左旋多巴前藥、和組合物及其應(yīng)用的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：左旋多巴前藥、和組合物及其應(yīng)用的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明左旋多巴前藥、和組合物及其應(yīng)用 本申請(qǐng)要求2004年6月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/577,087的權(quán)益，通過(guò)參考將其整體結(jié)合于此。本發(fā)明實(shí)施方案涉及左旋多巴前藥、制造左旋多巴前藥的方法、使用左旋多巴前藥的方法、和左旋多巴前藥的組合物。帕金森病是影響1,000人中的一個(gè)的失能性的、進(jìn)行性的疾病并且一般發(fā)生在超過(guò)50歲的人們中。帕金森病患者在腦中缺乏神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺，這是作為由黑質(zhì)的退化引起的黑質(zhì)紋狀體的路徑阻斷的結(jié)果。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羥基苯丙氨酸)，多巴胺的直接前體，是用于這個(gè)疾病治療的最普通處方藥。在口服給藥后，左旋多巴通過(guò)在上部小腸中存在的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白快速吸收。由于這個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白體系的狹窄分布，左旋多巴吸收可用的窗口是有限的并且吸收的程度可以依賴(lài)于所述藥物通過(guò)上部胃腸道的速率。在患者口服后，大約35％施用劑量作為完整的左旋多巴到達(dá)體循環(huán)(Sasahara，1980，J.Pharm.Sci.，69，261)。左旋多巴的絕對(duì)生物利用度是劑量-依賴(lài)的，原因在于活性轉(zhuǎn)運(yùn)路徑的飽和。對(duì)于每一個(gè)患者必須仔細(xì)滴定左旋多巴的血漿水平以實(shí)現(xiàn)最佳的治療活性。如果血漿中(并從而在腦中)左旋多巴的濃度太低那么患者可能經(jīng)歷帕金森病癥狀的恢復(fù)(強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)徐緩)。另一方面，如果血漿藥物水平太高則運(yùn)動(dòng)波動(dòng)可以成為顯著的副作用。未受控制的血漿左旋多巴水平的波動(dòng)可以非常大地促使“斷續(xù)的”波動(dòng)的發(fā)生(運(yùn)動(dòng)障礙)。當(dāng)左旋多巴的血漿水平保持在狹窄的范圍中時(shí)，例如通過(guò)連續(xù)的十二指腸內(nèi)的注入，觀察到帕金森病的最有效控制。一旦吸收，在外周組織(例如，腸和肝)中左旋多巴被L-芳族氨基酸脫羧酶(AADC)快速轉(zhuǎn)化成多巴胺。已經(jīng)知道，左旋多巴的腸代謝是首過(guò)藥物損失的主要來(lái)源。在患者中，在通過(guò)中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿過(guò)血-腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)之后，只有1％的施用劑量完整地到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。為此原因，左旋多巴通常與設(shè)計(jì)成抑制其外周脫羧作用的藥物例如卡比多巴或芐絲肼聯(lián)合施用。當(dāng)與卡比多巴施用時(shí)，血漿完整左旋多巴量增加并且因而更多的左旋多巴成為可用于被轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在那里它被轉(zhuǎn)化成多巴胺?？ū榷喟秃推S絲肼自身不能穿過(guò)血-腦屏障到顯著程度，并且因此不抑制腦中必需的左旋多巴到多巴胺的轉(zhuǎn)化。來(lái)自常規(guī)劑型的左旋多巴/卡比多巴(例如，Sinemet)的左旋多巴的口服生物利用度是84-99％(醫(yī)生的辦公參考(Physician’s DeskReference))。當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)，左旋多巴在患者血漿中的半衰期約為50min，或者當(dāng)與卡比多巴提供時(shí)所述半衰期是1至2小時(shí)。為此，所述藥物必須每天施用三次或更多次。意欲提供兩種藥物控釋的左旋多巴/卡比多巴(SinemetCR)的劑型是可商購(gòu)的。SinemetCR是為在4-6小時(shí)期間的左旋多巴和卡比多巴的釋放設(shè)計(jì)的。然而，左旋多巴的吸收受限于小腸并且來(lái)自SinemetCR的左旋多巴引起的生物利用度相對(duì)于直接釋放產(chǎn)品是減少的。在大多數(shù)情況下，也必須每天提供兩次以上的SinemetCR而實(shí)現(xiàn)左旋多巴的治療水平。在約10-24小時(shí)期間釋放藥物并且因此釋放大量藥物裝入大腸中的延時(shí)或延長(zhǎng)釋放劑型對(duì)于遞送左旋多巴已經(jīng)不是有效的，因?yàn)樽笮喟秃苌傥兆源竽c。左旋多巴的簡(jiǎn)單腸溶衣劑型產(chǎn)生增加的胃腸副作用(惡心)但是并不改善吸收。已經(jīng)描述了采用可膨脹基質(zhì)(Geomatrix)遞送體系的左旋多巴/卡比多巴的緩釋劑型以在胃中保留藥物(Genta Jago產(chǎn)品許可信息，1997年6月)。然而，這個(gè)劑型被設(shè)計(jì)成與可商購(gòu)的SinemetCR劑型生物等效的并且因此不提供每天一次或兩次劑量給藥方案的理想目標(biāo)。已經(jīng)提出了左旋多巴的簡(jiǎn)單的酯前藥的使用以改善所述藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,017,607；4,826,875；4,873,263；4,771,073；4,663,349；4,311,706；日本專(zhuān)利號(hào)JP58024547；Juncos等，1987，Neurology，371242；和Cooper等，1987，J.Pharm.Pharmacol.，39627-635)。已經(jīng)描述了左旋多巴甲酯的口服劑型(Levomet，CHF 1301)(ChiesiPharmaceuticals)。與卡比多巴聯(lián)合施用時(shí)的左旋多巴乙酯(TV-1203)作為帕金森病的潛在療法正在臨床研究下(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,607,969)。已經(jīng)描述了羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧乙烯基聚合物的混合物中左旋多巴乙酯的持續(xù)的纖維素劑型(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,840,756)。然而，對(duì)于用卡比多巴預(yù)治療的健康成人的這個(gè)劑型的口服給藥產(chǎn)生血漿左旋多巴末期的半衰期僅為2hr，可以和SinemetCR的半衰期相比較。已經(jīng)描述了左旋多巴的新戊酯(NB-355)(歐洲專(zhuān)利號(hào)0 309827)。在NB-355的口服給藥之后，沒(méi)有觀察到左旋多巴的快速增加或消除并且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，而左旋多巴的水平低。已經(jīng)描述了使用左旋多巴酯前藥以提高所述藥物的直腸吸收的潛力(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。值得注意地，已經(jīng)顯示簡(jiǎn)單左旋多巴烷基酯的吸收在直腸吸收之后大于在口服給藥之后。(Fix等，Pharm.Res.，1989，6501-5；Fix等，Pharm.Res.，1990，4384-7)。這個(gè)效果歸因于相對(duì)于小腸的大腸中降低的酯酶豐度。因此，可以預(yù)期在緩釋劑型中左旋多巴前藥到大腸的選擇性遞送將為所述藥物提供更大的口腔生物利用度和延長(zhǎng)的接觸。已經(jīng)描述了一系列含有左旋多巴前藥的乙醇酸酯(Wermuth，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,134,991)。也已經(jīng)描述了促進(jìn)藥物進(jìn)入細(xì)胞和組織的左旋多巴的脂質(zhì)綴合物(Yatvin，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,827,819)。通過(guò)卡比多巴的聯(lián)合施用，左旋多巴半衰期延長(zhǎng)并且它的生物利用度增加。兩種藥物都具有小于約2小時(shí)的相對(duì)短的半衰期。左旋多巴持續(xù)遞送到體循環(huán)的任何方法將因此需要充分水平的卡比多巴以連續(xù)抑制左旋多巴的外周脫羧。為了避免左旋多巴和卡比多巴經(jīng)常(每天多于兩次)給藥的需要，最好是以持續(xù)方式同時(shí)遞送左旋多巴和卡比多巴(或其前藥)。已經(jīng)提出了，AADC抑制劑例如卡比多巴與左旋多巴的酯前藥的直腸聯(lián)合給藥將可以作為降低左旋多巴的代謝清除率的方法(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。然而，大鼠中的研究以前已經(jīng)指出直腸施用后的卡比多巴吸收差(Leppert等，1988，Pharm.Res.，5587-591)。因而，可以有效地通過(guò)胃腸道包括結(jié)腸吸收并且減少左旋多巴首過(guò)代謝的左旋多巴前藥的開(kāi)發(fā)是非常理想的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及能夠通過(guò)主動(dòng)的和/或被動(dòng)的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行穿過(guò)腸上皮的吸收的左旋多巴前藥。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及能夠通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)行穿過(guò)腸上皮的吸收的左旋多巴前藥，更具體而言涉及作為整個(gè)胃腸道中表達(dá)的有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物的左旋多巴前藥。人的胃腸道包括小腸和大腸。人的小腸是胃和大腸之間長(zhǎng)度約為20英尺的盤(pán)繞管。小腸被細(xì)分成十二指腸、空腸和回腸。大腸約為5英尺長(zhǎng)并且從回腸到肛門(mén)延伸。大腸被分成盲腸、結(jié)腸和直腸。結(jié)腸被分成四個(gè)部分包括上行的、橫向的、下行的和S形的頸曲。一般地，口腔攝取的化合物在胃中停留約1至6小時(shí)，在小腸中停留約2至7小時(shí)，和在結(jié)腸中停留約8至18小時(shí)。因而，化合物緩釋的最大時(shí)期發(fā)生在當(dāng)化合物通過(guò)結(jié)腸時(shí)。已知某些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)在整個(gè)胃腸道中表達(dá)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體指通過(guò)載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)或受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)而識(shí)別底物并且影響所述底物進(jìn)入細(xì)胞或者從細(xì)胞離去的膜結(jié)合蛋白質(zhì)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括直接或間接依賴(lài)于能量介導(dǎo)過(guò)程的分子穿過(guò)細(xì)胞膜的運(yùn)動(dòng)，例如由ATP水解或離子梯度驅(qū)動(dòng)的，其通過(guò)與特定轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)相互作用介導(dǎo)的促進(jìn)擴(kuò)散而發(fā)生，并且其通過(guò)調(diào)節(jié)溶質(zhì)通道而發(fā)生。例如，有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體如OCTN1和OCTN2在沿人結(jié)腸排列的上皮細(xì)胞中也在小腸中表達(dá)。因而，在所述化合物通過(guò)胃腸道的延長(zhǎng)時(shí)段中，作為一種或多種有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的左旋多巴前藥可以表現(xiàn)增加的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的吸收。左旋多巴前藥的增加的吸收并且特別是結(jié)腸吸收可以經(jīng)過(guò)延長(zhǎng)時(shí)段導(dǎo)致增加的所述化合物的全身生物利用度。全身生物利用度指經(jīng)過(guò)一段時(shí)間反映在積分的全身血液濃度中的對(duì)藥物或其活性代謝物的全身接觸的速率和程度，也稱(chēng)為“曲線(xiàn)下面積”。由某些實(shí)施方案預(yù)期的左旋多巴前藥之一是左旋多巴的羧基部分被掩蔽而形成羧基酯的前藥，其可以在體內(nèi)被裂解而釋放母體藥物(例如，左旋多巴)。任選地，左旋多巴的兒茶酚部分可以另外用前部分(promoiety)掩蔽，在羧基酯前部分裂解之前或之后裂解這些前部分。上述前藥中適合的兒茶酚保護(hù)部分可以通過(guò)?；蚱渌m當(dāng)方法官能化一個(gè)或多個(gè)酚式羥基而設(shè)計(jì)?？梢詫⑾鄳?yīng)的酯、碳酸酯、和(半)縮醛/(半)縮酮在體內(nèi)裂解而再生所述母體藥物的兒茶酚部分。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供至少一種式(I)的左旋多巴前藥 其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中Q選自-X-CO-、和-CO-X-；X選自-O-、和-NR6-；n是從2至4的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、鹵素(halo)、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；
R5選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；并且當(dāng)Q是-X-CO-時(shí)、R5還選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、和取代的環(huán)烷氧基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；R7選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9連同R8和R9連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；和R10選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；條件是式(I)的化合物不是從1，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇(1，3-dihexadecanoylpropane-1，2，3-triol)衍生的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供包含至少一種左旋多巴前藥的組合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物包含至少一種左旋多巴前藥，或者上述任一種的對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物，或者上述任一種的溶劑合物和上述任一種的藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑和/或輔藥。稀釋劑、載體、賦形劑和/或輔藥的選擇可以依賴(lài)于希望的給藥方式以及其它因素。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了治療帕金森病的方法。所述方法包含對(duì)需要這樣治療的患者聯(lián)合施用治療有效量的下列至少一種(i)至少一種左旋多巴前藥；(ii)至少一種左旋多巴前藥和至少一種脫羧酶抑制劑；(iii)至少一種左旋多巴前藥和至少一種脫羧酶抑制劑前藥；(iv)上述任一種的立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體；和(v)其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或上述任一種的溶劑合物。在某些實(shí)施方案中，利用緩釋的劑型將所述組合物施用給患者。在某些實(shí)施方案中，所述至少一種左旋多巴前藥可以從劑型例如口服劑型釋放，經(jīng)過(guò)充分時(shí)段而在患者血液中提供延長(zhǎng)的左旋多巴治療濃度使所述劑型的施用僅在每天一次或兩次的基礎(chǔ)上。在某些實(shí)施方案中左旋多巴前藥的口服給藥經(jīng)過(guò)至少4小時(shí)的時(shí)期、在某些實(shí)施方案中經(jīng)過(guò)至少8小時(shí)的時(shí)期、和在某些實(shí)施方案中經(jīng)過(guò)至少12小時(shí)的時(shí)期之后，所述至少一種左旋多巴前藥可以在患者的體循環(huán)中保持左旋多巴或左旋多巴前藥的治療的或預(yù)防性的血液濃度。類(lèi)似地，脫羧酶抑制劑(例如，卡比多巴、芐絲肼或其前藥)，當(dāng)與左旋多巴前藥給藥時(shí)，在所述劑型施用時(shí)可以從劑型或裝置立即釋放，經(jīng)過(guò)可達(dá)幾小時(shí)的時(shí)段例如在所述劑型施用之后16小時(shí)，大于75％的脫羧酶抑制劑釋放，或者與所述左旋多巴前藥的釋放同延釋放。供某些實(shí)施方案用的口服緩釋劑型可以采取任何形式，只要上面的釋放特征和藥物動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)是符合要求的。例如，所述劑型可以是以滲透劑型、釋放前藥的聚合物、釋放前藥的微小延時(shí)藥丸、釋放前藥的脂質(zhì)、釋放前藥的蠟和/或釋放前藥的珠的形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案對(duì)需要這樣治療的患者提供用于治療帕金森病的組合物。所述組合物包含治療有效量的下列至少一種(i)左旋多巴前藥；(ii)左旋多巴前藥和脫羧酶抑制劑；(iii)左旋多巴前藥和脫羧酶抑制劑前藥；(iv)上述任一種的立體異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體；和(v)其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或上述任一種的溶劑合物。在某些實(shí)施方案中，所述組合物還包含緩釋劑型。本發(fā)明的某些實(shí)施方案制造左旋多巴前藥的方法、包含至少一種左旋多巴前藥的組合物、使用左旋多巴前藥的方法、和使用包含至少一種治療帕金森病的左旋多巴前藥的組合物的方法。
