(－)－(1r,2r)－3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基丙基)－苯酚鹽酸鹽的晶形的制作方法

專利名稱：(－)－(1r,2r)－3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基丙基)－苯酚鹽酸鹽的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的固體晶形、其制備方法、使用方法、作為鎮(zhèn)痛藥的用途以及包含其的藥物組合物。
疼痛治療在醫(yī)學上具有很大的重要性。目前，輔助性疼痛治療廣為全世界所需。在大量的科學著作中記載了對于疼痛狀況的靶向治療的迫切需求，所述疼痛狀況的靶向治療是有益于患者的，認為其是對患者進行的成功且令人滿意的疼痛治療，近些年來在應用鎮(zhèn)痛藥或關(guān)于傷害感受的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域發(fā)表了許多這樣的科學著作。
本發(fā)明的基本目的在于提供可用于治療疼痛的新的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽固體形式。
美國專利號6,248,737、6,344,558以及歐洲專利EP693475B1公開了該物質(zhì)并且在實施例25中公開了(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的合成。盡管所報道的構(gòu)型在US6,248,737中是(-)-(1R，2S)以及在US6,344,558和EP693475B1中是(-)-(1S，2S)，但通過X-射線衍射證實在實施例25中的結(jié)構(gòu)圖所示的1R，2R構(gòu)型是正確的。
目前已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，可以按可重復的方法制備兩種不同晶形的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。本發(fā)明提供了一種新的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽晶型(晶型A)，其不同于已知的通過US6,248,737、US6,344,558以及EP693475B1在實施例25中所述方法得到的晶型(晶型B)。該(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的新晶型A在周圍環(huán)境中很穩(wěn)定，因此可用于制備藥物組合物。
所述(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的新晶形A可以通過X-射線粉末衍射加以確認。所述X-射線衍射(“XRPD”)圖如

圖1所示，峰值表示于表1。
當在室溫下用CuKα放射線進行粉末衍射測量時，以強度表征的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶型A的最重要X-射線譜線(2θ值)顯示以下的一個或組合，為14.5±0.2，18.2±0.2，20.4±0.2，21.7±0.2及25.5±0.2。
為區(qū)分(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A和形式B，考察在所述X-射線衍射圖中的特征峰是更為便利的，所述特征峰即，例如，在2θ值處具有足夠強度的譜線，在該處晶型B不顯現(xiàn)具有顯著強度的譜線。當在室溫下用CuKα放射線測量時，對于晶型A，在粉末衍射圖中的這些特征X-射線譜線(2θ值)為15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2及30.4±0.2。
另一種確認(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A的方法是紅外光譜。晶型A的紅外光譜如圖2所示，其與晶型B相比較的峰值表示于表2。
在紅外光譜中，(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽晶形A的特征表現(xiàn)為以下紅外譜帶的組合3180±4cm-1、2970±4cm-1、2695±4cm-1、2115±4cm-1、1698±4cm-1、1462±4cm-1、1032±4cm-1和/或972±4cm-1。
也可使用拉曼技術(shù)來確認(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A。尤其是如圖3所示的在介于800cm-1到200cm-1之間的范圍，也可通過拉曼顯微方法方便地加以應用。
(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶型A的晶體結(jié)構(gòu)分析顯示是具有以下基本晶胞參數(shù)(邊長及角度)的單斜系晶體a7,11_b11,62_c17,43_β95,0°所述晶形A的晶體的基本晶胞體積為1434±5_3以及計算密度為1.20±0.01g/cm3。
本發(fā)明進一步涉及(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A的制備方法。
所述方法開始于根據(jù)美國專利號6,248,737或6,344,558或歐洲專利EP693475B1制備的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形B，它們在此引入作為參考。
在所述方法的一個實施方案中，通過以下方法制備(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A在丙酮、乙腈或異丙醇中溶解(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形B，任選地繼之以過濾，使所述溶液結(jié)晶并分離(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，優(yōu)選再次過濾。
如果所用到的是丙酮或乙腈，在該過程進行期間優(yōu)選所述溫度保持低于+40℃，更優(yōu)選低于+25℃，尤其在過濾之后。進一步地，在該過程中每ml溶劑所溶解的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽優(yōu)選是5mg到1mg，更優(yōu)選2.5mg到1.4mg，尤其是2.0mg到1.4mg。
如果晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶種是可得到的，則優(yōu)選使用異丙醇。所使用的異丙醇優(yōu)選每體積含有約0.5％的水。所述晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽在異丙醇中的溶解在高于室溫的溫度下進行，優(yōu)選高于65℃但不超過80℃。在完全溶解之后，停止加熱并在第一冷卻階段期間加入晶種。此后將所得到的混合物冷卻到≤15℃，優(yōu)選≤10℃，以及特別是≤5℃。
任選地，可以通過蒸發(fā)減少溶劑，優(yōu)選在蒸發(fā)器中減壓蒸發(fā)。在蒸發(fā)之后，優(yōu)選所述溶液剩余的體積應不小于在所述過程開始時體積的20％。任選地，也可以在最初制備的溶液中添加活性碳。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，將通過上述方法得到的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽再溶解于丙酮、乙腈或異丙醇中，優(yōu)選溶解于已經(jīng)在第一步驟中所用的溶劑中，任選地加以過濾從而去除任何不溶性殘余物以及，任選在通過蒸發(fā)減少溶劑的量之后，使其結(jié)晶。
在最后的結(jié)晶步驟中優(yōu)選將溫度保持在≤15℃，更優(yōu)選≤10℃以及尤其是≤5℃。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的進一步實施方案中，通過在24h到168h將晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽冷卻到-4℃到-80℃的溫度從而制備固態(tài)的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。在該方法中所述冷卻溫度推薦在-10℃到-60℃之間，優(yōu)選在-15℃到-50℃之間，尤其是在-25℃到-40℃之間以及所述冷卻進行的時間在24h到120h之間，優(yōu)選在24h到72h之間，尤其在24h到48h之間。
本發(fā)明進一步涉及一種(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的新的晶形A，其是通過下列步驟可得到的將晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽與活性碳一同溶解于乙腈，加熱該溶液到沸點，通過過濾去除活性碳，在40℃以下的溫度攪拌該溶液，通過過濾去除不溶性殘余物以及去除部分溶劑使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽結(jié)晶，再將如此得到的晶體溶解于乙腈中，通過過濾去除不溶性殘余物，并去除部分溶劑，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的晶形A具有與形式B相同的藥物活性，但在外界環(huán)境條件下是更為穩(wěn)定的。其可以有利地用作藥物組合物中的活性成分。
因此，本發(fā)明進一步涉及一種包含根據(jù)本發(fā)明的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽作為活性成分以及至少一種適當?shù)奶砑觿┖?或輔料的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的這種藥物組合物除了晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽，還包含一或多種適當?shù)奶砑觿┖?或輔料例如載體材料、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，以及可以以可注射溶液、滴劑或飲劑(juices)的形式作為液體藥物制劑，以顆粒劑、片劑、丸劑、貼片、膠囊劑、膏劑或氣霧劑的形式作為半固體藥物制劑加以給藥。所述輔料等及其用量的選擇取決于所述藥物是口服給藥、經(jīng)口腔給藥(per orally)、腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、口腔給藥(buccally)、直腸給藥或是局部給藥例如對皮膚、粘膜或眼睛給藥。口服使用的適當制劑形式為片劑、糖衣丸、膠囊、顆粒劑、液滴劑、飲劑以及糖漿，而腸胃外給藥、局部給藥及吸入給藥的適當形式為溶液、混懸液、易于可復水的干制劑以及噴霧劑。以儲存形式、溶解形式或膏劑形式的形式A，任選地加入促進皮膚滲透的試劑，是適宜的經(jīng)皮給藥的制劑?？商峁┛诜蚪?jīng)皮給藥的制劑形式以實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的晶形A的延緩釋放。原則上，可以向根據(jù)本發(fā)明的藥物中加入為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的進一步的活性組分。
