，3.99(3H，s).IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
C.[7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]

啶-4-基]-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺(化合物6)
于氮氣下，在含5-氯-2-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]

啶(68毫克，0.2毫莫耳)、碳酸銫(98毫克，0.3毫莫耳)、2-胺基-5-三氟甲基嘧啶(37毫克，0.22毫莫耳)的二

烷(5毫升)脫氣混合物中添加Pd2dba3(12毫克)與雙膦配體(8毫克)?；旌衔镉?00℃下攪拌14小時，冷卻，添加水(20毫升)，以EtOAc萃取。合并的萃液經Na2SO4脫水，真空濃縮。經層析法純化，以DCM/MeOH/氫氧化銨混合物溶離，產生標題化合物。1H NMRδ(CDCl3)9.14(1H，d)，8.81(2H，s)，8.56(2H，d)，8.40(1H，brs)，7.99(2H，dd)，7.26(1H，s)，6.92(1H，d)，4.01(3H，s).IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
D.5-三氟甲基-6-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-[1，8]

啶-2-基]-煙腈(化合物7)
類似上述制造方法，制備標題化合物。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
E.5-三氟甲基-6-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-[1，8]

啶-2-基]-煙酰胺(化合物8)
類似上述制造方法，制備標題化合物。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
F.6-(8-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)煙酰胺(化合物9)
1. 2-氯-5-三氟甲基吡啶-N-氧化物 取含2-氯-5-三氟甲基吡啶(96克，529毫莫耳)的DCM(500毫升)溶液于冰浴中冷卻至0℃。添加尿素過氧化氫(105克，1111毫莫耳)后，滴加三氟乙酸酐(147毫升，1058毫莫耳)，使反應混合物達室溫。22小時后，TLC(50％EtOAc/己烷)顯示僅含微量起始物。以飽和Na2S2O3水溶液中止反應，攪拌15分鐘以破壞任何殘留的過氧化物。然后取混合物倒至0.5M HCl(300毫升)中，以CH2Cl2(2×200毫升)萃取。合并的有機萃液經飽和NaHCO3(3×100毫升)萃取，經Na2SO4-脫水，過濾與真空濃縮，產生標題產物的淡黃色固體，其未再純化即用于下一個反應。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)。質譜(481.11，M+H)。
2. 2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶 取含2-氯-5-三氟甲基吡啶-N-氧化物(40克，202.5毫莫耳)與POCl3(200毫升)的混合物加熱至80℃，攪拌16小時。冷卻至室溫后，真空排除過量POCl3。殘質倒至冰水中，混合物經NaHCO3固體中和至pH＝7。所得混合物經乙醚萃取(3×80毫升)，合并的醚萃液脫水(Na2SO4)，過濾與蒸發(fā)，產生褐色油狀物。經管柱層析法純化，產生標題產物的淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.41(d，1H)。
3.雙(4-甲氧基苯甲基)胺 取含4-甲氧基苯甲基胺(25克，182毫莫耳)與4-甲氧基苯甲醛(22毫升，182毫莫耳)的200毫升EtOH溶液回流3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，產生亞胺中間物的淡褐色油狀物。立即取亞胺中間物溶于無水MeOH中，冷卻至0℃，以30分時間分批添加NaBH4(6.9克，182毫莫耳)。離開冰浴，于40℃下攪拌反應混合物40分鐘，并回流2小時。于室溫下攪拌一夜后，真空排除溶劑，殘留的油狀物溶于CH2Cl2(200毫升)，以5％NaHCO3(10毫升)洗滌。CH2Cl2層脫水(Na2SO4)，過濾與濃縮，產生標題產物的黃色油狀物，于冷藏下靜置時會固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，4H)，6.87(m，4H)，3.8(s，6H)，3.75(d，4H，J＝8.8Hz)，1.54(bs，1H)。
4.N，N-雙-(4-甲氧基苯甲基)-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)胺 添加含雙(4-甲氧基苯甲基)胺(35.7克，138.9毫莫耳)的20毫升N-甲基吡咯啶酮至含2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶(20克，92.6毫莫耳)與三乙基胺(19.4毫升，138.9毫莫耳)的100毫升N-甲基吡咯啶酮溶液中。提高溫度至120℃，攪拌反應14小時。反應混合物經添加水(80毫升)中止反應后，以EtOAc(3×70毫升)萃取。合并的有機萃液經水(2×70毫升)與鹽水(70毫升)洗滌，經無水硫酸鈉脫水。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化，產生黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(m，4H)，6.85(m，4H)，6.31(d，1H，J＝8.8Hz)，4.70(s，4H)，3.80(s，6H)。質譜(436.99，M+H)。
5.N，N-雙-(4-甲氧基苯甲基)-(6-乙氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基)胺 滴加新鮮制備的乙醇鈉[其制法為添加鈉(1.26克，54.9毫莫耳)至25毫升無水EtOH中，攪拌至所有鈉均溶解為止]至含N，N-雙-(4-甲氧基苯甲基)-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺(8.0克，18.3毫莫耳)的150毫升THF溶液中。加熱反應混合物至回流45小時。回流期間，反應混合物轉呈褐色。冷卻至室溫后，真空排除溶劑。殘質溶于CH2Cl2(150毫升)中，以水(100毫升)洗滌。水層再經100毫升CH2Cl2洗滌一次。合并的CH2Cl2萃液經鹽水(100毫升)洗滌，脫水(Na2SO4)，過濾與蒸發(fā)，產生褐色油狀物/固體混合物。經管柱層析法純化，產生標題產物的白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13(m，4H)，6.86(m，4H)，6.0(d，1H，J＝8.8Hz)，4.67(s，4H)，4.37(q，2H，J＝6.8與7.6Hz)，3.80(s，6H)，1.32(t，3H，J＝6.8Hz)。質譜(447.34，M+H)。
6. 6-胺基-2-乙氧基-3-三氟甲基吡啶 取含N，N-雙-(4-甲氧基苯甲基)-(6-乙氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基)胺(630毫克，1.41毫莫耳)與TFA(5毫升)的混合物于60℃下攪拌18小時。此時的TLC(80％己烷/EtOAc)顯示沒有殘留的起始物。冷卻反應混合物至室溫，真空排除過量TFA，產生綠褐色油狀物。添加EtOAc(20毫升)與飽和NaHCO3水溶液(20毫升)，攪拌混合物至所有固體均溶解。分層，水層再經10毫升EtOAc萃取。合并的EtOAc萃液脫水(Na2SO4)，過濾與蒸發(fā)，產生褐色油狀物。經管柱層析法純化，產生標題產物的淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，6.0(d，1H，J＝8.4Hz)，4.56(bs，2H)，4.37(q，2H，J＝6.8與7.2Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2與6.8Hz)。質譜(207.13，M+H)。
7.N-4-[6-乙氧基-5-(三基氟甲基)吡啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，4-二胺 取含6-胺基-2-乙氧基-3-三氟甲基吡啶(2.0克，9.7毫莫耳)與2-胺基-4-氯-3-硝基吡啶(1.68克，9.7毫莫耳)的50毫升乙腈混合物加熱至60℃，攪拌17小時。冷卻至室溫后，反應混合物經CHCl3(200毫升)稀釋，添加飽和NaHCO3(75毫升)。分層，水層經每份50至100毫升CHCl3萃取2次。合并的CHCl3萃液脫水(Na2SO4)，過濾與真空蒸發(fā)，產生橙/褐色固體。經硅膠管柱層析法純化，產生標題產物的黃色/橙色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.2(bs，1H)，8.0(d，1H，J＝6Hz)，7.91(d，1H，J＝6Hz)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.0(bs，2H)，6.6(d，1H，J＝8.4Hz)，4.48(q，2H，J＝7.2，6.8Hz)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz)。質譜(343.99，M+H)。
8.N-4-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2，3，4三胺 取含N-4-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，4-二胺(2.47克，7.20毫莫耳)與10％Pd/C(400毫克)的150毫升MeOH混合物于室溫及30至40psi H2(氣體)下氫化。15小時后，TLC(EtOAc)與LC/MS顯示沒有起始物殘留?；旌衔锝浌柙逋吝^濾，硅藻土經MeOH徹底洗滌。濾液真空濃縮，產生標題產物的褐色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(bs，1H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(d，1H，J＝6Hz)，6.89(d，1H，J＝6Hz)，6.36(d，1H，J＝8.4Hz)，5.53(bs，2H)，4.47(bs，2H)，4.32(q，2H，J＝6.8，7.2Hz)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)。質譜(314.01，M+H)。