具體實(shí)施方案定義
除非另外指出，表示說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的組分的量、反應(yīng)條件等的全部數(shù)字應(yīng)當(dāng)理解為在一切情況下由術(shù)語(yǔ)“約”修飾。因此，除非相反地指出，在下面的說(shuō)明書(shū)中和后附權(quán)利要求中闡明的數(shù)字參數(shù)是近似值，它可以取決于試圖獲得的性質(zhì)而變化。最低限度，并且不作為限制等效原則的應(yīng)用到所述權(quán)利要求范圍的嘗試，每一個(gè)數(shù)字參數(shù)應(yīng)當(dāng)至少按照?qǐng)?bào)道的有效數(shù)字并且通過(guò)適用普通舍入法來(lái)解釋。盡管陳述實(shí)施方案的寬范圍的數(shù)值域和參數(shù)是近似值，但是盡可能精確地報(bào)道具體實(shí)例中陳述的數(shù)值。然而，任何數(shù)值固有地含有由它們各自試驗(yàn)測(cè)量中確定的標(biāo)準(zhǔn)偏差而必要產(chǎn)生的某些誤差。就通過(guò)參考結(jié)合于此的出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)的定義與這個(gè)說(shuō)明書(shū)中陳述的定義不同來(lái)說(shuō)，這個(gè)說(shuō)明書(shū)中的定義支配全部說(shuō)明書(shū)，包括權(quán)利要求。通過(guò)參考結(jié)合于此的出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)中的未明確提供在這個(gè)說(shuō)明書(shū)中的任何其它定義只適用于通過(guò)參考結(jié)合于此的出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)中討論的實(shí)施方案?！盎衔铩敝赣蛇@里公開(kāi)的同屬式、這些同屬式的任何亞屬和在那些同屬或亞屬式內(nèi)的特定化合物構(gòu)成的化合物。所述化合物可以是由它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱(chēng)確定的特定種、亞屬或更大的屬。此外，化合物也可以包括這里所述的這樣的種、亞屬或?qū)俚娜〈蚋男?。?dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱(chēng)沖突時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)是所述化合物同一性的決定因素。所述化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵并且因此可以作為立體異構(gòu)體存在，例如雙鍵同分異構(gòu)體(即，幾何異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。因此，在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括圖解化合物的全部可能的對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純形式(例如，幾何純、對(duì)映異構(gòu)純或非對(duì)映異構(gòu)純)和對(duì)映異構(gòu)和立體異構(gòu)的混合物。此外，當(dāng)圖解所述化合物的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，星號(hào)指示所述部分結(jié)構(gòu)對(duì)所述分子其余部分結(jié)合的點(diǎn)。可以利用技術(shù)人員熟知的分離工藝或手性合成工藝將對(duì)映異構(gòu)和立體異構(gòu)的混合物拆分成它們成分的對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。“烷基”指通過(guò)從母體鏈烷、烯或炔的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子而衍生的飽和或不飽和的、支鏈的、直鏈的或環(huán)狀的一價(jià)烴基。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基類(lèi)例如乙烷基，乙烯基，乙炔基；丙基類(lèi)例如丙烷-1-基，丙烷-2-基，環(huán)丙烷-1-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁基類(lèi)例如丁烷-1-基，丁烷-2-基，2-甲基-丙烷-1-基，2-甲基-丙烷-2-基，環(huán)丁烷-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，環(huán)丁-1-烯-1-基，環(huán)丁-1-烯-3-基，環(huán)丁-1，3-二烯-1-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基；等。術(shù)語(yǔ)“烷基”特定地意欲包括具有任何飽和度或水平的基團(tuán)，即，具有全部碳-碳單鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)、具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)和具有碳-碳單、雙和三鍵混和的基團(tuán)。在意欲特定水平飽和的地方，使用表達(dá)“鏈烷基(alkanyl)”、“鏈烯基”、和“炔基”。在某些實(shí)施方案中，烷基包含1至20個(gè)碳原子。“鏈烷基”指通過(guò)從母體鏈烷的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子而衍生的飽和的支鏈的、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的鏈烷基包括，但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基類(lèi)例如丙烷-1-基，丙烷-2-基(異丙基)，環(huán)丙烷-1-基；丁烷基類(lèi)例如丁烷-1-基，丁烷-2-基(仲-丁基)，2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)，2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)，環(huán)丁烷-1-基；等?！版溝┗敝竿ㄟ^(guò)從母體烯的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子而衍生的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈的、直鏈或環(huán)狀烷基。所述基團(tuán)可以是所述雙鍵的順式或反式構(gòu)象。典型的鏈烯基包括，但不限于，乙烯基；丙烯基類(lèi)例如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基類(lèi)例如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，環(huán)丁-1-烯-1-基，環(huán)丁-1-烯-3-基，環(huán)丁-1，3-二烯-1-基；等?！叭不敝竿ㄟ^(guò)從母體炔的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子而衍生的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和的支鏈的、直鏈或環(huán)狀烷基。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基類(lèi)例如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁炔基類(lèi)例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基；等?！皝喭榛敝竿ㄟ^(guò)從母體烷、烯或炔的單個(gè)碳原子除去兩個(gè)氫原子而衍生的飽和的或不飽和的、支鏈的、直鏈或環(huán)狀二價(jià)烴基。典型的亞烷基包括，但不限于，亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、亞丁基等。“?；敝?C(O)R基，其中R是如這里所定義的氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實(shí)例包括，但不限于，甲酰基、乙?；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基等?！巴檠趸敝?OR基團(tuán)，其中R表示如這里定義的烷基或環(huán)烷基。代表性實(shí)例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等?！胺蓟敝竿ㄟ^(guò)從母體芳族環(huán)系的單個(gè)碳原子除去一個(gè)氫原子而衍生的一價(jià)芳族烴基。典型的芳基包括，但不限于，從醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、甘菊環(huán)、苯、 、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己烯(hexalene)、不對(duì)稱(chēng)引達(dá)省(as-indacene)、對(duì)稱(chēng)引達(dá)省s-indacene、1，2-二氫化茚、茚、萘、辛烯(octacene)、并八苯(octaphene)、艾氏劑(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、苝、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、三萘(trinaphthalene)等衍生的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，芳基包含6至20個(gè)碳原子。“亞芳基”指通過(guò)從母體芳族環(huán)系除去兩個(gè)氫原子衍生的二價(jià)芳族烴基?！胺蓟榛敝钙渲薪Y(jié)合到碳原子的氫原子之一用芳基替代的無(wú)環(huán)烷基，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。典型的芳基烷基包括，但不限于，芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在意指具體烷基部分的地方，使用術(shù)語(yǔ)芳基鏈烷基、芳基鏈烯基、和/或芳基炔基。在某些實(shí)施方案中，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，例如，所述芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分是(C1-C10)并且所述芳基部分是(C5-C20)?！胺蓟鶃喭榛敝钙渲薪Y(jié)合到碳原子的氫原子之一用芳基替代的二價(jià)無(wú)環(huán)烷基，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子?！胺蓟檠趸敝?O-芳基烷基，其中芳基烷基如這里所定義?！扒杌敝?CN基?！碍h(huán)烷基”指飽和或不飽和的環(huán)烷基。在意指具體飽和水平的地方，使用術(shù)語(yǔ)“環(huán)鏈烷基”或“環(huán)鏈烯基”。典型的環(huán)烷基包括，但不限于，從環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述環(huán)烷基是(C3-C10)環(huán)烷基，或者在某些實(shí)施方案中是(C3-C6)環(huán)烷基?！碍h(huán)雜烷基”指飽和或不飽和的環(huán)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何締合的氫原子)用相同或不同的雜原子獨(dú)立替代。替代所述碳原子的典型雜原子包括，但不限于，N、P、O、S、和Si。在意指具體飽和水平的地方，使用術(shù)語(yǔ)“環(huán)雜鏈烷基”或“環(huán)雜鏈烯基”。典型的環(huán)雜烷基包括，但不限于，從環(huán)氧化物類(lèi)、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等衍生的基團(tuán)?！皬?，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的式(I)的化合物”指下列結(jié)構(gòu)式部分
“鹵素”指氟、氯、溴、或碘?！半s烷氧基”指-O-雜烷基，其中雜烷基如這里所定義?！半s烷基、雜鏈烷基、雜鏈烯基、雜炔基”分別指烷基、鏈烷基、鏈烯基、和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和任何締合的氫原子)各自獨(dú)立地用相同或不同的雜原子基團(tuán)替代。典型的雜原子基團(tuán)包括，但不限于，-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR’、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’是氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基或取代的芳基。“雜芳基”指通過(guò)從母體雜芳族環(huán)狀系統(tǒng)的單個(gè)原子除去一個(gè)氫原子而衍生的一價(jià)雜芳族基團(tuán)。典型的雜芳基包括，但不限于，從吖啶、砷雜茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色原烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氮雜萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等衍生的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，雜芳基是5-20元的雜芳基，并且在其它實(shí)施方案中是5-10元的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，雜芳基是從噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑、和吡嗪衍生的那些。“雜芳氧基羰基”指-C(O)-OR基，其中R是如這里定義的雜芳基?！半s芳基烷基”指無(wú)環(huán)烷基，其中將結(jié)合到碳原子的氫原子之一用雜芳基替代，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。在意指具體的烷基部分的地方，使用術(shù)語(yǔ)雜芳基鏈烷基、雜芳基鏈烯基、和/或雜芳基炔基。在某些實(shí)施方案中，雜芳基烷基是6-30元的雜芳基烷基，例如，雜芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分是1-10元并且雜芳基部分是5-20-元雜芳基?！半x去基團(tuán)”具有在合成有機(jī)化學(xué)中按照慣例與之相關(guān)的含義，即，能夠被親核體替代的原子或基團(tuán)并且包括鹵素(例如氯、溴、和碘)，酰氧基(例如，乙酰氧基、和苯甲酰氧基)，甲磺?；?，甲苯磺酰基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥氨基等。“藥學(xué)上可接受的”指由美國(guó)聯(lián)邦政府或州政府批準(zhǔn)或可批準(zhǔn)的或者登記在美國(guó)藥典或其它一般公認(rèn)的藥典中用于動(dòng)物更特別是用于人。