對于根據(jù)本發(fā)明的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的優(yōu)選制劑記載于PCT申請WO03/035054，其在此引入作為參考。
給患者服用的活性組分的量根據(jù)患者的體重、應用的類型、藥物適應癥以及病況的嚴重程度而變化。通常給予0.005-1000mg/kg，優(yōu)選0.05-5mg/kg的根據(jù)本發(fā)明的晶形A。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的晶形A可用于治療疼痛或治療尿失禁。因此，本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的晶形A在治療疼痛或治療尿失禁中的用途。
另外，本發(fā)明涉及一種使用足夠量的根據(jù)本發(fā)明的晶形A治療疾病的方法，尤其是疼痛或尿失禁。
以下實施例將對本發(fā)明進一步加以說明但不是對其的限制。
實施例1制備晶型A的基本方法所述基本方法是對于50ml的量適用的。
將1.9g根據(jù)歐洲專利EP693475B1的實施例25制備的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽裝入50ml具有帶導流片的三槳葉懸掛式攪拌器的圓底玻璃容器中。
加入25ml異丙醇和0.5％(v/v)水以800rpm攪拌加熱到80℃保溫同時攪拌10分鐘冷卻到65℃加入0.056g晶種(平均Sq.Wt.CL＝58μm2，中值No Wt.CL＝22μm)經(jīng)1h冷卻到0℃通過PTFE過濾柱(5μm孔徑)過濾漿液在略微抽真空下干燥固體材料直到恒重(大約24h)以所得到的干燥固體材料重復相同的操作實施例2晶型A(1)的制備根據(jù)歐洲專利EP693475B1的實施例25制備(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。通過輕微加熱至40℃和/或在定軌振蕩器上攪拌30min，將由此合成的32.2mg(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽溶于20ml丙酮。接著通過具有0.20μm篩孔的尼龍針筒式濾器過濾該溶液并通過緩慢蒸發(fā)溶劑使得該溶液結(jié)晶。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，其通過X-射線粉末衍射及拉曼顯微分析證實。
實施例3晶型A(2)的制備根據(jù)歐洲專利EP693475B1的實施例25制備(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。如果必要，通過攪拌例如30min，將32.2mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽溶于20ml丙酮。接著使用具有0.20μm篩孔的尼龍針筒式濾器過濾該溶液并通過緩慢蒸發(fā)溶劑使得該溶液結(jié)晶。在所述溶解之后的步驟以及包括所述溶解的步驟中，不允許所述溫度升到+25℃之上。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，其通過X-射線粉末衍射及拉曼顯微分析證實。
實施例4晶型A(3)的制備根據(jù)歐洲專利EP693475B1的實施例25制備(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。在250ml燒瓶中將350mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽溶于50ml乙腈。將該混合物在加熱到37℃±1℃的水浴中攪拌1.5h。通過過濾去除任何不溶性殘余物。在70-80mbar和30℃±1℃水浴溫度下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除所述透明溶液35ml。通過抽真空過濾所沉淀的固體化合物。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，其通過X-射線粉末衍射及拉曼顯微分析證實。
實施例5晶型A(4)的制備根據(jù)歐洲專利EP693475B1的實施例25制備(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。將由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽在-40℃存放72h。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，其通過X-射線粉末衍射及拉曼顯微分析證實。
實施例6晶型A(5)的制備 根據(jù)歐洲專利EP693475B1的實施例25制備(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。將370mg由此合成的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽加入在100ml燒瓶中的40ml乙腈及100mg活性碳中并加熱到沸點。通過紙濾器將活性碳從所述熱溶液中濾掉并在150±10mbar及50℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將所述濾液濃縮到大約10ml的體積。在室溫下緩慢旋轉(zhuǎn)所述溶液30分鐘。接著讓所述溶液在室溫下放置30分鐘然后在4℃下放置1小時。通過玻璃濾器將所述晶體抽真空過濾(產(chǎn)量276mg)。
在室溫下將266mg該晶體溶解于45ml乙腈中，通過過濾去除不溶性殘余物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在35-40℃在常壓下旋轉(zhuǎn)所述溶液1.5h。然后將所述溶液在50℃及150±10mbar下濃縮到大約10ml的體積，以及然后在室溫下緩慢旋轉(zhuǎn)30分鐘。接著讓該燒瓶在4℃放置12h。
通過玻璃濾器將所沉淀的固體抽真空過濾并將其在空氣中干燥。
產(chǎn)量151mg(相對于所使用的提出物，理論值為40.8％)，白色微晶固體形式實施例7晶型B(1)的制備根據(jù)歐洲專利EP693475B1的實施例25制備(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形B，其通過X-射線粉末衍射及拉曼顯微分析證實。
實施例8晶型B(2)的制備將根據(jù)實施例1-5之一制備的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽研磨至少20min。然后將其在烘箱中保持在130℃下80min。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形B，其通過X-射線粉末衍射及拉曼顯微分析證實。
實施例9晶型B(3)的制備將根據(jù)實施例1-5之一制備的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽低溫研磨(cryogrinded)至少15min。然后將其在TGA中保持在125℃下30min。生成(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形B，其通過X-射線粉末衍射及拉曼顯微分析證實。
實施例10晶型A(1)和B(1)的X-射線粉末衍射圖使用配備有曲線鍺單色器(curved germanium monochromator)和線性位置靈敏探測器(1inear position sensitive detector)的STOE Stadi P傳導粉末衍射儀進行粉末數(shù)據(jù)采集。將經(jīng)十分細致研磨過的粉末制成扁平的樣品。作為射線源，使用在50kV和30mA產(chǎn)生單色化CuKα1(λ＝1.54051_)放射線的銅X-射線管。用于所述測量的2θ區(qū)域為5°-40°。所用的步長按2θ為0.02度。在23±1°的溫度下采集數(shù)據(jù)。
所述晶型A的X-射線圖示于圖1，所述晶型B的X-射線圖示于圖4。所述數(shù)據(jù)示于表1。
表1峰以及相對強度表(°2θ，I/I1值為10及以上的峰)
實施例11晶型A和B的紅外光譜所述中紅外光譜在配備有碳硅棒源、Ge/KBr分光鏡以及氘化硫酸三甘氨酸(deuterated triglycine sulfate，DTGS)檢測器的Nicolet 860型傅里葉變換紅外分光光度計上獲得。使用Spectra-Tech，Inc.的漫反射附件制樣。每個光譜表示在4cm-1的光譜分辨率下的256 co-added掃描。然后使用校準鏡在原位獲得背景數(shù)據(jù)組。然后獲得單個射線樣品數(shù)據(jù)組。隨后，通過兩數(shù)據(jù)組相比獲得Log 1/R(R＝反射率)譜。在使用時，用聚苯乙烯校準分光光度計(波長)。
晶型A的光譜示于圖2。晶型B的光譜示于圖5。
所述數(shù)據(jù)示于表2。
表2紅外峰值表
實施例12晶型A的單晶結(jié)構(gòu)分析將具有0.6×0.60×0.50mm的近似尺寸的根據(jù)實施例2-6之一制備的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的無色晶體按任意方向固定在玻璃纖維上。使用在配備有石墨晶體、入射波束單色器的Enraf-Nonius CAD4計算機控制的kappa軸衍射儀上的CuKα放射線(1.54184_)進行初步測定及數(shù)據(jù)采集。
用于數(shù)據(jù)采集的晶胞常數(shù)(Cell constants)及取向矩陣(orientationmatrix)從使用在16°＜θ＜24°范圍內(nèi)的25個反射的設(shè)定角度的最小二乘法修正獲得，其通過計算機控制的中心對角狹縫法測量。所述單斜晶胞參數(shù)及計算體積為a＝7.110(3)，b＝11.615(4)，c＝17.425(6)_，β＝95.00(3)，V＝1433.5(10)_3。對于Z＝4和分子量為257.79，所述計算密度為1.20g·cm-3。所述空間群被確定為P21(No.19)。
在-103±5℃的溫度下使用ω-θ掃描技術(shù)采集數(shù)據(jù)。掃描速度在4-20°/min(按ω)范圍內(nèi)變化?？勺兊膾呙杷俣仍试S對于使用快掃描速度的強反射的快速數(shù)據(jù)采集以及對于使用慢掃描速度的弱反射確保良好的計數(shù)統(tǒng)計。在最大至75.11°的2θ范圍采集數(shù)據(jù)。所述掃描范圍(按)以θ的函數(shù)加以確定從而對所述Kα雙重線的分離予以修正。所述掃描寬度按下式計算θ掃描寬度＝0.8+0.14tanθ通過掃描超過以及低于該范圍的另外25％進行移動晶體移動計數(shù)器背景值計數(shù)。因此，峰值計數(shù)時間與背景值計數(shù)時間之比為2∶1。所述計數(shù)器孔徑也按θ的函數(shù)加以調(diào)節(jié)。所述水平孔徑寬度為2.4-2.5mm；所述垂直孔徑設(shè)定在4.0mm。
表3中顯示了在通常已知的、分子內(nèi)距離的完全參考的“.cif”-文件中收集的晶型A的數(shù)據(jù)。
