新穎的氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物以及它們在心律失常治療中的應用的制作方法

專利名稱：新穎的氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物以及它們在心律失常治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的藥學上可用的化合物，特別是可以用于心律失常治療的化合物。
背景技術：
心律失?？梢远x為心臟搏動速率、規(guī)律性或者起點的反?；蛘叨x為導致異常驅動順序的傳導紊亂。在臨床上，心律失?？梢酝ㄟ^假定的起點分類(即，包括房性和房室性的室上性心律失常和室性心律失常)和/或通過心率分類(即，心動過緩(慢)和心律加快(快))。
在心律失常的治療中，“常規(guī)”抗心律失常藥主要通過降低傳導速率起作用(I類抗心律失常藥)，其臨床試驗的負面結果(參見，例如，New England Journal of Medicine，321，406(1989)中報道的心律失常抑制試驗(CAST)結果)已經(jīng)促使人們開發(fā)選擇性延遲心臟復極化、從而延長QT間隔的藥物。III類抗心律失常藥可以定義為在不影響心臟傳導的情況下，可以延長跨膜作用電位持續(xù)時間(可以通過阻斷向外的K+流或者增加向內(nèi)的離子流引起)和不應期的藥物。
迄今為止，通過延遲再極化而起作用的已知藥物(III類藥物或者其它藥物)的主要缺點是，已知它們都表現(xiàn)出稱為折返點(torsades depointes)的獨特形式的前心律失常，這有時會是致命的。基于安全性的角度來講，將這種現(xiàn)象(據(jù)證實，這也是給藥比如吩噻嗪、三環(huán)抗抑郁藥、抗組胺劑和抗生素的非心臟藥物的結果)降低到最低限度是提供有效的抗心律失常藥物所要解決的關鍵性問題。
已知多種基于雙哌啶(3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷)的抗心律失常藥，特別是國際專利申請WO 91/07405和WO 99/31100、歐洲專利申請306 871、308 843和655 228以及美國專利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858以及期刊文章，所述期刊文章特別包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)、Pharmacol.Res.，24，149(1991)、Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)。
某些氧雜雙哌啶化合物作為新化學品公開于Chem.Ber.，96，2872(1963)中。某些其它氧雜雙哌啶化合物用于治療心律失常的應用公開于WO 01/28992中。上述氧雜雙哌啶化合物的制備方法公開于WO02/28863、WO 02/28864、WO 02/83690和WO 02/83691中。其中一個或者兩個N-原子帶有含有“鏈內(nèi)”磺酰胺基團的取代基的氧雜雙哌啶化合物既沒有被公開，也未曾被提出過。
我們驚人地發(fā)現(xiàn)一組新穎的基于氧雜雙哌啶的化合物顯示出電生理學活性，并且由此預期它們可以用于治療心律失常。同現(xiàn)有技術的化合物相比，所述新穎的基于氧雜雙哌啶的化合物組具有有利的性能，比如具有增強的效力、升高的選擇性和/或降低的總間隙。這些有利性能使得將所述化合物因用作藥物試劑可以降低每日臨床劑量、延長作用持續(xù)時間和/或改良副作用分布而突顯出來。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明提供了式I化合物， 其中R1表示C1-12烷基(其中烷基任選被一個或者多個選自以下的基團取代鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-N(R5a)R6、-C(O)R5b、-OR5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)或者R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a；R5a表示H或者C1-6烷基(其中后述基團任選被一個或者多個選自以下的基團取代-OH、鹵素、氰基、硝基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)；在本文中應用時，在各次出現(xiàn)時，R5b～R5e獨立地表示H、C1-6烷基(后者任選被一個或者多個選自以下的基團所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、芳基或者Het3，或者R5d或R5e可以分別與R8a或R8b合起來表示C3-6亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中斷和/或任選被一個或者多個C1-3烷基所取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選被一個或者多個選自以下的基團所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或者-C(O)N(H)R10c或者-S(O)2R10d；R10a、R10b、R10c和R10d獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R10a表示H；在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R7表示C1-12烷基(任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)；R8a和R8b獨立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后述兩個基團任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12a、-D-C(O)N(R11c)R11d，或者R8a或R8b可以分別與R5d或R5e合起來表示C3-6亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中斷和/或任選被一個或者多個C1-3烷基所取代)；R11a～R11d獨立地表示H、C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R11c與R11d合起來表示C3-6亞烷基；R12a和R12b獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)或者芳基；當在本文中使用時，在每次出現(xiàn)時，D表示直接鍵或者C1-6亞烷基；X表示O或者S；在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R9a表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)或者芳基；當在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R9b表示H或者C1-6烷基；當在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R9c和R9d獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基所取代)、芳基或者Het7，或者R9c表示H；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或者與R3合起來表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或者與R2合起來表示＝O；R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或者-C(O)N(R17a)R17b；R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het9、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或者-C(NH)NH2；R15表示H、C1-6烷基、-E-芳基或者-C(O)R16d；在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R16a～R16d獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、芳基和Het10的取代基所取代)、芳基、Het11，或者R16a和R16d獨立地表示H；當在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R17a和R17b獨立地表示H或者C1-6烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、芳基和Het12的取代基所取代)、芳基、Het13，或者合起來表示任選被O原子中斷的C3-6亞烷基；在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，E表示直接鍵或者C1-4亞烷基；p表示為1或者2；Het1～Het13獨立地表示含有一個或者多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五元至十二元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h、-S(O)2N(R18i)R18j和-N(R18k)S(O)2R18l；R18a～R18l獨立地表示C1-6烷基、芳基或者R18a～R18k獨立地表示H；A表示直接鍵、-J-、-J-N(R19a)-、-J-S(O)2N(R19b)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-(在后述四個基團中，-J連接在氧雜雙哌啶環(huán)的氮原子上)；B表示-Z-{[C(O)]aC(H)(R20a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R20b)-、-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-Z-S(O)n、-Z-O-(其中在后述六個基團中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)、-N(R20e)-Z-、-N(R20f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R20g)-Z-或者-N(R20h)C(O)O-Z-(其中在后述四個基團中，Z連接在任選被R4取代的苯基或者吡啶基上)；J表示C1-6亞烷基，其任選被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷和/或任選被一個或者多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基所取代；Z表示直接鍵或者C1-4亞烷基，任選被-N(R20i)S(O)2-或者S(O)2N(R20j)-所中斷；a、b和c獨立地表示0或者1；n表示為0、1或者2；在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R19a～R19e獨立地表示H或者C1-6烷基；R20a表示H、或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的單R4取代基合起來表示任選被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)中斷或者封端的C2-4亞烷基；R20b表示H、C1-6烷基或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的單R4取代基合起來表示C2-4亞烷基；當在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R20c～R20j獨立地表示H或者C1-6烷基；G表示CH或者N；R4表示一個或者多個任選選自以下的取代基-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選端接-N(H)C(O)OR21a)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、-OS(O)2R21d和芳基，并且在苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的R4取代基可以(i)與R20a合起來表示任選被O、S或者N(H)或者N(C1-6烷基)中斷或者封端的C2-4亞烷基，或者(ii)與R20b合起來表示C2-4亞烷基；
R21a～R21d獨立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨立地表示H、C1-6烷基或者合起來表示C3-6亞烷基，從而形成四元至七元含氮環(huán)；R22c～R22o獨立地表示H或者C1-6烷基；和R41～R46獨立地表示H或者C1-3烷基；除非另有說明，其中各個芳基和芳氧基任選被取代；條件是(a)至少存在一種以下情形(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基任選被一個或者多個包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團的基團取代)，(ii)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(iii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iv)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(v)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(b)當A表示-J-N(R19a)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-時，那么(i)J不表示C1亞烷基或者1，1-C2-6亞烷基；和(ii)當R2和R3不合起來表示＝O時，B不表示-N(R20b)-、-N(R20c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-N(R20h)C(O)O-Z-；和(c)當R2表示-OR13或者-N(R14)(R15)時，那么(i)A不表示-J-N(R19a)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-；和(ii)B不表示-N(R20b)-、-N(R20c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-N(R20h)C(O)O-Z-；或者其藥學上可接受的衍生物。
為了避免引起懷疑，應當理解，當在此說明書中將基團限定為“先前所定義”、“如先前定義”或者“如上定義”時，所述基團包括首次出現(xiàn)和最寬泛的定義以及對此基團的各個和所有具體定義。
除非另作說明，在此定義的烷基或者烷氧基可以為直鏈，或者當其具有足夠數(shù)目(即，至少三個)碳原子時，其可以為支鏈和/或環(huán)狀烷基或者烷氧基。此外，當存在足夠數(shù)目(即，至少四個)碳原子時，所述烷基和烷氧基還可以為部分環(huán)狀/非環(huán)烷基和烷氧基。所述烷基和烷氧基還可以為飽和，或者當其具有足夠數(shù)目(即，至少兩個)碳原子時，其可以為不飽和和/或被一個或者多個氧和/或硫原子中斷的烷基或者烷氧基。除非另作說明，所述烷基和烷氧基還可以被一個或者多個鹵素原子取代，并且特別是氟原子。
除非另作說明，在此定義的亞烷基可以為直鏈，或者當其具有足夠數(shù)目(即，至少兩個)碳原子時，其可以為支鏈亞烷基。所述亞烷基鏈還可以為飽和，或者當其具有足夠數(shù)目(即，至少兩個)的碳原子時，其可以為不飽和和/或被一個或者多個氧和/或硫原子中斷的亞烷基鏈。除非另作說明，所述亞烷基還可以被一個或者多個鹵素原子取代。
當在本文中使用時，術語“芳基”包括C6-10芳基，比如苯基和萘基等等。當在本文中使用時，術語“芳氧基”包括C6-10芳氧基，比如苯氧基和萘氧基等等。為了避免引起懷疑，在此所述的芳氧基經(jīng)氧基的O-原子連接在分子的剩余部分上。除非另作說明，芳基和芳氧基可以被一個或者多個以下取代基所取代，包括-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d(其中R21b～R21d和R22a～R22o如上所定義)；當被取代時，優(yōu)選芳基和芳氧基被1～3個取代基所取代。
當在本文中使用時，術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
可以提及的Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12和Het13)包括含有1～4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)并且其中環(huán)系統(tǒng)中原子總數(shù)為5～12個原子的那些。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12和Het13)基團可以是特征為完全飽和、完全芳香、部分芳香和/或二環(huán)的基團。可以提及的雜環(huán)基團包括1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并二烷基、苯并二氧環(huán)庚烷(benzodioxepanyl)、benzodioxolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并嗎啉基、2，1，3-苯并二唑基、benzoxazinonyl、benzoxazolidinyl、苯并唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、chromenyl、噌啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、2，3-二氫苯并[b]-呋喃基、1，3-二氫苯并[c]呋喃基、2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶基、二甲基異唑基、二烷基、呋喃基、六氫嘧啶基、hydantoinyl、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、異喹啉基、異唑基、馬來酰亞胺基、嗎啉基、二唑基、1，3-oxazinanyl、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、purinyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、環(huán)丁砜基(sulfolanyl)、3-環(huán)丁烯砜基(3-sulfolenyl)、4，5，6，7-四氫苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并吡唑基、5，6，7，8-四氫苯并[e]-嘧啶、四氫呋喃基、四氫吡喃基、3，4，5，6-四氫-吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶基、3，4，5，6-四氫嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]吡啶基、硫代苯并二氫吡喃基、三唑基和1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基等等。
