專利名稱：抗血小板藥及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為血小板凝集抑制藥物使用的吡唑衍生物及其制造方法。
背景技術(shù)：
血小板在血管受損時(shí)凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管內(nèi)的血管內(nèi)皮損傷的部位、血管變窄的部位等發(fā)生凝集，誘發(fā)血栓和栓塞。這些血栓和栓塞導(dǎo)致心肌梗塞、心絞痛、缺血性腦血管障礙、末梢血管障礙等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的預(yù)防和治療中使用血小板凝集抑制藥物。其中，低用量的阿司匹林從很早就一直作為血小板凝集抑制藥物被使用，其效果已被對(duì)10萬(wàn)人使用的多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所證明(參照非專利文獻(xiàn)1)。
但是，已知阿司匹林有引發(fā)胃腸等出血的所謂阿司匹林潰瘍這樣的副作用，該副作用不依賴于給藥量，在每100人中有1人會(huì)出現(xiàn)(參照非專利文獻(xiàn)2)。
已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于環(huán)氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。環(huán)氧合酶有環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可選擇性地非可逆地抑制COX-1，從而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成為引發(fā)阿司匹林潰瘍的原因(參照非專利文獻(xiàn)3及4)。
如上所述，阿司匹林作為血小板凝集抑制藥物有用，但由于作為其作用機(jī)制的COX-1抑制作用伴隨著胃腸損傷這樣的副作用，因此，希望獲得無(wú)COX-1抑制作用的血小板凝集抑制藥物。
此外，已知非甾體抗炎類藥物選擇性地抑制COX-2而顯現(xiàn)抗炎作用。對(duì)于某種選擇性的COX-2抑制藥物，有報(bào)道其對(duì)心血管顯現(xiàn)副作用或會(huì)引發(fā)血栓癥(非專利文獻(xiàn)5～7)。
另一方面，目前作為具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(參照專利文獻(xiàn)1及非專利文獻(xiàn)8)及化合物(B)(參照專利文獻(xiàn)2)。但是，這些化合物的膠原誘發(fā)血小板凝集抑制作用并不比COX的抑制作用強(qiáng)，可能會(huì)產(chǎn)生與阿司匹林同樣的副作用。
專利文獻(xiàn)1日本專利第2586713號(hào)說(shuō)明書專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開97/29774號(hào)文本非專利文獻(xiàn)1BMJ，308卷，81-106頁(yè)，1994年非專利文獻(xiàn)2BMJ，321卷，1183-1187頁(yè)，2000年非專利文獻(xiàn)3Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7頁(yè)，2001年非專利文獻(xiàn)4Drugs Today，35卷，251-265頁(yè)，1999年非專利文獻(xiàn)5N.Eng.J.Med.343卷，1520-1528頁(yè)，2000年非專利文獻(xiàn)6JAMA 286卷，954-959，2001年非專利文獻(xiàn)7Arthritis Rheum.43卷，1891-1896，2000年非專利文獻(xiàn)8Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995頁(yè)，1997年發(fā)明的揭示本發(fā)明的目的是提供可強(qiáng)力地抑制血小板凝集，物性、安全性、口服吸收性等良好的化合物及其制造方法。
本發(fā)明者對(duì)該血小板凝集抑制藥物進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，以某種特定的鹽成鹽的吡唑衍生物無(wú)COX-1及COX-2抑制作用，可強(qiáng)力地抑制血小板凝集，作為口服吸收性高、穩(wěn)定性高的醫(yī)藥品顯現(xiàn)出極佳的特性，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供式(Ia)
表示的[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(以下稱為化合物(1a))的鹽酸鹽(以下稱為化合物(1b))及其L-酒石酸鹽(以下稱為化合物(1c))。
本發(fā)明還提供上述化合物的制造方法。
本發(fā)明還提供含有上述化合物和制藥領(lǐng)域所允許的載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還提供含有上述化合物作為有效成分的缺血性疾病的預(yù)防及/或治療藥物。
本發(fā)明還提供缺血性疾病的預(yù)防及/或治療方法，該方法的特征是，給予有效量的上述化合物。
本發(fā)明還提供上述化合物在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物(1b)及化合物(1c)對(duì)COX-1及COX-2無(wú)抑制作用，可強(qiáng)力地抑制血小板的凝集，具有抑制血栓形成的作用，此外，結(jié)晶穩(wěn)定性高，口服吸收性良好。因此，對(duì)于心肌梗塞、心絞痛(慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛等)、缺血性腦血管障礙(暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗塞等)、末梢血管障礙、人工血管置換后的閉塞、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CAGB)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、支架留置等)后的血栓性閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病·腎病、人工瓣膜置換時(shí)閉塞等導(dǎo)致血栓·栓塞的缺血性疾病的預(yù)防及/或治療有用。此外，對(duì)于伴隨血管手術(shù)、血液體外循環(huán)等的血栓·栓塞的預(yù)防及/或治療有用。另外，對(duì)于伴隨慢性動(dòng)脈閉塞癥的潰瘍、疼痛、冷感等阻血性癥狀的改善有用。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明