表3_audit_creation_method SHELXL-97_chemical_name_systematic；？；_chemical_name_common ？_chemical_melting_point？_chemical_formula_moiety ？_chemical_formula_sum′C14 H24 Cl N O′_chemical_formula_weight 257.79loop__atom_type_symbol_atom_type_description_atom_type_scat_dispersion_real_atom_type_scat_dispersion_imag_atom_type_scat_source′Cl′′Cl′0.36390.7018′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′O′ ′O′ 0.0492 0.0322′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′N′ ′N′ 0.0311 0.0180′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′C′ ′C′ 0.0181 0.0091′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′H′ ′H′ 0.0000 0.0000′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′_symmetry_cell_setting？_symmetry_space_group_name_H-M？loop__symmetry_equiv_pos_as_xyz′x，y，z′′-x，y+1/2，-z′_cell_length_a 7.110(3)_cell_length_b 11.615(4)_cell_length_c 17.425(6)_cell_angle_alpha90.00_cell_angle_beta 95.00(3)_cell_angle_gamma90.00_cell_volume 1433.5(10)_cell_formula_units_z4_cell_measurement_temperature170(2)
_cell_measurement_reflns_used ？_cell_measurement_theta_min？_cell_measurement_theta_max？_exptl_crystal_description ？_exptl_crystal_colour ？_exptl_crystal_size_max？_exptl_crystal_size_mid？_exptl_crystal_size_min？_exptl_crystal_density_meas？_exptl_crystal_density_diffrn 1.195_exptl_crystal_density_method ′not measured′_exptl_crystal_F_000 560_exptl_absorpt_coefficient_mu 2.230_exptl_absorpt_correction_type ？_exptl_absorpt_correction_T_min？_exptl_absorpt_correction_T_max？_exptl_absorpt_process_details ？_exptl_special_details；？；_diffrn_ambient_temperature170(2)_diffrn_radiation_wavelength 1.54184_diffrn_radiation_type CuK\a_diffrn_radiation_source ′fine-focus sealed tube′_diffrn_radiation_monochromatorgraphite_diffrn_measurement_device_type？_diffrn_measurement_method ？_diffrn_detector_area_resol_mean ？_diffrn_standards_number ？_diffrn_standards_interval_count ？_diffrn_standards_interval_time？_diffrn_standards_decay_％ ？_diffrn_reflns_number 4531_diffrn_reflns_av_R_equivalents0.0000_diffrn_reflns_av_sigmaI/netI 0.0951_diffrn_reflns_limit_h_min 0_diffrn_reflns_limit_h_max 8_diffrn_reflns_limit_k_min -14_diffrn_reflns_limit_k_max 14_diffrn_reflns_limit_l_min -21_diffrn_reflns_limit_l_max 21_diffrn_reflns_theta_min 4.58_diffrn_reflns_theta_max 75.11_reflns_number_total 4531_reflns_number_gt 4051_reflns_threshold_expression ＞2sigma(I)_computing_data_collection ？_computing_cell_refinement ？_computing_data_reduction ？_computing_structure_solution ′SHELXS-86(Sheldrick，1990)′_computing_structure_refinement′SHELXL-97(Sheldrick，1997)′_computing_molecular_graphics ？_computing_publication_material？_修飾的特別細節(jié)；F^2^對所有反射的修飾。加權(quán)的R因子WR和間隙公差(fit)S的質(zhì)量因數(shù)基于F^2^。F^2^＞2ε(F^2^)僅用于計算R因子(gt)等。并且與選擇用于修飾的反射無關(guān)?；贔^2^的R因子統(tǒng)計學上約為基于F的R因子的兩倍大，且基于ALL數(shù)據(jù)的R因子甚至更大。
；_refine_ls_structure_factor_coefFsqd_refine_ls_matrix_type full_refine_ls_weighting_scheme calc_refine_ls_weighting_details′calc w＝1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.1109P)^2^+0.1653P] where P＝(Fo^2^+2Fc^2^)/3′_atom_sites_solution_primarydirect_atom_sites_solution_secondary difmap_atom_sites_solution_hydrogens geom_refine_ls_hydrogen_treatment mixed_refine_ls_extinction_methodnone_refine_ls_extinction_coef ？_refine_ls_abs_structure_details′Flack H D(1983)，Acta Cryst.A39，876-881′_refine_ls_abs_structure_Flack 0.027(19)_refine_ls_number_reflns4531_refine_ls_number_parameters323_refine_ls_number_restraints1_refine_ls_R_factor_all 0.0643_refine_ls_R_factor_gt 0.0588_refine_ls_wR_factor_ref0.1673_refine_ls_wR_factor_gt 0.1629_refine_ls_goodness_of_fit_ref 1.035_refine_ls_restrained_S_all 1.035_refine_ls-shift/su_max 0.003_refine_ls_shift/su_mean0.000loop__atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symetry_multiplicity_atom_site_calc_flag_atom_site_refinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupCl1 Cl 0.21479(13) 0.35406(8) 0.98781(6) 0.0288(2) Uani 1 1 d...
Cl2 Cl 0.72788(13) 0.25508(8) 0.50890(6) 0.0280(2) Uani 1 1 d...
O1 O -0.0588(5) 0.5289(3) 0.90769(18) 0.0362(7) Uani 1 1 d...
H1 H -0.038(15) 0.457(10) 0.918(5) 0.11(3) Uiso 1 1d...
N1 N 0.0822(4) 0.3979(3) 0.49638(17) 0.0220(6) Uani 1 1 d...
H1A H -0.0096 0.3523 0.5133 0.026 Uiso 1 1 calc R..
O2 O 0.4799(4) 0.0769(3) 0.57952(16) 0.0364(7) Uani 1 1 d...
H2 H 0.531(14) 0.131(9) 0.551(5) 0.10(3) Uiso 1 1d...
N2 N 0.5722(5) 0.2083(3) 1.0053(2) 0.0269(7) Uani 1 1 d...
H2A H 0.4770 0.2536 0.9841 0.032 Uiso 1 1 calc R..
C1 C 0.2263(6) 0.3215(4) 0.4667(2) 0.0331(10) Uani 1 1 d...
H1A H 0.1737 0.2848 0.4189 0.043 Uiso 1 1 calc R..
H1B H 0.2630 0.2622 0.5051 0.043 Uiso 1 1 calc R..
H1C H 0.3374 0.3671 0.4564 0.043 Uiso 1 1 calc R..
C2 C -0.0085(6) 0.4736(4) 0.4336(2) 0.0313(9) Uani 1 1 d...
H2A H 0.0838 0.5299 0.4182 0.041 Uiso 1 1 calc R..
H2B H -0.1162 0.5141 0.4525 0.041 Uiso 1 1 calc R..
H2C H -0.0523 0.4261 0.3891 0.041 Uiso 1 1 calc R..
C3 C 0.1580(5) 0.4713(3) 0.5628(2) 0.0224(7) Uani 1 1 d...
H3A H 0.0525 0.5130 0.5827 0.029 Uiso 1 1 calc R..
H3B H 0.2438 0.5287 0.5439 0.029 Uiso 1 1 calc R..
C4 C 0.2627(5) 0.4056(3) 0.6291(2) 0.0207(7) Uani 1 1 d...