可以提及的Het1包括2，3-二氫苯并[b]呋喃基、呋喃基、咪唑基、異唑基、吡啶基和噻唑基。
可以提及的Het7的值包括咪唑基和異唑基。
適當時，Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12和Het13)基團上的取代基可以位于含有雜原子的環(huán)系統(tǒng)中的任何原子上。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12和Het13)基團的連接點可以經(jīng)含有(適當時)雜原子的環(huán)系統(tǒng)中的任何原子或者可以經(jīng)作為部分環(huán)系統(tǒng)存在的任何稠合碳環(huán)上的原子進行連接。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12和Het13)基團還可以為N-氧化物或者S-氧化物形式。
藥學上可接受的衍生物包括鹽和溶劑化物?？梢蕴峒暗柠}包括酸加成鹽。
藥學上可接受的衍生物還包括，在氧雜雙哌啶或者(當G表示N時)吡啶基氮上的C1-4烷基季銨鹽和N-氧化物，條件是當N-氧化物存在時(a)沒有Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11、Het12和Het13)基團含有未氧化的S-原子；和/或(b)當B表示-Z-S(O)n-時，n不表示0。
本發(fā)明化合物可以表現(xiàn)出互變異構現(xiàn)象。所有互變異構形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且由此可以表現(xiàn)出旋光和/或非對映異構現(xiàn)象。非對映體可以利用常規(guī)技術進行分離，例如色譜法或分步結晶法。不同的立體異構體可以通過使用常規(guī)技術分離化合物的外消旋體或其它混合物得到分離，例如分步結晶或HPLC技術。另外，所需的旋光異構體可以通過以下方法得到使適當?shù)男庑栽显诓灰鹜庀虿钕虍悩嫽饔玫臈l件下與例如純手性酸進行反應或者進行衍生化，然后通過常規(guī)方法(例如HPLC、在二氧化硅上進行色譜分離)分離出非對映酯。所有立體異構體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
縮略語列于本說明書的結尾。
各個基團的優(yōu)選值如下。這些值可以適當?shù)嘏c上下文中定義的其它任何值、定義、權利要求、方面或者實施方案一起使用。特別是，各個值可以用作對式(I)最寬泛定義的單獨限定。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中R1表示C1-8烷基(所述烷基任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代鹵素、芳基(其中后述基團任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素原子取代)、-C(O)R22c和-S(O)2R21c的取代基所取代)、Het1、-N(R5a)R6、-C(O)R5b、-OR5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(H)S(O)2R9d)或者R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a；R5a表示H或者C1-5烷基；在本文中應用時，在各次出現(xiàn)時，R5b～R5e獨立地表示H、C1-6烷基(后述基團任選被一個或者多個選自氰基、硝基和任選被取代的芳基的取代基所取代)、芳基(其中后述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、N(R22a)R22b(其中后述基團中的R22a和R22b合起來表示C3-6亞烷基)、C1-5烷基和C1-5烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素原子取代))、Het3或者R5d與R8a合起來表示C4-5亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中斷)；R6表示H、C1-6烷基、任選被取代的芳基-C(O)R10a、-C(O)R10b或者-C(O)N(H)R10c；R10a和R10b獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或者多個選自鹵素和任選取代的芳基的取代基所取代)或者任選取代的芳基；R10c表示C1-4烷基；R7表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、任選取代的芳基、C1-4烷氧基和Het4的取代基所取代)；R8a和R8b獨立地表示H、C1-6烷基(其中后述基團任選被一個或者多個選自鹵素、氰基和硝基的取代基所取代)、-D-(任選取代的芳基)、-D-(任選取代的芳氧基)、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-C(O)R11b或者R8a與R5d合起來表示C4-5亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中斷)；R11a和R11d獨立地表示C1-4烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、氰基、硝基和任選取代的芳基的取代基所取代)或者任選取代的芳基；在本文中應用時，在各次出現(xiàn)時，D表示直接鍵或者C1-4亞烷基；R9a表示C1-6烷基(任選被一個或者多個鹵素基團取代)或者任選取代的芳基；R9b表示H或者C1-3烷基；在本文中應用時，在各次出現(xiàn)時，R9c和R9d獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、任選取代的芳基和Het6的取代基所取代)、任選取代的芳基或者Het7，或者R9c表示H；R2表示H、鹵素、C1-3烷基、-OR13、-N(H)R14或者與R3合起來表示＝O；R3表示H、C1-3烷基或者與R2合起來表示＝O；R13表示H、C1-4烷基、-E-(任選取代的芳基)或者-E-Het8；R14表示H、C1-6烷基、-E-(任選被取代的芳基)、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-C(O)N(R17a)R17b或者-C(NH)NH2；R16a～R16c獨立地表示C1-6烷基或者R16a表示H；R17a和R17b獨立地表示H或者C1-4烷基；在本文中應用時，在各次出現(xiàn)時，E表示直接鍵或者C1-2亞烷基；Het1和Het3～Het8獨立地表示含有1～4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四元至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基取代-OH、氧代、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、-N(H)R18a、-C(O)R18c、-N(H)C(O)R18h和-N(H)S(O)2R18j；R18a、R18c、R18h和R18j獨立地表示C1-4烷基或者任選取代的芳基，或者R18a、R18c和R18h獨立地表示H；A表示任選被一個或者多個選自OH和氨基的取代基所取代的C1-4亞烷基、-C1-3n-亞烷基-S(O)2N(H)-或者-C2-3n-亞烷基-N(H)S(O)2-(其中在后述兩個基團中，亞烷基連接在氧雜雙哌啶環(huán)中的氮原子上)；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-C(O)N(R20b)-、-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中在后述六個基團中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)；Z表示直接鍵或者C1-4亞烷基；R20b表示H、C1-4烷基或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的一個R4取代基合起來，R20b表示C2-4亞烷基；R20c和R20d獨立地表示H或者C1-3烷基；當G表示N時，相對于B的連接點，G位于鄰位或者特別是對位；當G表示N時，R4不存在(即，表示H)或者表示一個氰基；R4表示一個或者多個選自以下的基團-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R22e)R22f和-N(R22m)S(O)2-C1-4烷基，或者在苯基或者吡啶基上的與連接基團B的位置鄰位的R4取代基可以與R20b合起來表示C2-4亞烷基；R21c表示C1-4烷基；R22c、R22e、R22f和R22m獨立地表示H或者C1-4烷基；R41～R46獨立地表示H；除非另作說明，芳基和芳氧基上的任選取代基為一個或者多個選自以下的取代基鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素原子取代)、-N(H)S(O)2R21b和-S(O)2N(H)R22o。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中R1表示直鏈或者支鏈或者部分環(huán)狀/非環(huán)C1-6烷基，其中所述烷基任選被氧原子中斷和/或被以下基團取代(i)一個或多個鹵素或者OR5c基團；和/或(ii)一個選自苯基(后述基團任選被一個或者多個(例如1～3個)選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C1-3烷基和-S(O)2-C1-4烷基)、Het1、-C(O)R5b、-N(H)R6、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(H)R8b、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2N(H)R9c和-N(H)S(O)2R9d的基團，或者R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2-C1-5烷基基團；Het1表示含有1～3個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四元(例如五元)至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個(例如1～3個)選自鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基和-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；R5b、R5c和R5d獨立地表示H、C1-5烷基、苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、吡咯烷-1-基、C1-4烷基和C1-5烷氧基(后述基團任選被一個或者多個鹵素(例如氟)原子取代))或者Het3；Het3表示含有一個或者兩個選自氧和氮的雜原子的五元至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自氧代、C1-2烷基和-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；R6表示H、C1-4烷基、苯基(后述基團任選被一個或者多個氰基所取代)或者-C(O)O-C1-5烷基；R7表示任選被Het4取代的C1-5烷基；Het4表示含有一個或者兩個選自氧和氮的雜原子的五元至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自C1-2烷基和-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；R8a和R8b獨立地表示H、C1-5烷基或者-D-(苯基)，后述基團中的苯基部分任選被一個或者多個(例如，1～3個)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所取代；D表示C1-3亞烷基(例如CH2或者C(CH3)2)；R9c和R9d獨立地表示C1-4烷基(任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代鹵素、苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基取代鹵素、C1-2烷基和C1-2烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素(例如氟)原子取代))和Het6)、苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自以下的基團取代鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素(例如氟)原子取代))或者Het7；Het6和Het7獨立地表示含有1～3個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四元(例如五元)至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個(例如1～3個)選自鹵素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基所取代；R2表示H、-OR13或者-N(H)R14；R3表示H；R13表示H或者苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自氰基和C1-2烷氧基的取代基所取代)；R14表示H、苯基(其中后述基團任選被一個或者多個氰基所取代)或者-C(O)O-C1-5烷基；A表示C1-3n-亞烷基；B表示-Z-、-N(H)S(O)2-、-S(O)2N(H)-、-Z-N(H)-、-Z-C(O)N(R20b)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中在后述四個基團中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)；Z表示直接鍵或者C1-3亞烷基；R20b與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的一個R4取代基合起來表示C2-3亞烷基；G表示CH；相對于基團B的連接點，R4表示鄰位和/或特別是對位上的一個或者兩個氰基或者鹵素(例如氟)基團，或者另外，當B表示-Z-C(O)N(R20b)-時，(i)在苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的R4取代基可以與R20b合起來表示C2-3亞烷基，和(ii)R4還可以表示位于基團B連接點對位的硝基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中R1表示直鏈或者支鏈或者部分環(huán)狀/非環(huán)C1-6烷基，其中所述烷基任選被氧原子中斷和/或被以下基團取代(i)一個或多個鹵素或者OR5c基團；和/或(ii)一個選自苯基(后述基團任選被一個或者多個(例如1～3個)選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、C1-2烷基、C1-2烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素(例如氟)原子取代)、-C(O)-C1-2烷基和-S(O)2-C1-2烷基)、Het1、-C(O)R5b、-N(H)R6、-C(O)N(H)R8a、-OC(O)N(H)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)2N(H)C1-4烷基和-N(H)S(O)2R9d的基團；Het1表示含有一個或者兩個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五元或者六元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個(例如一個或者兩個)選自鹵素(例如氯)、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基所取代；R5b和R5c獨立地表示任選被一個至三個選自鹵素、氰基、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基所取代的苯基；R6表示H、C1-4烷基或者-C(O)O-C1-5烷基；R8a表示C1-4烷基(例如叔丁基)或者-D-(苯基)；R9d表示C1-4烷基(任選被一個或者多個選自以下的取代基取代鹵素和苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自鹵素(例如氯)、C1-2烷基和C1-2烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素(例如氟)原子取代)的取代基所取代))、苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自鹵素(例如氟)、C1-2烷基和C1-2烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素(例如氟)原子取代)的取代基取代))或者Het7；Het7表示含有一個氮原子和任選含有一個或者兩個選自氧、氮和/或硫的其它雜原子的五元或者六元雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團任選被1～3個選自鹵素和C1-2烷基的取代基所取代；A表示-(CH2)1-2-；B表示-Z-、-N(H)S(O)2-(其中在后述基團中，-N(H)連接在帶有R2和R3的碳原子上)、-C(O)N(R20h)-(其中在后述基團中，-C(O)連接在帶有R2和R3的碳原子上)或者-Z-O-(其中在后述基團中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)；Z表示直接鍵或者-(CH2)1-2-；R20b與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的一個R4取代基合起來表示-(CH2)2-3-；R4表示位于基團B的連接點對位上的氰基或氟基團，和當B表示-C(O)N(R20b)-時，R4還可以與R20b合起來表示-(CH2)2-3-。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中R1表示被OR5c取代的直鏈或者支鏈C1-3烷基、苯基(其中后述基團任選被一個或者兩個選自鹵素(例如氟或者氯)、氰基、甲基、甲氧基(其中后述兩個基團任選被1～3個氟原子取代)、-C(O)CH3和-S(O)2CH3的取代基所取代)、Het1、-C(O)R5b、-N(H)C(O)O-C3-4烷基、-C(O)N(H)R8a、-OC(O)N(H)-C3-4烷基、-S(O)2N(H)-C3-4烷基或者-N(H)S(O)2R9d；Het1表示含有一個或者兩個選自氧、氮和/或硫的雜原子的芳香五元或者六元雜環(huán)基團，其中所述基團任選被一個或者兩個選自氯、甲基和甲氧基的取代基所取代；R5b和R5c獨立地表示任選被一個或者兩個選自氰基、甲基和甲氧基的取代基所取代的苯基；R8a表示叔丁基、CH2-苯基或者C(CH3)2-苯基；R9d表示C1-4烷基(其中后述基團任選被一個或者多個氟原子取代)、(CH2)1-2-苯基(后述基團的苯基部分任選被1～3個選自氯、甲基和甲氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個氟原子取代)的取代基取代)、苯基(任選被一個或者多個選自氟、甲基和甲氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個氟原子取代)的取代基取代)或者Het7；Het7表示含有一個氮原子和任選含有一個選自氧、氮和硫的其它雜原子的五元雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團任選被1～3個甲基取代；R2表示H或者-OH；A表示-CH2-；B表示-CH2-、-N(H)S(O)2-(其中在后述基團中，-N(H)連接在帶有R2和R3的碳原子上)或者-(CH2)0-1-O-(其中在后述基團中，-CH2-連接在帶有R2和R3的碳原子上)。