9. 1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇 取2-乙?；?3-三氟甲基吡啶(76克，0.4021莫耳)溶于無水MeOH(1100毫升)中，所得溶液于-10℃與N2環(huán)境下冷卻。以45分鐘時間分小份添加NaBH4(16.0克，0.4238莫耳)，于-10℃下再攪拌45分鐘。反應混合物加水(100毫升)中止反應，回升至室溫。反應混合物真空濃縮，加水(500毫升)稀釋，以EtOAc(3×250毫升)萃取，脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾及真空濃縮，產生標題產物的黃色油狀物。
10. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇 取1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(8.8克，0.046莫耳)溶于無水MeOH(80毫升)中，于室溫下滴加溴(2.35毫升)。混合物于N2環(huán)境下回流3周，并每天添加溴(1.0毫升)。反應混合物真空濃縮，以水(100毫升)稀釋，以NaHCO3中和，以EtOAc(3×100毫升)萃取與脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，真空濃縮，產生黃色油狀物。粗產物經管柱層析法純化，產生標題化合物的淡黃色油狀物。
11. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮 取1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(3.75克，0.01394莫耳)溶于無水THF(75毫升)中，于室溫下添加MnO2(12.1至24.2克，10至20當量)?；旌衔镉贜2環(huán)境下回流3天。冷卻反應混合物，經硅藻土過濾，硅藻土經THF(3×50毫升)洗滌后，真空濃縮，產生標題化合物的無色黃色油狀物。
12. 6-乙?；?5-(三氟甲基)煙腈 取1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(2.67克，0.01莫耳)溶于無水DMF/H2O(30.0∶0.3毫升)中，所得溶液經N2脫氣10分鐘。添加Zn(CN)2(1.17克，0.01莫耳)、Pd2(dba)3(229毫克，2.5莫耳％)與DPPF(270毫克，5莫耳％)。再以N2沖刷混合物10分鐘，于120℃與N2環(huán)境下加熱45分鐘。冷卻反應混合物至室溫，加水稀釋，以EtOAc(3×75毫升)萃取，脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生粗產物，經管柱層析法純化，產生標題產物的黃色固體。
13. 6-(2-溴乙酰基)-5-(三氟甲基)煙酰胺 取6-乙?；?5-(三氟甲基)煙腈(3.65克，0.0170莫耳)溶于含33％HBr的AcOH(40毫升)中，于N2環(huán)境下，在冰浴中冷卻。滴加溴(0.87毫升)至反應混合物中，慢慢回升至室溫。于室溫下攪拌反應混合物一夜后，真空濃縮。殘質經冰中止反應，以NaHCO3中和，以EtOAc(3×100毫升)萃取與脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生標題產物的白色固體。
14. 2-乙?；?5-(三氟甲基)煙酰胺的硝酸酯衍生物 于室溫與N2環(huán)境下，取6-(2-溴乙?；?-5-(三氟甲基)煙酰胺(5.28克，0.0170莫耳)溶于CH3CN(100毫升)中。添加AgNO3(3.5克)至反應混合物中，于室溫下攪拌2至3天。過濾反應混合物后，真空濃縮。殘質加水(200毫升)稀釋，以EtOAc(3×100毫升)萃取與脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生硝酸酯衍生物的黃色粘稠油狀物。
15. 6-(2，2二羥基乙?；?-5-(三氟甲基)煙酰胺 于室溫與N2環(huán)境下，取步驟14的硝酸酯衍生物(0.23克)溶于DMSO(5.0毫升)中。添加NaOAc·3H2O(11毫克)至反應混合物中，于室溫下攪拌20小時。反應混合物經添加冰(50克)中止反應，以EtOAc(3×30毫升)萃取，脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生標題產物的黃色粘稠油狀物。
16. 6-(8-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)煙酰胺 取步驟15的粗產物(260毫克)溶于5.0毫升EtOH中后，添加N-4-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2，3，4-三胺(50毫克，步驟8)后，添加NaHCO3(131毫克)。于室溫與N2環(huán)境下攪拌反應20小時。反應混合物真空濃縮，加水(50毫升)中止反應，以EtOAc(3×30毫升)萃取與脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮。經管柱層析法純化，產生標題產物的黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.6(s，1H)，9.45(s，1H)，9.44(s，1H)，9.05(d，1H，J＝1.3Hz)，8.83(s，1H)，8.77(d，1H，J＝1.3Hz)，8.55(s，1H)，7.98(d，2H，J＝2.0Hz)，7.28(d，1H，J＝2.1Hz)，4.56(t，2H)，1.4(t，3H)。MS＝524.35(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
G. 3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-b]吡-8-胺(化合物10)
1. 2-溴-1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2基)乙酮 于室溫與N2環(huán)境下，取1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(0.7克，0.0026莫耳)溶于無水THF中。添加苯基三甲基銨三溴化物(1.47克，0.0039莫耳，1.5當量)至反應混合物中，回流一夜。冷卻反應混合物至室溫，濾出不可溶固體，濾液真空濃縮。經管柱層析法純化，產生標題化合物的黃色油狀物。
2. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-羥基乙酮的硝酸酯衍生物 于室溫與N2環(huán)境下，取2-溴-1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(0.9克，0.00259莫耳)溶于CH3CN(10毫升)中。添加AgNO3(0.573克，0.00337莫耳)至反應混合物中，于室溫下攪拌一夜。過濾反應混合物后，真空濃縮。殘質加水(50毫升)稀釋，以EtOAc(3×30毫升)萃取與脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生硝酸酯衍生物的黃色粘稠油狀物。
3. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，2-二羥基乙酮 于室溫與N2環(huán)境下，取步驟2產物(0.76克，0.00231莫耳)溶于DMSO(15.0毫升)中。添加NaOAc·3H2O(31毫克)至反應混合物中，于室溫下攪拌30分鐘。反應混合物經添加冰(50克)中止反應，以Et2OAc(3×30毫升)萃取與脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生標題化合物的黃色油狀物。
4. 3-硝基-N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，4-二胺 取含2-胺基-5-三氟甲基吡啶鹽酸鹽(2.7克，0.0135莫耳)與2-胺基-4-氯-3-硝基吡啶(2.6克，0.015莫耳)的70毫升乙腈混合物于密封管中，于80℃下加熱7至10天。冷卻至室溫后，濾出自反應混合物中分離出的黃色固體，固體經飽和碳酸氫鈉溶液洗滌與干燥，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.46(bs，1H)，8.57(s，1H)，8.035(dd，1H，J＝0.7Hz)，8.0(d，1H，J＝1.5Hz)，7.478(bs，2H)，7.337(d，1H，J＝1.4Hz)，7.256(d，1H，J＝2.2。質譜(300.29，M+H)。
5.N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，3，4三胺 取含3-硝基-N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，4-二胺(1.1克，0.00368莫耳)與10％Pd/C(150毫克)的50毫升MeOH混合物于室溫下，于50psi H2(氣體)下氫化。17小時后，混合物經硅藻土過濾，硅藻土經MeOH徹底洗滌。濾液真空濃縮，產生標題化合物的褐色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.81(s，1H)，8.41(s，1H)，7.819(d，1H，J＝2.2Hz)，7.273(d，1H，J＝1.9Hz)，6.885(d，2H，J＝1.9Hz)，5.685(bs，2H)，4.575(bs，2H)。質譜(270.04，M+H)。
6. 3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-b]吡-8-胺 取粗產物1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，2-二羥基乙酮(800毫克，步驟3)溶于16.0毫升EtOH中后，依序添加N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，3，4-三胺(162毫克，步驟5)與NaHCO3(336毫克)。于室溫與N2環(huán)境下攪拌反應18小時。反應混合物真空濃縮，經管柱層析法純化，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.405(s，1H)，9.287(s，lH)，9.127(s，1H)，9.109(d，1H，J＝1.8Hz)，8.905(d，1H，J＝1.8Hz)，8.728(s，1H)，8.380(s，1H)，7.883(dd，1H，J＝0.7Hz)，7.126(d，1H，J＝2.8Hz)。MS＝516.85(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
H. 5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)煙腈(化合物11)
取7-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-