H4 H 0.3700 0.3668 0.6086 0.027 Uiso 1 1 calc R..
C5 C 0.1401(6) 0.3130(4) 0.6613(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d...
H5A H 0.2110 0.2747 0.7048 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H5B H 0.1040 0.2563 0.6210 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H5C H 0.0262 0.3484 0.6788 0.038 Uiso 1 1 calc R..
C6 C 0.3437(5) 0.4902(3) 0.6925(2) 0.0218(7) Uani 1 1 d...
H6 H 0.4100 0.4422 0.7324 0.028 Uiso 1 1 calc R..
C7 C 0.4927(5) 0.5729(4) 0.6656(2) 0.0272(8) Uani 1 1 d...
H7A H 0.4328 0.6227 0.6252 0.035 Uiso 1 1 calc R..
H7B H 0.5381 0.6223 0.7090 0.035 Uiso 1 1 calc R..
C8 C 0.6603(6) 0.5138(4) 0.6351(3) 0.0378(10) Uani 1 1 d...
H8A H 0.7580 0.5710 0.6270 0.049 Uiso 1 1 calc R..
H8B H 0.6204 0.4761 0.5860 0.049 Uiso 1 1 calc R..
H8C H 0.7111 0.4561 0.6723 0.049 Uiso 1 1 calc R..
C9 C 0.1930(5) 0.5552(3) 0.7326(2) 0.0213(7) Uani 1 1 d...
C10 C 0.1188(6) 0.6603(3) 0.7050(2) 0.0249(8) Uani 1 1 d...
H10 H 0.1604 0.6936 0.6577 0.032 Uiso 1 1 calc R..
C11 C-0.0137(6) 0.7175(3) 0.7448(2) 0.0281(8) Uani 1 1 d...
H11 H -0.0656 0.7908 0.7248 0.036 Uiso 1 1 calc R..
C12 C -0.0739(6) 0.6733(4) 0.8117(2) 0.0278(8) Uani 1 1 d...
H12 H -0.1670 0.7153 0.8392 0.036 Uiso 1 1 calc R..
C13 C -0.0019(6) 0.5686(4) 0.8404(2) 0.0265(8) Uani 1 1 d...
C14 C 0.1313(5) 0.5102(3) 0.8001(2) 0.0234(8) Uani 1 1 d...
H14 H 0.1819 0.4364 0.8198 0.030 Uiso 1 1 calc R..
C20 C 0.7093(7) 0.2841(5) 1.0502(3) 0.0414(11) Uani 1 1 d...
H20A H 0.6484 0.3193 1.0927 0.054 Uiso 1 1 calc R..
H20B H 0.7521 0.3445 1.0166 0.054 Uiso 1 1 calc R..
H20C H 0.8179 0.2384 1.0710 0.054 Uiso 1 1 calc R..
C21 C 0.4877(7) 0.1235(5) 1.0570(3) 0.0410(11) Uani 1 1 d...
H21A H 0.4403 0.1642 1.1006 0.053 Uiso 1 1 calc R..
H21B H 0.5842 0.0677 1.0760 0.053 Uiso 1 1 calc R..
H21C H 0.3833 0.0830 1.0281 0.053 Uiso 1 1 calc R..
C22 C 0.6542(6) 0.1458(3) 0.9408(2) 0.0248(8) Uani 1 1 d...
H22A H 0.5532 0.1026 0.9118 0.032 Uiso 1 1 calc R..
H22B H 0.7472 0.0900 0.9629 0.032 Uiso 1 1 calc R..
C23 C 0.7484(5) 0.2230(3) 0.8856(2) 0.0221(7) Uani 1 1 d...
H23 H 0.8433 0.2688 0.9162 0.029 Uiso 1 1 calc R..
C24 C 0.6086(6) 0.3070(4) 0.8447(2) 0.0290(8) Uani 1 1 d...
H24A H 0.5114 0.2639 0.8133 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H24B H 0.6755 0.3580 0.8115 0.038 Uiso 1 1 calc R..
H24C H 0.5491 0.3530 0.8830 0.038 Uiso 1 1 calc R..
C25 C 0.8541(5) 0.1512(3) 0.8274(2) 0.0201(7) Uani 1 1 d...
H25 H 0.9081 0.2070 0.7933 0.026 Uiso 1 1 calc R..
C26 C 1.0222(6) 0.0857(4) 0.8681(2) 0.0283(8) Uani 1 1 d...
H26A H 1.0938 0.1379 0.9040 0.037 Uiso 1 1 calc R..
H26B H 0.9748 0.0224 0.8982 0.037 Uiso 1 1 calc R..
C27 C 1.1528(6) 0.0374(4) 0.8118(3) 0.0356(10) Uani 1 1 d...
H27A H 1.0856 -0.0210 0.7794 0.046 Uiso 1 1 calc R..
H27B H 1.2632 0.0024 0.8403 0.046 Uiso 1 1 calc R..
H27C H 1.1941 0.0997 0.7792 0.046 Uiso 1 1 calc R..
C28 C 0.7250(5) 0.0740(3) 0.7756(2) 0.0220(7) Uani 1 1 d...
C29 C 0.6682(5) -0.0349(3) 0.7991(2) 0.0238(8) Uani 1 1 d...
H29 H 0.7118 -0.0637 0.8505 0.031 Uiso 1 1 calc R..
C30 C 0.5507(5) -0.1019(3) 0.7501(2) 0.0263(8) Uani 1 1 d...
H30 H 0.5114 -0.1776 0.7677 0.034 Uiso 1 1 calc R..
C31 C 0.4871(6) -0.0654(3) 0.6769(2) 0.0260(8) Uani 1 1 d...
H31 H 0.4048 -0.1144 0.6428 0.034 Uiso 1 1 calc R..
C32 C 0.5427(6) 0.0430(4) 0.6529(2) 0.0258(8) Uani 1 1 d...
C33 C 0.6604(5) 0.1116(4) 0.7018(2) 0.0240(8) Uani 1 1 d...
H33 H 0.6986 0.1876 0.6842 0.031 Uiso 1 1 calc R..