圖1表示化合物(1b)無(wú)水物的X射線衍射(圖1A)及熱分析(TG/DTA)(圖1B)的解析結(jié)果。
圖2表示化合物(1b)2水合物的X射線衍射(圖2A)及熱分析(TG/DTA)(圖2B)的解析結(jié)果。
圖3表示化合物(1c)無(wú)水物的X射線衍射(圖3A)及熱分析(TG/DTA)(圖3B)的解析結(jié)果。
圖4表示化合物(1a)(圖4A)、化合物(1b)(圖4B)及化合物(1c)(圖4C)的吸脫濕性。
圖5表示化合物(1b)口服給藥1小時(shí)后的豚鼠PRP的膠原誘發(fā)血小板凝集。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的化合物(1a)、(1b)及(1c)(分別以式(Ia)、(Ib)及(Ic)表示)可按照以下的制造工序制備。
(制造工序) 以下，詳細(xì)闡述本制造工序。
在烷醇鈉(甲醇鈉或乙醇鈉)的存在下，在醇(甲醇或乙醇)中對(duì)乙?；拎?AP)和草酸二甲酯(DMO)進(jìn)行處理，可獲得2，4-二氧代-4-(2-吡啶基)丁酸甲酯(MDP)。反應(yīng)溫度優(yōu)選-10～100℃。AP及DMO可采用市售品，也可采用按照有機(jī)化學(xué)的常識(shí)制得的產(chǎn)品。
然后，于室溫在甲醇中等量添加MDP和3-氯-6-肼基噠嗪(CHP)后，加入適量的鹽酸加熱回流，可制得1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(CMP)。3-氯-6-肼基噠嗪可采用市售品或者通過(guò)二氯噠嗪與肼反應(yīng)的方法或以該方法為基準(zhǔn)的方法制得的產(chǎn)品。
此外，于室溫在甲醇中等量添加MDP和CHP后加入適量的酸加熱回流，然后將反應(yīng)液冷卻至40℃～60℃左右，再依次添加甲醇鈉和堿，可制得式(II)所示的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)。作為添加的酸，可例示鹽酸、甲磺酸等。優(yōu)選使用鹽酸。作為堿，可采用氫氧化鈉。由于CMP等制備中間體無(wú)需精制就可由MDP制得MCP，所以能夠以高收率獲得MCP。
通過(guò)依次添加甲醇鈉和堿，僅1個(gè)工序就能夠以高收率由CMP獲得MCP。作為堿，使用氫氧化鈉。反應(yīng)溫度優(yōu)選-20～100℃，特好為-5～50℃。此時(shí)，通過(guò)在反應(yīng)液中加入鹽酸，可析出MCP結(jié)晶。該反應(yīng)最好在甲醇中進(jìn)行。
接著，通過(guò)MCP和N-甲基哌嗪的縮合反應(yīng)，可獲得本發(fā)明的化合物(1a)或(1b)。
本縮合反應(yīng)可采用作為肽合成法的常規(guī)方法。作為肽合成法，可例舉疊氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羥基苯并三唑)法、使用水溶性碳二亞胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。這些方法被記載于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Synthesis》(A Wiley-interscience publication，New York，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific Publication Company，New York，1976年)，日本化學(xué)會(huì)編《第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座22卷，有機(jī)合成IV》(丸善株式會(huì)社，1992年)等中。作為添加劑，優(yōu)選1-羥基苯并三唑·1水合物，作為縮合劑，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺，理想的組合是添加劑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的組合或添加劑和二環(huán)己基碳二亞胺。例如，優(yōu)選1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的組合或1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的組合。作為用于該縮合反應(yīng)的溶劑，可采用各種溶劑，可例舉甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二烷、乙腈、水等或它們的混合溶劑。采用1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的組合時(shí)，優(yōu)選含水乙醇。此外，采用1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的組合時(shí)，特好為乙腈。反應(yīng)溫度較好為-20～50℃，更好為-10～30℃。N-甲基哌嗪可采用市售的化合物，也可采用通過(guò)文獻(xiàn)記載的方法或以該方法為基準(zhǔn)的方法制得的產(chǎn)品。
該縮合反應(yīng)時(shí)通過(guò)使?jié)恹}酸共存，可作為結(jié)晶獲得化合物(1b)。該反應(yīng)中由于無(wú)需精制化合物(1a)就可制得化合物(1b)，所以能夠以高收率獲得化合物(1b)。
用鹽酸對(duì)化合物(1a)進(jìn)行處理也可制得化合物(1b)，但這種情況下，必須要獲得適合于成鹽的化合物(1a)的結(jié)晶。為了獲得適合于成鹽的化合物(1a)，必須要采用己烷等醫(yī)藥品的制備中不建議使用的有機(jī)溶劑來(lái)實(shí)施漿液處理。
根據(jù)ICH的分度線己烷被分類為2級(jí)(應(yīng)限制醫(yī)藥品中的殘留的溶劑)，濃度臨界值被定為290ppm這樣的極其嚴(yán)格的濃度限度。但利用本發(fā)明的方法只要使用乙醇或異丙醇這樣的被分類為3級(jí)的溶劑(毒性低，對(duì)人的健康不會(huì)造成不良影響的溶劑，允許范圍不超過(guò)5000ppm)就可進(jìn)行制備。因此，通過(guò)不使用2級(jí)溶劑的方法就可制得的化合物(1b)是作為醫(yī)藥品的利用價(jià)值非常高的化合物。
此外，本發(fā)明的化合物(1b)在顯現(xiàn)良好的吸脫濕性的同時(shí)，在水、日本藥典第1液(JP1液)及日本藥典第2液(JP2液)中都顯現(xiàn)良好的溶解性。另外，本發(fā)明的化合物(1b)強(qiáng)力地抑制人及豚鼠的血小板凝集。還顯現(xiàn)良好的口服吸收性，在氯化鐵誘導(dǎo)血栓模型中強(qiáng)力地抑制血栓形成，安全性也沒(méi)有問(wèn)題。