更優(yōu)選的式I化合物包括以下化合物，其中R1表示(i)被苯基(其中后述基團任選被1～3個選自甲基和甲氧基(其中后述兩個基團任選被1～3個(例如2個)氟原子取代)的取代基取代)或者苯氧基(后述基團的苯基部分任選被氰基取代)取代的C1-3正烷基，(ii)-N(H)C(O)O-叔丁基，(iii)-S(O)2N(H)-叔丁基或者
(iv)-N(H)S(O)2R9d；R9d表示(a)甲基(任選被1～3個氟原子取代)，(b)異丙基，(c)正丁基，(d)-(CH2)-苯基(后述基團中的苯基部分任選被一個或者兩個選自氯、甲基和三氟甲基的取代基所取代)，(e)苯基(其中后述基團任選被一個或者兩個選自氟、甲氧基和三氟甲氧基的取代基所取代)或者(f)咪唑基(例如，咪唑-4-基)或者異唑基(例如，異唑-4-基)，其中后述兩個基團任選被一個或者兩個甲基取代。
各個可變基團的具體值如下。這些值可以適當?shù)嘏c上下文中定義的其它任何值、定義、權利要求、方面或者實施方案一起使用。特別是，它們各自都可以用作對式(I)最寬泛定義的單獨限定。
R1表示C2-3烷基，所述烷基被至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9b基團取代；R9b表示H或者C1-3烷基；R9c和R9d各自獨立地表示氫、C1-6烷基(任選被一個或者多個鹵素基團取代)、芳基(任選被一個或者多個鹵素、氰基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或者三氟甲氧基所取代)或者Het7(比如咪唑基或者異唑基)；R2和R3各自獨立地表示氫或者羥基；A表示直接鍵或者C1-3亞烷基；B表示直接鍵、C1-3亞烷基或者C1-3烷氧基(其中所述氧連接在任選被R4取代的苯基上)；G表示碳；R41～R46表示氫；和R4表示一個或多個選自氰基和/或鹵素(比如氟)的任選取代基，并且R4取代基位于苯基上基團B的位置的鄰位和/或對位的位置。
本發(fā)明的具體化合物包括，例如式I化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中除非另有說明，各個可變基團具有任何上述含義或者以下段落(a)～(d)中所述含義
(a)R1表示C2-C5烷基(比如乙基、丙基、丁基、丙基或者戊基)，其任選被一個或者多個選自以下的磺酰胺基團取代4-氰基苯磺酰胺、丙基-2-磺酰胺、1-苯基甲磺酰胺、丙基-1-磺酰胺、4-氟苯磺酰胺、苯磺酰胺、2，4-二氟苯磺酰胺、甲基-磺酰胺、3-氯-1-苯基甲磺酰胺、三氟甲基-磺酰胺、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺、丁基-1-磺酰胺、1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺、3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺、2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、[2-(三氟甲氧基)苯基]甲磺酰胺、2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺、2-氰基苯磺酰胺、4-甲氧基苯磺酰胺、5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺、3-氟苯磺酰胺、5-甲基異唑-4-磺酰胺、3-氰基苯磺酰胺、4氰基-1-苯基甲磺酰胺或者2-氟苯磺酰胺；(b)R41～R46是氫；(c)基團 表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基或者2-羥基亞丙基，任選端接氧原子或者被氧原子中斷和/或任選被-SO2-NH-或者-NH-SO2-基團中斷；(d)基團 表示苯基、4-氰基苯基、3，4-二(二氟甲氧基)苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲氧基)-苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氰基苯基、3-氟苯基、4-氰基-2，6-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、4-(三氟甲基)苯基、2，4-二氟苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基或者4-甲氧基苯基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下文公開的實施例化合物。在此方面，可以提及的本發(fā)明優(yōu)選化合物包括(i)N-(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；(ii)N-(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(iii)N-(叔丁基)-3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙烷-1-磺酰胺；(iv){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；(v)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰胺；(vi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(vii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；(viii)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基苯磺酰胺；(ix)N-[2-(7-{2-[3，4-二(二氟甲氧基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基苯磺酰胺；(x)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(xii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xiv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xvi)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xvii)1-(3-氯苯基)-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xviii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xix)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(xx)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(xxi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；(xxii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丁烷-1-磺酰胺；(xxiii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；(xxiv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；(xxv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xxvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；(xxvii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xxviii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；(xxix)1-(3-氯苯基)-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxx)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxi)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(xxxii)4-氰基-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(xxxiii)4-氰基-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)芐基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxiv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxvi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(xxxviii)5-氯-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；(xxxix)2-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xl)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(xli)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(xlii)5-氯-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；(xliii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(xliv)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlv)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlvi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlvii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlix)4-氰基-N-[2-(7-{2-[(4-氟芐基)氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺；(l)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(li)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lii)4-氰基-N-{2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(liii)4-氰基-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(liv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(Iv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(Ivi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-5-甲基異唑-4-磺酰胺；(Ivii)N-{2-[7-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(Iviii)4-氰基-N-{2-[7-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lix)4-氰基-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ix)4-氰基-N-(2-{7-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixi)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；(Ixii)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(Ixiii)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(Ixiv)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺；(lxv)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；(Ixvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(Ixvii)4-氰基-N-(2-{7-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixix)4-氰基-N-(2-{7-[3-(3-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixx)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxiii)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)丙烷-2-磺酰胺；(Ixxiv)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二[3.3.1]壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；(Ixxv)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxvii)N-{3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxviii)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxix)N-{2-[7-(1，3-苯并唑-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(Ixxx)3-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxxi)3-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxxii)3-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(Ixxxiii)2-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lxxxiv)2-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxxv)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙磺酰胺；(lxxxvi)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙磺酰胺；(Ixxxvii)N-(4-氰基芐基)-N-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(Ixxxviii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(Ixxxix)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；(xc)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2-氟苯磺酰胺；(xci)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2-氟苯磺酰胺；(xcii)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(xciii)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(xciv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xcv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(xcvi)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xcvii)3-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xcviii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xcix)N-(2-{7-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；(c)4-氰基-N-[2-(7-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺；(ci)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(ciii)4-氰基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(civ)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(cv)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺；(cvi)4-氰基-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(cvii)4-氰基-N-甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cix)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cx)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cxi)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cxii)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N，3，5-三甲基異唑-4-磺酰胺；