啶-4-胺(125毫克，0.243毫莫耳)溶于無水DMF(5.0毫升)中，所得溶液經N2脫氣10分鐘。添加Zn(CN)2(17.1毫克，0.146毫莫耳，0.6當量)與Pd[(PPh3)4](14毫克，5莫耳％)至混合物中。所得混合物再使用N2沖刷10分鐘，于120℃與N2環(huán)境下加熱。以TLC(1∶1EtOAc/己烷)與LC/MS追蹤反應中起始物消耗程度。再添加觸媒(14毫克)與Zn(CN)2(17.1毫克)至反應混合物中，共反應24至36小時。反應混合物真空濃縮，以鹽水(10毫升)稀釋，以EtOAc(3×10毫升)萃取與脫水(MgSO4)。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮，產生黃色粘稠油狀物。經HPLC純化，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，9.37(s，1H)，9.21(s，1H)，9.15(d，1H，J＝1.3Hz)，8.97(d，1H，J＝1.2Hz)，8.74(s，1H)，8.53(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.15(d，1H，J＝2.2Hz)。質譜(461.99，M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
I.5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)煙酰胺(化合物12)
取5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)煙腈(25毫克，0.0542毫莫耳)溶于1毫升濃H2SO4中，于25℃與N2環(huán)境下攪拌20小時。以TLC(1％MeOH/EtOAc)與LC/MS追蹤反應中起始物消耗程度。反應混合物經添加冰(5克)中止反應，使用10.0N NaOH水溶液調至pH 9.0，水層經EtOAc(3×5.0毫升)萃取，合并的有機層經MgSO4脫水。脫水后的萃液過濾，與真空濃縮。經管柱層析法純化，使用1％MeOH/EtOAc為溶離液，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.4(s，1H)，9.36(d，1H，J＝0.6Hz)，9.18(s，1H)，9.09(d，1H，J＝1.4Hz)，8.95(d，1H，J＝1.3Hz)，8.73(s，1H)，8.70(d，1H，J＝0.5Hz)，7.89(dd，1H)，7.13(d，1H，J＝2.2Hz)。MS＝480.01(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
J.5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)煙酸(化合物13)
取5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)煙腈(30毫克)溶于1毫升濃HCl中，于100℃與N2環(huán)境下攪拌2.0小時。冷卻反應混合物至室溫，濾出粗產物固體。粗產物經HPLC純化，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.746(s，1H)，9.428(s，1H)，9.413(s，1H)，9.031(d，1H，J＝1.9Hz)，8.961(d，1H，J＝1.7Hz)，8.768(s，1H)，8.712(s，1H)，8.121(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(d，1H，J＝3.0Hz)。MS＝481.08(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
K.6-(8-(喹

啉-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)煙酰胺(化合物14)
1. 6-(8-氯吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)煙酰胺 取6-(2，2-二羥基乙?；?-5-(三氟甲基)煙酰胺(8.0克)溶于100.0毫升EtOH中后，依序添加4-氯-2，3-二胺基吡啶(800毫克)與NaHCO3(3.6克)。于室溫與N2環(huán)境下攪拌反應18小時。反應混合物真空濃縮，經管柱層析法純化，產生標題產物的黃色固體。
2. 6-(8-(喹

啉-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)煙酰胺 取含6-(8-氯吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)煙酰胺(70.6毫克，0.2毫莫耳)與2-胺基喹

啉(85.8毫克，0.6毫莫耳)的混合物于附旋轉蓋的小瓶中，于140℃與N2環(huán)境下加熱20小時。反應混合物經管柱層析法純化，使用1至2％MeOH/EtOAc為溶離液，產生標題化合物的黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.017(s，1H)，9.461(s，2H)，9.335(d，1H，J＝1.1Hz)，9.307(s，lH)，9.129(d，1H，J＝1.3Hz)，8.836(s，1H)，8.557(s，1H)，7.975(m，3H)，7.789(t，1H)，7.647(t，1H)。MS＝463.12(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
L.5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)煙酰胺(化合物15)
取含6-(8-氯吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)煙酰胺(70.6毫克，0.2毫莫耳)與2-胺基-5-三氟甲基-吡(98.4毫克，0.6毫莫耳)混合物于附旋轉蓋的小瓶中，于140℃與N2環(huán)境下加熱20小時。反應混合物經管柱層析法純化，使用EtOAc至1％MeOH/EtOAc為溶離液，產生標題化合物的淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.182(s，1H)，9.456(s，lH)，9.44(s，1H)，9.074(d，1H，J＝1.3Hz)，9.052(s，1H)，8.87(d，1H，J＝1.3Hz)，8.828(d，1H，J＝2.6Hz)，8.542(s，1H)，7.974(1，1H)。MS＝481.42(M+H)。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
M.7-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-

啶-4-胺(化合物16) 1.2，2-二溴-1-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]乙酮
取2，2，6，6-四甲基哌啶(19.3克，136毫莫耳)溶于無水THF(300毫升)中。冷卻溶液至0℃。慢慢添加n-BuLi(2.5M己烷溶液；50毫升，125毫莫耳)。混合物于0℃下攪拌10分鐘后，冷卻至-78℃。于-78℃下，經由導管添加此溶液至含6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-羧酸乙酯(15.0克，56.8毫莫耳；基本上依Guillaume et al.(1995)Synthesis8920-922說明的方法制備)與二溴甲烷(23.6克，136毫莫耳)于無水THF(300毫升)的混合物中?；旌衔镉?78℃下攪拌30分鐘。加水(200毫升)中止反應，使之回升至室溫。添加鹽水(100毫升)與3N HCl(100毫升)。以EtOAc(3×300毫升)萃取。合并的有機萃液經硫酸鈉脫水，與蒸發(fā)。經硅膠層析法，依序以己烷與己烷/EtOAc(95/5)溶離，產生標題化合物。LC/MS(MH+)392.87。
2. 3-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]吡啶并[2，3-b]吡-8-胺
取2，2-二溴-1-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]乙酮(5.45克，13.9毫莫耳)、吡啶-2，3，4-三胺二鹽酸鹽(3.42克，17.4毫莫耳；基本上依Kogl et al.(1948)Recueil des Travaux Chimiques desPays-Bas et de la Belgique 6729-44說明的方法制備)與K2CO3(19.2克，139毫莫耳)溶于H2O(80毫升)與二

烷(40毫升)中?；旌衔镉?00℃下加熱3小時。冷卻，添加鹽水(50毫升)。以EtOAc(3×50毫升)萃取，有機萃液合并、脫水與蒸發(fā)。經硅膠管柱層析法，以CH2Cl2/MeOH(97/3)溶離，產生兩種不同位置異構物(2∶1)混合物，以標題化合物為主要的較高極性異構物。LC/MS(MH+)337.04。
3. 7-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-

