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具有脂肪酶抑制活性的新型化合物的制作方法

文檔序號:1109973閱讀:332來源:國知局
專利名稱:具有脂肪酶抑制活性的新型化合物的制作方法
技術(shù)領域
本發(fā)明提供具有脂肪酶抑制活性的來自烏龍茶的新型多酚、其制造方法及含有該化合物的飲食品、醫(yī)藥品。
背景技術(shù)
近年來,伴隨日本人生活模式的歐美化,高脂肪飲食的攝取在不斷增加。根據(jù)平成11年日本國國民營養(yǎng)調(diào)查,有報告指出盡管能量攝取量在逐年減少,但脂質(zhì)能量比超過正常比例25%,中性脂肪值、膽固醇值高的人的比例在60歲以上的人中占5~6成(日本國厚生勞動省平成11年國民營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果概要臨床營養(yǎng)2001;98(5)577-588)(日本國厚生労働省平成11年國民栄養(yǎng)調(diào)查結(jié)果の概要臨床栄養(yǎng)2001;98(5)577-588)。
肥胖是現(xiàn)代社會中最重大的疾病之一,其主要原因是過剩攝取脂肪。并且已知過剩攝取脂肪不僅引起肥胖,而且還誘發(fā)起因于肥胖的糖尿病、高血脂癥、高血壓、動脈硬化等。作為治療這種肥胖的藥物,在日本國內(nèi)唯一批準了食欲抑制劑馬吲哚(Mazindo1)(注冊商標),但報告其有口渴、便秘、胃部不適感、惡心、嘔吐等副作用(臨床評價1985;13(2)419-459、臨床評價1985;13(2)461-515)。此外,在口本國外,作為肥胖改善藥Xenical(注冊商標)已在市場銷售,該藥通過脂肪酶抑制活性具有抑制從腸管吸收脂肪的作用,但仍報告有脂肪便、排便次數(shù)增加、軟便、下痢、腹痛等副作用,很難說一定安全(The Lancet1998;35267-172)。
為了預防肥胖,限制飲食從而減少攝取的熱量是有效的手段,但必須接受嚴格的營養(yǎng)指導,在日常生活中很多情況下難于實行。因此,安全且健康地抑制餐后脂肪在體內(nèi)吸收,從治療肥胖及其相關疾病或增進健康的目的來看,認為是實際的有用的對策。
在這種背景下,安全且證明對人體有效的特定保健用食品的開發(fā)受到關注。到目前為止,作為抑制飯后血清中性脂肪值升高的食品材料,通過抑制胰脂肪酶從而抑制脂肪吸收的珠蛋白分解物(J.Nutr.1988;12856-60,1988、日本臨床食糧學會志1999;52(2)71-77、健康·營養(yǎng)食品研究2002;5(3)131-144)(J.Nutr.1988;12856-60,1988、日本臨床 食糧學會誌1999;52(2)71-77、健康 栄養(yǎng)食品研究2002;5(3)131-144)、具有與三酰基甘油不同的消化吸收特性的二?;视?J.Am.Coll.Nutr.2000;19(6)789-796、Clin.Chim.Acta.2001;11(2)109-117)、從魚油中精制的二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等已成為日本國特定保健用食品在銷售。
另一方面,最近來自植物的脂肪酶抑制活性物質(zhì)也正在受到關注,特別是關于具有脂肪酶抑制活性的多酚類,報道了來自植物樹皮的單寧(日本國特公昭60-11912),在豆科植物水皂角中含有的單寧類、類黃酮類及其糖苷(日本國特開平8-259557),配合有綠茶中的主要成分表沒食子兒茶素沒食子酸酯及表兒茶素沒食子酸酯的抑制脂質(zhì)吸收的食品(日本國特開平3-228664),含有青椒、叢生口蘑、南瓜、灰樹花(Grifola frondosa)、羊棲菜、綠茶、烏龍茶等水提取物的脂肪酶抑制劑(日本國特開平3-219872),黃酮及黃酮醇類(日本國特開平7-61927),羥基安息香酸類(沒食子酸)(日本國特開平1-102022),三萜類化合物及其衍生物(日本國特開平9-40689),以羅望子的原花青素(Procyanidin)為有效成分的抗肥胖劑(日本國特開平9-291039)等。并且知道葡萄種子提取物的脂肪酶抑制作用(Nutrition vol.19,(10),876-879,2003),來自五層龍屬(salacia)植物的多酚的脂肪酶抑制作用和對大白鼠的抗肥胖作用(J.Nutr.,132,1819-1824,2002),烏龍茶提取物對小白鼠的抗肥胖作用(Int.J.Obes.,23 98-105,1999)等。