“藥學(xué)上可接受的鹽”指藥學(xué)上可接受的并且具有理想的母體化合物的藥理活性的化合物的鹽。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽類(lèi)，用無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者用有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代；或者被含有有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二環(huán)己基胺等的配位時(shí)形成的鹽?！八帉W(xué)上可接受的媒介物(vehicle)”指稀釋劑、輔藥、賦形劑或載體，用其將化合物施用。“延長(zhǎng)釋放”指提供化合物或組合物的延時(shí)的、延緩一段時(shí)間的、連續(xù)的、不連續(xù)的、或持續(xù)的釋放的劑型?！盎颊摺卑ú溉閯?dòng)物和人。術(shù)語(yǔ)“人”和“患者”在這里是可交換使用的?！扒八帯敝感枰环N或多種轉(zhuǎn)化例如在患者體內(nèi)引起所述活性藥物形成的前藥代謝的藥物分子衍生物。前藥在轉(zhuǎn)變成母體藥物之前可以(雖然不必要)是藥理學(xué)無(wú)活性的?！扒安糠帧敝腹矁r(jià)結(jié)合到活性分子的基團(tuán)，所述活性分子在體內(nèi)通過(guò)酶促的或非酶促的方法是潛在可裂的。前部分可以是，例如，用于掩蔽官能團(tuán)的保護(hù)基、作為一種或多種主動(dòng)或被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制底物的基團(tuán)、或例如作為對(duì)分子賦予或提高某種性質(zhì)如溶解度的基團(tuán)?！氨Ｗo(hù)基”指當(dāng)在分子中結(jié)合到反應(yīng)基時(shí)掩蔽、減少或阻止那個(gè)反應(yīng)性的一類(lèi)原子?？梢栽贕reen等，“Protective Groups in OrganicChemistry，”(Wiley，2nded.1991)和Harrison等，“Compendium of SyntheticOrganic Methods，”Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)中發(fā)現(xiàn)保護(hù)基的實(shí)例。代表性的氨基保護(hù)基包括，但不限于，甲?；⒁阴；?、三氟乙酰基、芐基、芐氧基羰基(“CBZ”)、叔-丁氧羰基(“Boc”)、三甲代甲硅烷基1(“TMS”)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜蘆基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羥基保護(hù)基包括，但不限于，其中羥基或者是?；幕蛘呤峭榛哪切├缙S基，和三苯甲基醚還有烷基醚，四氫吡喃醚，三烷基甲硅烷基醚，和烯丙醚?！叭〈摹敝钙渲杏孟嗤虿煌〈髯元?dú)立替代一個(gè)或多個(gè)氫原子的基團(tuán)。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R33、-O-、＝O、-OR33、-SR33、-S-、＝S、-NR33R34、＝NR33、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-OS(O2)O-、-OS(O)2R33、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR33)(O-)、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34和-C(NR33)NR33R34，其中每一個(gè)X獨(dú)立地是鹵素；每一個(gè)R33和R34獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、-NR35R36、-C(O)R35或-S(O)2R35或任選R33和R34與R33和R34連接的原子一起形成環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；并且R35和R36獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。在某些實(shí)施方案中，取代基選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。在某些實(shí)施方案中，取代基選自鹵素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基。任何疾病或病癥的“治療(Treating)”或“治療(treatment)”指阻止或改善疾病或病癥，減少得疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少疾病或病癥或所述疾病或病癥的至少一種臨床癥狀的發(fā)展，或者減少發(fā)展疾病或病癥或所述疾病或病癥的至少一種臨床癥狀的風(fēng)險(xiǎn)?！爸委?Treating)”或“治療(treatment)”也指抑制或者身體上(例如，可辨別癥狀的穩(wěn)定)、生理上(例如，身體參數(shù)的穩(wěn)定)或者二者的疾病或病癥，并且抑制至少一種對(duì)于患者不是可辨別的身體參數(shù)。此外，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指在可能易受或易患疾病或病癥的患者中延遲所述疾病或病癥或者至少其癥狀的發(fā)作，即使那個(gè)患者還沒(méi)有經(jīng)歷或顯示所述疾病或病癥的癥狀?！爸委熡行Я俊敝府?dāng)施用的患者用于治療疾病或病癥時(shí)足以影響對(duì)疾病或病癥的這種治療的化合物的量。“治療有效量”將依賴(lài)于所述化合物、疾病或病癥和它的嚴(yán)重性和所要治療患者的年齡和體重而變化。除非由上下文清楚指出，“裂解”指化學(xué)鍵的破裂并且不限于化學(xué)的或酶促的反應(yīng)或機(jī)理?，F(xiàn)在將詳細(xì)地提及某些實(shí)施方案。
化合物
化合物包括前部分已經(jīng)連接的左旋多巴前藥。在某些實(shí)施方案中，化合物包括式(I)的左旋多巴衍生物 其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中Q選自-X-CO-、和-CO-X-；X選自-O-、和-NR6-；n是從2至4的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、鹵素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；R5選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；并且當(dāng)Q是-X-CO-時(shí)、R5還選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、和取代的環(huán)烷氧基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；R7選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9連同結(jié)合到R16和R17的碳原子形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；和R10選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；條件是式(I)的化合物不是從1，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，Q是-X-CO-。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，其中Q是-X-CO-，X是O。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，其中Q是-X-CO-，X是-NR6-。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，Q是-CO-X-。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，其中Q是-CO-X，X是O。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，其中Q是-CO-X，X是-NR6-。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1-6烷基、和取代的C1-6烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R5選自鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、芳基鏈烯基、取代的芳基鏈烯基、環(huán)鏈烷基、取代的環(huán)鏈烷基、環(huán)雜鏈烷基、取代的環(huán)雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、苯乙基、和苯乙烯基，其中任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基或苯乙烯基的芳環(huán)。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R5選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R5選自C5-8芳基，和用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的C5-8芳基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R5選自用鹵素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基取代的苯基和吡啶基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環(huán)鏈烷基、取代的環(huán)鏈烷基、環(huán)雜鏈烷基、取代的環(huán)雜鏈烷基、鹵素、雜鏈烷基、取代的雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和芐基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和苯基，其中任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代苯基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1-4烷基、和取代的C1-4烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R1和R2各自是氫。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R6選自氫和C1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，R6是氫，并且在某些實(shí)施方案中，R6是甲基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地選自氫、-C(O)OR7、和-C(O)R7。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R7選自鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)鏈烷基、取代的環(huán)鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。在某些實(shí)施方案中，R7選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和芐基，其中任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基的芳環(huán)。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R7選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。在某些實(shí)施方案中，R7選自C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。在某些實(shí)施方案中，R7選自苯基、吡啶基、呋喃基、和噻吩基，任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代其芳族環(huán)。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R3和R4獨(dú)立地選自氫和-(CR8R9)OC(O)R10。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R10選自氫、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C1-15烷氧基、和取代的C1-15烷氧基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，R8和R9獨(dú)立地選自氫、C1-16烷基、取代的C1-16烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。在某些其它實(shí)施方案中，化合物包括式(II)的左旋多巴前藥
其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中n是2至4的整數(shù)，R1選自氫、直鏈C1-3烷基、和支鏈C1-3烷基，并且R5選自苯基、和其中用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。式(II)化合物的某些實(shí)施方案具有下列結(jié)構(gòu)其中R11選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。在式I化合物的某些實(shí)施方案中，所述化合物選自
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；和其藥學(xué)上可接受的鹽。在上述化合物的某些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
某些化合物的合成可以通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的方法準(zhǔn)備左旋多巴前藥的實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中可以利用下列一般方法和程序從容易獲得的原材料制備所述化合物。應(yīng)當(dāng)理解，在給出典型的或優(yōu)選工藝條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力)的地方，除非另外表明，也可以使用其它工藝條件。優(yōu)化的反應(yīng)條件可以隨所用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但是這樣的條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)的優(yōu)化程序確定。另外，常規(guī)的保護(hù)基可以用于防止某些官能團(tuán)進(jìn)行不希望的反應(yīng)，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。對(duì)于多種官能團(tuán)的適合保護(hù)基還有用于保護(hù)和去保護(hù)特定官能團(tuán)的適合條件在本領(lǐng)域中是熟知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis和其中引用的參考文獻(xiàn)中描述了許多保護(hù)基。此外，在某些實(shí)施方案中，左旋多巴前藥可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，可以將這樣的化合物制備或分離成為純立體異構(gòu)體，即，成為單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或成為立體異構(gòu)體-富集的混合物。除非另外指出，將全部這樣的立體異構(gòu)體(和富集的混合物)包括在所述實(shí)施方案的范圍內(nèi)?？梢岳?，例如，本領(lǐng)域中熟知的旋光原材料或立體選擇性反應(yīng)物制備純立體異構(gòu)體(或富集的混合物)。備選地，可以利用例如手性柱色譜法、手性拆分劑等分離這樣的化合物的外消旋混合物。在某些實(shí)施方案中，可以通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的方法制備左旋多巴前藥(見(jiàn)Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，1999，和其中引用的參考文獻(xiàn)；Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，John Wiley & Sons，Second Edition，1999；March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，F(xiàn)ourth Edition，1992；Smith，Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1994；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,966,915；美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,462,933。這些參考文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)參考結(jié)合于此。在Gallop等美國(guó)專(zhuān)利公布US 2002/0099041和Gallop等國(guó)際公布WO 02/28882中可以找到一些制備方法?？梢匀缦旅娣桨?中所圖解制備式I的化合物。將Boc-保護(hù)的左旋多巴(2)和式(3)的鹵化物在適當(dāng)?shù)膲A例如堿金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽存在下反應(yīng)，接著是所述Boc保護(hù)基在酸性條件下水解而提供式(I)的化合物。