啶-4-胺
在密封管中添加含3-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]吡啶并[2，3-b]吡-8-胺(290毫克，0.862毫莫耳)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(172毫克，0.948毫莫耳)與Cs2CO3(842毫克，2.58毫莫耳)的無水二

烷(8毫升)。使氬氣冒泡通過溶液5分鐘。添加Pd2dba3(79毫克，0.0862毫莫耳)與雙膦配體(50毫克，0.0862毫莫耳)。再使氬氣冒泡通過溶液5分鐘。密封反應管，混合物于110℃下加熱一夜。冷卻混合物至室溫，以丙酮(10毫升)稀釋?；旌衔锝浌柙逋吝^濾，以丙酮洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑。粗產物殘質經硅膠層析法純化，以己烷/EtOAc(3/1)溶離純化，產生標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.52(s，1H)，9.43(br s，1H)，9.12(d，1H)，8.92(d，1H)，8.73(br s，1H)，7.91(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.15(d，1H)，4.78(q，2H)，1.55(t，3H)。
LC/MS(MH+)482.10.IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
N.5-(三氟甲基)-6-(5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基)-1，8-

啶-2-基)噠嗪-3-醇(化合物17)
取7-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-

啶-4-胺(560毫克，1.16毫莫耳)溶于HBr/AcOH(33重量％；10毫升)中，于室溫下攪拌4小時。減壓排除溶劑。添加甲苯(25毫升)，減壓排除溶劑。真空干燥后，產生標題化合物的HBr鹽(618毫克，100％)。LC/MS(MH+)453.97。
O.7-[6-氯-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-

啶-4-胺(化合物18)
取5-(三氟甲基)-6-(5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基)-1，8-

啶-2-基)噠嗪-3-醇氫溴酸鹽溶于純POCl3(20毫升)中?；旌衔锘亓骷訜?小時。冷卻與蒸發(fā)至干。添加甲苯(25毫升)，減壓排除溶劑。殘質溶于CH2Cl2(30毫升)與飽和NaHCO3(水溶液)(30毫升)中。水相經CH2Cl2(3×30毫升)萃取。有機萃液合并，脫水與蒸發(fā)，產生標題化合物。LC/MS(MH+)472.04。
P.7-[6-嗎啉-4-基-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-

啶-4-胺(化合物19)
取CsF(50毫克，0.33毫莫耳)置入空燒瓶中。取7-[6-氯-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-

啶-4-胺(19毫克，0.04毫莫耳)溶于N，N-二甲基乙酰胺(0.2毫升)中，加至CsF中。隨后添加嗎啉(0.2M甲苯溶液，0.24毫升)與DMSO(0.2毫升)溶液?；旌衔镉?0℃下加熱一夜。冷卻至室溫，添加EtOAc(1毫升)與飽和NaHCO3(水溶液)(1毫升)。萃取有機層，直接置入SCX離子交換管柱上。先以EtOAc/MeOH(90/10)洗滌管柱。棄置此溶液。以EtOAc/MeOH/N(Et)3(90/10/5)洗滌管柱。收集與蒸發(fā)洗液，產生標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)，9.43(br s，1H)，9.10(d，1H)，8.90(d，1H)，8.72(br s，1H)，7.90(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.15(d，1H)，3.93(m，2H)，3.89(m，2H)。LC/MS(MH+)523.01.IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
Q.7-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]-4-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-

啶-4-胺(化合物20)
此化合物系依實例2.0的說明制備，但其中改用3-胺基甲基-吡啶溶液(0.2M甲苯溶液)作為胺。LC/MS(MH+)544.11。IC50系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。 實例3 其它代表性經取代 二芳基喹啉-4-基胺類似物 采用例行修飾法，改變起始物，及采用其它步驟，可產生本文提供的其它化合物。表I與II所示化合物系采用此等方法制備。表I中，″IC50″欄中的″*″代表其系依實例6的方法測定，且小于1微摩爾。
表I


