用氫氧化鈉對(duì)化合物(1b)進(jìn)行處理可制得化合物(1a)。因此，化合物(1b)作為獲得化合物(1a)的中間體有用。
將化合物(1a)溶于乙醇，使其與L-酒石酸反應(yīng)可制得化合物(1c)。
本發(fā)明的化合物(1c)無(wú)多晶形，在顯現(xiàn)良好的吸脫濕性的同時(shí)，在水、JP1液及JP2液中都顯現(xiàn)良好的溶解性，無(wú)論濕度如何結(jié)晶形態(tài)都未發(fā)生變化。此外，對(duì)于濕熱、干熱及光照射也非常穩(wěn)定。如上所述，從物性的角度考慮，本發(fā)明的化合物(1c)是作為醫(yī)藥品具有非常的資質(zhì)的化合物。
本發(fā)明還涉及以高收率制備式(II) 表示的化合物(MCP)的方法，該方法的特征在于，在甲醇中，使式(III)
表示的化合物(CMP)和甲醇鈉反應(yīng)，然后用氫氧化鈉進(jìn)行處理。
利用該方法，無(wú)需精制1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)吡唑-3-羧酸甲酯(MMP)，僅1個(gè)工序就可以高收率由CMP制得MCP。用甲醇鈉-甲醇溶液對(duì)MCP進(jìn)行處理，離析MMP，再用堿處理MMP獲得MCP時(shí)，由CMP獲得MCP的收率不夠理想。利用本發(fā)明的方法，可以97％的極高收率獲得MCP。
本發(fā)明還涉及式(II) 表示的化合物的制備方法，該制備方法的特征在于，在濃鹽酸或甲磺酸存在下，使式(IV) 表示的化合物與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，然后添加甲醇鈉，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理。
利用該方法，無(wú)需精制CMP等制備中間體就可由DMP制得MCP，所以能夠以高收率獲得MCP。
此外，本發(fā)明還提供式(Ic)
表示的化合物(1c)的制備方法，該方法的特征在于，在1-羥基苯并三唑·1水合物及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的存在下，使式(II) 表示的MCP與N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，獲得式(Ia) 表示的化合物，再使其與L-酒石酸反應(yīng)。
本發(fā)明還提供下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使式(II)
表示的化合物和N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
本發(fā)明還提供下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，在甲醇中使式(III) 表示的化合物與甲醇鈉反應(yīng)，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
本發(fā)明還提供下式(Ib)
表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，在濃鹽酸存在下，使式(IV) 表示的化合物和3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，獲得式(III) 表示的化合物，再使其與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)，然后用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，接著在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
本發(fā)明還提供下式(Ib)
表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，在甲醇鈉存在下，用甲醇對(duì)乙酰基吡啶和草酸二甲酯進(jìn)行處理，獲得式(IV) 表示的化合物，然后在濃鹽酸存在下，使其與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，獲得式(III) 表示的化合物，接著在甲醇中使其與甲醇鈉反應(yīng)，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
本發(fā)明還提供下式(Ib)
表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，在甲磺酸或濃鹽酸存在下，使式(IV) 表示的化合物與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，再添加甲醇鈉，用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，接著在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
本發(fā)明還提供下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，該方法的特征在于，在甲醇鈉存在下，在甲醇中對(duì)乙?；拎ず筒菟岫柞ミM(jìn)行處理，獲得式(IV)
表示的化合物，然后在甲磺酸或濃鹽酸存在下，使其與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，再添加甲醇鈉，接著用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈或含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
無(wú)法由MCP直接合成化合物(1c)或不對(duì)化合物(1a)進(jìn)行離析就由化合物(1b)獲得化合物(1c)。本方法是可獲得極難制備的化合物(1c)的方法。