(cxiv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(cxv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxvi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(cxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(cxviii)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氟苯磺酰胺；(cxix)4-氟-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxx)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(cxxi)4-氟-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxii)4-氰基-N-[2-(7-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基]苯磺酰胺；(cxxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺；(cxxiv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxvi)N-(2-{7-[2-(1，2-苯并異唑-3-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；(cxxvii)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxviii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxxix)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬-3-基}乙基)-N-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(cxxx)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxxxi)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxii)4-氰基-N-[2-(7-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxiii)4-氟-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxxiv)4-氟-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxxv)4-氟-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxxxvi)N-{2-[7-(1，2-苯并異唑-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(cxxxvii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxix)4-氰基-N-{3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯磺酰胺；(cxl)4-氰基-N-{3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯磺酰胺；(cxli)4-氰基-N-(3-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1l]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxliii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxliv)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlv)4-氰基-N-(3-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxlvi)N-[3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]-4-氰基苯磺酰胺；(cxlvii)4-氰基-N-(3-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlviii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlix)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cl)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cli)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(clii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cliii)N-(2-{7-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺；和(cliv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；或者其藥學上可接受的鹽。
制備根據(jù)本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，包括(a)使式II化合物
其中R2、R3、R4、R41～R46、A、B和G如上所定義，與式III化合物反應，R1-L1III其中L1表示離去基團，比如鹵素、烷基磺酸基、全氟烷基磺酸基、芳基磺酸基、-OC(O)XR7、咪唑或者R23O-(其中R23表示，例如C1-10烷基或者芳基，所述基團任選被一個或者多個鹵素或者硝基取代)并且X、R1和R7如上所定義，該反應例如在室溫至回流溫度的溫度下，在適宜的堿(例如三乙胺、碳酸鉀或者碳酸氫鹽(比如碳酸氫鈉))和適當?shù)娜軇?例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水、低級烷醇(例如乙醇)或者其混合物)存在下進行；(b)對于其中R1表示被一個或者多個如上關于R1所定義的取代基(所述取代基為/包括-N(R9b)S(O)2R9d基團)取代的C1-12烷基的式I化合物，使式IV化合物 其中R1a表示C1-12亞烷基，該基團任選被一個或者多個如上關于R1所定義的取代基所取代，并且R2、R3、R4、R41～R46、A、B和G如以上所定義，與式V化合物反應L2-S(O)2R9dV其中L2表示適宜的離去基團(比如鹵素)和R9d如上所定義，該反應例如在本領域熟練技術人員熟知的條件下進行(例如，在環(huán)境溫度(比如15～30℃)下，在適宜的堿(比如三乙胺、碳酸鉀或者碳酸氫鈉)和適當?shù)娜軇?比如DCM、CHCl3、乙腈、DMF、THF、甲苯或者其混合物)存在下進行)；
(c)對于其中R1表示被一個或者多個如上關于R1所定義的取代基(所述取代基為/包括-S(O)2N(R9b)R9c基團)取代的C1-12烷基的式I化合物，使如上所定義的式II化合物與式VA化合物反應，L1-R1a-SO2-N(R9b)R9cVA其中L1、R1a、R9b和R9c如上所定義，該反應例如在本領域熟練技術人員熟知的條件下進行(例如，在環(huán)境溫度至回流溫度下，在適宜的堿(比如三乙胺、碳酸鉀或者碳酸氫鈉)和適當?shù)娜軇?比如DCM、CHCl3、乙腈、DMF、THF、甲苯或者其混合物)存在下進行)；(d)對于其中R1表示-C(O)XR7或者-C(O)N(R8a)R5d的式I化合物，使式VI化合物 其中R2、R3、R4、R41～R46、A、B、G和L1如上所定義，與式VII化合物反應R24-HVII其中R24表示-XR7或者-N(R8a)R5d，并且R5d、R7、R8a和X如上所定義，該反應例如在與上述方法(工藝步驟(a))相似的條件下進行；(e)對于其中R1表示-C(O)N(H)R8a的式I化合物，使如上所定義的式II化合物與式VIII化合物反應R8a-N＝C＝O VIII其中R8a如上所定義，該反應例如在0℃至回流溫度的溫度下，在適當?shù)挠袡C溶劑(例如二氯甲烷)存在下進行，或者經(jīng)固相合成在本領域熟練技術人員熟知的條件下進行；(f)使式IX化合物
其中R1和R41～R46如上所定義，與式X化合物反應， 其中L3表示離去基團，比如鹵素、烷基磺酸基(例如甲磺酸基)、全氟烷基磺酸基或者芳基磺酸基(例如2-或者4-硝基苯磺酸基、甲苯磺酸基或者苯磺酸基)，并且R2、R3、R4、A、B和G如上所定義，該反應例如在高溫(例如，在35℃至回流溫度的溫度)下，在適宜的堿(例如三乙胺或者碳酸鉀)和適當?shù)挠袡C溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級烷醇(例如乙醇)、乙酸異丙酯或者其混合物)存在下進行；(g)對于其中B表示-Z-N(R20c)S(O)2-的式I化合物，使如上所定義的式IX化合物與式XA化合物反應 其中R2、R3、R4、A、G、Z和L3如上所定義，該反應例如在以上關于工藝(f)所述的條件下進行；(h)對于其中A表示CH2并且R2表示-OH或者-N(H)R14的式I化合物，使如上所定義的式IX化合物與式XI化合物反應 其中Y表示O或者N(R14)，并且R3、R4、R14、B和G如上所定義，該反應例如在高溫(例如60℃至回流溫度)下，在適宜的溶劑(例如低級烷醇(例如IPA)、乙腈或者低級烷醇與水的混合物)存在下進行；(i)對于其中B表示-Z-O-的式I化合物，使式XII化合物 其中R1、R2、R3、R41～R46、A和Z如上所定義，與式XIII化合物反應 其中R4和G如上所定義，該反應例如在Mitsunobu型條件下進行，例如在環(huán)境溫度(例如25℃)至回流溫度的溫度下，在叔膦(如三丁基膦或者三苯基膦)、偶氮二羧酸酯衍生物(例如，偶氮二羧酸二乙酯或者1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和適當?shù)挠袡C溶劑(例如二氯甲烷或者甲苯)存在下進行；(j)對于其中G表示N并且B表示-Z-O-的式I化合物，使如上所定義的式XII化合物與式XIV化合物反應 其中R4和L3如上所定義，該反應例如在10℃至回流溫度的溫度下，在適宜的堿(例如氫化鈉)和適當?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下進行；(k)對于其中R2表示-OR13(其中R13表示C1-6烷基、-E-芳基或者-E-Het8)的式I化合物，使其中R2表示OH的式I化合物與式XV化合物反應R13aOHXV其中R13a表示C1-6烷基、-E-芳基或者-E-Het8，并且E和Het8如上所定義，該反應例如在Mitsunobu型條件(例如，如以上工藝步驟(h)中所述的條件)下進行；(l)對于其中R2表示-OR13(其中R13表示C1-6烷基、-E-芳基或者-E-Het8)的式I化合物，使式XVI化合物 其中R1、R3、R4、R41～R46、A、B、G和L3如上所定義，與如上所定義的式XV化合物反應，該反應例如在環(huán)境溫度(例如，25℃)至回流溫度的溫度下，在Williamson型反應條件(即，在適當?shù)膲A(例如KOH或者NaH)和適宜的有機溶劑(例如，二甲亞砜或者N，N-二甲基甲酰胺)存在下進行)(本領域熟練技術人員應當理解，某些式XVI化合物(例如，L3表示鹵素的那些化合物)也可以看作為如上所定義的式I化合物)；(m)對于其中R2表示-E-NH2的式I化合物，還原式XVII化合物 其中R1、R3、R4、R41～R46、A、B、E和G如上所定義，該反應例如在適宜的催化劑(例如，鈀碳催化劑)和適當?shù)娜軇?例如，水-乙醇混合物)存在下，通過在適宜的壓力下進行氫化得到完成；(n)對于其中R2表示-E-N(R14)R15(其中R14表示C1-6烷基、-E-芳基-E-Het9、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c或者-C(O)N(R17a)R17b)的式I化合物，使其中R2表示-E-N(H)R15的式I化合物與式XVIII化合物反應R14a-L1XVIII其中R14a表示C1-6烷基、-E-芳基-E-Het9、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c或者-C(O)N(R17a)R17b，并且R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、Het9、E和L1如上所定義，該反應例如在以上(工藝步驟(a))所述的條件下進行；(o)對于其中R2表示-E-N(R15)C(O)N(H)R17a的式I化合物，使其中R2表示-E-N(H)R15的式I化合物與式XIX化合物反應R17a-N＝C＝OXIX
其中R17a如上所定義，該反應例如在以上(工藝步驟(e))所述的條件下進行；(p)對于其中R2表示-E-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，使其中R2表示-E-NH2的式I化合物與草酸二酰胺反應，該反應例如在-10～25℃的溫度下，在適宜的偶聯(lián)劑(例如，1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、適當?shù)幕罨瘎?例如，1-羥基苯并三唑)、適宜的堿(例如，三乙胺)和反應惰性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺)存在下進行；(q)對于其中R2表示-E-N(H)C(NH)NH2的式I化合物，使其中R2表示-E-NH2的式I化合物與式XX化合物或者其N-保護衍生物反應，R23O-C(＝NH)NH2XX其中R23如上所定義，該反應例如在室溫至回流溫度的溫度下，任選在適宜的溶劑(例如，甲苯)和/或適當?shù)乃嵝源呋瘎?例如，濃度為比如10mol％的乙酸)存在下進行；(r)對于其中R2表示-OR13的式I化合物(其中R13表示-C(O)R16a、-C(O)OR16b或者-C(O)N(R17a)R17b)，使其中R2表示-OH的式I化合物與式XXI化合物反應R13b-L4XXI其中R13b表示-C(O)R16a、-C(O)OR16b或者-C(O)N(R17a)R17b，L4表示離去基團(比如鹵素、對-硝基苯氧基、-OC(O)R16a、-OC(O)OR16b、-OH或者咪唑)，并且R16a、R16b、R17a和R17b如上所定義，該反應例如在-10℃至回流溫度的溫度下，在適宜的堿(例如，三乙胺、吡啶或者碳酸鉀)、適當?shù)挠袡C溶劑(例如，THF、二氯甲烷或者乙腈)和(適當時)適宜的偶聯(lián)劑(例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)存在下進行；(s)對于其中R2表示H或者-OH并且R3表示H的式I化合物，在適宜的還原劑存在下和在適當?shù)姆磻獥l件下，還原其中R2和R3合起來表示＝O的式I化合物；例如，為了形成其中R2表示OH的式I化合物，還原可以在例如硼氫化鈉和適當?shù)挠袡C溶劑(例如，THF)存在下，在溫和的反應條件下進行；為了形成其中R2表示OH的式I化合物，其中所述化合物在連接R2的手性中心光學異構富集(或者為單個對映異構體)，還原可以在酶催化下進行(例如，在本領域熟練技術人員熟知的條件下，比如在馬肝臟酒精脫氫酶和NADPH存在下進行)或者在適宜的溶液相(均相)催化劑存在下，在本領域技術人員熟知的條件下通過氫化進行；并且為了形成其中R2表示H的式I化合物，還原反應或者可以在本領域熟練技術人員熟知的WolffKischner條件下進行，或者可以在適宜的還原劑(例如，硼氫化鈉或者氰基硼氫化鈉)和適當?shù)挠袡C溶劑(例如，低級(例如C1-6)烷醇)存在下，通過使用適當?shù)脑噭?比如，甲苯磺酰肼)活化相關的C＝O基團進行；(t)對于其中R2表示鹵素的式I化合物，使用適當?shù)柠u化試劑取代其中R2表示-OH的相應式I化合物(例如，對于其中R2表示氟的化合物，與(二乙基氨基)三氟化硫反應)；(u)對于其中R2和R3表示H、A表示-J-和B表示-N(R20e)-Z-(其中-N(R20e)連接在帶有R2和R3的碳原子上)的式I化合物，使式XXII化合物 其中R1、R20e、R41～R46和J如上所定義，與式XXIII化合物反應， 其中R4、G、Z和L3如上所定義，該反應例如在高溫(例如，40℃至回流的溫度)下，在適宜的有機溶劑(例如，乙腈)存在下進行；
(v)對于其中A表示-(CH2)2-和R2與R3合起來表示＝O的式I化合物，使如上所定義的式IX化合物與式XXIV化合物反應， 其中B、G和R4如上所定義，該反應例如在室溫至回流溫度的溫度下，在適宜的堿(例如，三乙胺、碳酸鉀或者四丁基氫氧化銨)和適當?shù)挠袡C溶劑(例如，低級烷基(C1-6)醇)存在下反應；(w)對于其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a的式I化合物，使式XXV化合物 其中R1b表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a，并且R5d、R7、R8a、R9a、R41～R46和L3如上所定義，與式XXVI化合物反應 其中R2、R3、R4、A、B和G如上所定義，該反應例如在室溫至回流溫度的溫度下，在適宜的堿(例如，碳酸氫鈉或者碳酸鉀)和適當?shù)挠袡C溶劑(例如，乙腈)存在下進行；(x)對于為氧雜雙哌啶-氮的N-氧化物衍生物的式I化合物，在適宜的氧化劑(例如mCPBA)存在下，例如在0℃下，在適宜的有機溶劑(例如，二氯甲烷)存在下，氧化相應的式I化合物的相應的氧雜雙哌啶氮；(y)對于為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物(其中烷基連接在氧雜雙哌啶氮上)，使相應的式I化合物與式XXVII化合物在氧雜雙哌啶氮上進行反應，R25-L5XXVII其中R25表示C1-4烷基，和L5為離去基團(比如鹵素、烷基磺酸基或者芳基磺酸基)，該反應例如在室溫下，在適當?shù)挠袡C溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺)存在下進行，隨后在適宜的反荷離子給體(例如，NH4OAc)存在下對其進行純化(使用例如HPLC)；(z)使用本領域熟練技術人員熟知的工藝將一種R4取代基轉化成其它取代基；或者(aa)使用本領域技術人員熟知的工藝(例如，氯化)將一個或者多個(另外的)R4取代基引入到芳環(huán)上。
(ab)對于其中R1表示C1-12亞烷基(該基團任選被一個或者多個如上關于R1所定義的取代基所取代)的式I化合物，使式II化合物 其中R2、R3、R4、R41～R46、A、B和G如上所定義，與適當?shù)娜┓磻?，該反應例如在還原劑(比如，氰基硼氫鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或者類似化合物)和適當?shù)娜軇?比如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或者其混合物)存在下，在本領域熟練技術人員熟知的條件下進行(例如，在室溫下，比如15～30℃)；(ac)對于其中A表示-J-、-J-N(R19a)-、-J-S(O)2N(R19b)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-(在后述四個基團中，-J連接在氧雜雙哌啶環(huán)中氮原子上)的式I化合物，使式VII化合物 其中R1和R41～R46如上所定義，與式XXIII化合物反應， 其中R2、R4、B和G如上所定義，并且C0-5亞烷基任選被一個或者多個如上關于J所定義的取代基取代，該反應例如在還原劑(比如，氰基硼氫鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或者類似的氫化物給體化合物)和適當?shù)娜軇?比如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或者其混合物)存在下，在本領域熟練技術人員熟知的條件下進行(例如，在室溫下，比如15～30℃)；或者(ad)對如上所定義的受保護的式I化合物衍生物進行去保護。