但是,上述所報道的來自植物的脂肪酶抑制劑,其效果并不充分,例如,即使某植物的提取物有效果,但只要其中含有的活性成分的量不確定,又因為來自于天然物質(zhì),所以難于維持穩(wěn)定的脂肪酶抑制活性。此外,如果是來自不受歡迎的植物的抑制劑,作為飲食品利用時會產(chǎn)生影響香味的問題。例如,在說明烏龍茶的脂質(zhì)改善效果的報告中,有下述報告,即、每日飲用1330ml的市售烏龍茶,服用6周后發(fā)現(xiàn)血中中性脂肪值顯著降低(日本營養(yǎng)·食糧學會志1991;44(4)251-259);以102名單純性肥胖癥男女為對象,使其連續(xù)6周經(jīng)口攝取烏龍茶(2g×4/日),結(jié)果發(fā)現(xiàn)67%被驗者體重減少1kg以上,并且發(fā)現(xiàn)血中中性脂肪值為高值的被驗者攝取烏龍茶后有顯著的改善效果(日本臨床營養(yǎng)學會雜志1998;20(1)83-90)。雖然證明如此大量飲用烏龍茶有效果,但在日常生活中難于持續(xù),并且即使提供單純濃縮的烏龍茶,因為有強的苦味、澀味,且咖啡因的量也會增加,所以作為實際的對策不合適。
日本國特公昭60-11912[專利文獻2]日本國特開平8-259557[專利文獻3]日本國特開平3-228664[專利文獻4]日本國特開平3-219872[專利文獻5]日本國特開平7-61927[專利文獻6]日本國特開平1-102022[專利文獻7]日本國特開平9-40689[專利文獻8]日本國特開平9-291039[非專利文獻1]日本國厚生勞動省平成11年國民營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果概要[非專利文獻2]臨床營養(yǎng)2001;98(5)577-588[非專利文獻3]臨床評價1985;13(2)419-459、臨床評價1985;13(2)461-515[非專利文獻4]
The Lancet 1998;35267-172[非專利文獻5]J.Nutr.1988;12856-60,1988[非專利文獻6]日本臨床食糧學會志1999;52(2)71-77[非專利文獻7]健康營養(yǎng)食品研究2002;5(3)131-144[非專利文獻8]J.Am.Coll.Nutr.2000;19(6)789-796[非專利文獻9]Clin.Chim.Acta.2001;11(2)109-117[非專利文獻10]Nutrition vol.19,(10),876-879,2003[非專利文獻11]J.Nutr.132,1819-1824,2002[非專利文獻12]Int.J.Obes.23 98-105,1999[非專利文獻13]日本營養(yǎng)食糧學會志1991;44(4)251-259[非專利文獻14]日本臨床營養(yǎng)學會雜志1998;20(1)83-90發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明關注受歡迎的茶中含有的成分,提供來自茶的具有脂肪酶抑制活性的新型多酚化合物及其制造方法。
本發(fā)明還提供含有具有脂肪酶抑制活性的本發(fā)明的新型多酚化合物、且抑制餐后脂肪吸收、抑制血中中性脂肪升高的飲食品。
本發(fā)明進一步提供含有具有脂肪酶抑制活性的本發(fā)明的新型多酚化合物、且抑制餐后脂肪吸收、抑制血中中性脂肪升高的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn),使用茶葉酶(多酚氧化酶)將烏龍茶的主要兒茶素成分表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-O-gallate)氧化聚合后得到下式表示的二聚體的新型化合物烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate),該化合物具有強的抑制脂肪吸收時所必須的胰脂肪酶的功能的作用。