本發(fā)明的化合物(1a)、(1b)及(1c)都能夠強(qiáng)力地抑制膠原誘導(dǎo)血小板凝集。此外，化合物(1a)及(1b)在體外也能夠強(qiáng)力地抑制膠原凝集，顯現(xiàn)出良好的口服吸收性?；衔?1b)對(duì)于高剪切應(yīng)力誘發(fā)的血栓癥模型，也可強(qiáng)力地抑制血栓形成。因此，本發(fā)明的化合物(1b)作為包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的心肌梗塞、心絞痛(慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛等)、缺血性腦血管障礙(暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗塞等)、末梢血管障礙、人工血管置換后的閉塞、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CAGB)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、支架留置等)后的血栓性閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病·腎病、人工瓣膜置換時(shí)閉塞等導(dǎo)致血栓·栓塞的缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑有用。此外，作為伴隨血管手術(shù)、血液體外循環(huán)等的血栓·栓塞的預(yù)防及/或治療劑有用。另外，對(duì)于伴隨慢性動(dòng)脈閉塞癥的潰瘍、疼痛、冷感等阻血性癥狀的改善有用。
本發(fā)明的化合物(1a)、(1b)或(1c)作為醫(yī)藥品使用時(shí)，其給藥量根據(jù)患者的年齡、性別、癥狀等有所不同，但較好是每一成人的1天的給藥量為0.1mg～1g，更好為0.5mg～500mg。這種情況下，1天的量可分?jǐn)?shù)次給予，必要時(shí)可給予超過(guò)上述1天量的給藥量。
以本發(fā)明的化合物(1a)、(1b)或(1c)為有效成分的醫(yī)藥品可根據(jù)需要的給藥方法及劑型使用，其制劑可通過(guò)常用的各種制劑的調(diào)制法調(diào)制，可根據(jù)需要摻入藥學(xué)所允許的載體，可選擇與給藥方法適合的劑型，對(duì)給藥方法及劑型并無(wú)特別限定。
作為口服制劑，除了例如有片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等固體劑型之外，可例舉溶液劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑、乳液劑等液體制劑。
作為注射劑，可以是將化合物(1a)、(1b)或(1c)溶解填充入容器中，也可使其經(jīng)冷凍干燥等后形成為固體，在使用時(shí)再進(jìn)行調(diào)制的制劑。
調(diào)制上述制劑時(shí)，可根據(jù)需要選用制劑學(xué)中允許的添加劑，例如粘合劑、崩解劑、助溶劑、潤(rùn)滑劑、填充劑和賦形劑等。
實(shí)施例以下，例舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1鹽酸鹽(化合物(1b))的合成實(shí)施例 1-1)2，4-二氧代-4-(2-吡啶基)丁酸甲酯(MDP)在10L的四頸燒瓶中裝入甲醇(5.3L)，溶解甲醇鈉(402g)。然后，添加草酸二甲酯(878g)、乙?；拎?600g，556mL)，用200mL甲醇洗滌滴液漏斗。室溫下對(duì)反應(yīng)懸濁液攪拌16.5小時(shí)。將反應(yīng)液移入不銹鋼槽中，在其中加入11.1L水，冰冷。然后，加入5N鹽酸(10L)，將pH調(diào)整為3.0。冰冷下攪拌2.5小時(shí)后過(guò)濾結(jié)晶。用300mL水洗滌所得結(jié)晶1次，再用10L異丙醇洗滌2次。減壓干燥結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(904g，88％)。
mp86-87℃；1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)、7.52(br，1H)，7.64(br，1H)，7.91(br，1H)，8.17(br，1H)8.73(br，1H).
實(shí)施例 1-2)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(CMP)在20L的四頸燒瓶中裝入甲醇(6.0L)、3-氯-6-肼基噠嗪(CHP，425g)、實(shí)施例1-1)獲得的MDP(600g)，加熱回流2小時(shí)。加入濃鹽酸120mL，回流11小時(shí)后將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入2.0L水。然后，加入360mL的5N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)整為8.5。接著加入水(10.0L)，室溫下攪拌1小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用1.2L水洗滌。用1.2L的67％含水甲醇溶液對(duì)所得結(jié)晶進(jìn)行漿液處理，過(guò)濾。減壓干燥濾得的結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(CMP，665g，73％)。
mp164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ 4.00(s，3H)，7.25(s，1H)，7.27(dd，J＝4.9，7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，7.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.40(d，J＝4.9，1H)實(shí)施例1-3)1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)在20L四頸燒瓶中將甲醇鈉(171g)溶于7.5L甲醇。在其中添加實(shí)施例 1-2)所得的CMP(500g)，于40℃攪拌1.5小時(shí)。然后，添加5N氫氧化鈉水溶液(250mL)，于40℃攪拌1小時(shí)后將反應(yīng)液溫度降至室溫。在反應(yīng)液中加入7.5L水，添加活性炭(250g)，攪拌30分鐘。過(guò)濾活性炭，在濾液中加入5N鹽酸(550mL)將pH調(diào)整至3.3。于室溫徹夜攪拌反應(yīng)液后濾取析出的結(jié)晶，用冷水(1.0L)及甲醇(750mL)洗滌結(jié)晶。減壓干燥所得結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(MCP，455g，97％)。
mp227-8℃(分解.)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(s，3H)，7.34(dd，J＝4.7，7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.49(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，7.8Hz，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，8.35(d，J＝4.7Hz，1H)，13.2(br，1H).