式II、IV、IX、X、XI、XII、XVI、XVII、XXII和XXV化合物可以根據(jù)與WO 01/28992、WO 02/28863、WO 02/28864、WO02/83690和WO 02/83691中所述或者引用的方法相類似方法進行制備，這些文獻的全部內(nèi)容在此引入作為參考式VA化合物可以通過以下方法進行制備，使式XXVIII化合物HN(R9b)R9cXXVIII
其中R9b和R9c如上所定義，與式XXIX化合物反應L1-R1a-SO2-L2XXIX其中L1、L2和R1a如上所定義，該反應例如在本領域技術人員熟知的條件(例如，以上關于工藝(b)所述的那些條件)下進行。
式XA化合物可以通過以下方法進行制備，使式XXX化合物L2-SO2-A-L3XXX其中A、L2和L3如上所定義，與式XXXI化合物反應 其中R4、G和Z如上所定義，該反應例如在本領域技術人員熟知的條件(例如，以上關于工藝(b)所述的那些條件)下進行。
式III、V、VII、VIII、XIII、XIV、XV、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIII、XXIV XXVI XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI化合物及其衍生物或者可以市場購買到、公開于文獻中或者可以通過在此所述類似工藝獲得，或者根據(jù)標準技術使用適當?shù)娜軇┖头磻獥l件，由可輕易獲得的原料通過常規(guī)合成方法獲得。
利用本領域技術人員熟知的工藝，可以將在此定義的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果適當)雜環(huán)基團上的取代基轉化為其它要求的取代基。例如，羥基可以轉化為烷氧基，苯基可以進行鹵化從而得到鹵代苯基，硝基可以還原為氨基，鹵素可以被氰基替換，等等。
本領域技術人員還可以理解，某些式I化合物中的標準取代基或者官能團的互變和轉化將提供其它式I化合物。例如，羰基可以還原為羥基或者亞烷基，和羥基可以轉化為鹵素。
本發(fā)明化合物可以利用常規(guī)技術從它們的反應混合物中分離出來。
本領域技術人員應當理解，在上述工藝中，中間體化合物的官能團可以或者可能需要通過保護基團進行保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。適宜的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如，甲基羰基和乙基羰基)。適宜的氨基保護基包括芐基、磺酰胺基(例如，苯磺酰胺基)、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。適宜的脒基和胍基保護基包括芐氧基羰基。適宜的羧酸保護基包括C1-6烷基或芐基酯。
官能團的保護和脫保護可以在任何上述反應步驟之前或之后進行。所述保護基可以根據(jù)本領域技術人員熟知的技術和如下文所述的技術除去。
保護基團的應用完全公開于″Protective Groups in OrganicChemistry″，edited by J.W.F. McOmie，Plenum Press(1973)和″Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd edition，T.W.Greene& P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
本領域技術人員應當理解，為了以其它方式、并且在某些情況下更為便利的方式獲得本發(fā)明化合物，本文所提及的各個工藝步驟可以以不同順序進行，和/或單個反應可在整個合成路線的不同階段進行(即可以對先前所述與特定反應相關的不同中間體加上取代基和/或對其進行化學轉化)。這特別取決于以下因素比如存在于特定反應底物上的其它官能團的性質、關鍵中間體的可獲得性以及欲采用的保護基策略(如果需要)。很明顯，所涉及的化學類型將影響用于所述合成步驟的試劑的選擇、所用的保護基的需要及其類型和完成合成的順序。
本領域技術人員還應當理解，雖然可在最終的脫保護階段之前制得的一些受保護的式I化合物衍生物可能本身不具有藥理活性，但是它們可非胃腸道給藥或口服給藥，之后在體內(nèi)代謝從而形成具有藥理活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的衍生物可作為“前藥”描述。此外，一些式I化合物可起其它式I化合物的前藥的作用。
所有式I化合物的前藥都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
一些上述提及的中間體是新的。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，在此提供了(a)如上所定義的式II化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，
(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(b)如上所定義的式IV化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(c)如上所定義的式VI化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(d)如上所定義的式IX化合物或者其受保護的衍生物，條件是R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，所述基團包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)；(e)如上所定義的式X化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(f)如上所定義的式XI化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(ii)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(g)如上所定義的式XII化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，所述基團包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)；(ii)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，和/或(iii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷；(h)如上所定義的式XVII化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，所述基團包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)；(ii)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(iii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iv)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(v)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(i)如上所定義的式XXII化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，所述基團包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)，和/或(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷；(j)如上所定義的式XXIII化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(ii)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(k)如上所定義的式XXIV化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(ii)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；和(l)如上所定義的式XXVI化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，
(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷。
醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物是有用的，因為它們具有藥理學活性。由此，它們可以用作藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了用作藥物的本發(fā)明化合物。
特別是，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出了心肌電生理學活性，例如在下述測試中證實的活性。
由此，預期本發(fā)明化合物可用于預防和治療心律失常，并且特別是心房和心室心律失常。
由此，本發(fā)明化合物可用于治療或預防其中確認心律失常起主要作用的心臟病或者與心臟病相關的適應征，包括局部缺血性心臟病、心臟病驟然發(fā)作、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術和血栓栓塞性病癥。
在心律失常的治療中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以選擇性地延遲心臟復極化和增強不應性。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了治療心律失常的方法，所述方法包括給藥患有或易患該病癥的人治療有效量的本發(fā)明化合物。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常以藥物制劑的形式口服、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)給藥、通過吸入給藥或者通過任何其它非胃腸道途徑給藥，所述藥物制劑是在藥學上可接受的劑型中含有游離堿或者無毒有機或無機酸加成鹽形式的活性成分。取決于欲進行治療的病癥和患者以及給藥途徑，所述組合物可以以不同劑量給藥。
本發(fā)明化合物還可以與用于治療心律失常和/或其它心血管病癥的任何其它藥物聯(lián)合使用。特別是，本發(fā)明化合物可以與抗凝血劑聯(lián)合使用。
當在此使用時，術語“抗凝血劑”包括一種選自以下的物質阿斯匹林、華法林、依諾肝素、肝磷脂、低分子量肝磷脂、西洛他唑、氯吡格雷、噻氯匹定、替羅非班、阿昔單抗、潘生丁、血漿蛋白組分、人白蛋白、低分子量葡聚糖、羥乙基淀粉、瑞替普酶、阿替普酶、鏈激酶、尿激酶、達肝素、非可司亭、immunoglogulin、銀杏內(nèi)酯B、水蛭素、福羅帕泛、羅塞帕泛、比伐蘆定、硫酸皮膚素mediolanum、eptilibatide、替羅非班、栓調(diào)蛋白、abcxmab、低分子量硫酸皮膚素-opocrin、重組人凝結因子VIIa、阿加曲班、戊聚糖鈉、tifacogin、來匹盧定、地西盧定、OP2000、羅西非班、依諾肝素鈉、人血紅蛋白(Hemosol)、牛血紅蛋白(Biopure)、人血紅蛋白(Northfield)、抗凝血酶III、RSR 13、口服肝磷脂(Emisphere)轉基因抗凝血酶III、H37695、依諾肝素鈉、mesoglycan、CTC 111、bivalirudin及其任何衍生物和/或組合物。
可以提及的具體抗凝血劑包括阿斯匹林和華法林。
術語“抗凝血劑”還包括凝血抑制因子。
可以提及的凝血抑制因子包括低分子量凝血抑制因子。本領域熟練技術人員可以理解術語“低分子量凝血抑制因子”，并且其包括任何將凝血因子抑制至可試驗確定的程度(通過體內(nèi)和/或體外試驗確定)的物質(例如化合物)的組合物，并且物質的分子量低于約2,000，優(yōu)選低于約1,000。
優(yōu)選低分子量凝血抑制因子包括基于低分子量肽、基于氨基酸、和/或基于肽類似物的凝血抑制因子及其衍生物。
本領域技術人員應當充分理解，術語“基于低分子量肽、基于氨基酸和/或基于肽類似物的凝血抑制因子”包括具有1～4個肽鍵的低分子量凝血抑制因子，并且包括由綜述論文Claesson in Blood Coagul.Fibrin.5，411(1994)所述的那些低分子量凝血抑制因子以及公開于US專利No 4,346,078、國際專利申請WO 93/11152，WO 93/18060，WO 93/05069，WO 94/20467，WO 94/29336，WO 95/35309，WO 95/23609，WO 96/03374，WO 96/06832，WO 96/06849，WO 96/25426，WO 96/32110，WO 97/01338，WO 97/02284，WO 97/15190，WO 97/30708，WO 97/40024，WO 97/46577，WO 98/06740，WO 97/49404，WO 97/11693，WO 97/24135，WO 97/47299，WO 98/01422，WO 98/57932，WO 99/29664，WO 98/06741，WO 99/37668，WO 99/37611，WO 98/37075，WO 99/00371，WO 99/28297，WO 99/29670，WO 99/40072，WO 99/54313，WO 96/31504，WO 00/01704和WO 00/08014；以及歐洲專利申請648780，468 231，559 046，641 779，185 390，526 877，542 525，195 212，362002，364 344，530 167，293 881，686 642，669 317，601 459和623 596，中的那些低分子量凝血抑制因子，所有文獻的公開內(nèi)容在此引入作為參考。
在本申請中，凝血抑制因子衍生物包括化學修飾衍生物(具活性或者惰性的，如酯、前藥和代謝產(chǎn)物)和任何這些物質的藥學上可接受的鹽以及溶劑化物(比如水合物)，和任何上述鹽的溶劑化物。
優(yōu)選基于低分子量肽的凝血抑制因子包括熟知為“凝血酶原抑制劑(gatrans)”的那些凝血抑制因子。可以提及的具體凝血酶原抑制劑包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(熟知為伊諾加群)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(熟知為美拉加群)(分別參見國際專利申請WO 93/11152和WO 94/29336和其中包含的略語表)。
國際專利申請WO 97/23499公開了多種可以作為有效凝血抑制因子前藥的化合物。所述前藥具有以下通式RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb其中Ra表示H、芐基或者C1-10烷基，Rb(其替換脒基單元Pab-H中的一個氫原子)表示OH、OC(O)Rc或者C(O)ORd，Rc表示C1-17烷基、苯基或者2-萘基，和Rd表示C1-12烷基、苯基、C1-3烷基苯基或者2-萘基。優(yōu)選的化合物包括RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Ra表示芐基或者C1-10烷基，例如乙基或者異丙基，特別是EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-PabOH。活性凝血抑制因子自身公開于WO94/29336中。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了藥物制劑，其中包括與藥學上可接受的添加劑、稀釋劑或者載體混合的本發(fā)明化合物。
在人類治療中，本發(fā)明化合物的合適的日劑量為在口服給藥時為約0.005～50.0mg/kg體重，在非胃腸道給藥時為約0.005～15.0mg/kg體重。在人類治療中，本發(fā)明化合物的優(yōu)選日劑量為在口服給藥時為約0.005～20.0mg/kg體重，在非胃腸道給藥時為約0.005～10.0mg/kg體重。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們能夠有效抗心律失常。
本發(fā)明化合物還具有以下優(yōu)點與現(xiàn)有技術中已知的化合物相比，它們可能更為高效、毒性更低、活性范圍更寬(包括表現(xiàn)出任何I類、II類、III類和/或IV類活性的組合(尤其是除III類活性以外還有I類和/或IV類活性))、更有效、作用持續(xù)時間更長、產(chǎn)生更少的副作用(包括更低的前心律失常，例如折返點發(fā)生率)、更易于吸收或者具有其它有用的藥理學性能。
生物試驗試驗A在麻醉豚鼠中的主要電生理學作用使用體重為500～1000g的豚鼠。在實驗前將動物飼養(yǎng)至少一周，在此期間它們可以自由攝取食物和自來水。
通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(50～60mg/kg)來進行麻醉，并且將導管插入一支頸動脈內(nèi)(用于記錄血壓和采集血樣)和一支頸靜脈內(nèi)(用于輸注藥物)。將針狀電極置于四肢上以記錄ECGs(lead II)。將熱敏電阻置于直腸中并且將動物放置在加熱墊上，把直腸溫度設置為37.5～38.5℃。
進行氣管切開術，使用小動物通風機給動物人工換氣(空氣)，將血液氣體設置為該類動物的正常范圍內(nèi)。為了降低自主影響，在開始試驗前15分鐘，將頸口中的兩條迷走神經(jīng)都切斷，并靜脈內(nèi)給予0.5mg/kg普萘洛爾。
通過左側胸廓切開術暴露出左心室心外膜，并且在左心室壁上應用記錄單相動作電位(MAP)的專門設計的吸入電極。將電極保持在能夠記錄可接受的信號的位置上，否則它將移動至新的位置。將雙極電極夾在左心房上。用定制的恒電流刺激器進行調(diào)步(1ms持續(xù)時間，舒張閾的兩倍)。在每次研究的五分鐘時間內(nèi)，將心臟的節(jié)律定步為超出正常竇速率30秒鐘。
在每次30秒定步頻率的最后10秒和之后的竇節(jié)律分鐘的最后10秒期間，在個人電腦上收集MAP信號、血壓和lead II ECG(采樣頻率1000Hz和每次采樣周期為10秒)。使用定制程序對信號進行處理(PharmLab v4.0)。
在定步和竇旋律期間，測試操作由間隔3分鐘的兩次基準對照記錄組成。在第二次對照記錄后，將第一次劑量的測試物以0.2mL/kg的體積輸注到頸靜脈導管內(nèi)，輸注30秒。三分鐘后開始定步，并進行新的記錄。前次劑量給藥五分鐘后，給藥下一劑量的測試物質。在每次實驗期間連續(xù)給藥6～10次。
數(shù)據(jù)分析在該分析中測定的多個變量中，選擇3個變量作為比較和選擇活性化合物的最重要變量。所選的3個變量是在定步期間在75％再極化的MAP持續(xù)時間，在定步期間的心房-心室(AV)傳導時間(定義為心房跳動與心室MAP開始之間的時間間隔)和心搏率(定義為竇節(jié)律期間的RR間隔)。對心臟收縮和心臟舒張血壓進行測定，以判斷麻醉動物的血動力學狀態(tài)。此外，對ECG進行檢查以獲知心律失常和/或形態(tài)的改變。
將兩個對照記錄的平均值設定為零點，并且將測試物連續(xù)給藥后記錄的作用表示為該值的百分比變化。通過將這些百分比值相對于每個記錄前施用的累積劑量繪圖，可構建劑量-反應曲線。通過這種方法，每個實驗可以產(chǎn)生3條劑量反應曲線，一條關于MAP持續(xù)時間，一條關于AV傳導時間，一條關于竇頻率(RR時間間隔)。對用一種測試物進行的所有實驗的平均曲線進行計算，并從平均曲線中推導出效力值。在這些實驗中的所有劑量-反應曲線都是通過線性連接所獲得的數(shù)據(jù)點來構建。使用與基準相比將MAP持續(xù)時間延長10％的累積劑量作為評價測試物的III類電生理學效力的指數(shù)(D10)。