表II

































實例4 VR1-轉感染的細胞與膜制劑 此實例說明用于辣椒素結合性分析法(實例5)的VR1-轉感染的細胞與含VR1的膜制劑的制法。
取編碼全長度人類椒素受體的cDNA(美國專利案No.6,482,611的SEQ ID NO1、2或3)次克隆至質體pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳動物細胞中重組表現(xiàn)。
采用標準方法，使人類胚胎腎臟(HEK293)細胞經編碼全長度人類辣椒素受體的pBK-CMV表現(xiàn)構筑體進行轉感染。在含G418(400μg/ml)的桔養(yǎng)基中選取轉感染的細胞兩周，得到一群安定轉感染的細胞。經由限制稀釋法，自此群細胞中單離出獨立純系，得到純系的安定細胞株，供下一個試驗使用。
進行放射性配位體結合性試驗時，接種細胞至T175細胞桔養(yǎng)燒瓶內不含抗生素的桔養(yǎng)基中，生長至約90％融合度。燒瓶隨后經PBS洗滌，于含5mM EDTA的PBS中收集細胞。細胞經溫和離心集結成塊，保存在-80℃下，至分析為止。
取先前冷凍的細胞利用組織均質器的助勻散于冰冷HEPES均質緩沖液中(5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl、320mM蔗糖與10mM HEPES pH 7.4)。組織均質液先于1000×g(4℃)下離心10分鐘，然后排除核部份及細胞碎片，然后取第一次離心之上澄液再于35,000×g(4℃)下離心30分鐘，得到部份純化的膜部份。膜先再懸浮于HEPES均質緩沖中后才進行分析。取一份膜均質液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白質分析套組，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)測定蛋白質濃度。
實例5 辣椒素受體結合性分析法 本實例說明辣椒素受體結合性的代表性分析法，其可用于測定化合物對辣椒素(VR1)受體的結合親和性。
與[3H]樹脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)的結合性試驗基本上系依Szallasi與Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888中說明的方法進行。此方法中，當結合反應結束后，非專一性RTX結合性會因添加牛α1酸醣蛋白(每支試管100微克)而下降。
[3H]RTX(37Ci/毫莫耳)是由國家癌癥研究所-費得利克癌癥研究與發(fā)展中心的化學合成與分析實驗室(the Chemical Synthesis andAnalysis Laboratory，National Cancer Institute-Frederick CancerResearch and Development Center，F(xiàn)rederick，MD)合成得到。[3H]RTX亦可得自商品(例如藥廠Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
取實例4的膜均質液依上述離心及再懸浮于均質緩沖液中，達蛋白質濃度333μg/ml。于冰上制備結合性分析法混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性試驗化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、與5×104至1×105VR1-轉感染細胞。使用上述冰-冷HEPES均質緩沖液(pH 7.4)調整最終體積至500μl(用于競爭結合性分析法)或1,000μl(用于飽和結合性分析法)。非專一結合性的定義為在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的結合性。分析飽和結合性時，[3H]RTX的添加濃度范圍為7至1,000pM，稀釋1至2次。典型作法為每條飽和結合性曲線收集11個濃度點。
競爭結合性分析法系于60pM[3H]RTX及不同濃度的試驗化合物的存在下進行。將分析混合物移至37℃水浴中，開始進行結合性反應，桔養(yǎng)60分鐘后，試管于冰上冷卻，中止反應。于WALLA玻璃纖維濾紙(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亞胺)2小時)上過濾分離與膜結合的RTX及游離的RTX，及任何與α1酸醣蛋白結合的RTX。使濾紙干燥一夜后，添加WALLAC BETA SCINT閃爍計數液，于WALLAC 1205 BETA PLATE計數器上計數。
平衡結合性參數的決定法系代入變構性希爾公式(the allostericHill equation)，通過計算機程序FIT P(Biosoft，F(xiàn)erguson，MO)的助(說明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)計算數據。本文所提供化合物于此分析法中對辣椒素受體的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
實例6 鈣固定化分析法 本實例說明用于分析試驗化合物的促效劑與拮抗劑活性的代表性鈣固定化分析法。
經表現(xiàn)質體轉感染(依實例4所述)藉以表現(xiàn)人類辣椒素受體的細胞接種至FALCON黑邊，透明底板的96孔板中(#3904，BECTON-DICKINSON，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)，生長至融合度70至90％。排空96孔板中的桔養(yǎng)基，在各孔中添加FLUO-3AM鈣敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液1毫克FLUO-3AM、440μL DMSO與440μl 20％普羅尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)緩沖液(25mM HEPES、5mMKCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺胺(probenecid)，pH 7.4)中稀釋1∶250，每孔50μl稀釋溶液)。以鋁箔蓋上分析板，于37℃的含5％CO2環(huán)境下桔養(yǎng)1至2小時。桔養(yǎng)后，排空分析板中的染料，以KRH緩沖液洗滌細胞一次，再懸浮于KRH緩沖液中。
辣椒素EC50的測定法 為了測定試驗化合物于表現(xiàn)辣椒素受體的細胞中對辣椒素或其它類香草醇促效劑促效或擷抗鈣固定化反應的能力，因此先測定促效劑辣椒素的EC50。在各孔細胞中添加依上述制備的20μl KRH緩沖與1μ1DMSO。采用FLIPR儀器，自動取出100μl含辣椒素的KRH緩沖液加至各孔中。采用螢光掃瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(螢光測定儀顯影板讀數系統(tǒng)；MolecularDevices，Sunnyvale，CA)儀器追蹤辣椒素誘發(fā)的鈣固定化作用。以施用促效劑后30至60秒之間的數據制成8個點的濃度效應曲線，最終辣椒素濃度為1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH軟件(SynergySoftware，Reading，PA)將數據代入公式 y＝a*(l/(l+(b/x)c)) 以測定反應的50％激發(fā)濃度(excitatory concentration；EC50)。此公式中，y為最高螢光信號，x為促效劑或拮抗劑(此時指辣椒素)濃度，a為Emax；b相當于EC50值，且c為希爾系數(Hill coefficient)。促效劑活性測定法 取試驗化合物溶于DMSO中，于KRH緩沖液中稀釋，立即加至依上述制備的細胞中。亦添加100nM辣椒素(約EC90濃度)至相同96孔分析板中作為陽性對照組。分析孔中試驗化合物的最終濃度為0.1nM至5μM之間。
試驗化合物作為辣椒素受體的促效劑的能力系測定表現(xiàn)辣椒素受體的細胞被化合物誘發(fā)的螢光反應隨化合物濃度的變化來決定。依上述代入此數據，得到EC50，結果通常小于1微摩爾，較佳為小于100nM，更佳為小于10nM。亦由指定試驗化合物濃度(典型為1μM)誘發(fā)的反應相對于由100nM辣椒素誘發(fā)的反應計算各試驗化合物的效力程度。此數值稱為信號百分比(POS)，由下列公式計算 POS＝100*試驗化合物反應/100nM辣椒素反應 此分析法提供一種同時分析試驗化合物作為人類辣椒素受體促效劑的強度與效力的定量法。人類辣椒素受體的促效劑通常在小于100μM濃度下誘發(fā)可檢測的反應，或較佳為小于1μM的濃度，或最佳為小于10nM的濃度。其在1μM濃度時，對人類辣椒素受體的效力程度較佳為大于30POS，更佳為大于80POS。某些促效劑在下文說明的分析法中，于低于4nM的化合物濃度下沒有可檢測的拮抗劑活性，即證實其基本上沒有拮抗劑活性，更佳為低于10μM的濃度，及最佳為低于或等于100μM的濃度。
拮抗劑活性測定法 取試驗化合物溶于DMSO中，以20μl KRH緩沖液稀釋，使分析孔中最終試驗化合物濃度為1μM至5μM之間，加至如上述制備的細胞中。取含已制備的細胞與試驗化合物的96孔板于黑暗中與室溫下桔養(yǎng)0.5至6小時。應注意，桔養(yǎng)時間不可持續(xù)超過6小時。即將測定螢光反應之前，方利用FLIPR儀器自動添加100μl含辣椒素的KRH緩沖液至96孔板各孔中，其濃度為如上述測得的EC50的兩倍濃度，最終樣本體積為200μl，最終辣椒素濃度等于EC50。分析孔中試驗化合物的最終濃度為1μM至5μM之間。辣椒素受體的拮抗劑在10微摩爾或以下濃度，較佳為1微摩爾或以下濃度，使此反應相對于配對對照組(亦即在沒有試驗化合物的存在下，使用兩倍EC50濃度的辣椒素處理的細胞)降低至少約20％，較佳為至少約50％，最佳為至少80％。取相對于在辣椒素的存在下及沒有拮抗劑下所觀察到的反應降低50％時所需拮抗劑濃度，為拮抗劑的IC50，較佳為低于1微摩爾、100奈摩爾、10奈摩爾或1奈摩爾。
某些較佳VR1調節(jié)劑為于上述分析法中，于低于4nM的化合物濃度下沒有可檢測的促效劑活性時，即證實其基本上沒有促效劑活性，更佳為低于10μM的濃度，及最佳為低于或等于100μM的濃度。
實例7 背根神經節(jié)細胞分析法 此實例說明用于分析化合物的VR1拮抗劑或促效劑活性的代表性背根神經節(jié)細胞分析法。
依標準方法，自新生老鼠中切下DRG，解離及桔養(yǎng)(Aguayo與White(1992)Brain Research 57061-61)。桔養(yǎng)48小時后，洗滌細胞一次，與鈣敏感性染料Fluo 4AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)桔養(yǎng)30至60分鐘。然后再洗滌細胞一次。采用螢光計測定Fluo 4螢光的變化，追蹤細胞內鈣濃度因添加辣椒素至細胞中而隨VR1增加的變化。收集60至180秒的數據，測定最高螢光信號。
拮抗劑分析法中，添加不同濃度的化合物至細胞，然后以化合物濃度為函數畫出螢光信號曲線，以判別達到抑制50％辣椒素活化反應時所需的濃度，或IC50。辣椒素受體的拮抗劑的較佳IC50低于1微摩爾、100奈摩爾、10奈摩爾或1奈摩爾。促效劑分析法中，添加不同濃度的化合物至沒有添加辣椒素的細胞中。作為辣椒素受體促效劑的化合物采用螢光計追蹤Fluo-4螢光變化時，細胞內鈣濃度會隨VR1增加。達到辣椒素活化反應最高信號的50％時所需濃度為EC50，其較佳為低于1微摩爾、低于100奈摩爾或低于10奈摩爾。