loop__atom_site_aniso_label_atom_site_aniso_U_11_atom_site_aniso_U_22_atom_site_aniso_U_33_atom_site_aniso_U_23_atom_site_aniso_U_13_atom_site_aniso_U_12
Cl1 0.0230(5) 0.0271(5) 0.0358(5) -0.0027(4) -0.0009(3) 0.0042(3)Cl2 0.0231(4) 0.0250(4) 0.0353(5) -0.0018(4) -0.0017(3) -0.0047(3)O1 0.0351(18) 0.0412(18) 0.0333(16) 0.0069(14) 0.0084(13) 0.0127(14)N1 0.0190(15) 0.0277(16) 0.0181(14) 0.0011(12) -0.0043(11) -0.0050(12)O2 0.0330(17) 0.052(2) 0.0214(13) 0.0053(14) -0.0109(11) -0.0124(15)N2 0.0224(17) 0.0311(17) 0.0272(16) 0.0015(14) 0.0018(13) 0.0078(14)C1 0.029(2) 0.044(2) 0.0261(19) -0.0056(18) 0.0013(16) 0.0060(18)C2 0.025(2) 0.041(2) 0.0259(18) 0.0107(17) -0.0083(15) -0.0045(17)C3 0.0200(18) 0.0203(17) 0.0259(17) 0.0015(14) -0.0042(14) -0.0042(13)C4 0.0188(18) 0.0229(17) 0.0198(16) -0.0007(14) -0.0019(13) 0.0026(14)C5 0.033(2) 0.0253(19) 0.0280(19) 0.0018(15) -0.0032(16) -0.0035(16)C6 0.0174(18) 0.0263(18) 0.0203(16) -0.0021(14) -0.0064(13) 0.0059(14)C7 0.0176(19) 0.030(2) 0.032(2) -0.0103(17) -0.0063(14) 0.0003(15)C8 0.020(2) 0.040(2) 0.054(3) -0.011(2) 0.0051(18) -0.0026(18)C9 0.0175(18) 0.0256(18) 0.0194(16) -0.0055(14) -0.0067(13) 0.0009(14)C10 0.0233(19) 0.0245(18) 0.0257(18) 0.0002(15) -0.0039(14) 0.0005(14)C11 0.023(2) 0.0279(19) 0.032(2) 0.0003(16) -0.0088(15) 0.0054(15)C12 0.0196(19) 0.031(2) 0.032(2) -0.0052(17) -0.0005(15) 0.0054(15)C13 0.022(2) 0.033(2) 0.0236(17) 0.0001(16) -0.0024(14) 0.0030(16)C14 0.0202(18) 0.0237(19) 0.0250(18) 0.0001(15) -0.0051(14) 0.0046(14)C20 0.040(3) 0.051(3) 0.032(2) -0.012(2) -0.0028(19) -0.001(2)C21 0.039(3) 0.049(3) 0.037(2) 0.010(2) 0.0164(19) 0.010(2)C22 0.027(2) 0.0229(18) 0.0249(18) -0.0006(15) 0.0024(15) 0.0020(15)C23 0.0209(18) 0.0224(17) 0.0221(17) -0.0019(14) -0.0027(13) 0.0025(13)C24 0.032(2) 0.0271(19) 0.0274(19) 0.0020(16) -0.0009(16) 0.0077(16)C25 0.0148(16) 0.0245(17) 0.0200(16) 0.0009(14) -0.0032(12) 0.0011(13)C26 0.0207(19) 0.033(2) 0.0301(19) -0.0017(17) -0.0040(15) 0.0065(16)C27 0.025(2) 0.039(2) 0.043(2) 0.001(2) 0.0045(17) 0.0067(18)C28 0.0179(18) 0.0271(18) 0.0209(17) -0.0011(15) 0.0006(13) 0.0049(14)C29 0.0215(19) 0.0248(18) 0.0251(17) -0.0013(15) 0.0014(14) 0.0032(14)C30 0.024(2) 0.0218(18) 0.033(2) -0.0042(16) 0.0055(15) -0.0009(15)C31 0.0188(19) 0.031(2) 0.0283(19) -0.0104(16) 0.0013(14) -0.0021(15)C32 0.0212(19) 0.035(2) 0.0213(17) -0.0022(15) 0.0023(14) -0.0019(16)C33 0.0173(18) 0.0299(19) 0.0246(18) 0.0005(15) 0.0014(13) -0.0043(14)_geom_的特別細節(jié)；所有的esds(除了在兩個l.s.平面之間的兩面角中的esd)都使用全協(xié)方差矩陣估算。在估算距離、角度和扭轉(zhuǎn)角的esds時單獨考慮晶胞的esds；晶胞參數(shù)中esds間的關(guān)聯(lián)僅僅當由晶體對稱性對其定義時才使用。近似的(各向同性的)對晶胞esds的處理用于估算涉及l(fā).s.平面的esds。
；loop__geom_bond_atom_site_label_1_geom_bond_atom_site_label_2_geom_bond_distance_geom_bond_site_symmetry_2_geom_bond_publ_flagO1 C13 1.355(5).？O1 H1 0.86(11).？N1 C1 1.482(5).？N1 C3 1.499(5).？N1 C2 1.504(5).？N1 H1A 0.9100.？O2 C32 1.374(5).？O2 H2 0.90(9).？N2 C20 1.485(6).？N2 C21 1.495(6).？N2 C22 1.497(5).？N2 H2A 0.9100.？C1 H1A 0.9801.？C1 H1B 0.9801.？C1 H1C 0.9801.？
C2 H2A 0.9801.？C2 H2B 0.9801.？C2 H2C 0.9801.？C3 C4 1.524(5).？C3 H3A 0.9800.？C3 H3B 0.9800.？C4 C5 1.522(5).？C4 C6 1.553(5).？C4 H4 0.9800.？C5 H5A 0.9801.？C5 H5B 0.9801.？C5 H5C 0.9801.？C6 C9 1.528(5).？C6 C7 1.533(6).？C6 H6 0.9800.？C7 C8 1.511(6).？C7 H7A 0.9800.？C7 H7B 0.9800.？C8 H8A 0.9801.？C8 H8B 0.9801.？C8 H8C 0.9801.？C9 C14 1.392(5).？C9 C10 1.398(5).？C10 C11 1.386(6).？C10 H10 0.9800.？C11 C12 1.376(6).？C11 H11 0.9800.？C12 C13 1.395(6).？C12 H12 0.9800.？C13 C14 1.402(5).？C14 H14 0.9800.？C20 H20A 0.9801.？C20 H20B 0.9801.？C20 H20C 0.9801.？C21 H21A 0.9801.？C21 H21B 0.9801.？C21 H21C 0.9801.？C22 C23 1.513(5).？C22 H22A 0.9800.？C22 H22B 0.9800.？C23 C24 1.525(5).？C23 C25 1.556(5).？C23 H23 0.9800.？C24 H24A 0.9801.？C24 H24B 0.9801.？C24 H24C 0.9801.？C25 C28 1.523(5).？C25 C26 1.537(5).？C25 H25 0.9800.？C26 C27 1.517(5).？C26 H26A 0.9800.？C26 H26B 0.9800.？C27 H27A 0.9801.？C27 H27B 0.9801.？C27 H27C 0.9801.？C28 C33 1.397(5).？C28 C29 1.400(6).？C29 C30 1.382(6).？C29 H29 0.9800.？C30 C31 1.381(6).？C30 H30 0.9800.？C31 C32 1.395(6).？C31 H31 0.9800.？C32 C33 1.392(6).？C33 H33 0.9800.？loop
_geom_angle_atom_site_label_1_geom_angle_atom_site_label_2_geom_angle_atom_site_label_3_geom_angle_geom_angle_site_symmetry_1_geom_angle_site_symmetry_3_geom_angle_publ_flagC13 O1 H1 116(6)..？C1 N1 C3 113.4(3)..？C1 N1 C2 111.2(3)..？C3 N1 C2 109.4(3)..？C1 N1 H1A 107.5..？C3 N1 H1A 107.5..？C2 N1 H1A 107.5..？C32 O2 H2 127(6)..？C20 N2 C21 110.7(4)..？C20 N2 C22 113.7(3)..？C21 N2 C22 109.6(3)..？C20 N2 H2A 107.5..？C21 N2 H2A 107.5..？C22 N2 H2A 107.5..？N1 C1 H1A 109.5..？N1 C1 H1B 109.5..？H1A C1 H1B 109.5..？N1 C1 H1C 109.5..？H1A C1 H1C 109.5..？H1B C1 H1C 109.5..？N1 C2 H2A 109.5..？N1 C2 H2B 109.5..？H2A C2 H2B 109.5..？N1 C2 H2C 109.5..？H2A C2 H2C 109.5..？H2B C2 H2C 109.5..？N1 C3 C4 114.8(3)..？N1 C3 H3A 108.6..？C4 C3 H3A 108.6..？N1 C3 H3B 108.6..？C4 C3 H3B 108.6..？H3A C3 H3B 107.6..？C5 C4 C3 112.1(3)..？C5 C4 C6 111.9(3)..？C3 C4 C6 110.4(3)..？C5 C4 H4 107.4..？C3 C4 H4 107.4..？C6 C4 H4 107.4..？C4 C5 H5A 109.5..？C4 C5 H5B 109.5..？H5A C5 H5B 109.5..？C4 C5 H5C 109.5..？H5A C5 H5C 109.5..？H5B C5 H5C 109.5..？C9 C6 C7 111.2(3)..？C9 C6 C4 114.0(3)..？C7 C6 C4 113.7(3)..？C9 C6 H6 105.7..？C7 C6 H6 105.7..？C4 C6 H6 105.7..？C8 C7 C6 114.2(4)..？C8 C7 H7A 108.7..？C6 C7 H7A 108.7..？C8 C7 H7B 108.7..？C6 C7 H7B 108.7..？H7A C7 H7B 107.6..？C7 C8 H8A 109.5..？C7 C8 H8B 109.5..？H8AC8 H8B 109.5..？C7 C8 H8C 109.5..？
H8A C8 H8C 109.5..？H8B C8 H8C 109.5..？C14 C9 C10 118.7(3)..？C14 C9 C6 119.0(3)..？C10 C9 C6 122.2(3)..？C11 C10 C9 119.9(4)..？C11 C10 H10 120.0..？C9 C10 H10 120.0..？C12 C11 C10 121.3(4)..？C12 C11 H11 119.3..？C10 C11 H11 119.3..？C11 C12 C13 119.8(4)..？C11 C12 H12 120.1..？C13 C12 H12 120.1..？O1 C13 C12 118.6(4)..？O1 C13 C14 122.3(4)..？C12 C13 C14 119.0(4)..？C9 C14 C13 121.2(3)..？C9 C14 H14 119.4..？C13 C14 H14 119.4..？N2 C20 H20A 109.5..？N2 C20 H20B 109.5..？H20A C20 H20B 109.5..？N2 C20 H20C 109.5..？H20A C20 H20C 109.5..？H20B C20 H20C 109.5..？N2 C21 H21A 109.5..？N2 C21 H21B 109.5..？H21A C21 H21B 109.5..？N2 C21 H21C 109.5..？H21A C21 H21C 109.5..？H21B C21 H21C 109.5..？N2 C22 C23 114.4(3)..？N2 C22 H22A 108.7..？C23 C22 H22A 108.7..？N2 C22 H22B 108.7..？C23 C22 H22B 108.7..？H22A C22 H22B 107.6..？C22 C23 C24 111.7(3)..？C22 C23 C25 111.3(3)..？C24 C23 C25 111.8(3)..？C22 C23 H23 107.3..？C24 C23 H23 107.3..？C25 C23 H23 107.3..？C23 C24 H24A 109.5..？C23 C24 H24B 109.5..？H24A C24 H24B 109.5..？C23 C24 H24C 109.5..？H24A C24 H24C 109.5..？H24B C24 H24C 109.5..？C28 C25 C26 112.8(3)..？C28 C25 C23 113.7(3)..？C26 C25 C23 111.4(3)..？C28 C25 H25 106.1..？C26 C25 H25 106.1..？C23 C25 H2 5 106.1..？C27 C26 C25 112.3(3)..？C27 C26 H2 6A 109.1..？C25 C26 H26A 109.1..？C27 C26 H26B 109.1..？C25 C26 H26B 109.1..？H26A C26 H26B 107.9..？C26 C27 H27A 109.5..？C26 C27 H27B 109.5..？H27A C27 H27B 109.5..？C26 C27 H27C 109.5..？H27A C27 H27C 109.5..？