實(shí)施例1-4)[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1鹽酸鹽(化合物(1b))在5L四頸燒瓶中加入95％乙醇(1.0L)，添加實(shí)施例1-3)所得的MCP(260g)、1-羥基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O，210g)、N-甲基哌嗪(175g)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(水溶性碳二亞胺WsCI，252g)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中滴加濃鹽酸(182mL)后添加乙醇(1.3L)，于50℃攪拌1小時(shí)。室溫下將反應(yīng)液溫度慢慢回至室溫(7℃/小時(shí))后再冰冷2小時(shí)。然后，濾取結(jié)晶，用600mL乙醇洗滌結(jié)晶。減壓干燥所得結(jié)晶，獲得粗制的標(biāo)題化合物(344g，95％)。在3L的三頸燒瓶中，將上述粗制標(biāo)題化合物(340g)加入70％乙醇(112mL)中，于60℃加熱，溶解后用玻璃過(guò)濾器過(guò)濾。用70％乙醇(68mL)和乙醇(500mL)洗滌燒瓶，將洗液加入至濾液中。將濾液移入10L四頸燒瓶中，加入3.4L乙醇，加熱至60℃后攪拌2小時(shí)。接著，慢慢冷卻至50℃，攪拌1.5小時(shí)，使結(jié)晶慢慢析出。慢慢將溫度降至冰溫后濾取結(jié)晶。用700mL乙醇洗滌所得結(jié)晶后減壓干燥，獲得標(biāo)題化合物(303g，89％)。
mp227-228℃(分解.)；1H NMR(d2O)δ2.95(s，3H)，3.2-3.6(br，～4H)，4.09(s，3H)，7.26(s，1H)，7.47(d，J＝9.4Hz，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91(d，J＝9.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.8，7.4Hz，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H). [1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物(1a))的合成(方法1)在1L四頸燒瓶中加入乙腈(350mL)，添加實(shí)施例1-3)所得的MCP(35.0g)、HOBt·H2O(37.1g)、N-甲基-哌嗪(23.6g)和WsCI(30.9g)，室溫下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙胺(58mL)，減壓濃縮后加水(200mL)，再加入250mL飽和碳酸氫鈉水溶液，使結(jié)晶析出。用氯仿(220mL)對(duì)析出了結(jié)晶的懸濁液萃取3次，再用220mL碳酸氫鈉、220mL蒸餾水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥后濃縮至45g，添加450mL己烷進(jìn)行漿液處理。然后濾取結(jié)晶，減壓干燥所得結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(41.7g，93％)。
mp139-140℃(分解.)；1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.45(m，2H)，2.51(m，2H)，3.86(m，2H)，4.07(m，2H)，4.11(s，3H)，7.10(s，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.8，7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝9.1Hz，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H).
(方法2)在1L三頸燒瓶中加入126.7g實(shí)施例1-4)所得的化合物(1b)，再添加水(640mL)，一邊于50℃進(jìn)行攪拌一邊滴加5N的NaOH水溶液(64mL)。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至2℃。過(guò)濾析出了結(jié)晶的懸濁的反應(yīng)液，用水(200mL)洗滌所得結(jié)晶后減壓干燥，獲得化合物(1a)(95.9g，83％)。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1L-酒石酸鹽(化合物(1c))的合成50mL的二頸燒瓶中加入80％異丙醇(10mL)、實(shí)施例2獲得的化合物(1a)(2.5g)、L-酒石酸(1.0g)，于60℃加熱溶解。添加異丙醇(5mL)，再添加異丙醇(10mL)，使結(jié)晶析出。然后，慢慢冷卻至室溫，冰冷，濾取結(jié)晶。減壓干燥所得結(jié)晶，獲得標(biāo)題化合物(3.3g，96％)。
mp180-181℃(分解.)；1H NMR(D2O)δ2.99(s，3H)，3.1-3.9(m，～8H)，4.08(s，3H)，4.45(s，2H)，7.26(s，1H)，7.46(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6，8.0Hz，1H)，8.42(d，J＝4.9Hz，1H).