方案1 備選地，將適當(dāng)保護(hù)的左旋多巴衍生物(4)與醇(5)在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下反應(yīng)(方案2)接著是除去所述保護(hù)基而提供式(I)的化合物。
方案2 如方案3所示，在相轉(zhuǎn)移試劑例如在適當(dāng)溶劑(例如，乙腈、甲苯等)中的溴化四丁基銨的存在下，在適當(dāng)升高的溫度例如50℃下，式(6)的環(huán)氧化物可以與式(7)的酸反應(yīng)而提供式(8)的醇、式(5)的化合物，其中Q是-X-C(O)并且X是O。
方案3 備選地，可以將羥基胺HO(CR1R2)nNHR6(11)與式(7)的酸偶聯(lián)而提供式(5)的化合物，其中Q是-XC(O)并且X是-NR6-。備選地，可以將式(9)的二醇轉(zhuǎn)變成式(10)的化合物，將其進(jìn)一步與式(4)的左旋多巴衍生物偶聯(lián)而提供式(11)的甲硅烷基醚。將式(11)的甲硅烷基醚與氟化氫反應(yīng)而提供式(12)的醇。將式(12)的醇與式(7)的酸在適當(dāng)條件(例如，DCC/DMAP/DCM)下偶聯(lián)接著在上述條件下除去保護(hù)基而提供式I的化合物(方案4)。
方案4 隨著適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)官能度的操作和保護(hù)，通過(guò)類(lèi)似于上述那些和實(shí)驗(yàn)部分中的方法實(shí)現(xiàn)其余式(I)化合物的合成。
某些化合物的治療使用根據(jù)某些實(shí)施方案，左旋多巴前藥是多巴胺的前體。因而，可以將式(I)的左旋多巴前藥施用到患者例如人以治療帕金森病。在某些實(shí)施方案中，可以將至少一種左旋多巴前藥與可以充當(dāng)防護(hù)劑以抑制或防止左旋多巴前藥和/或左旋多巴代謝物過(guò)早脫羧的另一種治療劑或藥物如脫羧酶抑制劑或其前藥聯(lián)合施用。左旋多巴前藥可以來(lái)自與所述脫羧酶抑制劑相同的劑型或者形成不同的劑型而遞送。所述左旋多巴前藥可以在脫羧酶抑制劑施用的同時(shí)、之前或之后施用。可以將所述左旋多巴前藥連同脫羧酶抑制劑或脫羧酶抑制劑前藥或衍生物施用到患者例如人以治療帕金森病。包含至少一種左旋多巴前藥連同至少一種脫羧酶抑制劑或至少一種脫羧酶抑制劑前藥或衍生物的化合物和組合物的某些實(shí)施方案可以有利地用在人用藥品中。如這里所公開(kāi)，在某些實(shí)施方案中，所述化合物和組合物對(duì)帕金森病的治療有用。當(dāng)用于治療帕金森病時(shí)，可以將左旋多巴前藥與脫羧酶抑制劑例如卡比多巴和/或卡比多巴前藥、或芐絲肼和/或芐絲肼前藥組合施用或應(yīng)用。另外，通過(guò)另一種制藥活性劑例如兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑可以進(jìn)一步提高上述組合的治療效果。此外，在某些實(shí)施方案中，可以將所述左旋多巴前藥連同(i)脫羧酶抑制劑例如卡比多巴、芐絲肼或其前藥和(ii)制藥活性劑例如兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑或其前藥一起施用給患者例如人以治療帕金森病。這里公開(kāi)的左旋多巴前藥特別適于口服給藥，盡管它們也可以通過(guò)任何其它常規(guī)途徑施用，例如諸如，注射、輸注、吸入、透皮、通過(guò)上皮或粘膜(例如，口腔、直腸和/或腸粘膜)的吸收。在某些實(shí)施方案中，所述化合物和/或組合物在體內(nèi)施用到患者時(shí)提供左旋多巴和左旋多巴前藥。通常認(rèn)為左旋多巴前藥的前部分或多個(gè)前部分可被化學(xué)和/或酶法裂解。一種或多種酶，例如存在于哺乳動(dòng)物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其它適合的組織中的膽固醇酯酶類(lèi)可以酶法裂解所述化合物和/或組合物的前部分或多個(gè)前部分。裂解的機(jī)理對(duì)于實(shí)施方案不是重要的。可以將所述化合物和/或組合物的某些實(shí)施方案的前部分或多個(gè)前部分設(shè)計(jì)成在通過(guò)胃腸道吸收之后例如在哺乳動(dòng)物的腸組織、血液、肝或其它適合的組織中裂解。在這個(gè)情形中，可以通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸、被動(dòng)擴(kuò)散或同時(shí)通過(guò)主動(dòng)和被動(dòng)過(guò)程將左旋多巴前藥從小腸或大腸吸收到體循環(huán)中。在某些實(shí)施方案中，通過(guò)在整個(gè)胃腸道包括小腸和結(jié)腸表達(dá)的有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將左旋多巴前藥主動(dòng)地轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)過(guò)腸內(nèi)皮?？梢詫⒆笮喟颓八幍哪承┗衔锖?或組合物作為緩釋系統(tǒng)施用。在某些實(shí)施方案中，可以通過(guò)口服緩釋給藥遞送所述化合物。在一些實(shí)施方案中，所述化合物可以每天兩次，在某些實(shí)施方案中，每天一次，并且在某些實(shí)施方案中以大于每天一次的時(shí)間間隔施用。在通過(guò)口服途徑的某些實(shí)施方案中，通過(guò)一種或多種左旋多巴前藥連同脫羧酶抑制劑例如卡比多巴或卡比多巴的前藥一起施用到需要所述治療的哺乳動(dòng)物受試者，某些左旋多巴前藥在治療帕金森病中是有用的。在體重70kg的人受試者中，可以以每天10mg至10g的左旋多巴當(dāng)量的劑量將左旋多巴前藥施用，并且在某些實(shí)施方案中，左旋多巴的當(dāng)量在每天100mg至3g的范圍內(nèi)?；跀?shù)種因素例如受治療者的體重和/或條件、要施用的脫羧酶抑制劑或脫羧酶抑制劑前藥的劑量、帕金森病的嚴(yán)重性、和副作用的發(fā)生、給藥方式和處方醫(yī)生的判斷，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以調(diào)整所述劑量。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以確定劑量范圍。在用于人之前，為了理想的治療或預(yù)防活性，可以在體外和體內(nèi)測(cè)定所述左旋多巴前藥。例如，體外測(cè)定可以用于確定特定左旋多巴前藥的施用是否是包括有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體例如OCTN1和OCTN2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。在Zerangue等美國(guó)申請(qǐng)公布2003/0158254公開(kāi)了某些可應(yīng)用于分析特定左旋多巴前藥充當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物能力的測(cè)定方法的實(shí)例。也可以將體外測(cè)定用于確定特定的左旋多巴前藥是否是治療上有效的。也可以利用動(dòng)物模型體系證明左旋多巴前藥是有效的。在某些實(shí)施方案中，治療有效劑量的左旋多巴前藥可以在不引起實(shí)質(zhì)毒性的情況下提供治療利益?？梢岳脴?biāo)準(zhǔn)的制藥程序確定并且由技術(shù)人員確定左旋多巴前藥的毒性。在毒性的和治療的效果之間的劑量比是治療指數(shù)。某些左旋多巴前藥可以在治療疾病或病癥例如帕金森病中表現(xiàn)特別高的治療指數(shù)。左旋多巴前藥的劑量可以在包括治療有效量的具有很少或無(wú)毒的左旋多巴前藥循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。除了使用包含本說(shuō)明書(shū)的用于治療帕金森病的左旋多巴前藥和組合物之外，在某些實(shí)施方案中本說(shuō)明書(shū)的前藥和組合物對(duì)治療其它多巴胺-相關(guān)疾病也是有用的。多巴胺-相關(guān)疾病的特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不足的或過(guò)多的多巴胺能的活性。其它多巴胺-相關(guān)疾病的實(shí)例包括，但不限于，情感障礙例如抑郁癥和注意缺陷障礙，精神病癥癥例如精神分裂癥和躁郁癥，認(rèn)知損傷病癥，運(yùn)動(dòng)病癥例如不安腿綜合征(restless legssyndrome)，間歇性跛行(periodic limb movement disorders)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，高血壓，亨廷頓病(Huntington’s disease)，和圖雷特綜合征(Tourette’ssyndrome)，成癮性病癥(addictive disorders)，充血性心力衰竭，和過(guò)多的白天困倦。對(duì)于這些疾病的治療，可以將左旋多巴前藥與另外的活性劑聯(lián)合施用。用于治療多巴胺-相關(guān)疾病的治療上有效的劑量可以通過(guò)這里公開(kāi)的用于治療帕金森病的方法和通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法確定。
某些化合物的劑型在一些實(shí)施方案中，可以將左旋多巴前藥結(jié)合到要口服的藥物組合物中。這樣的藥物組合物的口服可以導(dǎo)致貫穿腸的左旋多巴前藥的攝取并進(jìn)入到體循環(huán)中。這樣的組合物可以以制藥領(lǐng)域熟知的方式制備并且包含至少一種左旋多巴前藥。本發(fā)明的組合物可以包括治療有效量的至少一種左旋多巴前藥，在一些實(shí)施方案中，以純化的形式連同脫羧酶抑制劑例如卡比多巴、芐絲肼或其前藥、和適合量的藥學(xué)上可接受的媒介物一起，以便對(duì)患者提供適當(dāng)形式的給藥。某些實(shí)施方案也包括包含至少一種與藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、稀釋劑和/或輔藥締合的左旋多巴前藥作為活性組分的組合物。在形成所述組合物中，可以將所述活性組分與賦形劑混合，用稀釋劑稀釋或封閉在載體中，它可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式。當(dāng)賦形劑作為溶劑時(shí)，它可以是作為有效組分的媒介物、載體或介質(zhì)的固體、半固體、或液體原料。因而，所述組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、和糖漿劑的形式，例如，含有高達(dá)90重量％的活性化合物，例如，利用軟和硬明膠膠囊。在制備組合物中，在與其它組分組合之前研磨所述活性化合物以提供適當(dāng)粒子大小可以是有用的。例如，如果所述活性化合物基本是不可溶的，可以將活性化合物研磨成小于200目的粒子大小。如果活性化合物基本上是水溶的，那么可以通過(guò)研磨調(diào)整活性化合物的粒子大小而在所述劑型中提供基本均勻的分布，例如，約40目。適合的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素。所述組合物可以另外包括潤(rùn)滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、和礦物油，濕潤(rùn)劑，乳化和懸浮劑，防腐劑例如甲基-和丙基苯甲酸酯，甜味劑，pH調(diào)節(jié)和緩沖劑，毒性調(diào)節(jié)劑，芳香劑等。可以配制所述組合物以便通過(guò)采用本領(lǐng)域中已知的程序施用到患者之后提供所述活性組分快速、持續(xù)或延時(shí)的釋放?？梢詫⒔M合物配制在單位劑型中，每一劑量包含從10mg至10g范圍內(nèi)的左旋多巴當(dāng)量。“單位劑型”指適合作為用于人和其它哺乳動(dòng)物的單一劑量的物理上離散單元，每一個(gè)單元含有經(jīng)計(jì)算而產(chǎn)生理想治療效果的預(yù)定量的活性原料，其與適合的制藥賦形劑、溶劑、載體和/或輔藥締合?？梢砸灾委熡行Я繉⒆笮喟颓八幨┯?。然而，應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)際施用的化合物的量將由醫(yī)生根據(jù)相應(yīng)的情況確定，包括要治療的疾病，選擇的施用路線(xiàn)，實(shí)際施用的化合物，個(gè)別患者的年齡、體重、和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重性，等。對(duì)于制備固體組合物例如片劑，可以將主要活性組分與藥物賦形劑、溶劑、載體和/或輔藥混合以形成含有含所述左旋多巴前藥的均一混合物的固體預(yù)制劑組合物(preformulation composition)。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物為均一的時(shí)，意思是所述前藥均勻分散在全部組合物中以便可以容易地將所述組合物細(xì)分成同樣有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊。然后可以將這個(gè)固體預(yù)制劑細(xì)分成這里所描述類(lèi)型的單位劑型，例如，從10mg至10g范圍內(nèi)的左旋多巴當(dāng)量?？梢詫笮喟颓八幍钠瑒┖屯鑴┩繉踊蛄硗馀渲埔蕴峁┚哂芯忈寖?yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者是以封套和/或封閉前者的形式。兩種成分可以被腸溶層(entericlayer)分開(kāi)。所述腸溶層可以用來(lái)抵抗胃中的崩解并使內(nèi)部成分完整地進(jìn)入十二指腸，或延遲釋放。可以將多種材料用于這樣的腸溶層或腸衣。例如，這樣的材料包括許多聚合的酸和聚合的酸與這樣的原料如紫膠、十六烷醇、和乙酸纖維素的混合物。其中可以結(jié)合包含左旋多巴前藥的組合物用于口服或通過(guò)注射給藥的液體形式包括水溶液的適宜加味的糖漿劑、水或油的懸浮液、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油加味的乳液還有酏劑和類(lèi)似的藥物媒介物。