H27B C27 H27C 109.5..？C33 C28 C29 118.2(4)..？C33 C28 C25 119.6(3)..？C29 C28 C25 122.2(3)..？C30 C29 C28 120.1(4)..？C30 C29 H29 120.0..？C28 C29 H29 120.0..？C31 C30 C29 122.0(4)..？C31 C30 H30 119.0..？C29 C30 H30 119.0..？C30 C31 C32 118.4(4)..？C30 C31 H31 120.8..？C32 C31 H31 120.8..？O2 C32 C31 117.4(4)..？O2 C32 C33 122.3(4)..？C31 C32 C33 120.3(4)..？C28 C33 C32 121.1(4)..？C28 C33 H33 119.5..？C32 C33 H33 119.5..？_diffrn_measured_fraction_theta_max0.775_diffrn_reflns_theta_full 75.11_diffrn_measured_fraction_theta_full 0.775_refine_diff_density_max0.686_refine_diff_density_min-0.696_refine_diff_density_rms0.072實施例子13晶型B的單晶結(jié)構(gòu)分析將具有0.44×0.40×0.35mm的近似尺寸的根據(jù)實施例7-9之一制備的(-)-(1R，7R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-7-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的無色碎塊按任意方向固定在玻璃纖維上。使用在Nonius KappaCCD衍射儀上的Mo Kα(λ＝0.71073_)放射線進行初步測定和數(shù)據(jù)采集。
對于數(shù)據(jù)采集的晶胞常量和取向矩陣從使用在5＜θ＜27°范圍內(nèi)的6172個反射的設(shè)定角度的最小二乘法修正獲得。所述正交晶胞參數(shù)及計算體積為a＝7.0882(3)，b＝11.8444(6)，c＝17.6708(11)_，V＝1483.6(2)_3。對于Z＝4及分子量為257.79，所述計算密度為1.15g·cm-3。來自DENZO/SCALEPACK的修正mosaicity為0.68°(＜1中等，＜2差)，這表明是中等的晶體品質(zhì)。通過ABSEN程序確定所述空間群。從所述系統(tǒng)性存在的h00 h＝2n0k0 k＝2n00I I＝2n以及從隨后的最小二乘法修正，確定所述空間群為P212121(編號19)。
在343±1K的溫度下，采集最大2θ值至55.0°的數(shù)據(jù)。
在表3中比較了實施例12和13所得到的數(shù)據(jù)表3
表4中顯示了在通常已知的、分子內(nèi)距離的完全參考的“.cif”-文件中收集的晶型B的數(shù)據(jù)。
表4_audit_creation_methodSHELXL-97_chemical_name_systematic；？；_chemical_name_common ？_chemical_melting_point ？_chemical_formula_moiety ？_chemical_formula_sum′C14 H2 H22 Cl N O′_chemical_formula_weight 257.79loop__atom_type_symbol
_atom_type_description_atom_type_scat_dispersion_real_atom_type_scat_dispersion_imag_atom_type_scat_source′C′′C′ 0.0033 0.0016′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′Cl′ ′Cl′ 0.1484 0.1585′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′O′ ′O′ 0.0106 0.0060′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′N′ ′N′ 0.0061 0.0033′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′H′ ′H′ 0.0000 0.0000′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′′H′ ′H′ 0.0000 0.0000′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4′_symmetry_cell_setting ？_symmetry_space_group_name_H-M ？loop__symmetry_equiv_pos_as_xyz′x，y，z′′-x+1/2，-y，z+1/2′′-x，y+1/2，-z+1/2′′x+1/2，-y+1/2，-2′_cell_length_a 7.0882(3)_cell_length_b 11.8444(6)_cell_length_c 17.6708(11)_cell_angle_alpha 90.00_cell_angle_beta90.00_cell_angle_gamma 90.00_cell_volume1483.56(13)_cell_formula_units_z 4_cell_measurement_temperature 343(2)_cell_measurement_reflns_used ？_cell_measurement_theta_min ？_cell_measurement_theta_max ？_exptl_crystal_description ？_exptl_crystal_colour ？_exptl_crystal_size_max ？_exptl_crystal_size_mid ？_exptl_crystal_size_min ？_exptl_crystal_density_meas ？_exptl_crystal_density_diffrn 1.154_exptl_crystal_density_method ′not measured′_exptl_crystal_F_000560_exptl_absorpt_coefficient_mu 0.244_exptl_absorpt_correction_type ？_exptl_absorpt_correction_T_min ？_exptl_absorpt_correction_T_max ？_exptl_absorpt_process_details ？_exptl_special_details；？；_diffrn_ambient_temperature 343(2)_diffrn_radiation_wavelength0.71073_diffrn_radiation_type MoK\a_diffrn_radiation_source′fine-focus sealed tube′_diffrn_radiation_monochromator graphite_diffrn_measurement_device_type ？_diffrn measurement method ？
_diffrn_detector_area_resol_mean ？_diffrn_standards_number ？_diffrn_standards_interval_count ？_diffrn_standards_interval_time ？_diffrn_standards_decay_％ ？_diffrn_reflns_number3207_diffrn_reflns_av_R_equivalents 0.0000_diffrn_reflns_av_sigmaI/netI0.0554_diffrn_reflns_limit_h_min -9_diffrn_reflns_limit_h_max 9_diffrn_reflns_limit_k_min -15_diffrn_reflns_limit_k_max 15_diffrn_reflns_limit_l_min -22_diffrn_reflns_limit_l_max 22_diffrn_reflns_theta_min_5.04_diffrn_reflns_theta_max 27.49_reflns_number_total 3207_reflns_number_gt2527_reflns_threshold_expression ＞2sigma(I)_computing_data_collection ？_computing_cell_refinement ？_computing_data_reduction？_computing_structure_solution′SHELXS-97(Sheldrick，1990)′_computing_structure_refinement ′SHELXL-97(Sheldrick，1997)′_computing_molecular_graphics？_computing_publication_material ？_修飾的特別細節(jié)；F^2^對所有反射的修飾。加權(quán)的R因子WR和間隙公差(fit)S的質(zhì)量因數(shù)基于F^2^。F^2^＞2ε(F^2^)僅用于計算R因子(gt)等。并且與選擇用于修飾的反射無關(guān)?；贔^2^的R因子統(tǒng)計學上約為基于F的R因子的兩倍大，且基于ALL數(shù)據(jù)的R因子甚至更大。
_refine_ls_structure_factor_coefFsqd_refine_ls_matrix_type full_refine_ls_weighting_scheme calc_refine_ls_weighting details′calc w＝1/[\s^2^(Fo^2^)+(0.0664P)^2^+0.0700P] where P＝(Fo^2^+2Fc^2^)/3′_atom_sites_solution_primarydirect_atom_sites_solution_secondary difmap_atom_sites_solution_hydrogens geom_refine_ls_hydrogen_treatment mixed_refine_ls_extinction_methodSHELXL_refine_ls_extinction_coef 0.033(7)_refine_ls_extinction_expression′Fc^*^＝kFc[1+0.001xFc^2^\1^3^/sin(2\q)]^-1/4^′_refine_ls_abs_structure_details′Flack H D(1983)，Acta Cryst. A39，876-881′_refine_ls_abs_structure_Flack -0.03(8)_refine_ls_number_reflns3207_refine_ls_number_parameters167_refine_ls_number_restraints0_refine_ls_R_factor_all 0.0598_refine_ls_R_factor_gt 0.0440_refine_ls_wR_factor_ref0.1246_refine_ls_wR_factor_gt 0.1137_refine_ls_goodness_of_fit_ref 1.012_refine_ls_restrained_S_all 1.012_refine_ls_shift/su_max 0.001_refine-ls_shift/su_mean0.000
loop__atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_fract_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atom_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_site_symetry_multiplicity_atom_site_calc_flag_atom_site_refinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupC1 C1 0.79778(8) -0.19590(5) 0.76458(4) 0.0741(2) Uani 1 1 d...