實例8 測定疼痛解除的動物模式 此實例說明分析化合物解除疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛解除試驗 下列方法系用于分析疼痛解除程度。
機械性異常疼痛 基本上依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods 5355-63及Tal與Eliav的(1998)Pain 64(3)511-518中說明的方法分析機械性異常疼痛(對無害刺激產生的異常反應)。取一系列不同剛度的凡弗瑞(von Frey)絲線(典型為一系列8至14種絲線)施加在后腳足底表面上，其力量恰足使絲線彎曲。絲線保持此位置不超過3秒鐘或直到大老鼠出現(xiàn)陽性異常疼痛反應為止。陽性異常疼痛反應包括舉起處理的后腳，立即舔或搖動腳部。采用狄克森上下分析法(Dixon up-downmethod)決定各絲線的施加順序與頻率。使用此系列中之中等絲線開始試驗，隨后依向上或向下順序連續(xù)施用，分別依開始時所使用絲線是否出現(xiàn)陰性或陽性反應而定。
若接受此等化合物處理的大老鼠相比于未處理對照組或媒劑處理組大老鼠需要使用較高剛度的凡弗瑞(von Frey)絲線方可引起陽性異常疼痛反應時，表示該化合物可有效逆轉或預防類似機械性異常疼痛的癥狀。或者，或此外，可在投與化合物之前及之后測試動物的慢性疼痛。此等分析法中，相比于處理前誘發(fā)反應時所需絲線或未經處理或經媒劑處理且亦具慢性疼痛的動物所需絲線，有效化合物可使處理后誘發(fā)反應所需絲線剛度提高。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，在投藥后進行試驗10分鐘至3小時。
機械性痛覺過敏 基本上依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)157-164說明的方法測定機械性痛覺過敏(對疼痛刺激的反應過度)。取大老鼠置于有溫熱多孔金屬地板的個別籠內。在任一只后腳足底表面上溫和針刺后，測定后腳抽回之時間期(亦即動物將其后腳放回地板上之前保持之時間)。
若化合物使后腳抽回之時間期縮短達統(tǒng)計顯著性時，則該化合物可降低機械性痛覺過敏。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，在投藥后進行試驗10分鐘至3小時。
熱痛覺過敏 基本上依Hargreaves等人說明于(1988)Pain.32(1)77-88中方法測定熱痛覺過敏(對有害熱刺激的反應過度)。簡言之，在動物任一只后腳的足底表面施加恒定的輻射熱源。抽回后腳之時間(亦即動物移動后腳之前的加熱時間期)，或稱為熱閾值或潛伏期，即可決定動物后腳對熱的敏感性。
若化合物使后腳抽回之時間期加長達統(tǒng)計顯著性時(亦即出現(xiàn)反應的熱閾值或潛伏期加長)，則該化合物可降低熱痛覺過敏。試驗化合物系于疼痛發(fā)作之前或之后投藥。當試驗化合物在疼痛發(fā)作之后投藥時，在投藥后進行試驗10分鐘至3小時。
B.疼痛模式 可采用下列任一種方法誘發(fā)疼痛，以測定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大老鼠及下列至少一種模式時，本文所提供化合物可在上述至少一種試驗法中使疼痛在統(tǒng)計上顯著降低。
急性發(fā)炎疼痛模式 急性發(fā)炎疼痛系基本上依Field等人說明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513-1522中的角叉菜膠模式中誘發(fā)急性疼痛。取100至200μl的1至2％角叉菜膠溶液注射大老鼠后腳中。注射后3至4小時，依上述方法測定動物對熱及與機械性刺激的敏感性。在試驗前或注射角叉菜膠之前，對動物投與試驗化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可經口或任何非經腸式、或局部投藥至腳部。在此模式中解除疼痛的化合物可使機械性異常疼痛與/或熱痛覺過敏在統(tǒng)計上顯著降低。
慢性發(fā)炎疼痛模式 采用下列一種方法誘發(fā)慢性發(fā)炎疼痛 1.基本上依Bertorelli等人說明于(1999)Br.J.Pharmacol. 128(6)1252-1258的方法及Stein等人說明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455-51的方法，取200μl完全弗洛伊德氏輔劑(Complete Freund’s Adjuvant)(0.1毫克的熱殺死與干燥的結核菌(M.Tuberculosis))注射至大老鼠后腳中100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人說明于(1994).J Neurosci.14(10)5865-5871的方法，在大老鼠的脛骨跗骨關節(jié)上注射150μlCFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各試驗動物后腳對機械及熱刺激的個別敏感度底線。
注射CFA后，依上述測試大老鼠的熱痛覺過敏、機械性異常疼痛與機械性痛覺過敏。為了確使其發(fā)展出癥狀，在注射CFA后第5、6與7天時才開始進行大老鼠試驗。第7天時，以試驗化合物、嗎啡或媒劑處理動物。以口服劑量為1至5mg/kg的嗎啡作為合適的陽性對照組。典型采用的試驗化合物劑量為0.01至50mg/kg?；衔锟稍谠囼炃俺蕟我淮笸鑴┩端幓蛟谠囼炃?，每天投藥1、2或3次，進行數天。藥物可經口或任何非經腸式途徑、或局部投藥給動物。
其結果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE的定義為媒劑的止痛效力，100％MPE的定義為動物恢復注射CFA前的底線敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE為至少30％。
慢性神經病變性疼痛模式 慢性神經病變性疼痛系基本上依Bennett與Xie說明于(1988)Pain 3387-107中的方法，采用慢性收縮傷害(CCI)處理大老鼠坐骨神經而誘發(fā)。麻醉大老鼠(例如經腹膜內使用劑量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要再增加劑量)。將后腳側面刮干凈及消毒。采用無菌技術，切開后腳側面中股。將股二頭肌切成鈍端，曝露出坐骨神經。在每只動物的其中一只后腳上，依約1至2毫米之間隔，將四條結扎線松弛結扎坐骨神經。另一只腳的坐骨神經則沒有結扎且不處理。隨后蓋上肌肉，使用傷口夾或縫合線縫合皮膚。依上述分析大老鼠的機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與熱痛覺過敏。
當化合物在此模式中，在即將試驗前呈單一大丸劑投藥或在試驗前，每天投藥1、2或3次，進行數天(0.01至50mg/kg，經口、非經腸式或局部投藥)時，該化合物可在統(tǒng)計上顯著降低機械性異常疼痛、機械性痛覺過敏與/或熱痛覺過敏。
權利要求
1.一種如下式化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中
Y與Z獨立為N或CR1；
各R1獨立為氫、鹵素、氰基、胺基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)胺基；
R2為(i)氫、鹵素或氰基；
(ii)如式-Rc-M-Rd-Ry的基團，其中
Rc為C0-C3亞烷基或與Ry或Rz共同形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其系經0至2個獨立選自Rb的取代基取代；
M或不存在，或為單一共價鍵、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝O)O、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)，若Rc為單一共價鍵，則M不為N(Rz)C(＝O)O；
Rd或不存在，或為單一共價鍵或由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的C1-C8亞烷基；及
Ry與Rz若存在是
(a)各獨立為氫、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，或與Rc共同形成4至10元碳環(huán)或雜環(huán)，其中各非氫的Ry與Rz由0至6個獨立選自Rb的取代基取代；
(b)共同形成由0至6個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元碳環(huán)或雜環(huán)；若Y與Z均為N，則R2不為NH2；或
(iii)與R7共同形成經0至3個獨立選自酮基或C1-C4烷基的取代基取代的5至7元稠合環(huán)；
R7為氫、鹵素、COOH、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或與R2共同形成視需要可經取代的稠合環(huán)；
Ar1為苯基或6元雜芳基，其分別為
(i)與附接點間位或對位的環(huán)碳原子上由一個選自鹵素、氰基、硝基或式LRa基團的取代基取代，與
(ii)視需要可在任一個其它環(huán)碳原子上再由1至3個獨立選自
鹵素、氰基、硝基或式LRa基團的取代基取代；
Ar2為6至10元芳基或5至10元雜芳基，其各由0至6個獨立選自酮基與式LRa基團的取代基取代-；
L在每一情況下獨立選自單一共價鍵、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)與N[S(O)mRw]S(O)m；其中m在每一情況下獨立選自0、1或2；Rx在每一情況下獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷?；cC1-C6烷基磺?；慌cRw為C1-C6烷基；
Ra在每一情況下獨立選自
(i)氫，若L為鍵時，則Ra不為氫；與
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8環(huán)烷基)C0-C6烷基、C1-C8鹵烷基、C2-C8烷基醚、單-與二-(C1-C8烷基)胺基與(3至10元雜環(huán))C0-C6烷基，其每一個均由0至6個獨立選自Rb的取代基取代；及
Rb在每一情況下獨立選自羥基、鹵素、胺基、胺基羰基、胺基磺酰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷?；2-C8烷?；酢1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羥基烷基、C1-C8鹵烷基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺?；?或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基磺?；?、(3至7元碳環(huán))C0-C8烷基與(4至7元雜環(huán))C0-C8烷基。
2.根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中，Z為N。