緩釋口服劑型可以用口服時(shí)可以適于提供左旋多巴前藥緩釋的許多不同劑型實(shí)施某些左旋多巴前藥。在某些實(shí)施方案中，所述劑型可以包含超過(guò)幾小時(shí)的延長(zhǎng)時(shí)期溶解或擴(kuò)散緩釋所述前藥的珠，在一些實(shí)施方案中，超過(guò)至少4小時(shí)的時(shí)期，在一些實(shí)施方案中，超過(guò)至少8小時(shí)的時(shí)期，超過(guò)至少12小時(shí)的時(shí)期，超過(guò)至少24小時(shí)的時(shí)期，并且在其它實(shí)施方案中，超過(guò)多于24小時(shí)的時(shí)期。前藥-釋放珠可以具有中心組合物或包含前藥和藥學(xué)上可接受媒介物的核心，包括任選的潤(rùn)滑劑、抗氧化劑和緩沖液。在Lu，Int.J.Pharm.，1994，112，117-124；Pharmaceutical Sciences by Remington，14thed，pp.1626-1628(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.，1968，57，1825-1835；和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,083,949中公開(kāi)了適合的定時(shí)釋放珠。在Pharmaceutical Sciences byRemington，17thEd，Ch.90，pp.1603-1625(1985)中公開(kāi)了適合的片劑。在某些實(shí)施方案中，可以使用口服緩釋泵(見(jiàn)Langer，1990，Science，2491527-1533；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，14201；Saudek et al.，1989，N.Engl.J.Med.，321574)。在某些實(shí)施方案中，可以將聚合物原料用于緩釋遞送例如在“Medical Applications of Controlled Release，”Langer和Wise(eds.)，CRCPress，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability，”DrugProduct Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.，2361；Levy等，1985，Science，228190；During et al.，1989，Ann.Neurol.，25351；和Howard等，1989，J.Neurosurg.，71105中所描述。在某些實(shí)施方案中，可以將腸溶衣制劑用于口服緩釋給藥。在某些實(shí)施方案中，包衣材料包括具有pH-依賴(lài)溶解度的聚合物(即，pH-控釋)，具有低的或pH-依賴(lài)的溶脹、溶解或磨蝕速率的聚合物(即，時(shí)間-控釋)，可以被酶降解的聚合物(即，酶-控釋)和形成可被壓力增加而破壞的堅(jiān)固層的聚合物(即，壓力-控釋)。在某些實(shí)施方案中，可以將藥物-釋放的脂質(zhì)基質(zhì)或前藥-釋放的蠟用于口服緩釋給藥。在某些實(shí)施方案中，可以將控釋系統(tǒng)放置在臨近所述左旋多巴前藥的目標(biāo)處，因而只獲得一小部分的系統(tǒng)劑量(見(jiàn)Goodson，在“MedicalApplications of Controlled Release，”中，如上，vol.2，pp.115-138(1984))。也可以使用在Langer，1990，Science，2491527-1533中討論的其它控釋系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案中，劑型可以包含涂覆在聚合物基質(zhì)上的左旋多巴前藥。所述聚合物可以是易蝕的、或不易蝕的聚合物。例如，在Rosoff，Controlled Release of Drugs，Chap.2，pp.53-95(1989)；和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,811,444；3,962,414；4,066,747；4,070,347；4,079,038；和4,093,709中描述了代表性的生物可降解聚合物。在某些實(shí)施方案中，劑型可以包含裝載到聚合物中的左旋多巴前藥，所述聚合物由通過(guò)聚合物的擴(kuò)散、或者由通過(guò)空隙的流動(dòng)或者由聚合物基體的破裂釋放所述前藥，例如，在Coleman等，Polymers，1990，31，1187-1231；Roerdink等，Drug Carrier Systems，1989，9，57-100；Leong等，Adv.Drug Delivery Rev.，1987，1，199-233；Roff等，Handbook of CommonPolymers，1971，CRC Press；和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,992,518中所描述。在某些實(shí)施方案中，可以將滲透遞送系統(tǒng)用于口服緩釋給藥(見(jiàn)Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26695-708)。不論所用的緩釋口服劑型的具體形式，可以經(jīng)過(guò)足夠的時(shí)期從所述劑型釋放左旋多巴前藥，例如，口服劑型，以在患者血液中提供左旋多巴的延長(zhǎng)治療濃度，使所述劑型的給藥可以在每天僅一次或兩次的基礎(chǔ)上。在某些實(shí)施方案中，在口服給藥左旋多巴前藥之后，經(jīng)過(guò)至少4小時(shí)的時(shí)期，所述左旋多巴前藥可以在患者體循環(huán)中保持左旋多巴或左旋多巴前藥的治療或預(yù)防性的血液濃度，在某些實(shí)施方案中，經(jīng)過(guò)至少8小時(shí)的時(shí)期，并且在某些實(shí)施方案中，經(jīng)過(guò)至少12小時(shí)的時(shí)期?？梢詫⑺鼋M合物施用用于預(yù)防的和/或治療的處理。治療量是足以治療疾病狀態(tài)或癥狀，或另外無(wú)論以任何方式預(yù)防、阻止、延遲或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展或任何其它不合意的癥狀的量。在預(yù)防的應(yīng)用中，將組合物施用到易受特定疾病或傳染影響或否則處于特定疾病或傳染風(fēng)險(xiǎn)下的患者。因此，預(yù)防有效量是足以預(yù)防、阻止或延遲疾病狀態(tài)或其癥狀的量。包含在組合物中的至少一種化合物的精確量可以依賴(lài)于患者的健康狀態(tài)和重量。可以根據(jù)數(shù)個(gè)非常確實(shí)的治療方案確定藥物組合物的適當(dāng)劑量。例如，可以將動(dòng)物研究如利用小鼠或大鼠的研究用于確定藥物化合物的適當(dāng)劑量?？梢詫?lái)自動(dòng)物研究的結(jié)果外推以確定在其它物種例如諸如人中使用的劑量。在某些實(shí)施方案中，可以將所述劑型每天施用兩次，在一些實(shí)施方案中每天一次，并且在一些實(shí)施方案中以更長(zhǎng)的時(shí)間間隔施用。某些實(shí)施方案可以根據(jù)下列實(shí)施例進(jìn)一步限定，這些實(shí)施例詳細(xì)描述了包含至少一種左旋多巴前藥的化合物和組合物的制備和使用包含至少一種左旋多巴前藥的化合物和組合物的測(cè)定法。在不背離所述實(shí)施方案的條件下可以實(shí)施許多對(duì)于原料和方法的修改，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例提供下列合成的和生物的實(shí)施例以闡明某些實(shí)施方案而不將其解釋為以任何方式限制所述范圍。除非另外表明，全部溫度是攝氏度。在下面的實(shí)施例中，下列縮寫(xiě)具有下列含義。如果未定義縮寫(xiě)，則它具有一般公認(rèn)的含義。Boc＝叔-丁氧羰基DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺DCM＝二氯甲烷DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶EDTA＝乙二胺四乙酸g＝克hr＝小時(shí)HPLC＝高壓液相色譜L＝升LC/MS＝液相色譜/質(zhì)譜M＝摩爾mg＝毫克min＝分鐘mL＝毫升mmol＝毫摩爾Pd-C＝活性炭上的鈀THF＝四氫呋喃μg＝微克μL＝微升μM＝微摩爾實(shí)施例12(S)-氨基-3-(3，4-二羥苯基)-丙酸1(R)-和1(S)-環(huán)己氧基羰基乙酯在0℃向二氯甲烷中的環(huán)己醇(10.9g，10.9mmol)、吡啶(8.62g，10.9mmol)的混合物加入2-溴丙酰氯(18.53g，10.9mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌1hr。將產(chǎn)物分配在己烷和10％檸檬酸之間。將有機(jī)相分離、通過(guò)MgSO4干燥并濃縮而產(chǎn)生2-溴-丙酸環(huán)己酯，在不進(jìn)一步純化的條件下將其用在下面的反應(yīng)中。向丙酮中的化合物Boc-DOPA(297mg，1mmol)和碳酸氫銫(194mg，1mmol)的懸浮液加入2-溴-丙酸環(huán)己酯(235mg，1mmol)并且在55℃下將得到的混合物攪拌40小時(shí)。在除去溶劑后，將殘余物在乙酸乙酯和10％檸檬酸之間分配。將有機(jī)相分離、通過(guò)MgSO4干燥并濃縮。然后在室溫下將得到的殘余物用二氯甲烷中的30％四氟乙酸處理30min。除去溶劑后，通過(guò)反相制備HPLC純化得到的殘余物而提供40mg標(biāo)題化合物的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。MS(ESI)m/z 352.73(M+H)+。
實(shí)施例2
2(S)-氨基-3-(3，4-二羥基-苯基)-丙酸1(R)-和1(S)-異丙氧基羰基乙酯按照實(shí)施例1中描述的方法，并且用異丙醇替代環(huán)己醇，提供了標(biāo)題化合物的兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。MS(ESI)m/z 312.70(M+H+)+。
實(shí)施例3(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽步驟A苯甲酸溴乙酯向40mL的無(wú)水二氯甲烷中的苯甲酸(2.44g，20mmol)和2-溴乙-1-醇(1.42mL，20mmol)溶液緩慢加入二氯甲烷中的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(4.12g，20mmol)溶液，接著加入催化量的4-(二甲基氨基)吡啶。在室溫下將得到的混合物攪拌16小時(shí)。過(guò)濾之后，將濾液用5％NaHCO3、鹽水洗滌并經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。在除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中的10％乙酸乙酯)得到3.7g(82％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62(t，J＝6Hz，2H)，4.60(t，J＝6Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.54(m，2H)，8.04(m，2H)。
步驟B(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽在55℃將N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中的苯甲酸溴乙酯(2.29g，10mmol)、N-Boc-L-DOPACOOH(3.2g，11mmol)、和碳酸氫銫的懸浮液攪拌16小時(shí)。在真空下蒸發(fā)所述溶劑。將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、5％NaHCO3、鹽水洗滌并經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中的30％乙酸乙酯)得到3.8g的白色固體。在室溫下將白色固體用二噁烷中的4M HCl處理30min。除去溶劑后，將得到的固體溶解在10mL的無(wú)水乙腈中并冷凍。將得到的白色沉淀物過(guò)濾、用乙醚洗滌并在真空下干燥而提供2.2g(58％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.02(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，1H)，4.52-4.64(m，4H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z 346.17(M+H)+和344.13(M-H)-。
實(shí)施例4(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例3中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(2步62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.03(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.26(t，J＝6.4Hz，1H)，4.50-4.63(m，4H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.2，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 363.92(M+H)+和362.02(M-H)-實(shí)施例5(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例3中描述的方法，并且用3-溴丙-1-醇替代2-溴乙-1-醇，提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(2步61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.40(m，2H)，3.02(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，4.35(t，J＝6.4Hz，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，8.01(m，2H)。MS(ESI)m/z 360.13(M+H)+和358.06(M-H)-。
實(shí)施例6(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例3中描述的方法，并且分別用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用3-溴丙-1-醇替代2-溴乙-1-醇，提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(2步55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.12(m，2H)，3.03(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.35(t，J＝6.4Hz，2H)，4.37(t，J＝6.4Hz，2H)，6.54(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.8Hz，2H)，8.07(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.27(M+H)+和376.24(M-H)-。
實(shí)施例7(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例3中描述的方法步驟2，并且用乙酸2-溴乙酯替代2-溴乙基，提供了標(biāo)題化合物，用HPLC(0.05％甲酸/水/乙腈)純化接著在鹽酸鹽存在下冷凍干燥。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.50(s，3H)，3.03(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.24(t，J＝6.4Hz，1H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，4.44(m，2H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)。MS(ESI)m/z 284.10(M+H)+和282.13(M-H)-。
實(shí)施例8(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽步驟A(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇將(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(40mL)中。在0℃加入二氯甲烷中的叔-丁基二甲基氯硅烷(9.9g，65.7mmol)溶液。在0℃將所述混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾后將濾液經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥并濃縮而提供12.5g(100％)的標(biāo)題化合物，在不進(jìn)一步的情況下將其用在下一反應(yīng)步驟中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0(s，6H)，0.83(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，2.64(s，br，1H)，3.26(dd，J＝8，9.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.74(m，1H)。
步驟B苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯將苯甲酸(2.44g，20mmol)和(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇(4.18g，22mmol)溶解在40mL的無(wú)水二氯甲烷中。緩慢加入二氯甲烷中的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(4.94g，24mmol)溶液，接著是催化量的4-(二甲氨基)吡啶。在室溫下將所述混合物攪拌16小時(shí)。過(guò)濾后，用5％NaHCO3、鹽水洗滌濾液并經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，乙烷中10％的乙酸乙酯)提供5.8g(98％)的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0(s，3H)，0.2(s，3H)，0.83(s，9H)，1.30(d，J＝6.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝5.6，10.8Hz，1H)，5.15(m，1H)，7.36(t，J＝8.4Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)。
步驟C苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯將苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(5.8g，19.7mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃中。緩慢加入三乙胺三氫氟化物。在室溫下將混合物攪拌8小時(shí)，并且在減壓下蒸發(fā)所述溶劑。殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供3.2g(90％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(d，J＝6.4Hz，1H)，2.30(t，J＝6.4Hz，1H)，3.78(m，1H)，5.23(m，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)。