O33 O 0.4870(3) 0.0085(2) 0.34428(12) 0.0944(7) Uani 1 1 d...
H33 H 0.516(4) 0.066(2) 0.329(2) 0.080(10) Uiso 1 1 d...
N6 N 0.5522(3) 0.15710(17) 0.75449(11) 0.0635(5) Uani 1 1 d...
H6 H 0.471(3) 0.1983(17) 0.7365(13) 0.054(6) Uiso 1 1 d...
C1 C 1.1558(4) -0.0160(3) 0.5596(2) 0.0984(9) Uani 1 1 d...
H1A H 1.0962 -0.0753 0.5313 0.148 Uiso 1 1 calc R..
H1B H 1.2620 -0.0460 0.5867 0.148 Uiso 1 1 calc R..
H1C H 1.1980 0.0419 0.5256 0.148 Uiso 1 1 calc R..
C2 C 1.0168(3) 0.0333(2) 0.61491(17) 0.0746(7) Uani 1 1 d...
H2A H 1.0815 0.0871 0.6472 0.090 Uiso 1 1 calc R..
H2B H 0.9682 -0.0266 0.6469 0.090 Uiso 1 1 calc R..
C3 C 0.8514(3) 0.09247(19) 0.57579(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d...
H3 H 0.9079 0.1455 0.5398 0.070 Uiso 1 1 calc R..
C4 C 0.7395(3) 0.16542(17) 0.63274(13) 0.0585(5) Uani 1 1 d...
H4 H 0.8312 0.2119 0.6602 0.070 Uiso 1 1 calc R..
C5 C 0.6394(3) 0.09217(18) 0.69087(13) 0.0635(5) Uani 1 1 d...
H5A H 0.5415 0.0492 0.6655 0.076 Uiso 1 1 calc R..
H5B H 0.7293 0.0388 0.7117 0.076 Uiso 1 1 calc R..
C6 C 0.4611(5) 0.0782(3) 0.80888(19) 0.0960(9) Uani 1 1 d...
H6A H 0.3594 0.0393 0.7842 0.144 Uiso 1 1 calc R..
H6B H 0.4128 0.1200 0.8512 0.144 Uiso 1 1 calc R..
H6C H 0.5524 0.0243 0.8264 0.144 Uiso 1 1 calc R..
C7 C 0.6834(5) 0.2342(3) 0.79430(17) 0.0952(9) Uani 1 1 d...
H7A H 0.7907 0.1923 0.8120 0.143 Uiso 1 1 calc R..
H7B H 0.6200 0.2680 0.8366 0.143 Uiso 1 1 calc R..
H7C H 0.7246 0.2922 0.7601 0.143 Uiso 1 1 calc R..
C31 C 0.7273(3) 0.01306(18) 0.52863(12) 0.0569(5) Uani 1 1 d...
C32 C 0.6643(3) 0.04721(19) 0.45831(13) 0.0613(5) Uani 1 1 d...
H32 H 0.6984 0.1181 0.4403 0.074 Uiso 1 1 calc R..
C33 C 0.5509(3) -0.0219(2) 0.41378(14) 0.0679(6) Uani 1 1 d...
C34 C 0.5050(3) -0.1291(2) 0.43950(16) 0.0735(7) Uani 1 1 d...
H34 H 0.4325 -0.1772 0.4097 0.088 Uiso 1 1 calc R..
C35 C 0.5679(4) -0.1637(2) 0.50977(16) 0.0750(7) Uani 1 1 d...
H35 H 0.5352 -0.2351 0.5274 0.090 Uiso 1 1 calc R..
C36 C 0.6782(3) -0.09456(19) 0.55416(14) 0.0658(6) Uani 1 1 d...
H36 H 0.7200 -0.1195 0.6012 0.079 Uiso 1 1 calc R..
C41 C 0.6029(4) 0.2461(2) 0.59309(16) 0.0802(7) Uani 1 1 d...
H41A H 0.5030 0.2036 0.5700 0.120 Uiso 1 1 calc R..
H41B H 0.6693 0.2879 0.5549 0.120 Uiso 1 1 calc R..
H41C H 0.5506 0.2975 0.6295 0.120 Uiso 1 1 calc R..