3.根據權利要求1或2所述的化合物或鹽，其中，Y為N。
4.根據權利要求2所述的化合物或鹽，其中，Y為CH。
5.根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中，Y與Z為CH。
6.根據權利要求1至5項中任一所述的化合物或鹽，其中，Ar2為苯基或6元雜芳基，其各由0至3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素、氰基與式LRa基團與(b)共同形成由0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至7元稠合雜環(huán)的基團。
7.根據權利要求6所述的化合物或鹽，其中，Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其每一個由0、1或2個獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；1-C6烷基磺?；1-C6鹵烷基磺?；?、胺基與單-與二-(C1-C6烷基)胺基。
8.根據權利要求7所述的化合物或鹽，其中，Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其每一個未被取代或由鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4鹵烷基磺?；〈?br> 9.根據權利要求1至8項中任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
其中
A為CH或N；
B、D與E獨立為CH、CR9或N，且B、D與E中的至少一個為CR9；
R8為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；與
R9在每一情況下獨立選自鹵素、氰基或式LRa基團。
10.根據權利要求9所述的化合物或鹽，其中，B與E為CH，D為CR9。
11.根據權利要求9所述的化合物或鹽，其中，D與E為CH，B為CR9。
12.根據權利要求9所述的化合物或鹽，其中，A與B為N，D為CR9。
13.根據權利要求9至12項中任一所述的化合物或鹽，其中，R9為
(i)鹵素、氰基、COOH或胺基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、(4至7元雜環(huán)烷基)C1烷?；1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵烷基磺?；駽1-C6烷?；坊?，其每一個由0至2個獨立選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、氰基與COOH的取代基取代。
14.根據權利要求9至13項中任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
其中Q與K獨立為CH或N；
J與G獨立為CR11或N；
R10為選自鹵素、氰基或式LRa基團；及
各R11為獨立選自氫、鹵素、氰基或式LRa基團。
15.根據權利要求14所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
且其中
Q、K、J與G中至少一個且不超過兩個為N；
R9為
(i)鹵素、氰基、COOH或胺基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、(4至7元雜環(huán)烷基)C1烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4鹵烷基磺酰基或C1-C6烷?；坊?，其每一個由0至2個獨立選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、氰基或COOH的取代基取代；及
R10為鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4鹵烷基磺?；?。
16.根據權利要求9至13項中任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
其中Q與K獨立為CH或N；
J與G獨立為CR11或N；
R10為選自鹵素、氰基或式LRa基團；及
各R11為獨立選自氫、鹵素、氰基或式LRa基團。
17.根據權利要求16所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
且其中
Q、K、J與G中的至少一個且不超過兩個為N；
R9為
(i)鹵素、氰基、COOH或胺基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、單-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、(4至7元雜環(huán)烷基)C1烷?；1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵烷基磺?；駽1-C6烷?；坊涿恳粋€均由0至2個獨立選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、氰基或COOH的取代基取代；及
R10為鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷?；?、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷基磺?；駽1-C4鹵烷基磺?；?。
18.根據權利要求1至17項中任一所述的化合物或鹽，其中，R2為
(i)氫、羥基或鹵素；或
(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羥基烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4至7元雜環(huán))C0-C4烷基，其每一個均由0至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、胺基、酮基、單-與二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷基的取代基取代。
19.根據權利要求18所述的化合物或鹽，其中，R2為氫、C1-C6烷基、C4-C7環(huán)烷基、C2-C6烷基醚、單-或二-(C1-C6烷基)胺基、嗎啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶C0-C2烷基、吡咯烷基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其每一個均由0至4個獨立選自鹵素、氰基、羥基、胺基、酮基、單-與二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基與C1-C6鹵烷基的取代基取代。
20.根據權利要求1至17項中任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
其中
Ar2為苯基或6元雜芳基，其每一個均由0至3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素、氰基或式LRa基團，及(b)共同形成經0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至7元稠合雜環(huán)的基團；
R3與R4為
(i)各獨立選自
(a)氫；
(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷?；2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基或C1-C8烷基磺?；涿恳粋€均由0至6個獨立選自Rb的取代基取代；及
(c)與R5共同形成經0至6個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)的基團；或
(ii)與其所附接的N共同形成經0至6個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；
R5與R6在每一情況下獨立為
(i)各獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基、或與R3或R4共同形成任選取代的雜環(huán)的基團；或
(ii)共同形成酮基；及
n為1、2或3。
21.根據權利要求20所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
其中
Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其每一個均由0、1或2個獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵烷基磺?；?、胺基或單-與二-(C1-C6烷基)胺基；
A為CH或N；
B、D與E獨立為CH、CR9或N，且B、D與E中的至少一個為CR9；
R8為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；與
R9在每一情況下分別獨立選自鹵素、氰基或式LRa基團。
22.根據權利要求20或21所述的化合物或鹽，其中，R3與R4獨立為
(i)氫；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷基磺酰基，其每一個均由0至4個獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
23.根據權利要求20或21所述的化合物或鹽，其中，R3與R4共同形成吖丁啶、吡咯烷、嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，其每一個均由0至4個獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基。
24.根據權利要求20至23項中任一所述的化合物或鹽，其中，各R5與R6獨立選自氫或C1-C2烷基。
25.根據權利要求20至24項中任一所述的化合物或鹽，其中，n為1。
26.根據權利要求1至17項中任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
其中
Ar2為苯基或6元雜芳基，其每一個均由0至3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素、氰基或式LRa基團，及(b)共同形成經0至3個獨立選自Rb的取代基取代的5至7元稠合雜環(huán)的基團；
R3選自
(i)氫；
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基與(5至10元雜環(huán))C0-C8烷基，其每一個均由0至6個獨立選自Rb的取代基取代；及
(iii)與R5共同形成經0至6個獨立選自Rb的取代基取代的4至10元雜環(huán)；
R5與R6在每一情況下獨立為
(i)獨立選自氫、羥基、C1-C6烷基、或與R3共同形成視需要可經取代的雜環(huán)的基團；或
(ii)共同形成酮基；及
n為1、2或3。
27.根據權利要求26所述的化合物或鹽，其中，該化合物如下式
其中