步驟D苯甲酸(1R)-2-溴-異丙酯在0℃向無(wú)水二氯甲烷中的二溴三苯基正膦(9g，21.3mmol)加入二氯甲烷中的苯甲酸(1R)-2-羥基異丙酯(3.2g，17.7mmol)溶液。在0℃至室溫下將混合物攪拌16小時(shí)，然后用水、5％NaHCO3、鹽水洗滌并經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。濃縮后，將己烷加入到得到的殘余物。Ph3PO沉淀出。在過(guò)濾并用己烷充分洗滌后，濃縮濾液。殘余物用硅膠色譜法分離，用己烷中10％乙酸乙酯洗脫，提供3.6g(85％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，3.75(m，2H)，5.31(m，1H)，7.42(t，J＝8Hz，2H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)。
步驟F(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽在55℃將N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中的(1R)-2-苯甲酸溴異丙酯(4.98g，20.6mmol)、N-Boc-L-DOPA-COOH(7.3g，25mmol)、和碳酸氫銫(4.85g，25mmol)的懸浮液攪拌16小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑。向殘余物加入乙酸乙酯并用水、5％NaHCO3、鹽水洗滌得到的溶液并經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，乙烷中30％乙酸乙酯)得到6.3g(68％)的白色固體。將所述白色固體用50mL的二噁烷中4MHCl在室溫下處理30min。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮到干燥。將得到的殘余物溶解在約20mL的無(wú)水乙腈和4mL的乙醚中。冷凍溶液，并將得到的白色沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌，并且在真空下干燥而提供4.7g(87％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，2.99(dd，J＝7.6，14.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝6，8Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.52(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，(1H，dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H).MS(ESI)m/z 360.15(M+H)+和358.09(M-H)-。
實(shí)施例9(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(S)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例8中描述的方法，并且用(S)-(+)-1，2-二丙二醇替代(R)-(-)-1，2-二丙二醇，提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)5步32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，2.94(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝5.2，11.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.6，11.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，6.48(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 360.33(M+H)+和358.31(M-H)-。
實(shí)施例10(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例8中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)5步23％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，3.01(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.37(dd，J＝6.4，11.6Hz，1H)，4.49(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.11(M+H)+和376.06(M-H)-。
實(shí)施例11(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例8中描述的方法，并且分別用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)5步43％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，2.96(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝6，14.4H，1Hz)，4.24(dd，J＝6，6.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.38(m，1H)，6.49(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.48(M+H)+和376.34(M-H)-。
實(shí)施例12(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽步驟A(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇將(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷中。在0℃加入二氯甲烷中的氯二甲基叔-丁基硅烷(9.9g，65.7mmol)。將所述混合物在0℃攪拌2小時(shí)。過(guò)濾后將濾液經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。濃縮得到12.5g(100％)的(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇，在不用進(jìn)一步純化的條件下將其用在下一反應(yīng)中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0(s，6H)，0.83(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，2.64(s，br，1H)，3.26(dd，J＝8，9.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.74(m，1H)。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯將N-Boc-L-DOPA(OBn)2-COOH(3.6g，7.5mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷中。加入三乙胺(2.6mL，18.5mmol)，和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.4mL，9mmol)，并將所述溶液攪拌30min。將二氯甲烷中的(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇(1.7g，9mmol)溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物，接著加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后用10％檸檬酸洗滌，經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥，并濃縮。色譜分離(硅膠，乙烷中10％乙酸乙酯)提供3.4g(70％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.99(m，2H)，3.35(m，1H)，3.59(m，1H)，3.84(m，1H)，4.50(m，1H)，4.89(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.43(m，10H)。
步驟C(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羥基-異丙酯將(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(3.4g，5.2mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃中。緩慢加入三乙胺三氫氟化物。將所述混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，并在減壓下蒸發(fā)所述溶劑。色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供2.5g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羥基-異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.78(s，br，1H)，2.96(m，2H)，3.51(m，1H)，3.59(m，1H)，4.34(m，1H)，4.98(m，1H)，5.05(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.43(m，10H)。
步驟D(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯向溶解在60mL的無(wú)水二氯甲烷中的苯甲酸(0.57g，4.67mmol)和(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羥基-異丙酯(2.5g，4.67mmol)的溶液緩慢加入二氯甲烷中的1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1.15g，5.6mmol)溶液接著是催化量的4-(二甲氨基)吡啶。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾后，將濾液用5％NaHCO3洗滌并經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。除去所述溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中10％的乙酸乙酯)提供2.6g(87％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.98(m，2H)，4.26(m，1H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，4.93(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，5.24(m，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.45(m，12H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，2H)。
步驟E(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯在氮?dú)夥障孪?0mL的四氫呋喃中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯的溶液加入200mg用10mL甲醇預(yù)混合的10％Pd-C。在室溫下將得到的混合物在氫氣下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并用甲醇洗滌后，將濾液濃縮并且殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供1.87g(100％)的(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯。MS(ESI)m/z 460.20(M+H)+和458.17(M-H)-。
步驟F(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽將(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯溶解在40mL的二噁烷中的4M HCl中。將得到的混合物在室溫下攪拌30min。在減壓下將二噁烷完全蒸發(fā)。將得到的白色固體溶解在乙腈(5mL)中，并且加入乙醚直到所述溶液變成輕微渾濁。將溶液過(guò)夜冷凍并結(jié)晶產(chǎn)物。收集白色結(jié)晶固體并在真空下干燥而提供1.5g(93％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，3.01(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，1H)，4.34(dd，J＝6，12.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，5.35(m，1H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z 360.16(M+H)+和358.13(M-H)-。備選地，可以如下制備(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯(實(shí)施例12中的步驟D)
步驟A(環(huán)氧化物斷開(kāi)法)苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯將無(wú)水乙腈中的(R)-(+)-環(huán)氧丙烷(10.5mL，150mmol)、苯甲酸(12.2g，100mmol)、和溴化四丁基銨(3.22g，10mmol)溶液在密閉的壓力容器中加熱到50℃保持24小時(shí)。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮到干燥，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟礈靸纱谓又尤腼柡蚇aHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)層通過(guò)MgSO4干燥并在減壓下濃縮而提供18.0g(100％)的苯基酸(2R)-2-羥基丙酯和它的區(qū)域異構(gòu)體苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯比例為7.2∶1的混合物。將50mL的無(wú)水二氯甲烷中的區(qū)域異構(gòu)體(1.8g，10mmol)和2，4，6-可力丁(1.1mL，8mmol)混合物的溶液冷卻到-78℃之后，之后逐滴加入乙酰氯(0.28mL，4mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌3小時(shí)之后經(jīng)過(guò)1h加溫到室溫。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用0.5N HCl洗滌三次接著加入鹽水。將有機(jī)層通過(guò)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。色譜分離(硅膠，1∶2.5乙酸乙酯/己烷)提供1.6g(89％)的苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯。
步驟A(二醇苯甲?；?苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯在-78℃將苯甲酰氯(10.98mL，94.62mmol)逐滴加入到100mL無(wú)水二氯甲烷中(R)-(-)-1，2-丙二醇(6.00g，78.85mmol)和2，4，6-可力丁(7.22mL，54.67mmol)的溶液。將反應(yīng)在-78℃攪拌三小時(shí)并在室溫下攪拌1hr，之后用水(10mL)猝滅15分鐘。用0.5NHCl(4×50mL)洗滌猝滅的混合物直到深色減少，并且然后用飽和NaHCO3溶液(4×50mL)和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離、經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥并濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠230-400目，1∶9乙酸乙酯/己烷)提供8.9g(63％)作為白色固體的苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，3.93(m，1H)，4.10(m，2H)，4.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 181(M+H)+.