loop__atom_site_aniso_label_atom_site_aniso_U _11_atom_site_aniso_U_22_atom_site_aniso_U_33_atom_site_aniso_U_23_atom_site_aniso_U_13_atom_site_aniso_U_12C1 0.0707 (3) 0.0656(3) 0.0860(4) 0.0046(3) -0.0013(3) -0.0128(3)O33 0.1018 (14) 0.1073(16) 0.0741(13) 0.0123(12) -0.0167(10) -0.0428(12)N6 0.0630(10) 0.0682(10) 0.0594(12) 0.0060(8) 0.0034(9) 0.0149(9)
C1 0.0675(14) 0.106(2) 0.122(3) -0.0124(19) 0.0145(15) 0.0174(15)C2 0.0520(11) 0.0864(16) 0.0854(17) -0.0006(13) -0.0005(11) 0.0117(11)C3 0.0520(10) 0.0639(11) 0.0597(12) 0.0054(9) 0.0044(9) -0.0018(9)C4 0.0619(11) 0.0541(10) 0.0594(12) 0.0039(8) -0.0006(9) 0.0009(8)C5 0.0679(12) 0.0575(11) 0.0650(13) 0.0048(10) 0.0092(11) 0.0092(10)C6 0.1016(19) 0.100(2) 0.087(2) 0.0228(17) 0.0333(17) 0.0144(17)C7 0.0951(18) 0.118(2) 0.0731(17) -0.0210(15) -0.0121(16) -0.0001(18)C31 0.0529(9) 0.0585(11) 0.0592(12) 0.0021(9) 0.0123(9) 0.0037(9)C32 0.0597(11) 0.0633(12) 0.0609(13) 0.0000(9) 0.0078(10) -0.0083(9)C33 0.0645(11) 0.0813(15) 0.0578(13) -0.0030(11) 0.0069(10) -0.0135(12)C34 0.0689(13) 0.0707(14) 0.0809(17) -0.0113(13) 0.0153(12) -0.0161(11)C35 0.0866(15) 0.0585(12) 0.0799(17) 0.0007(11) 0.0238(14) -0.003 3(12)C36 0.0717(13) 0.0584(11) 0.0672(13) 0.0039(10) 0.0129(12) 0.0062(11)C41 0.0963(17) 0.0707(14) 0.0734(16) 0.0141(12) 0.0053(14) 0.0239(13)_geom_的特別細節(jié)；所有的esds(除了在兩個l.s.平面之間的兩面角中的esd)都使用全協(xié)方差矩陣估算。在估算距離、角度和扭轉(zhuǎn)角的esds時單獨考慮晶胞的esds；晶胞參數(shù)中esds間的關(guān)聯(lián)僅僅當由晶體對稱性對其定義時才使用。近似的(各向同性的)對晶胞esds的處理用于估算涉及l(fā).s.平面的esds。
；loop__geom_bond_atom_site_label_1_geom_bond_atom_site_label_2_geom_bond_distance_geom_bond_site_symmetry_2_geom_bond_publ_flagO33 H33 0.76 (3).？O33 C33 1.358(3).？N6 H6 0.82(2).？N6 C7 1.481(4).？N6 C6 1.488(3).？N6 C5 1.496(3).？C1 C2 1.505(4).？C2 C3 1.531(3).？C3 C31 1.534(3).？C3 C4 1.546(3).？C4 C5 1.520(3).？C4 C41 1.530(3).？C31 C32 1.381(3).？C31 C36 1.396(3).？C32 C33 1.391(3).？C33 C34 1.387(4).？C34 C35 1.382 (4).？C35 C36 1.377(4).？loop__geom_angle_atom_site_label_1_geom angle atom site label_2_geom_angle_atom_site_label_3_geom_angle_geom_angle_site_symmetry_1_geom_angle_site_symmetry_3_geom_angle_publ_flagH33 O33 C33 118(3)..？H6 N6 C7 104.9(15)..？H6 N6 C6 108.8(16)..？C7 N6 C6 110.7(2)..？H6 N6 C5 107.8(16)..？C7 N6 C5 114.5(2)..？C6 N6 C5 110.0(2)..？C1 C2 C3 112.7(3)..？
C2 C3 C31 113.8(2)..？C2 C3 C4 110.8(2)..？C31 C3 C4 113.71(16)..？C5 C4 C41 111.75(18)..？C5 C4 C3 111.13(17)..？C41 C4 C3 112.08(19)..？N6 C5 C4 114.03(18)..？C32 C31 C36 118.5(2)..？C32 C31 C3 119.66(19)..？C36 C31 C3 121.8(2)..？C31 C32 C33 121.6(2)..？O33 C33 C34 117.5(2)..？O33 C33 C32 123.2(2)..？C34 C33 C32 119.3(2)..？C35 C34 C33 119.3(2)..？C36 C35 C34 121.2(2)..？C35 C36 C31 120.0(2)..？_diffrn measured_fraction_theta_max0.977_diffrn_reflns_taeta_full 27.49_diffrn_measured_fraction_theta_full 0.977_refine_diff_density_max 0.265_refine_diff_density_min -0.202_refine_diff_density_rms 0.061實施例14晶型A和B的拉曼光譜使用拉曼光譜測定法研究晶型A和B。所使用的拉曼分光計為Bruker Raman FT 100。所述拉曼顯微鏡為Renishaw 1000系統(tǒng)，20×Obj.，長焦距，二極管激光器785nm。拉曼光譜測定法能夠清楚地區(qū)分晶型A和B。兩種晶型的光譜之間的差異表現(xiàn)在全光譜范圍(3200-50cm-1)，但在800-200cm-1范圍內(nèi)的差異最為顯著。
對于晶型A的結(jié)果示于圖3，對于晶型B的結(jié)果示于圖6。而且還通過拉曼顯微術(shù)研究了所述樣品。兩種晶型的光譜也是可區(qū)別的。在此，采用的光譜波數(shù)范圍為2000-100cm-1。
實施例16可變溫度X-射線粉末衍射實驗進行可變溫度X-射線粉末衍射實驗，由此從晶型A產(chǎn)生晶型B。在該實驗期間，從40到50℃，晶型A轉(zhuǎn)變?yōu)榫虰。該結(jié)果是可逆的，在較低溫度下，晶型B轉(zhuǎn)變?yōu)榫虯。
權(quán)利要求
1.(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，當使用Cu Lα放射線測量時，其在粉末衍射圖中至少顯示在15.1±0.2、16.0±0.2、18.9±0.2、20.4±0.2、22.5±0.2、27.3±0.2、29.3±0.2和30.4±0.2的X-射線譜線(2θ值)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，當使用Cu Kα放射線測量時，其在粉末衍射圖中至少另外顯示在14.5±0.2、18.2±0.2、20.4±0.2、21.7±0.2和25.5±0.2的X-射線譜線(2θ值)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，當使用Cu Kα放射線測量時，其在粉末衍射中顯示的X-射線圖(2θ值)基本上如圖1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，其特征在于所述基本晶胞具有單斜晶的形式。
5.制備晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的方法，通過將晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽溶解于丙酮、乙腈或異丙醇中，使所述溶液結(jié)晶以及分離晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制備晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的方法，其特征在于在所述方法進行期間，所述溫度保持在+40℃以下，優(yōu)選+25℃以下。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于通過將晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽溶解于乙腈，攪拌所述溶液，通過過濾去除不溶性殘余物以及蒸發(fā)溶劑使得晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于在高于室溫下，優(yōu)選高于65℃而不超過80℃，將晶形B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽溶解于異丙醇，在完全溶解之后停止加熱以及加入晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶種，以及此后冷卻所述混合物到≤15℃，優(yōu)選≤10℃以及尤其是≤5℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項的方法，其特征在于將所得到的晶形A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽再溶解于丙酮、乙腈或異丙醇中，優(yōu)選溶解于已經(jīng)在第一步驟中使用的溶劑中，任選地加以過濾從而去除任何不溶性殘余物以及，任選地在通過蒸發(fā)減少溶劑的量之后，使其結(jié)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項的方法，其特征在于在所述最后結(jié)晶步驟中，所述溫度保持在≤15℃，更優(yōu)選≤10℃以及尤其是≤5℃。
11.制備(-)-(1R，2R-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A的方法，其特征在于在24h-168h之間將晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽冷卻至-4℃到-80℃之間的溫度。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述冷卻溫度在-10℃到-60℃之間，優(yōu)選在-15℃到-50℃之間，尤其是在-25℃到-40℃之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述冷卻進行的時間在24h到120h之間，優(yōu)選在24h到72h之間，尤其是在24h到48h之間。
14.通過以下方法可獲得的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A，該方法為將晶型B的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽與活性碳一同溶解于乙腈中，加熱該溶液到沸點，通過過濾去除活性碳，在40℃以下的溫度攪拌該溶液，通過過濾去除不溶性殘余物以及去除部分溶劑，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽結(jié)晶，再將由此得到的晶體溶解在乙腈中，通過過濾去除不溶性殘余物以及去除部分溶劑，使晶型A的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽結(jié)晶。
15.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1或14的(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚鹽酸鹽的晶形A及至少一種適宜的添加劑和/或輔料。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14的晶形A在制備治療疼痛或尿失禁的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及(－)－(1R，2R)－3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基丙基)－苯酚鹽酸鹽的新的晶形、其制備方法、使用方法以及包含其的藥物組合物。
文檔編號A61P13/00GK1997621SQ200580021661
公開日2007年7月11日 申請日期2005年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者A·費希爾, H·布施曼, M·格魯斯, D·里施克 申請人:格呂倫塔爾有限公司