制造方法本發(fā)明的化合物可以通過使用多酚氧化酶氧化聚合表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-O-gallate)而得到。初始物質(zhì)表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-O-gallate)已公知且有市售,也可以從綠茶、紅茶、烏龍茶等天然材料中提取得到。氧化聚合使用的多酚氧化酶,如可以采用實施例1所述的方法從茶葉中提取制備,但只要能夠催化表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-O-gallate)氧化聚合為烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)(OTNG),并不限于來自茶葉中的酶,如可以使用來自辣根的酶。
使初始物質(zhì)(表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯epigallocatechin-3-O-gallate)、氧化劑(如H2O2等)以及多酚氧化酶存在于pH4~7、優(yōu)選pH5~6的水性緩沖液中,在20~40℃、優(yōu)選25~35℃的條件下,使氧化聚合反應進行1~4小時、優(yōu)選3小時。氧化劑及多酚氧化酶的使用量,如相對于100mg初始物質(zhì),分別為2mg氧化劑及從100g生茶葉中得到的酶。
氧化聚合反應得到的生成物可采用色譜法等通常方法進行精制。精制的烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)的性狀為“白色粉末,可溶于水、乙醇、DMSO,中性”,由于其安全性高,從抑制餐后脂肪吸收、抑制血中中性脂肪升高或降低已升高的血中中性脂肪的目的出發(fā),優(yōu)選作為飲食品、醫(yī)藥品等的脂肪酶抑制活性成分使用。
烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)是通過上述氧化聚合反應提供的新型化合物,但也可能存在于茶葉等天然材料中,也能夠從這些天然材料中提取精制得到。
脂肪酶抑制活性的測定方法本發(fā)明的化合物對脂肪酶特別是胰脂肪酶具有強的抑制作用,其抑制活性可根據(jù)實施例2具體記載的方法進行測定。
脂肪酶抑制劑本發(fā)明的化合物可以單獨、或與溶劑、固體擔體同時作為脂肪酶抑制劑使用。對于溶劑或擔體,考慮到要作為下述飲食品及/或醫(yī)藥品使用,優(yōu)選食品或醫(yī)藥品能夠安全使用的物質(zhì)。本發(fā)明的脂肪酶抑制劑有多種用途,例如可以為試驗研究用、作為預防中性脂肪蓄積的食品、醫(yī)藥品有效成分使用。含有烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)的飲食品將本發(fā)明的化合物或含有該化合物的脂肪酶抑制劑作為脂肪酶抑制活性成分添加到飲食品中,能夠防止餐后攝取脂肪成分所產(chǎn)生的不期望的血中中性脂肪的升高及/或降低已升高的血中中性脂肪。優(yōu)選的飲食品為日常攝取的飲食品,如綠茶、麥茶、烏龍茶、紅茶、咖啡、運動飲料、飲料水、調(diào)味料、調(diào)味汁(dressing)。并且飲食品可以為通常食用的飲食品,也可以為清涼飲料、雞尾酒、啤酒、威士忌、蒸餾酒、葡萄酒、清酒、調(diào)味料、調(diào)味汁(dressing)、調(diào)味米、加工食品、快速食品、蒸煮袋食品、巧克力、鮮奶油、洋式點心、乳制品、健康食品、營養(yǎng)輔助食品等。
飲食品中本發(fā)明化合物的添加量,以每餐攝取量為0.1mg~1000mg進行添加。但因本發(fā)明的化合物來自食品,安全性非常高,在飲食品中的添加量實際上沒有上限。
含有烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)的醫(yī)藥品本發(fā)明的化合物或脂肪酶抑制劑,還能夠作為抑制餐后脂肪吸收、防止不期望的血中中性脂肪升高及/或使升高的不期望的血中中性脂肪降低的藥劑的有效成分使用。優(yōu)選藥劑為口服藥劑,如可以為保健飲料、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸劑等。藥劑中含有的本發(fā)明化合物的量,每次服用量為0.1mg~1000mg。
本發(fā)明的醫(yī)藥品,因為脂肪酶抑制活性成分烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)的安全性高,即使長期服用也很安全,因此,為了防止或消除成為生活習慣病的肥胖,可以日常服用。