Ar2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其每一個均由0、1或2個獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷?；?、C1-C6烷基磺?；1-C6鹵烷基磺?；?、胺基或單-與二-(C1-C6烷基)胺基；
A為CH或N；
B、D與E獨立為CH、CR9或N，且B、D與E中的至少一個為CR9；
R8為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；與
R9在每一情況下獨立選自鹵素、氰基或式LRa基團。
28.根據權利要求26或27所述的化合物或鹽，其中，R3為
(i)氫；或
(ii)C1-C8烷基，其由0至4個獨立選自下列的取代基取代羥基、鹵素、胺基、酮基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基或單-與二-(C1-C6烷基)胺基。
29.根據權利要求26至28項中任一所述的化合物或鹽，其中，各R5與R6分別獨立選自氫或C1-C2烷基。
30.根據權利要求26至29項中任一所述的化合物或鹽，其中，n為1。
31.根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物在辣椒素受體促效作用的活體外分析法中顯現(xiàn)未有可檢測到的促效劑活性。
32.根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，其中，該化合物在辣椒素受體鈣固定化分析法中的IC50值為1微摩爾或以下。
33.一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，與生理上可接受的載體或賦形劑。
34.一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽和至少一種COX-2抑制劑，與生理上可接受的載體或賦形劑。
35.一種醫(yī)藥組合物，其中COX-2抑制劑是VIOXX。
36.一種降低細胞辣椒素受體的鈣傳導性的方法，其包括由表現(xiàn)辣椒素受體的細胞與至少一種根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽接觸，從而降低辣椒素受體的鈣傳導性。
37.根據權利要求36所述的方法，其中，該細胞在動物體進行活體內接觸。
38.根據權利要求36所述的方法，其中，該細胞為神經細胞。
39.根據權利要求36所述的方法，其中，該細胞為尿路上皮(urothelial)細胞。
40.根據權利要求36所述的方法，其中，該細胞為肺臟細胞。
41.根據權利要求37所述的方法，其中，在接觸期間，該化合物或鹽存在于動物體液中。
42.根據權利要求41所述的方法，其中，該化合物或鹽在動物血液中的濃度為5微摩爾或以下。
43.根據權利要求42所述的方法，其中，該化合物或鹽在動物血液中的濃度為1微摩爾或以下。
44.根據權利要求37所述的方法，其中，該動物為人類。
45.根據權利要求37所述的方法，其中，該化合物或鹽經口給藥。
46.一種于活體外抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結合的方法，該方法包括將至少一種根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，以足以檢測到抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結合的用量下，與辣椒素受體接觸。
47.一種在患者體內抑制類香草醇配位體與辣椒素受體結合的方法，其包括細胞與將至少一種根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，以足以在活體外檢測到抑制類香草醇配位體與表現(xiàn)克隆的辣椒素受體的細胞結合的用量下，與表現(xiàn)辣椒素受體的細胞接觸，從而抑制患者體內類香草醇配位體與辣椒素受體結合。
48.根據權利要求47所述的方法，其中，該化合物在患者血液中的濃度為5微摩爾或以下。
49.根據權利要求48所述的方法，其中，該化合物在患者血液中的濃度為1微摩爾或以下。
50.一種為患者治療對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的病癥的方法，其包括對患者給藥醫(yī)療有效量的根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，從而減輕患者的病癥。
51.根據權利要求50所述的方法，其中，該患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)因暴露于熱所引起的灼傷或刺激，(iii)因暴露于光所引起的灼傷或刺激，(iv)因暴露于催淚氣體、傳染物、空氣污染物或胡椒噴霧所引起的灼傷、支氣管收縮或刺激，或(v)因暴露于酸所引起的灼傷或刺激。
52.根據權利要求51所述的方法，其中，該病癥為哮喘或慢性阻塞性肺病。
53.一種治療患者疼痛的方法，其包括對患有疼痛的患者給藥醫(yī)藥有效量的根據權利要求1至30項中任一所述的至少一種化合物或鹽，從而減輕患者的疼痛。
54.根據權利要求53所述的方法，其中，該化合物在患者血液中的濃度為5微摩爾或以下。
55.根據權利要求54所述的方法，其中，該化合物在患者血液中的濃度為1微摩爾或以下。
56.根據權利要求53所述的方法，其中，該患者患有神經病變性疼痛。
57.根據權利要求53所述的方法，其中，該患者患有的病癥選自乳房切除手術后的疼痛癥候群、殘肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神經病變性疼痛、牙痛、疹后神經痛、糖尿病性神經病變、反射性交感神經營養(yǎng)障礙、三叉神經痛、骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎、纖維肌痛、吉蘭-拜瑞(Guillain-Barre)癥候群、感覺異常性股痛、口腔灼熱癥候群、兩側周邊神經病變、灼痛、神經炎、神經元炎、神經痛、AIDS相關神經病變、MS相關神經病變、脊髓傷害的相關疼痛、手術相關的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、心絞痛、分娩、痔瘡、消化不良、沙爾科氏(Charcot′s)疼痛、腸脹氣、月經痛、癌癥、暴露到毒液、應激性腸部癥候群、發(fā)炎性腸部疾病與創(chuàng)傷。
58.根據權利要求57所述的方法，其中，該患者為人類。
59.一種治療患者搔癢的方法，其包括向患者給藥醫(yī)療有效量的根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，從而減輕患者搔癢。
60.一種治療患者咳嗽或呃逆的方法，其包括向患者給藥醫(yī)療有效量的根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，從而減輕患者咳嗽或呃逆。
61.一種治療患者尿失禁或膀胱過動癥的方法，其包括向患者給藥醫(yī)療有效量的根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，從而減輕患者尿失禁或膀胱過動癥。
62.一種促進肥胖患者減輕體重的方法，其包括向患者給藥醫(yī)療有效量的根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，從而促進患者減輕體重。
63.一種治療病人疼痛的方法，所述方法包括向患者給予醫(yī)療有效量的包括根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽的醫(yī)藥組合物和至少一種COX-2抑制劑，從而緩解病人疼痛。
64.根據權利要求63所述的方法，其中所述COX-2抑制劑為VIOXX。
65.根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽，其中該化合物或鹽系經放射性標記的。
66.一種決定樣本中辣椒素受體是否存在的方法，其包括的步驟為
(a)將樣本與根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽在可使化合物與辣椒素受體結合的條件下接觸；及
(b)檢測化合物與辣椒素受體的結合量，從而測定樣本中是否含有辣椒素受體。
67.根據權利要求66所述的方法，其中，該化合物為根據權利要求61所述的經放射性標記的化合物，且其中檢測步驟包括
(i)將未結合的化合物與已結合的化合物分離；及
(ii)檢測樣本中是否存在已結合的化合物。
68.一種鑒定可與辣椒素受體結合的物質的方法，其包括
(a)將辣椒素受體與經放射性標記的根據權利要求61所述的化合物或鹽在可使VR1調節(jié)劑與辣椒素受體結合的條件下接觸，從而產生結合的經標記的VR1調節(jié)劑；
(b)在沒有受試物質存在下檢測與已結合的經標記VR1調節(jié)劑含量相應的信號；
(c)使已結合的經標記VR1調節(jié)劑與受試物質接觸；
(d)在受試物質的存在下檢測與已結合的經標記VR1調節(jié)劑的量相應的信號；及
(e)與步驟(b)所檢測到的信號比較，測定步驟(d)的信號降低，從而鑒定與辣椒素受體結合的物質。
69.一種包裝的醫(yī)藥制劑，其包括
(a)裝在容器中的根據權利要求33-35所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)指示該組合物于治療疼痛上用法的說明書。
70.一種包裝的醫(yī)藥制劑，其包括
(a)裝在容器中的根據權利要求33-35所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)指示該組合物用于治療咳嗽或呃逆的說明書。
71.一種包裝的醫(yī)藥制劑，其包括
(a)裝在容器中的根據權利要求33-35所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)指示該組合物用于治療肥胖上的說明書。
72.一種包裝的醫(yī)藥制劑，其包括
(a)裝在容器中的根據權利要求33-35所述的醫(yī)藥組合物；及
(b)指示該組合物用于治療尿失禁或膀胱過動癥的說明書。
73.根據權利要求1至30項中任一所述的化合物或鹽在制備對辣椒素受體調節(jié)作用有反應的疾病的藥物中的用途。
74.根據權利要求73所述的用途，其中，所述疾病為疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁或膀胱過動癥、暴露于辣椒素、因暴露于熱造成的灼傷或刺激、因暴露于光造成的灼傷或刺激、因暴露于催淚氣體、空氣污染物或胡椒噴液造成的支氣管收縮或刺激或因暴露于酸造成的灼傷或刺激。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的經取代的二芳基喹啉－4－基胺類似物。式I此等化合物為可用于活體外或活體內調節(jié)專一性受體活性的配位體，且特別適用于治療人類、寵物與家畜的與病理性受體活化作用相關的病癥。并提供治療此等病癥的醫(yī)藥組合物與其使用方法，及使用此等配位體進行受體定位研究的方法。
文檔編號A61K31/505GK101039577SQ20058003479
公開日2007年9月19日 申請日期2005年10月12日 優(yōu)先權日2004年10月12日
發(fā)明者R·鮑他瓦特沙蘭, T·M·考德威爾, B·L·謝納爾, K·J·霍杰茨, S·M·卡皮托斯基 申請人:神經能質公司