實(shí)施例1～3的NMR譜中，a)以TMS為基準(zhǔn)，b)以TPS((3-三甲基甲硅烷基)-2，2，3，3-d4-丙酸鈉)為基準(zhǔn)。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1鹽酸鹽(化合物(1b))無(wú)水物的結(jié)晶將MCP溶于N，N-二甲基甲酰胺，在1-羥基苯并三唑、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及三乙胺存在下，使其與N-甲基哌嗪反應(yīng)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，獲得化合物(1a)。將99.98mg所得化合物(1a)溶于10％含水乙醇(0.8ml)，加入0.022mL的濃鹽酸，于70℃加溫，溶解。溫度返至室溫后靜置2天，使結(jié)晶析出。濾取析出的結(jié)晶，風(fēng)干，獲得63.4mg(58％)化合物(1b)無(wú)水物的結(jié)晶。
元素分析理論值(C19H21N7O2·HCl)；C，54.87；H，5.33；N，23.57；Cl，8.52.實(shí)測(cè)值；C，54.63；H，5.33；N23.50；Cl，8.64.
按照常規(guī)方法，對(duì)該結(jié)晶進(jìn)行粉末X射線衍射和熱分析(TG/DTA)。結(jié)果示于圖1A及圖1B。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1鹽酸鹽(化合物(1b))2水合物的結(jié)晶將實(shí)施例1-4)獲得的化合物(1b)的無(wú)水物(200.0mg)置于培養(yǎng)皿中，在有飽和硝酸鉀水溶液(93％RH)共存的干燥器中，于室溫保存7天，獲得吸濕后的結(jié)晶(216.1mg)。
元素分析理論值(C19H21N7O2·HCl·2H2O)；C，50.50；H，5.80；N，21.70；Cl，7.85.實(shí)測(cè)值；C，50.42；H，5.74；N，21.44；Cl，7.83.
按照常規(guī)方法，對(duì)該結(jié)晶進(jìn)行粉末X射線衍射和TG/DTA。結(jié)果示于圖2A及圖2B。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1L-酒石酸鹽(化合物(1c))無(wú)水物的結(jié)晶將3.0g實(shí)施例2獲得的化合物(1a)溶于5％含水乙醇(30mL)，加入1.24g的L-酒石酸，于50℃加溫，溶解。溫度返至室溫后，用攪拌器攪拌15小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，風(fēng)干，獲得化合物(1c)的結(jié)晶4.0g(96％)。
元素分析理論值(C19H21N7O2·C4H6O6)；C，52.17；H，5.14；N，18.52.實(shí)測(cè)值；C，51.91；H，4.95；N，18.56.
按照常規(guī)方法，對(duì)該結(jié)晶進(jìn)行粉末X射線衍射和熱分析(TG/DTA)。結(jié)果示于圖3A及圖3B。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)在CHP(3.5g)的甲醇溶液(100mL)中加入MDP(5.0g)及濃鹽酸(1ml)，加熱回流14小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至50℃后，在此溫度下加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(12.0ml)，攪拌1小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(15.0ml)，于50℃攪拌1小時(shí)后冷卻至室溫。在反應(yīng)液中加入水(45ml)和活性炭(250mg)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去活性炭后，在濾液中加入5N鹽酸(8.0ml)，將pH調(diào)整為3.0左右，室溫下攪拌1小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后減壓干燥，獲得標(biāo)題化合物(5.73g)。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例1-3)完全一致。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(MCP)在CHP(3.5g)的甲醇溶液(100mL)中加入MDP(5.0g)及甲磺酸(0.78ml)，加熱回流14小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至50℃后，在此溫度下加入28％甲醇鈉的甲醇溶液(12.0ml)，攪拌1小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(15.0ml)，于50℃攪拌1小時(shí)后冷卻至室溫。在反應(yīng)液中加入水(45ml)和活性炭(250mg)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去活性炭后，在濾液中加入5N鹽酸(8.0ml)，將pH調(diào)整為3.0左右，室溫下攪拌1小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶后減壓干燥，獲得標(biāo)題化合物(5.57g)。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例1-3)完全一致。
[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1鹽酸(化合物(1b))將MCP(5.0g)懸濁于乙腈(50ml)，加入1-羥基苯并三唑·1水合物(HOBt·H2O，3.4g)、N-甲基-哌嗪(3.7ml)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，5.2g)，于40℃攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，在此溫度下攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后濾取析出的結(jié)晶，減壓濃縮所得濾液。將殘?jiān)苡谝掖?50ml)，加入濃鹽酸(2.8ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。濾取所得結(jié)晶后減壓干燥，獲得標(biāo)題化合物(6.3g)。各種光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例1-4)完全一致。
吸脫濕性的探討按照常規(guī)方法評(píng)價(jià)上述實(shí)施例獲得的化合物(1a)、(1b)及(1c)的吸脫濕性。即，將約20mg結(jié)晶置于微量天平(自動(dòng)水蒸氣吸附裝置)，通過(guò)檢測(cè)相對(duì)濕度范圍為10～90％的經(jīng)時(shí)重量，測(cè)定水分的吸脫量。
其結(jié)果是，化合物(1a)、(1b)及(1c)在40～60％RH下都僅顯現(xiàn)±1％以內(nèi)的重量變化(圖4A、圖4B、圖4C)。