試驗R用于檢測HERG通道阻斷劑的Rb+-流量測定在心臟快速延遲整流器電流IKr作用下，人類ether-a-go-go相關基因(HERG)編碼柵極電壓K+通道。利用基于穩(wěn)定表達HERG-頻道的中國倉鼠卵巢細胞去極化誘發(fā)的Rb+-流量的高流通量官能測定，對HERG通道阻斷的IC50值進行確定。
在補充有10％ FBS和0.6mg/mL潮霉素B的Ham F12(LifeTechnologies 31765-027)中對細胞進行培養(yǎng)并且其通常每周繁殖兩次。為了進行試驗研究，將細胞以15,000細胞/孔的密度置于Falcon，384-孔組織培養(yǎng)-處理黑色-壁清潔-底部板的板中，并且隨后在細胞培養(yǎng)培養(yǎng)器中，在37℃下將其培養(yǎng)過夜。
培養(yǎng)過夜之后，對細胞板進行洗滌并且將Rb+-負載緩沖液(含有Rb+的生理緩沖液)加入其中。然后將細胞板配藥3小時，隨后對其進行洗滌。在上述洗滌之后，將試驗化合物加入其中。然后再將細胞板培養(yǎng)10分鐘，并且在此次培養(yǎng)之后，增加外部K+濃度以對細胞進行去極化和對HERG通道進行活化。在對升高的K+濃度曝置十分鐘后，將上清液轉入新的微板中，以隨后利用原子吸收光譜分析對Rb+含量進行測定。
將基本Rb+流量(僅僅接收洗滌緩沖液的孔中的上清液中的Rb+含量(mg/L)定義為100％抑制作用，并且將受激的Rb+流量(僅僅暴露于升高的外部鉀濃度的孔的上清液中的Rb+含量(mg/L))定義為0％抑制作用。
化合物活性表示為100×[1-A-BC-B]]]>A容納試驗化合物+升高的外部K+的孔中的Rb+含量。
B基本Rb+流量。
C受激的Rb+流量。
本發(fā)明通過以下實施例進行說明。
實施例一般實驗操作質譜在以下一種儀器上進行記錄MUX(8)LCT、ZQ質譜儀和Quattro micro，都得自于Waters Micromass。
LC-MS使用Agilent 1100 Series Modules或者Waters 1525泵，在ACT(Advanced Chromatography Technologies)ACE C83×50mm3m上用梯度洗脫進行分離。
樣品使用Waters 2700 Sample Manager進行注射。
流動相應用5％～95％乙腈的一般梯度。
使用含有10mM乙酸銨或者5mM甲酸銨/5mM甲酸的緩沖液。
質譜通過轉換正負離子化模式，用裝備有電噴射界面WatersZQ2000或者Waters ZMD進行記錄。通過Agilent 1100 PDA或者Waters 2996 DAD對UV光譜進行收集和通過Sedere Sedex 55或者75收集汽化的光散射(ELS)信號。
使用MassLynx軟件進行數(shù)據(jù)收集和評價。
1H NMR和13NMR測定在BRUKER ACP 300和Varian 300、400、500和600 Mercury、Unity plus和Inova光譜儀上進行，1H頻率分別在300、400、500和600MHz下進行操作，和13C頻率分別在75.4、100.6、125.7和150.9MHz下進行操作。
取決于光譜是否易于解析，在光譜中可以或者不必指出旋轉異構體。除非另有說明，化學位移以ppm給出，同時溶劑作為內(nèi)標。
中間體的合成以下中間體不能市場購買到，因此通過如下所述方法對其進行制備。
制備A4-{(2S)-3-[7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}芐腈將2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，6.56mmol；參見WO01/28992)溶于DCM(30mL)中。將三氟乙酸(22.2g，194.7mmol)加入其中并將所得溶液攪拌2小時。在減壓下對上述混合物進行濃縮、將其再溶解于甲苯和乙腈中并且在真空中再次對其進行濃縮。將所得產(chǎn)品混合物溶于乙腈(50mL)中，和將固體K2CO3(9.7g，10.2mmol)加入其中。將上述混合物過濾并且在減壓下對其進行濃縮。
然后，將所得混合物再溶解于EtOAc和NaHCO3飽和溶液的混合物中。所得混合物用DCM提取兩次，對合并的有機提取物進行干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，從而得到1.6g(68.7％)標題化合物。
制備B4-{3-[7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}芐腈鹽酸鹽(i)(2-{7-(3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯將4-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]芐腈(6.5g，0.0226mol；參見WO01/28992)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(6g，0.0271mol；參見WO 01/28992)溶于80mL無水乙腈中。
將無水碳酸鉀(4.68g，0.034mol)加入其中，并且在60℃下將上述混合物攪拌過夜。將另一份2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.53g，0.0113mol)加入其中并且在65℃下將該反應加熱過夜。然后，將上述反應混合物過濾并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。使用甲醇-氯仿作為洗脫液，通過柱色譜對上述所得產(chǎn)品進行純化，從而得到為黃色固體的亞標題化合物(4.5g)。
(ii)4-{3-[7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}芐腈鹽酸鹽將(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，0.0104mol；參見以上步驟(i))加入到HCl的二氧六環(huán)溶液中。在室溫下將該反應攪拌2小時，在此之后對反應混合物進行過濾，并且用二氧六環(huán)、隨后用乙醚對所得固體進行洗滌并且對其進行干燥，從而得到為白色固體的標題化合物(3.89g)。
制備C{2-[9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}叔丁基氨基甲酸酯鹽酸鹽(i)2-溴乙基叔丁基氨基甲酸酯在0℃和N2氣氛下，在3小時期間內(nèi)，向冷卻的三光氣(76g，0.256mol，0.75當量)的無水DCM(150mL)溶液中滴加加入叔丁基胺(25g，0.3418mol，1.0當量)、DMAP(2.08g，0.017mol，0.05當量)和三乙胺(67.1g，0.6836mol，2.0當量)的無水DCM(100mL)混合物。在上述混合物完全加入之后，在室溫下將所得反應混合物攪拌12小時。將上述反應混合物冷卻至0℃并且將2-溴乙醇(106.8g，0.854mol，2.5當量)加入其中。然后，在室溫下對上述反應混合物進行攪拌6小時，隨后用水對其進行稀釋和用DCM對其進行提取。合并的有機層用鹽水洗滌、用無水Na2SO4干燥并且然后在減壓下進行濃縮。在減壓下對上述所得殘余物進行蒸餾，從而得到為無色液體的亞標題化合物氨基甲酸酯。產(chǎn)量28g。
(ii)(2-[7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}叔丁基氨基甲酸酯在N2氣氛下，將3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸化物(8g，0.0275mol，1.0當量；參見WO01/28992)、2-溴乙基叔丁基氨基甲酸酯(9.23g，0.0412mol，1.5當量)和熔融K2CO3(18.96g，0.1375mol，5.0當量)的無水乙腈(120mL)混合物在70℃下攪拌過夜。然后，將上述反應混合物冷卻至室溫、過濾并且在減壓下對其進行濃縮。所得殘余物在硅膠上(使用928DCM甲醇作為最終洗脫液)通過柱色譜進行純化，從而得到亞標題化合物(5g，43％)。
(iii){2-[9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}叔丁基氨基甲酸酯鹽酸鹽將{2-[7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}叔丁基氨基甲酸酯(5g；參見以上步驟(ii))溶于無水二氧六環(huán)(50mL)中，并且將所得溶液冷卻至0℃。在持續(xù)攪拌下，向上述溶液中滴加加入100mL飽和有HCl的無水二氧六環(huán)。在室溫下將此反應混合物攪拌1小時。將二氧六環(huán)小心地倒出，所得吸濕性固體沉淀用無水乙醚洗滌兩次，然后在真空下干燥，從而得到為白色固體的二鹽酸化物。將上述鹽溶于無水甲醇(100mL)中，然后向其中加入10％鈀碳。在H2氣氛下將上述所得混合物攪拌12小時。將反應混合物濾過Celite，所得濾液在減壓下進行濃縮并且在高真空下對所得固體進行干燥，從而得到為淺黃色固體的標題化合物。產(chǎn)量3.8g。
制備D1-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙酰基]二氫吲哚-5-腈鹽酸鹽(i)5溴-2，3-二氫-1H-吲哚將NaBH3CN(19.3g，0.3061mol)分成三份加入到冷卻的(15℃)的5-溴吲哚(20g，0.10mol)的冰醋酸(500mL)溶液中，并且在此溫度下將其攪拌2小時。上述反應混合物用水猝滅、冷卻、并且用氫氧化鈉顆粒對其進行堿化。然后用乙醚對其進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、濃縮并且在硅膠上通過柱色譜進行純化，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物。產(chǎn)量20g。
(ii)5-溴-1-(三氟乙?；?二氫吲哚將5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚(20g，0.1010mol；參見以上步驟(i))引入到DCM(100mL)中并且將其冷卻至0℃。將三氟乙酸酐(42.42g，0.2020mol)滴加加入到上述反應混合物中，然后將其攪拌30分鐘。所得反應混合物用水猝滅并用乙酸乙酯對其進行萃取。所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、濃縮并且在硅膠上通過柱色譜進行純化，從而得到為白色固體的亞標題化合物。產(chǎn)量28g。
(iii)1-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈將1-(5-溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(19g，0.0646mol；參見以上步驟(ii))溶于DMF(50mL)中。然后，將CuCN(8.68g，0.0969mol)加入其中，并且在160℃下將所得反應混合物攪拌4天，隨后將其冷卻至室溫、用水稀釋并且用乙酸乙酯進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且然后在減壓下進行濃縮。通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的亞標題化合物。產(chǎn)量13g。
(iv)2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈將1-(2，2，2-三氟乙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈(13g，0.0542mol；參見以上步驟(iii))溶于THF(100mL)中，然后將1％ NaOH加入其中。在室溫下攪拌5小時后，反應混合物用乙酸乙酯進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物。產(chǎn)量8g。
(v)1-(3-氯丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈在0℃下，向2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈(8g，0.0556mol；參見以上步驟(iv))的DCM(50mL)溶液中加入N，N-二甲基苯胺(13.5g，0.1112mol)，隨后向其中加入2-氯丙酰氯(8.46g，0.0667mol)。將上述反應混合物攪拌3小時，隨后用水對其進行稀釋和用DCM對其進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且然后在減壓下進行濃縮。在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物。產(chǎn)量10.5g。
(vi)7-(3-氧代-3-(5-氰基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯將1-(3-氯丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-腈(3.07g，0.031mol；參見以上步驟(v))、9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(3g，0.031mol；參見WO 01/28992)和碳酸鉀(6.43g，0.0465mol)置入無水乙腈(30mL)中，并且在氮氣氣氛和60℃下將其攪拌過夜。然后，將上述反應混合物過濾并且在減壓下對其進行濃縮，從而得到粗產(chǎn)品。然后，使用甲醇的DCM溶液作為洗脫液，通過柱色譜對上述產(chǎn)品進行純化，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物。產(chǎn)量5g。
(vii)1-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙?；鵠二氫吲哚-5-腈鹽酸鹽將7-[3-氧代-3-(5-氰基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(5g，0.017mol；參見以上步驟(vi))加入到飽和有HCl氣體的50mL二氧六環(huán)中。然后在氮氣氣氛下，在室溫中將該混合物攪拌1小時。對所得固體過濾并且用醚對其進行洗滌，然后在真空下對其進行干燥，從而得到4.42g為灰白色固體的標題化合物。
制備E4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺(i)N-(2-溴乙基)-4-氰基苯磺酰胺向2-溴乙胺溴化氫化物(12.2g，0.0595mol)的無水二氯甲烷(100mL)冰冷溶液中加入三乙胺，并且將該混合物攪拌15分鐘。將二氯甲烷中的4-氰基苯磺酰氯(10g，0.0486mol)滴加加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。上述反應混合物用二氯甲烷進行稀釋、用水洗滌、隨后用鹽水洗滌和然后用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)并且在石油醚中對所得殘余物進行結晶，從而得到12.5g為淺黃色固體的亞標題化合物。
(ii)7-[2-(4-氰基苯磺酰氨基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在60℃下，將N-(2-溴乙基)-4-氰基苯磺酰胺(5g，0.017mol；參見以上步驟(i))、9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3甲酸叔丁酯(3.96g，0.0173mol；參見WO01/28992)和碳酸鉀(3.6g，0.025mol)的乙腈(50mL)懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物過濾并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到粗產(chǎn)品，通過柱色譜(使用甲醇的氯仿溶液作為洗脫液)進行純化，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物(5g)。
(iii)4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺將7-[2-(4-氰基苯磺酰氨基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-甲酸叔丁酯(5g；參見以上步驟(ii))吸收在飽和有HCl氣體的30mL二氧六環(huán)中。將此混合物攪拌1小時，之后將二氧六環(huán)傾倒出，剩余的固體用乙醚進行洗滌，從而得到標題化合物的HCl鹽。然后，將上述鹽吸收在DCM-NaHCO3(200mL，1∶1)中并且在室溫下將所得混合物攪拌1小時。化合物用二氯甲烷進行提取、用水和鹽水洗滌以及用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，從而得到3.4g為白色固體的標題化合物。
制備F4-{2-[7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈三鹽酸化物(i)(2-{7-(2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯雙乙酸鹽在乙腈(200mL)中，將[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯、2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(10.1g，21.3mmol；參見WO 02/83690)與4-(2-溴乙氧基)芐腈(5.37g，23.7mmol)和K2CO3(7.44g，74.6mmol)混合。將上述混合物回流過夜，隨后將另外的K2CO3(2.88g，21mmol)加入其中，和將所得混合物再另外回流8小時。對所得反應混合物進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法(kromasilC8，100×500mm，CH3CN/NH4OAc-緩沖液與0.2％甲酸；梯度40～80％乙腈)對由此獲得的產(chǎn)品進行純化。對所得產(chǎn)品進行冷凍干燥，由此雙乙酸鹽得到分離。(10.8g，產(chǎn)率94.5％)(ii)4-{2-[7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈三鹽酸化物將鹽酸(140mmol，35mL 4M的二氧六環(huán)溶液)加入到(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的雙乙酸鹽(10.75g，20mmol；參見以上步驟(i))的二氧六環(huán)(50mL)冰冷漿液中。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。再將65mL(260mmol)4M HCl溶液加入其中，在此之后將所得反應混合物攪拌三小時，然后對其進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于水中并且用乙醚對其進行洗滌。對水相進行冷凍干燥，從而得到8.3g(97％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(D2O)δ2.78(m，4H)，3.22(m，4H)，3.65(m，2H)，3.71(t，J＝4.6Hz，2H)，3.91(m，2H)，4.36(bs，2H)，4.57(t，J＝4.6Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz)，7.79(d，J＝9Hz).
13C NMR(D2O)δ33.2，52.4，53.0，53.4，53.9，59.2，63.7，101.4，113.1，117.6，132.3，158.5.