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯向250mL的無(wú)水二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(15.9g，33.3mmol)、苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯(5.0g，27.7mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(340mg)的溶液緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(8.0g，41.6mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用0.5NHCl洗滌兩次，接著加入鹽水。將有機(jī)層分離，通過(guò)MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶5然后是1∶4乙酸乙酯/己烷)接著從1∶5乙酸乙酯/己烷結(jié)晶而提供8.0g(45％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例12中描述的方法并且用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)6步41％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，2.92(dd，J＝8，14.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.2，14.8Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，5.42(m，1H)，6.51(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，7.60(t，J＝8.8Hz，1H)，8.02(m，2H)。MS(ESI)m/z 360.21(M+H)+和358.13(M-H)-。
實(shí)施例14(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例12中描述的方法并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)6步33％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，3.04(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝6，11.6Hz，1H)，4.48(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.68(d，J＝2Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.11(M+H)+和376.03(M-H)-。
實(shí)施例15(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例12中描述的方法，用4-氟苯甲酸替代苯甲酸并且用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)6步46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，2.94(dd，J＝7.6，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.36(dd，J＝6.8，11.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)，5.41(m，1H)，6.51(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.04(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z378.16(M+H)+和376.10(M-H)-。
實(shí)施例16(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽步驟A(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯將N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH(4.3g，9mmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷中。加入三乙胺(3mL，22mmol)、和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.7mL，11mmol)并將所述溶液攪拌30min。將二氯甲烷中的(2R，3R-(-)-2，3-丁二醇(1.0mL，11mmol)溶液緩慢加入到反應(yīng)混合物接著加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。在室溫下將得到的混合物攪拌16小時(shí)，然后用10％檸檬酸、5％NaHCO3、鹽水洗滌，并且經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中20％-30％的乙酸乙酯的梯度)提供3.4g(69％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.96(m，2H)，3.66(s，br，1H)，4.34(m，1H)，4.75(m，1H)，4.98(m，1H)，5.10(s，4H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.41(m，10H)。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3.4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R.2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯向無(wú)水二氯甲烷中的苯甲酸(0.57g，4.8mmol)溶液加入三乙胺(1.7mL，12mmol)，并且加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.9mL，5.76mmol)。將得到的混合物攪拌30min并將二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯(2.4g，4.4mmol)緩慢加入到反應(yīng)混合物，接著加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用10％檸檬酸洗滌，經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中20％乙酸乙酯)提供2.6g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.39(s，9H)，2.78(m，1H)，2.96(m，1H)，4.51(m，1H)，4.89(d，1H)，5.10(s，4H)，5.15(m，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.43(m，12H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，2H)。
步驟C(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯在氮?dú)夥障聦⑴c10mL甲醇預(yù)混合的200mg的10％Pd-C加入到40mL四氫呋喃中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯(2.6g，3.9mmol)的溶液。在室溫下將得到的混合物在氫氣下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并用甲醇洗滌后，將濾液濃縮并且殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供1.8g(95％)的(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯。MS(ESI)m/z 474.31(M+H)+和472.18(M-H)-。
步驟D(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽將(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯(1.8g，2.7mmol)溶解在40mL二噁烷中的4M HCl中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下將二噁烷完全蒸發(fā)。將得到的白色固體溶解在乙腈(5mL)中，并加入乙醚直到所述溶液變成輕微渾濁。將溶液冷凍過(guò)夜，并將產(chǎn)物結(jié)晶。收集白色固體并在真空下干燥而提供1.0g(87％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(d，J＝6Hz，3H)，1.24(d，J＝6Hz，3H)，2.85(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.2，14Hz，1H)，4.15(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(m，2H)，6.46(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(m，2H)。MS(ESI)m/z 374.11(M+H)+和372.08(M-H)-。
實(shí)施例17(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例16中描述的方法，并且用(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇替代(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)4步34％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(d，J＝6Hz，3H)，1.34(d，J＝6Hz，3H)，2.68(dd，J＝8，14.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.6，8Hz，1H)，5.20(m，2H)，6.44(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.59(d，J＝2Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(m，2H)。MS (ESI)m/z 374.16(M+H)+和372.08(M-H)-。
實(shí)施例18(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例16中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)4步42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，3.06(d，J＝6.4Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，1H)，5.19(m，2H)，6.57(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，8.02(dd，J＝5.2，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 392.20(M+H)+和390.15(M-H)-。
實(shí)施例19(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例16中描述的方法，分別用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇替代(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)4步47％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.36(d，J＝6Hz，3H)，2.75(dd，J＝8，14.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.22(dd，J＝6，8Hz，1H)，5.23(m，1H)，6.46(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.2，8.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z 392.15(M+H)+和390.10(M-H)-。
實(shí)施例20(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽步驟A4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(3.4g，17.7mmol)緩慢加入到80mL無(wú)水二氯甲烷中的4-甲氧基苯甲酸(2.0g，13.1mmol)、3-溴丙-1-醇(1.1mL，12.6mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(100mg)的溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用0.5N HCl洗滌兩次，接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)層通過(guò)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶10乙酸乙酯/己烷)提供2.1g(61％)的4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯。
步驟B(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽在50℃將1-甲基-2-吡咯烷(40mL)中4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯(2.1g，7.7mmol)、(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(3.43g，11.5mmol)、和碳酸氫銫(2.98g，15.4mmol)的懸浮液攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并用水洗滌三次接著用鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，通過(guò)MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供3.7g(98％)的清澈粘性油。在室溫下將所述油用1，4-二噁烷中4.0M HCl處理30min。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將得到的粘性油用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級(jí)分，用20mL的0.5NHCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產(chǎn)生1.3g(41％)的作為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.98-2.16(m，2H)，2.91(dd，J＝7.4，15.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.4，15.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.20(t，J＝6.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，4.29-4.40(m，2H)，6.47(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 390.17(M+H)+。
實(shí)施例21(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽步驟A2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯向20mL無(wú)水二氯甲烷中2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1.0g，4.4mmol)、3-溴丙-1-醇(0.35mL，4.0mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(50mg)的溶液緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(1.3g，6.6mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用0.5N HCl洗滌三次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)層分離，通過(guò)MgSO4墊干燥，并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶9乙酸乙酯/己烷)提供0.8g(58％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯。
步驟B(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽在50℃將1-甲基-2-吡咯烷(15mL)中2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯(0.8g，2.3mmol)、(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1.0g，3.4mmol)、和碳酸氫銫(0.89g，4.6mmol)的懸浮液攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并用水洗滌兩次接著用鹽水洗滌。將有機(jī)層通過(guò)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供1.2g(93％)的清澈粘性油。向THF中的所述油溶液加入300mg的10％Pd/C。將燒瓶中的空氣在真空下除去并用1atm H2替換。在室溫下將懸浮液攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空下除去溶劑。在室溫下將得到的粘性油用1，4-二噁烷中4.0M HCl處理30min。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級(jí)分，用10mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產(chǎn)生545mg(68％)的作為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.86-2.10(m，2H)，2.91(dd，J＝7.0，14.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.6，15.0Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.19(t，J＝6.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，6.42(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dt，J＝1.4，7.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 376.08(M+H)+。
實(shí)施例22(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例21中描述的方法，并用4-(苯基甲氧基)苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)兩步41％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.94-2.14(m，2H)，2.99(dd，J＝6.4，14.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，4.12-4.28(m，3H)，4.32(t，J＝5.8Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z376.08(M+H)+。
實(shí)施例23(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽步驟A苯甲酸環(huán)氧乙烷-2-基甲酯在0℃將苯甲酰氯(1.2mL，10.0mmol)加入到無(wú)水二氯甲烷中縮水甘油(0.67mL，10.0mmol)和吡啶(0.81mL，10.0mmol)的溶液。在0℃將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌60min。然后將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂?0％檸檬酸洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)相通過(guò)MgSO4干燥并濃縮至干燥而產(chǎn)生1.8g(100％)的苯甲酸環(huán)氧乙烷-2-基甲酯。
步驟B(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯將無(wú)水甲苯中苯甲酸環(huán)氧乙烷-2-基甲酯(3.0g，16.8mmol)、(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(6.0g，20.2mmol)、和溴化四丁基銨(542mg，1.7mmol)的溶液加熱到90℃保持18小時(shí)。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮到干燥，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂盟礈靸纱谓又尤腼柡蚇aHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)層通過(guò)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供2.05g(26％)的(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯。
步驟C(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽在室溫下將(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯(2.05g，4.3mmol)用1，4-二噁烷中4.0MHCl處理30min。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級(jí)分，用10mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產(chǎn)生0.85g(48％)的作為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.38-4.44(m，6H)，6.60(dd，J＝2.2，7.8Hz，1/2H)，6.61(dd，J＝2.4，8.0Hz，1/2H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1/2H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1/2H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1/2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1/2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.96-8.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
實(shí)施例24
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽步驟A(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇在0℃將二氯甲烷中的叔-丁基二甲基氯硅烷(9.9g，65.7mmol)的溶液逐滴加入到無(wú)水二氯甲烷中(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30min之后用二氯甲烷稀釋。將溶液用水洗滌三次接著加入鹽水。將有機(jī)層分離，通過(guò)MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮而提供12.0g(96％)的(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇。
步驟B2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯向100mL的無(wú)水二氯甲烷中的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(4.0g，17.5mmol)、(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇(2.78g，14.6mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(183mg)緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(4.2g，17.5mmol)。在室溫下將得到的混合物攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用0.5N HCl洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)層通過(guò)MgSO4墊干燥，并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶12乙酸乙酯/己烷)提供1.7g(29％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯。
步驟C2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯將三乙胺三氫氟化物(1.7mL，10.5mmol)緩慢加入到無(wú)水四氫呋喃中2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(1.7g，4.24mmol)的溶液。將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。在減壓下除去溶劑。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次接著加入鹽水。將有機(jī)層通過(guò)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶5乙酸乙酯/己烷)提供1.5g(100％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯。
步驟D(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯將1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(1.5g，7.86mmol)緩慢加入到40mL無(wú)水二氯甲烷中(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2.75g，5.76mmol)、2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯(1.5g，5.24mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(64mg)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用0.5NHCl洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)層分離，通過(guò)MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶3乙酸乙酯/己烷)提供3.5g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯。