結(jié)晶穩(wěn)定性的探討將上述實(shí)施例獲得的化合物(1a)、(1b)、(1c)及化合物(1a)的各種成鹽化合物在25℃、相對(duì)濕度為0、52％或93％的環(huán)境中保存3天，探討重量及結(jié)晶形態(tài)變化。結(jié)果示于表1。在低濕度下觀察富馬酸鹽的結(jié)晶形態(tài)的變化，在高濕度下觀察化合物(1a)及檸檬酸鹽的結(jié)晶形態(tài)的變化?；衔?1a)的各種成鹽化合物按照實(shí)施例3的方法制得?；衔?1c)的重量變化少，結(jié)晶形態(tài)也無(wú)變化，說(shuō)明其穩(wěn)定性極高。
表1
1)○無(wú)變化，2)×有變化[試驗(yàn)例3]血小板凝集抑制作用作為凝血抑制劑，使用1/10體積的3.13％檸檬酸鈉，從人或麻醉下的豚鼠采集靜脈血，以180g離心10分鐘，分離出富血小板血漿(PRP)。分取上層的PRP后，對(duì)下層以1600g離心10分鐘分取上層的貧血小板血漿(PPP)。在200μl的PRP中加入化合物(1)或比較例1～3的溶液1μL，于37℃靜置2分鐘后，添加2μL膠原，引發(fā)血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)測(cè)定血小板凝集率。將PPP的透光率作為100％凝集值，求出各化合物在各濃度下的血小板凝集率，算出各化合物的IC50值。結(jié)果示于表2。
環(huán)氧合酶-1(COX-1)及環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制作用使用Cayman Chemical Company的COX抑制劑篩選試劑盒(目錄編號(hào)560101，560121)，測(cè)定各化合物的COX-1及COX-2抑制活性。
測(cè)定前，準(zhǔn)備反應(yīng)緩沖液、血紅素、花生四烯酸、SnCl2、EIA緩沖液、洗滌緩沖液、用于前列腺素(PG)篩選的EIA標(biāo)準(zhǔn)液、用于PG篩選的乙酰膽堿酯酶(AchE)、示蹤物(發(fā)色酶HRP結(jié)合物)、用于PG篩選的EIA抗血清。
(1)利用COX-1或COX-2產(chǎn)生PGF2α于37℃將含各濃度的實(shí)施例化合物及COX-1或COX-2的反應(yīng)液靜置10分鐘后，加入10μL的花生四烯酸，于37℃靜置2分鐘。反應(yīng)后加入1N-鹽酸50μL使反應(yīng)停止后，加入100μL的SnCl2溶液，于室溫靜置5分鐘。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量在涂有小鼠抗兔IgG的96孔的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗體)后，依次加入將上述產(chǎn)生PGF2α的反應(yīng)液稀釋2000倍的溶液50μl、AchE示蹤物50μl，室溫靜置18小時(shí)。用洗滌緩沖液對(duì)各孔洗滌5次除去過(guò)量的AchE示蹤物后，添加Ellman試劑200μl。在暗室靜置60分鐘后，測(cè)定405nm的吸光度。
(3)計(jì)算抑制活性使用用于PG篩選的EIA標(biāo)準(zhǔn)液作出標(biāo)準(zhǔn)曲線，由上述吸光度求出PGF2α產(chǎn)生量。算出抑制率。在抑制率的計(jì)算中，將使用不含實(shí)施例化合物的反應(yīng)液算出的PGF2α的產(chǎn)生量作為100％，算出實(shí)施例化合物在各濃度下的抑制率，求出IC50。結(jié)果示于表2。
表2
ND未測(cè)定化合物(1a)及化合物(1b)以低濃度抑制了人和豚鼠的血小板凝集。另一方面，對(duì)于COX-1及COX-2，顯示抑制血小板凝集的100倍濃度的IC50。
口服吸收性的探討給經(jīng)過(guò)絕食的體重290～360g的豚鼠以10mg/kg的用量，口服換算成化合物(1a)為2mg/mL的濃度的懸濁于0.5％甲基纖維素(MC)中的化合物(1b)。對(duì)于對(duì)照組僅給予5mL/kg作為溶劑的0.5％MC。給藥1小時(shí)后，用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉豚鼠，然后將其剖腹，采用1/10體積的3.13％檸檬酸鈉從腹大動(dòng)脈采血。按照與試驗(yàn)例3同樣的方法由所得血液調(diào)制PRP，測(cè)定膠原誘發(fā)血小板凝集。采用引發(fā)血小板凝集的最終濃度為0.8μg～2.5μg的膠原。
結(jié)果示于圖5。以10mg/kg的用量口服化合物(1b)后的豚鼠的血中，由膠原刺激所引發(fā)的血小板凝集受到強(qiáng)力地抑制。說(shuō)明化合物(1b)顯現(xiàn)良好的吸收藥效。
權(quán)利要求
1.下式(Ib) 表示的化合物。
2.[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1鹽酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物為無(wú)水物。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物為2水合物。
5.下式(Ic) 表示的化合物。
6.[1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮·1L-酒石酸。
7.如權(quán)利要求5或6所述的化合物，其特征在于，所述化合物為無(wú)水物。
8.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的存在下，使式(II) 表示的化合物和N-甲基哌嗪在含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
9.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲醇中使式(III) 表示的化合物與甲醇鈉反應(yīng)，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
10.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在濃鹽酸存在下，使式(IV) 表示的化合物和3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，獲得式(III) 表示的化合物，再使其與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)，然后用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，接著在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
11.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲醇鈉存在下，在甲醇中對(duì)乙?；拎ず筒菟岫柞ミM(jìn)行處理，獲得式(IV) 表示的化合物，然后在濃鹽酸存在下，使其與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，獲得式(III) 表示的化合物，接著在甲醇中使其與甲醇鈉反應(yīng)，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