制備G4-(2-溴乙基)-1，2-二(二氟甲氧基)苯(i)3，4-二(二氟甲氧基)苯甲醛將3，4-二羥基苯甲醛(20g，0.144mol)和碳酸鉀(40g，0.2898mol)吸收在無水DMF(1L)中并且將其冷卻至-78℃。裝配Dewar冷凝器并且使氟利昂氣體(CHClF2)流通通過反應混合物1小時。在85C下將該反應混合物攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)和所得殘余物在硅膠上(使用石油醚的乙酸乙酯溶液作為洗脫液)通過柱色譜進行純化，從而得到為淺黃色液體的亞標題化合物。產(chǎn)量11g。
(ii)甲基三苯基碘化磷向三苯基膦(30g，0.114mol)的苯(200mL)溶液中滴加加入碘代甲烷(11ml，0.1756mol)，并且在氮氣氣氛下將所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。為無色固體的亞標題化合物得到形成，將其過濾并且隨后進行干燥。產(chǎn)量30g。
(iii)1，2-二(二氟甲氧基)-4-乙烯基苯將叔丁醇鉀(6.7g，0.0683mol)吸收在無水THF(25mL)中，并且在0℃下，在氮氣氣氛中將其攪拌15分鐘。然后，將甲基三苯基碘化磷(27.6g，0.0683mol；參見以上步驟(ii))加入其中，隨后將3，4-二(二氟甲氧基)苯甲醛(8g，0.034mol；參見以上步驟(i))加入其中。然后，在室溫下將此反應混合物攪拌1小時，隨后用水將其猝滅。在減壓下將有機溶劑蒸發(fā)和用二氯甲烷對水層進行提取。將溶劑蒸發(fā)之后，所得殘余物在硅膠上(使用石油醚的乙酸乙酯溶液作為洗脫液)通過柱色譜進行純化，從而得到為淺黃色液體的亞標題化合物。產(chǎn)量6.5g。
(iv)2-[3，4-二(二氟甲氧基)苯基]乙醇向1，2-二(二氟甲氧基)-4-乙烯基苯(10g，0.0431mol；參見以上步驟(iii))的25mL THF溶液中滴加加入硼化氫-甲硫醚配合物(10mmol；10mL 1M的THF溶液)。在60℃下將所得混合物攪拌1小時，隨后將其冷卻至室溫。通過加入幾滴水將過量硼化氫分解，并且使所得混合物與2M NaOH(100mL)的50％ H2O2(87mL)溶液一起回流1小時。然后，上述混合物用二氯甲烷進行提取、用水以及隨后用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為淺黃色液體的亞標題化合物。產(chǎn)量6g。
(v)4-(2-溴乙基)-1，2-二(二氟甲氧基)苯將2-[3，4-二(二氟甲氧基)苯基]乙醇(6g，0.024mol；參見以上步驟(iv))和三苯基膦(12.6g，0.048mol)吸收在二氯甲烷(100mL)中并且將上述溶液冷卻至0℃。將CBr4(15.9g，0.048mol)的二氯甲烷溶液滴加加入其中，并且在氮氣氣氛下，在室溫中將上述混合物攪拌過夜。將所得反應混合物過濾，在減壓下對所得濾液進行濃縮和在硅膠上(使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為黃色液體的標題化合物。產(chǎn)量5.2g。
制備H4-氟-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(i)N-(2-溴-乙基)-4-氟-苯磺酰胺在0℃下，將4-氟苯磺酰氯(8g，0.0411mol)滴加加入到2-溴乙胺溴化氫(10.27g，0.0501mol))和三乙胺(14.3ml，0.1029mol)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中，并且在氮氣氣氛下，在室溫下將其攪拌1小時。所得反應混合物用水進行稀釋并用乙酸乙酯進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為液體的亞標題產(chǎn)品。產(chǎn)量11g。
(ii)7-[2-(4-氟-苯磺酰氨基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在氮氣氣氛中，在60℃下將N-(2-溴-乙基)-4-氟-苯磺酰胺(7g，0.0179mol；參見以上步驟(i))和9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(11.2g，0.159mol；參見WO01/28992)和K2CO3(9.7g，0.0798mol)的無水乙腈(50mL)懸浮液攪拌過夜。將所得反應混合物分配在鹽水和乙酸乙酯之間。所得有機層用鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用7％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液，在硅膠上運行柱色譜分離，從而得到為固體的亞標題化合物。產(chǎn)量4g。
(iii)4-氟-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]苯磺酰胺鹽酸鹽在室溫下，將在二氧六環(huán)中的HCl(50ml)加入到7-[2-(4-氟-苯磺酰氨基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(4g；參見以上步驟(ii))的無水二氧六環(huán)(50ml)中，并且在室溫下將上述反應混合物攪拌1小時。將二氧六環(huán)傾析出，用無水乙醚對沉淀固體進行洗滌(三次)和在真空下對其進行干燥，從而得到為淺黃色固體的標題化合物。產(chǎn)量3.55g制備I4-氰基-N-甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]苯磺酰胺鹽酸鹽(i)4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺酰胺在氮氣氣氛中，在0℃下將在50ml無水DCM中的4-氰基苯磺酰氯(6g，0.0297mol)加入到N-甲基乙醇胺(2.67g，0.0356mol)和三乙胺7.49g，0.0742mol)的無水二氯甲烷(75ml)溶液中，并且在室溫下將其攪拌2小時。反應混合物用水猝滅并用二氯甲烷對其進行萃取。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到固體粗產(chǎn)品。然后用石油醚對該固體進行洗滌(三次)和在真空下對其進行干燥，從而得到為白色固體的亞標題化合物(5.18g)。
(ii)4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺酰胺將無水DMSO(5.03g，0.0465mol)加入到草酰氯(4.1g，0.0323mol)的無水DCM(100ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌30分鐘。在室溫下，將4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺酰胺(5.17g，0.0215mol；參見以上步驟(i))的無水DCM(30ml)加入其中，并且在室溫下將其繼續(xù)攪拌2小時。在-78℃下，用三乙胺(10.85g)將上述反應混合物猝滅并且使其緩緩升至室溫。將10％檸檬酸加入其中，和用二氯甲烷對化合物進行提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為黃色油的亞標題化合物(4.97g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii)7-{2-[(4-氰基-苯磺?；?-甲基-氨基]-乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在室溫下，將步驟(ii)產(chǎn)品4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺酰胺(4.97g)和9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(4.95g；參見WO 01/28992)和乙酸(1.7ml)的無水二氯甲烷(50ml)混合物攪拌3小時，然后將其冷卻至0℃。將NaBH3CN(1.96g，0.0312mol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下對其繼續(xù)進行攪拌過夜。用水將上述反應混合物猝滅、用二氮甲烷進行提取、用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)和在硅膠上(使用28％的乙酸乙酯石油醚洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到液體亞標題化合物(2.2g)。
(iv)4-氰基-N-甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]苯磺酰胺鹽酸鹽將步驟(iii)產(chǎn)品7-{2-[(4-氰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(2.2g)溶于二氧六環(huán)(10ml)中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將HCl的二氧六環(huán)溶液(飽和，20ml)逐滴加入其中。將溶劑傾倒出，所得沉淀固體用無水乙醚進行洗滌(三次)并且在真空下干燥，從而得到為白色粉末的標題化合物(2g)。
制備J4-{2-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基芐腈(i)(3-{7-(2-(4-氰基-苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯在N2氣氛中，在60℃下，將4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙氧基]-芐腈(6.5g，0.02mol，參見WO 01/28992)、(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.0g，0.025mol)和無水K2CO3(13.08g，0.0946mol)的40ml無水乙腈懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。在硅膠上(使用20％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為液體的亞標題化合物(3.5g)。
(ii)4-{2-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}芐腈將二氧六環(huán)(15ml，飽和有HCl氣體)加入到(3-{7-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，得自于以上步驟(i))的5ml無水二氧六環(huán)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將二氧六環(huán)傾倒出，將沉淀固體過濾并且用無水乙醚洗滌(三次)和在真空下對其進行干燥，從而得到為白色粉末的標題化合物的HCl鹽(1.7g)。
制備K4-{3-[7-(3-氨-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-丙氧基}-芐腈鹽酸鹽(i)(3-{7-[3-(4-氰基-苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯該亞標題化合物類似于以上制備J(i)進行制備，但是使用4-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-丙氧基]-芐腈替換4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙氧基]-芐腈(參見WO 01/28992)。
(ii)4-{3-[7-(3-氨基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-丙氧基}-芐腈鹽酸鹽將得自于以上步驟(i)的(3-{7-[3-(4-氰基-苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5g)吸收在25ml二氧六環(huán)(用HCl氣體飽和)中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌30分鐘。將二氧六環(huán)傾倒出，所得固體用乙醚洗滌(3次)并且在真空下干燥，從而得到為白色粉末的標題化合物(2.8g)。
制備L4-氰基-N-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-丙基]苯磺酰胺鹽酸鹽(i)N-(3-溴-丙基)-4-氰基-苯磺酰胺在0℃下，將4-氰基苯磺酰氯(5g，0.0248mol)滴加加入到3-溴丙胺氫溴酸鹽(6.61g，0.0302mol)和三乙胺(6.26g，0.062mol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌過夜。反應混合物用水猝滅并用二氯甲烷對其進行萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到固體亞標題化合物(6.39g)。該化合物直接用于下一步驟，不需要進行進一步純化。
(ii)7-[3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在N2氣氛中，在60℃下將N-(3-溴-丙基)-4-氰基-苯磺酰胺(6.39g，0.021mol；參見以上步驟(i))、9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(4.32g，0.0189mol；參見WO 01/28992)和無水K2CO3(10.16g，0.0735mol)的無水乙腈(70ml)懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。在硅膠上(使用50％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到固體亞標題化合物(4.29g)。
(iii)4-氰基-N-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-丙基]-苯磺酰胺鹽酸鹽將7-[3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-甲酸叔丁酯(4.29g，參見以上步驟(ii))吸收在20ml二氧六環(huán)中，將40ml二乙醚(用HCl氣體飽和)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將溶劑傾倒出。所得固體用二乙醚進行洗滌(4次)并且在真空下進行干燥，從而得到為白色固體的標題化合物(5.3g)。
制備M4-[7-(3-氨-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基]-芐腈鹽酸鹽(i)7-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在N2氣氛中，在60℃下，將4-溴甲基芐腈(10g，0.054mol)、9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(11.5g，0.0439mol；參見WO01/28992)和K2CO3(21.2g，0.153mol)的200ml無水乙腈懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。所得殘余物在硅膠上(使用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜進行純化，從而得到為無色液體的亞標題化合物(10g)。
(ii)4-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基-甲基)芐腈鹽酸鹽將得自于以上步驟(i)的7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-甲酸叔丁酯(10g)吸收在15ml二氧六環(huán)(用HCl氣體飽和)中并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將二氧六環(huán)傾倒出，將所得沉淀固體濾出、用無水乙醚洗滌(4次)并且在真空下對其進行干燥，從而得到粉末標題化合物HCl鹽(7.5g)。該化合物可以直接沒有于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii){3-[7-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯在N2氣氛中，在60℃下，將4-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基-甲基)-芐腈鹽酸鹽(6.8g，0.021mol；得自于以上步驟(ii))、(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.93g，0.017mol)和無水K2CO3(8.24g，0.059mol)的27ml無水乙腈懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite，在減壓下對所得濾液進行濃縮，從而得到為淺色液體的亞標題化合物(7.5g)。
(iv)4-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基]芐腈鹽酸鹽將{3-[7-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(7g，得自于以上步驟(ii))吸收在50ml二氧六環(huán)(用HCl氣體飽和)中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將二氧六環(huán)傾倒出，將所得沉淀固體濾出、用乙醚洗滌(4次)并且在真空下對其進行干燥，從而得到粉末標題化合物(6.5g)。
制備N4-{2-[7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈鹽酸鹽(i)4溴-2-氟苯酚將溶解于乙酸(300ml)中的溴(68.7ml，1.339mol)逐滴加入到2-氟苯酚(150g，1.339mol)的乙酸(1300ml)冷卻溶液中，并且在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜。用亞硫酸氫鈉水溶液將上述反應混合物猝滅并且用二氯甲烷對其進行提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到液體4-溴-2-氟苯酚(210g)。該化合物可以直接沒有于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii)4-溴-2-氟-1-茴香醚在0℃下，將碘代甲烷(182.1ml，1.319mol)加入到充分攪拌的4-溴-2-氟苯酚(210g，1.099mol，得自于以上步驟(i))和K2CO3(303.92g，2.19mol)的無水丙酮(1.7L)懸浮液中，并且在氮氣氣氛下，在60℃下將上述混合物繼續(xù)攪拌兩天。將上述反應混合物過濾并且在減壓下將溶劑濃縮，從而得到液體4-溴-2-氟-苯甲醚(225g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii)3-氟-4-甲氧基芐腈在120℃下，將4-溴-2-氟-1-茴香醚(107g，0.5244mol，得自于以上步驟(ii))、CuCN(70.4g，0.7866mol)的無水DMF(150ml)混合物攪拌過夜。將上述反應混合物冷卻至室溫、用水稀釋并且用乙酸乙酯對其進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用3％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液，在硅膠上運行柱色譜分離，從而得到為固體的亞標題化合物(24.4g)。
(iv)3-氟-4-羥基-芐腈在-78℃下，將BBr3(23ml，0.242mol)加入到3-氟-4-甲氧基-芐腈(24.4g，0.16mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，并且在室溫下將其繼續(xù)攪拌過夜。在-78℃下將另一份BBr3(23ml，0.242mol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下繼續(xù)將其攪拌2天。反應混合物用冰水猝滅并用二氯甲烷進行萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到20g固體亞標題化合物。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(v)4-(2-溴-乙氧基)-3-氟芐腈在氮氣氣氛中，在60℃下將3-氟-4-羥基芐腈(20g，0.1459mol，得自于以上步驟(iv))、無水K2CO3(40.33g，0.2918mol)和1，2-二溴乙烷(76.8ml，0.8754mol)的無水DMF(150ml)懸浮液攪拌5天。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上(使用2％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到固體亞標題化合物(21.6g)。