步驟E(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽將1.0g的10％Pd/C加入到THF中的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-[3，4雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯(3.5g，4.69mmol)溶液中。將燒瓶中空氣在真空下除去并且用1atm H2替換。在室溫下將懸浮液在H2下攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空下除去溶劑。將得到的粘性油用1，4-二噁烷中的4.0MHCl在室溫下處理30min。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級(jí)分，用10mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產(chǎn)生1.2g(62％)的作為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，2.97(dd，J＝6.6，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝6.2，14.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝6.6，12.2Hz，1H)，4.30(t，J＝7.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，5.22(五重峰(pentet)的雙峰，J＝2.4，6.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.6，7.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
實(shí)施例25(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例24中描述的方法，并用4-(苯基甲氧基)苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)五步14％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，2.95(dd，J＝7.0，14.6Hz，1H)，3.01(dd，J＝6.6，14.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝3.0，11.8Hz，1H)，5.16(五重峰的雙峰，J＝2.4，6.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
實(shí)施例26(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實(shí)施例24中描述的方法，并用4-甲氧基苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(經(jīng)過(guò)五步32％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，2.91(dd，J＝7.4，14.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.2，14.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，4.22(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.8Hz，1H)，4.47(dd，J＝2.6，11.8Hz，1H)，5.17(五重峰的雙峰，J＝2.8，6.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 390.32(M+H)+。
實(shí)施例27(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯鹽酸鹽步驟AN-(2-羥乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(carboxamide)在0℃將1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(1.3g，6.57mmol)緩慢加入到50mL無(wú)水THF中的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1.5g，6.57mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.89g，6.57mmol)、和乙醇胺(0.40mL，6.57mmol)的溶液。將懸浮液攪拌并經(jīng)過(guò)24小時(shí)緩慢加溫到室溫。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮到干燥并用二氯甲烷稀釋得到的殘余物并用0.5N HCl洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機(jī)層分離，通過(guò)MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮而提供1.8g(100％)的N-(2-羥乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯向40mL的無(wú)水二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(3.95g，8.27mmol)、N-(2-羥乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(1.8g，6.63mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(84mg)的溶液緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(2.0g，10.34mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用0.5NHCl洗滌兩次接著加入鹽水。將有機(jī)層分離，通過(guò)MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶2然后1∶1.5乙酸乙酯/己烷)提供3.7g(73％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯。
步驟C(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯鹽酸鹽向THF中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯(3.7g，5.06mmol)的溶液加入1.0g的10％Pd/C。將燒瓶中空氣在真空下除去并且用1atm H2替換。在室溫下將懸浮液在H2下攪拌過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物。在真空下除去溶劑。將得到的粘性油用1，4-二噁烷中的4.0MHCl在室溫下處理30min。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級(jí)分，用15mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產(chǎn)生1.2g(61％)的作為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ2.86(dd，J＝6.8，14.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，3.38-3.62(m，2H)，4.14-4.30(m，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，6.73(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.18(ddd，J＝1.6，7.2，7.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 361.28(M+H)+。
實(shí)施例28(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯步驟A煙酸1-溴異丙酯在0℃將煙酸氯化物(2.56g，20mmol)和30mg的DMAP加入到二氯甲烷中的2-溴-2-丙醇(2.8g，20mmol)、三乙胺(5.6mL，20mmol)的混合物。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，通過(guò)MgSO4干燥，并濃縮而產(chǎn)生不用進(jìn)一步純化而用在下一步驟中的煙酸1-溴異丙酯。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸銫鹽將碳酸氫銫(194mg，1mmol)加入到5mL水和5mL乙腈中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(297mg，1mmol)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后冷凍并冷凍干燥而產(chǎn)生作為白色固體的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸銫鹽，不用進(jìn)一步純化將其用在下一步驟中。
步驟C(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯在室溫下將煙酸1-溴異丙酯(366mg，1.5mmol)加入到二甲基乙酰胺中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸銫鹽(432mg，1mmol)溶液并且將混合物在55℃攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑后，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，通過(guò)MgSO4干燥，并濃縮。在室溫下將得到的殘余物用二氯甲烷中30％三氟乙酸處理30min。除去溶劑后，用反相制備HPLC純化得到的殘余物而提供180mg的作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 362.22(M+H)+。
實(shí)施例29(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯按照實(shí)施例28中描述的方法，并用異煙酸氯化物替代煙酸氯化物，提供作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 362.13(M+H)+。
實(shí)施例30(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯按照實(shí)施例28中描述的方法，并用1’-乙氧基煙酸氯化物替代煙酸氯化物，提供作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z 406.15(M+H)+。
實(shí)施例31(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯按照實(shí)施例28中描述的方法，并用6’-甲基煙酸氯化物替代煙酸氯化物，提供作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z376.31(M+H)+。
實(shí)施例32大鼠中左旋多巴前藥和卡比多巴施用后左旋多巴前藥的攝取經(jīng)過(guò)6至24小時(shí)時(shí)期緩慢釋放藥物的緩釋口服劑型一般在結(jié)腸內(nèi)釋放相當(dāng)大比例的劑量。因而，適于用在這樣的劑型中的藥物可以表現(xiàn)良好的結(jié)腸吸收。進(jìn)行這個(gè)實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)在隨卡比多巴聯(lián)合施用(結(jié)腸內(nèi)、腹膜內(nèi)或口服)的左旋多巴前藥的結(jié)腸內(nèi)施用后左旋多巴的攝取和產(chǎn)生的血液水平，并由此確定左旋多巴前藥用在口服緩釋劑型中的適用性。相對(duì)于左旋多巴和卡比多巴的口服給藥計(jì)算左旋多巴前藥和卡比多巴聯(lián)合給藥后的左旋多巴的生物利用度。
步驟A給藥方案大鼠是商業(yè)獲得的并且在升結(jié)腸和頸靜脈中預(yù)先插管。動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)時(shí)是有意識(shí)的。全部動(dòng)物過(guò)夜禁食并且直到服用左旋多巴前藥之后4小時(shí)。將卡比多巴作為水或檸檬酸鹽緩沖液中的溶液或者口服或者腹膜內(nèi)或結(jié)腸內(nèi)以等于25mg卡比多巴每kg的劑量施用。或者在同時(shí)或者在服用卡比多巴1小時(shí)后，將左旋多巴鹽酸鹽或左旋多巴前藥鹽酸鹽作為溶液(在水中)以等于75mg左旋多巴每kg的劑量經(jīng)由插管直接施用到結(jié)腸中。經(jīng)過(guò)8小時(shí)每隔一段時(shí)間從頸靜脈插管獲得血液樣品(0.3mL)并通過(guò)加入偏亞硫酸氫鈉將其立即淬滅以防止左旋多巴的氧化。然后用甲醇/高氯酸將血液進(jìn)一步淬滅以防止所述左旋多巴前藥的水解。如下所述分析血液樣品。
步驟B結(jié)腸吸收藥物的樣品制備1.在空的1.5mL管中加入300μL甲醇/高氯酸。2.在不同時(shí)間將大鼠血液(300μL)收集到含有75μL偏亞硫酸氫鈉的EDTA管中，并渦旋混合。將固定體積的血液(100μL)立即加入到Eppendorf管并渦旋混合。3.將十微升左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)液(0.04，0.2，1，5，25，100μg/mL)和10μL的10％偏硫酸氫鈉加入到80μL的空白大鼠血液中而組成最終的測(cè)量標(biāo)樣(0.004，0.02，0.1，0.5，2.5，10μg/mL)。然后將300μL的50/50甲醇/高氯酸加入到每一個(gè)管中接著加入20μL對(duì)-氯苯丙氨酸。4.將樣品渦旋并在14,000rpm離心10min。5.用LC/MS/MS分析上清液。
步驟CLC/MS/MS分析在所述分析中使用裝有Agilent1100雙泵和CTC HTS-PAL自動(dòng)取樣器的API 4000 LC/MS/MS分光計(jì)。在分析過(guò)程中使用Zorbax XDB C84.6×150mm柱。流動(dòng)相是0.1％甲酸(A)和含0.1％甲酸的乙腈(B)。梯度條件是5％B達(dá)0.5min，然后在3min內(nèi)到98％B，然后在98％B保持2.5min。將流動(dòng)相返回到2％B達(dá)2min。在API 4000上使用TurboIonSpray源。以正離子模式進(jìn)行所述分析并利用標(biāo)準(zhǔn)溶液優(yōu)化每一個(gè)分析物的MRM躍遷。注入5μL樣品。對(duì)單獨(dú)的動(dòng)物曲線(xiàn)圖，利用WinNonlin(v.3.1Professional Version，Pharsight Corporation，Mountain View，California)進(jìn)行非區(qū)室分析。進(jìn)行如下主要參數(shù)估計(jì)的概括統(tǒng)計(jì)，Cmax(劑量給藥之后的峰觀測(cè)濃度)、Tmax(達(dá)到最大濃度的時(shí)間是觀測(cè)到峰濃度的時(shí)間)，AUC(0-t)(從零時(shí)刻至最后收集時(shí)刻的血清濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積，利用對(duì)數(shù)-線(xiàn)性梯形方法估計(jì))，AUC(0-∞)，(從零時(shí)刻至無(wú)窮的血清濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積，利用對(duì)數(shù)-線(xiàn)性梯形方法估計(jì)到外推至無(wú)窮的最后收集時(shí)間)，和t1/2，z(末端半衰期)。與卡比多巴一起的左旋多巴前藥結(jié)腸內(nèi)給藥后的左旋多巴在血液中的最大濃度(Cmax值)和血液濃度對(duì)時(shí)間的曲線(xiàn)下面積(AUC)值比與卡比多巴一起的左旋多巴結(jié)腸內(nèi)給藥的那些顯著更高(＞2倍)。左旋多巴和卡比多巴的結(jié)腸內(nèi)聯(lián)合施用導(dǎo)致非常低的左旋多巴的相對(duì)生物利用度(即，只有口腔施用的左旋多巴和卡比多巴的3％)。通過(guò)比較，下面列出的左旋多巴前藥與卡比多巴的聯(lián)合施用顯示改善至少2倍的左旋多巴的相對(duì)生物利用度。改善的左旋多巴的相對(duì)生物利用度的范圍在2和20倍之間。這些數(shù)據(jù)證明可以將某些左旋多巴前藥配制為適于有效持續(xù)口腔釋放和從結(jié)腸攝取左旋多巴的組合物。當(dāng)施用時(shí)，產(chǎn)生比左旋多巴給藥后產(chǎn)生的左旋多巴的生物利用度至少2倍大的左旋多巴相對(duì)生物利用度的左旋多巴前藥包括(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧乙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽；和(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中Q選自-X-CO-、和-CO-X-；X選自-O-、和-NR6-；n是從2至4的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、鹵素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；R5選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；并且當(dāng)Q是-X-CO-時(shí)，R5還選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷氧基、和取代的環(huán)烷氧基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；R7選自烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與R8和R9連接的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基環(huán)；并且R10選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；條件是式(I)的化合物不是從1，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q是-X-CO-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q是-CO-X-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環(huán)鏈烷基、取代的環(huán)鏈烷基、環(huán)雜鏈烷基、取代的環(huán)雜鏈烷基、鹵素、雜鏈烷基、取代的雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基鏈烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫和苯基，其中任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代所述苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1-6烷基、和取代的C1-6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1-4烷基、和取代的C1-4烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、芳基鏈烯基、取代的芳基鏈烯基、環(huán)鏈烷基、取代的環(huán)鏈烷基、環(huán)雜鏈烷基、取代的環(huán)雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、苯乙基和苯乙烯基，其中任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基或苯乙烯基的芳環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自C5-8芳基、和用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的C5-8芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自任選地用鹵素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基取代的苯基和吡啶基。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是-O-。
18.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是-NR6-。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R6選自氫和C1-6烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R6是氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R6是甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫、-C(O)OR7、和-C(O)R7。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R7選自鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)鏈烷基、取代的環(huán)鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R7選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和芐基，其中任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基的芳環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R7選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R7選自C5-8芳基、C5-8取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R7選自苯基、吡啶基、呋喃基、和噻吩基，任選用一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代其芳族環(huán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫和-(CR8R9)OC(O)R10。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R10選自氫、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C1-15烷氧基、和取代的C1-15烷氧基。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫、C1-16烷基、取代的C1-16烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu) 其立體異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中n是2至4的整數(shù)；R1選自氫、直鏈C1-3烷基、和支鏈C1-3烷基；并且R5選自苯基、和取代的苯基，其中一個(gè)或多個(gè)取代基選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中R11選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中R11選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S))-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；和(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
36.權(quán)利要求34或35的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
37.一種藥物組合物，其包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、和治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其還包含至少一種脫羧酶抑制劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述至少一種脫羧酶抑制劑選自卡比多巴、卡比多巴前藥、芐絲肼、和芐絲肼前藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其還包含至少一種兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自恩他卡朋、恩他卡朋前藥、托卡朋、和托卡朋前藥。
42.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其中將所述藥物組合物配制成用于口服給藥。
43.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述藥物組合物是緩釋劑型。
44.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述至少一種化合物以帕金森病患者的治療有效量存在。
45.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述至少一種化合物以選自下列疾病的患者的治療有效量存在抑郁癥，注意缺陷障礙；精神分裂癥，躁郁癥，認(rèn)知損傷病癥，不安腿綜合征，間歇性跛行，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，亨廷頓病，圖雷特綜合征，高血壓，成癮性病癥，充血性心力衰竭，和過(guò)多的白天困倦。
46.一種治療需要這樣治療的患者的疾病的方法，其包含將治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物施用到所述患者。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是帕金森病。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病選自抑郁癥，注意缺陷障礙；精神分裂癥，躁郁癥，認(rèn)知損傷病癥，不安腿綜合征，間歇性跛行，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，亨廷頓病，圖雷特綜合征，高血壓，成癮性病癥，充血性心力衰竭，和過(guò)多的白天困倦。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，當(dāng)在患者的結(jié)腸中施用時(shí)，它以以下速率吸收，該速率獲得的左旋多巴的生物利用度比當(dāng)將左旋多巴施用于患者結(jié)腸中時(shí)獲得的左旋多巴的生物利用度大至少2倍。
50.一種在患者體循環(huán)中實(shí)現(xiàn)持續(xù)的治療或預(yù)防性血液濃度的左旋多巴或其左旋多巴前藥的方法，其包含口服施用至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中在口服施用包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的單一劑量之后，將所述治療或預(yù)防性血液濃度保持至少4小時(shí)。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中在口服施用包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的單一劑量之后，將所述治療或預(yù)防性血液濃度保持至少8小時(shí)。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中在口服施用包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的單一劑量之后，將所述治療或預(yù)防性血液濃度保持至少12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了左旋多巴前藥、制造左旋多巴前藥的方法、使用左旋多巴前藥的方法、和左旋多巴前藥的組合物。其中Q選自X－CO－、和－CO－X－；X選自－O－、和－NR
文檔編號(hào)A61K31/235GK101023056SQ200580026188
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者向家寧, M·A·蓋洛普, 周曉欣, M·古因, 戴學(xué)東, 李建華, K·C·昆帝, N·L·瓊布 申請(qǐng)人:克塞諾波特公司