12.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲磺酸或濃鹽酸存在下，使式(IV) 表示的化合物與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，再添加甲醇鈉，用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，接著在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺存在下，使其與N-甲基哌嗪在含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
13.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲醇鈉存在下，在甲醇中對(duì)乙酰基吡啶和草酸二甲酯進(jìn)行處理，獲得式(IV) 表示的化合物，然后在甲磺酸或濃鹽酸存在下，使其與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，再添加甲醇鈉，接著用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺存在下，使其與N-甲基哌嗪在含水乙醇中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
14.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使式(II) 表示的化合物和N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
15.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲醇中使式(III) 表示的化合物與甲醇鈉反應(yīng)，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
16.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在濃鹽酸存在下，使式(IV) 表示的化合物和3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，獲得式(III) 表示的化合物，再使其與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)，然后用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，接著在1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
17.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲醇鈉存在下，在甲醇中對(duì)乙?；拎ず筒菟岫柞ミM(jìn)行處理，獲得式(IV) 表示的化合物，然后在濃鹽酸存在下，使其與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，獲得式(III) 表示的化合物，接著在甲醇中使其與甲醇鈉反應(yīng)，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·1水合物和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
18.下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲磺酸或濃鹽酸存在下，使式(IV) 表示的化合物與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，再添加甲醇鈉，用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，接著在1-羥基苯并三唑·l水合物和二環(huán)己基碳二亞胺存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
19．下式(Ib) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲醇鈉存在下，在甲醇中對(duì)乙?；拎ず筒菟岫柞ミM(jìn)行處理，獲得式(IV) 表示的化合物，然后在甲磺酸或濃鹽酸存在下，使其與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，再添加甲醇鈉，接著用氫氧化鈉進(jìn)行處理，獲得式(II) 表示的化合物，然后在1-羥基苯并三唑·l水合物和二環(huán)己基碳二亞胺存在下，使其與N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，再用濃鹽酸進(jìn)行處理。
20.下式(Ic) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在1-羥基苯并三唑·1水合物及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺的存在下，使式(II) 表示的化合物與N-甲基哌嗪在乙腈中反應(yīng)，獲得式(Ia) 表示的化合物，再使其與L-酒石酸反應(yīng)。
21.下式(II) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，使式(III) 表示的化合物和甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)，然后用氫氧化鈉進(jìn)行處理。
22.下式(II) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在甲磺酸存在下，使式(IV) 表示的化合物與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，然后添加甲醇鈉，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理。
23.下式(II) 表示的化合物的制備方法，其特征在于，在濃鹽酸存在下，使式(IV) 表示的化合物與3-氯-6-肼基噠嗪在甲醇中反應(yīng)，然后添加甲醇鈉，再用氫氧化鈉進(jìn)行處理。
24.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物和制藥學(xué)允許的載體。
25.醫(yī)藥品，其特征在于，含有權(quán)利要求24所述的醫(yī)藥組合物。
26.醫(yī)藥品，其特征在于，含有權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物作為有效成分。
27.如權(quán)利要求25或26所述的醫(yī)藥品，其特征在于，所述醫(yī)藥品用于缺血性疾病的預(yù)防及/或治療。
28.缺血性疾病的預(yù)防及/或治療方法，其特征在于，給予有效量的權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物。
29.權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供具有血小板凝集抑制作用、物性和口服吸收性良好的化合物。下式(Ib)表示的化合物及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101072769SQ20058002556
公開日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2005年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月6日
發(fā)明者佐藤耕司, 吉田祥子, 八木努, 櫻谷憲司 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社