本發(fā)明能夠提供添加有來自烏龍茶的多酚、不損壞香味、受歡迎且以降低中性脂肪、促進健康為目的的飲食品。為了抑制餐后脂肪吸收,期望進餐的同時進行攝取且從茶中得到的有效成分得到強化的飲料意義重大。
本發(fā)明的化合物,以烏龍茶內(nèi)大量含有的表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-O-gallate)為初始原料,采用簡單方法制造,并容易精制。


圖1表示烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)(OTNG)的質(zhì)譜。
圖2表示OTNG的1H NMR。
圖3表示OTNG的13C NMR。
圖4表示OTNG的化學結(jié)構(gòu)式。
實施例實施例1烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)(OTNG)的酶合成酶的制備將600g茶葉品種·京研129號(日本國京都府立茶業(yè)研究所(KyotoPrefectural Tea Industry Research Institute)提供)在液態(tài)氮中粉碎,加入1800ml提取用緩沖液(用0.01M KH2PO4和0.02M K2HPO4調(diào)整pH為7.0)和300ml聚酰胺,攪拌后用紗布過濾。將濾液在8000rpm離心分離20分鐘,在1500ml上清液中加入預先冷卻至-20℃的丙酮1500ml,攪拌后4℃靜置1小時。將該溶液在8000rpm、4℃離心分離20分鐘,得到白色沉淀。將該沉淀溶解于600ml反應用緩沖液(用0.01M檸檬酸和0.02M H3PO4調(diào)整pH為5.6),制成酶溶液。
酶反應在600ml酶溶液中加入600mg表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-O-gallate)(和光純藥工業(yè)株式會社)和8.8mM H2O2,攪拌后在32℃進行反應。3小時后加入600ml含1%三氟乙酸(TFA)的90%乙腈終止反應。將該溶液用水稀釋5倍,使其負載于吸附樹脂HP-20(1000ml、三菱化學株式會社),水洗后用2000ml含0.1%TFA的90%乙腈洗脫反應生成物,減壓濃縮后進行冷凍干燥。反應物經(jīng)過下述制備型HPLC進行精制。
精制柱子Develosil ODS-UG-5(50mmφ×500mm,野村化學)移動相A0.05%TFA/H2O,B90%CH3CN、0.05%TFA檢測A280nm流速32ml/min梯度從B20%到B50%線性梯度洗脫100分鐘通過該色譜法,洗脫52分鐘得到烏龍茶氨酸沒食子酸酯(oolongtheanin-gallate),為了進一步提高純度,再進行一次制備型HPLC分離。
柱子Develosil C30-UG-5(20mmφ×250mm,野村化學)移動相A0.1%TFA/H2O,B90%CH3CN、0.1%TFA檢測A280nm流速6ml/min梯度從B10%到B40%線性梯度洗脫40分鐘。通過該色譜法,洗脫時間34分鐘得到25mg烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)。
在Chem.Pharm.Bull 36(5),1676-1684,1988中曾報告從茶葉中分離出烏龍茶氨酸(Oolongtheanin)(無Gallate),但本次得到的烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)是新型化合物。
MS測定是在Q-TOF(Micromass,Manchester,UK)上使用ESI探針,在正離子模式(Positive mode)下測定。確認在M/z 885處有[M+H]+離子吸收峰,在m/z 907處有[M+Na]+離子吸收峰。圖1表示光譜。
1H NMR、13C NMR、1H[13C]-HSQC、1H[13C]-HMBC、TOCSY及DQF-COSY是溶解于CD3OD并在DMX-750(BRUKER BIOSPIN)上測定。圖2表示1H NMR,圖3表示13C NMR,圖4表示結(jié)構(gòu)式。
實施例2脂肪酶抑制活性的測定脂肪酶活性的測定,通過下述步驟實施,即、使用熒光性4-甲基傘形酮油酸酯(4-UMO)作基質(zhì),測定反應生成的4-甲基傘形酮的熒光。
測定時,緩沖液使用含有150mM NaCl、1.36mM CaCl2的13mM Tris-HCl(pH8.0),基質(zhì)4-UMO(Sigma公司制)為將制備成的0.1M DMSO溶液用上述緩沖液稀釋1000倍,脂肪酶為將豬胰脂肪酶(Sigma公司制)同樣用上述緩沖液制備成400U/ml溶液,以供酶測定使用。
酶反應是在25℃條件下,在96孔微型板上添加并混合50μl的4-UMO緩沖溶液、25μl蒸餾水(或試料水溶液),然后添加25μl脂肪酶緩沖液溶液使反應開始,反應進行30分鐘后,添加100μl的0.1M檸檬酸緩沖液(pH4.2)終止反應。反應生成的4-甲基傘形酮的熒光(激發(fā)波長355nm、熒光波長460nm)用熒光分析儀(Labsystems公司制Fluoroskan Asent CF)測定。
被檢試料的抑制活性,以相對于對照(蒸餾水)的活性產(chǎn)生50%抑制的試料量IC50求出。測定OTNG的脂肪酶抑制活性的結(jié)果,IC50為0.06μg/ml(0.068μM),而單體EGCG的IC50為0.16μg/ml(0.349μM),表明與單體相比活性非常強。
權(quán)利要求
1.烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯,其用下式表示。[化學式1]
2.脂肪酶抑制劑,其含有權(quán)利要求1所述的烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯。
3.飲食品,其添加有權(quán)利要求1所述的烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯或權(quán)利要求2所述的脂肪酶抑制劑。
4.如權(quán)利要求3所述的飲食品,其中,飲食品從包括茶飲料、清涼飲料及健康食品的組中選擇。
5.醫(yī)藥組合物,其含有權(quán)利要求1所述的烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯或權(quán)利要求2所述的脂肪酶抑制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物,其抑制餐后脂肪吸收。
7.制造方法,其為在氧化劑存在下,使用多酚氧化酶將表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯氧化聚合,制造下式表示的烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯的方法。[化學式2]
8.如權(quán)利要求7所述的制造方法,其中,多酚氧化酶來自茶葉。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法,其中,在pH 4~7、溫度20~40℃的條件下,以過氧化氫為氧化劑進行氧化聚合反應。
10.如權(quán)利要求3或4所述的飲料及/或食品,其中,以每餐攝取量為0.1mg~1000mg而添加權(quán)利要求1所述的烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯。
全文摘要
本發(fā)明提供來自茶的具有脂肪酶抑制活性的新型多酚化合物、其制造方法及含有該化合物的飲食品、醫(yī)藥品。更加具體地說,本發(fā)明是使用茶葉酶(多酚氧化酶)將烏龍茶的主要兒茶素成分表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-O-gallate)氧化聚合得到的上式表示的新型二聚體化合物烏龍茶氨酸-3’-O-沒食子酸酯(oolongtheanin-3’-O-gallate)、及含有所述新型化合物且抑制餐后脂肪吸收、抑制血中中性脂肪升高的飲食品及醫(yī)藥組合物。
文檔編號A61P9/10GK101094851SQ200580027908
公開日2007年12月26日 申請日期2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月21日
發(fā)明者中井正晃, 福井祐子, 淺見純生 申請人:三得利株式會社
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