(vi)7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在N2氣氛中，在60℃下，將4-(2-溴-乙氧基)-3-氟-芐腈(21.6g，0.0885mol，得自于以上步驟(v))、9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(21.1g，0.07965mol；參見WO 01/28992)和無水K2CO3(48.9g，0.354mol)的200ml無水乙腈懸浮液攪拌5天。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。在硅膠上(使用27％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到固體亞標題化合物(20.5g)。
(vii)3-氟-4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙氧基]-芐腈鹽酸化物鹽酸鹽將7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(20.5g，得自于以上步驟(vi))吸收在20ml二氧六環(huán)中，將100ml二氧六環(huán)(用HCl氣體飽和)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將溶劑傾倒出，所得沉淀固體用無水二乙醚進行洗滌(4次)并且在真空下進行干燥，從而得到固體亞標題化合物HCl鹽(21g)。
(viii)(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氣氛中，在60℃下，將中間體3-氟-4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙氧基]-芐腈鹽酸化物(5g，0.0137mol，得自于以上步驟(vii))和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(3.98g 0.0178mol，參見WO 01/28992)和碳酸鉀(7.57g，0.0548mol)的無水乙腈(100ml)懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。在硅膠上(使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為油的亞標題化合物(4.6g)。
(viv)4-{2-[7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈三氟乙酸鹽將(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.6g，得自于以上步驟(viii))吸收在無水二氯甲烷(20ml)中，并且將其冷卻至0℃。將三氟乙酸(75ml)逐滴加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑和三氟乙酸蒸發(fā)，從而得到為油的亞標題化合物TFA鹽(7.6g)。
(x)4-{2-[7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈鹽酸鹽將4-{2-[7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈三氟乙酸鹽(8.3g，12.3mmol，得自于以上步驟(viv))溶于二氧六環(huán)(15ml)中。在攪拌的同時，將HCl(15ml，4M二氧六環(huán)溶液)加入其中，從而形成HCl-鹽沉淀。將該鹽濾出并且干燥、溶于水中和進行冷凍干燥。產(chǎn)量3.6g固體標題化合物。
制備O4-{2-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈鹽酸鹽(i)(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氣氛中，在0℃下將(Boc)2O(13.5g，0.062mol)逐滴加入到3-溴丙胺氫溴酸鹽(15g，0.0688mol)和三乙胺(13.89g，0.1376mol)的無水二氯甲烷(125ml)溶液中。在室溫下將此反應混合物攪拌1小時并且用水將其猝滅。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用5％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液，在硅膠上進行純化，從而得到為黃色油的亞標題化合物(11.6g)。
(ii)(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在氮氣氣氛中，在60℃下，將中間體3-氟-4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙氧基]-芐腈鹽酸化物鹽酸鹽(5g，0.0137mol，得自于以上步驟N(vii))和(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.24g 0.0178mol，得自于以上步驟(i))和碳酸鉀(7.57g，0.0548mol)的無水乙腈(100ml)懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下將溶劑濃縮。在硅膠上(使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為黃色油的亞標題化合物(5.8g)。
(iii)4-{2-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈TFA-鹽將(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸異丙酯(5.8g，得自于以上步驟(ii))吸收在無水二氯甲烷(25ml)中并且將其冷卻至0℃。將三氟乙酸(75ml)逐滴加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑和三氟乙酸蒸發(fā)，從而得到為油的亞標題化合物TFA鹽(9g)。
(iv)4-{2-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈鹽酸鹽將4-{2-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈TFA-鹽(7.79g，11.3mmol，得自于以上步驟(iii))溶于二氧六環(huán)(15ml)中。將HCl(14ml 4M二氧六環(huán)溶液)加入其中。由此產(chǎn)生HCl鹽沉淀，將二氧六環(huán)傾倒出，并且向所得固體中加入二氧六環(huán)(10ml)，隨后加入HCl(4ml二氧六環(huán)溶液)。將溶劑傾倒出，并且在真空下對固體進行干燥。將固體溶于水(5ml)中并且對其進行冷凍干燥，從而得到2.98g標題化合物。
制備P2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙磺酸4-氰基-芐基酰胺(i)2-氯-乙磺酸4-氰基-芐基酰胺在氮氣氣氛中，在-5℃下，將氯乙磺酰氯(4.8g，0.029mol)逐滴加入到4-氨甲基芐腈甲磺酸鹽(7g，0.029mol)和吡啶(24ml)的無水二氯甲烷(25ml)溶液中。在室溫下將上述反應混合物攪拌2天，然后將其分配在水和二氯甲烷之間。合并的有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上(使用1％甲醇的氯仿溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到固體亞標題化合物和乙烯磺酸4-氰基-芐基酰胺(3.4g)的混合物。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii)7-[2-(4-氰基-芐基氨磺酰基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在氮氣氣氛中，在60℃下，將步驟(i)中間體(3.4g，0.013mol)、9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(3.49g，0.013mol；參見WO 01/28992)和碳酸鉀(4.54g，0.033mol)的無水乙腈(50ml)懸浮液攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下對溶劑進行濃縮。在硅膠上(使用1％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的亞標題化合物(2.2g)。
(iii)7-[2-(4-氰基-芐基氨磺酰基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯將7-[2-(4-氰基-芐基氨磺?；?-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(2.2g，得自于以上步驟(ii))吸收在無水二氧六環(huán)(5ml)中，將15ml二氧六環(huán)(用HCl氣體飽和)加入其中，并且在室溫下將其攪拌30分鐘。將沉淀固體濾出、用無水二乙醚進行洗滌(三次)并且最后在真空下進行干燥，從而得到為固體的標題化合物(1.96g)。
制備Q4-(2-溴乙基)-1，2-二氟苯(i)1，2-二氟-4-(2-甲氧基-乙烯基)-苯在氬氣氣氛中，在-30℃下，將叔丁氧鉀(11g，0.098mol)加入到在150ml無水THF中的甲氧基甲基三苯基氯化(31.12g，0.091mol)中，并且將上述混合物攪拌1小時。在相同溫度下，將在60ml THF中的3，4-二氟苯甲醛(10g，0.07mol)滴加加入其中，并且在室溫下將其繼續(xù)攪拌3小時。用100ml水和150ml石油醚對上述反應混合物進行處理并且將其濾過celite。將有機層分離，所得水層用石油醚(2×100mL)進行提取。合并的有機層用鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用7％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液，在硅膠上進行純化，從而得到為無色液體的亞標題化合物(5.5g)。
(ii)(3，4-二氟-苯基)-乙醛向1，2-二氟-4-(2-甲氧基-乙烯基)-苯(5.5g，0.032mol，得自于以上步驟(i))的80ml丙酮溶液中加入66ml 3(M)HCl，并且在45℃下將上述混合物攪拌4小時。在減壓下將丙酮蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配水和醚之間。所得有機層用NaHCO3、鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到液體亞標題化合物(5.5g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii)2-(3，4-二氟-苯基)-乙醇在0℃下，將NaBH4(1.46g，0.038mol)加入到(3，4-二氟-苯基)-乙醛(5.5g，0.35mol，得自于以上步驟(ii))的90ml乙醇溶液中，并且在室溫下將其攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配在50ml 1N HCl和50ml二乙醚之間。所得有機層用水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到液體亞標題化合物(5.5g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iv)4-(2-溴-乙基)-1，2-二氟苯將100℃下，將2-(3，4-二氟-苯基)-乙醇(5g，0.032mol，得自于以上步驟(iii))、51.84ml(49％，0.64mol)HBr的乙酸溶液和5ml硫酸的混合物攪拌4小時。將上述反應混合物傾倒入冰中并且用二乙醚對其進行提取。所得有機層用NaHCO3、水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用石油醚溶液作為洗脫液在硅膠上對其進行純化(三次)，從而得到為液體的標題化合物(1.8g)。
制備R4-溴甲基-3-氟-芐腈(i)(4-溴-2-氟-苯基)-甲醇向4-溴-2-氟苯甲醛(25g，0.123mol)的甲醇(250ml)溶液中加入NaBH4(7.02g，0.1847mol)，并且在室溫下將上述反應混合物攪拌2小時。用25ml水對上述反應混合物進行稀釋，并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)。用乙酸乙酯對上述化合物進行提取，所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為油的亞標題化合物(25g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii)3-氟-4-羥基甲基芐腈在氮氣氣氛中，在90℃下，將(4-溴-2-氟-苯基)-甲醇(25g，0.122mol，得自于以上步驟(i))、Zn(CN)2(9.7g，0.085mol)和Pd(PPh3)4(7.04g，0.006mol)的無水DMF(150ml)懸浮液攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下對溶劑進行濃縮。在硅膠上(使用25％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的亞標題化合物(13g)。
(iii)4-溴甲基-3-氟芐腈將四溴化碳(5.7g，0.172mol)的無水二氯甲烷(150ml)溶液加入到3-氟-4-羥基甲基芐腈(13g，0.086mol，得自于以上步驟(ii))和三苯膦(45g，0.172mol)無水二氯甲烷(50ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌過夜。用水將上述反應混合物猝滅、用二氯甲烷進行提取、用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上(使用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為灰白色固體的標題化合物(8g)。
制備S2-(2-溴-乙氧基)-1，3-二氟苯在氮氣氣氛中，在60℃下，將2，6-二氟苯酚(18g，0.385mol)、1，2-二溴乙烷(71.6ml，0.83mol)和K2CO3(47.86g，0.3463mol)的無水乙腈(190ml)懸浮液攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下對溶劑進行濃縮。在硅膠上(使用7％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為無色油的標題化合物(20.8g)。
制備T4-(3-溴-丙氧基)-3，5-二氟芐腈在氮氣氣氛中，在室溫下，將2，6-二氟-4-氰基苯酚(6g，0.038mol)、1，3-二溴丙烷(46.9g，0.23mol)和無水碳酸鉀(8g，0.058mol)的無水DMF(50ml)混合物攪拌過夜。在減壓下將溶劑除去，在硅膠上(使用4％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為液體的標題化合物(9.6g)。
制備U4-(3-溴-丙氧基)-3-氟芐腈(i)3-氟-4-(3-羥基-丙氧基)-芐腈在氮氣氣氛中，在60℃下，將4-氰基-2-氟苯酚(5g，0.0365mol；得自于以上制備N(iv))、3-溴丙醇(10.15g，0.073mol)和碳酸鉀(7.6g，0.054m0l)的無水丙酮(50ml)混合物攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下對溶劑進行濃縮。在硅膠上(使用5％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為固體的亞標題化合物(5.5g)。
(ii)4-(3-溴丙氧基)-3-氟芐腈在0℃下，將PBr3(8.14g，0.03mol)逐滴加入到3-氟-4-(3-羥基丙氧基)-芐腈(5.5g，0.028mol，得自于以上步驟(i))的四氯化碳(50ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌過夜。用水將上述反應猝滅并且用二氯甲烷對其進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且然后在減壓下將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上(使用6％乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜進行純化，從而得到為液體的標題化合物(4.3g)。
制備U甲磺酸2-(2，6-二氟-苯基)-乙酯(i)甲基-2，6-二氟苯基乙酸酯將H2SO4(濃硫酸，0.75ml)加入到(2，6-二氟-苯基)-乙酸(14g，0.0814mol)的無水甲醇(160ml)溶液中，并且在室溫下將其攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配水和乙醚之間。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到16g為淺黃色液體的甲基-2，6-二氟苯基乙酸酯。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii)2-(2，6-二氟-苯基)-乙醇在0℃下，將LAH(4.7g 0.129mol)的無水二乙醚(400ml)溶液加入到攪拌的甲基-2，6-二氟苯基乙酸酯(16g，0.086mol，得自于以上步驟(i))的無水二乙醚(80ml)懸浮液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌2小時。用水和NaOH將上述反應混合物猝滅，并且對其進行過濾。所得水層再次用1.5N HCl溶液進行酸化并且用二乙醚進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為液體的2-(2，6-二氟-苯基)乙醇(13.5g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii)甲磺酸2-(2，6-二氟-苯基)-乙酯在0℃下，將甲磺酰氯(10.76g，0.094mol)加入到2-(2，6-二氟苯基)乙醇(13.5g，0.085mol，得自于以上步驟(ii))和三乙胺(12.93g，0.128mol)的二氯甲烷(135ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中將其攪拌3小時。用水將上述反應猝滅、用二氯甲烷提取、用硫酸鈉干燥并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為油的標題化合物(18g)。
制備V1-(2-溴乙基)-4-三氟甲基苯(i)1-(2-甲氧基-乙烯基)-4-三氟甲基苯在氬氣氣氛中，在-30℃下，將叔丁氧鉀(13.46g，0.120mol)加入到在150ml無水THF中的甲氧基甲基三苯基氯化(38.30g，0.112mol)中，并且將上述混合物攪拌1小時。在相同溫度下，將在60ml THF中的4-三氟甲基苯甲醛(15.0g，0.086mol)滴加加入其中，并且在室溫下將其繼續(xù)攪拌3小時。用100ml水和150ml石油醚對上述反應混合物進行處理并且將其濾過celite。將有機層分離，所得水層用石油醚(2×100mL)進行提取。合并的有機層用鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用石油醚溶液作為洗脫液在硅膠上對其進行純化，從而得到為無色液體的亞標題化合物(10.5g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii)(4-三氟甲基-苯基)-乙醛向1-(2-甲氧基-乙烯基)-4-三氟甲基苯(10.5g，0.052mol，得自于以上步驟(i))的158ml丙酮溶液中加入107.3ml 3M HCl，并且在45℃下將其攪拌4小時。在減壓下將丙酮蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配水和醚之間。所得有機層用NaHCO3、鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為淺黃色液體的亞標題化合物(9.4g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii)2-(4-三氟甲基苯基)-乙醇在0℃下，將NaBH4(2g，0.055mol)加入到(4-三氟甲基-苯基)-乙醛(9.4g，0.05mol，得自于以上步驟(ii))的154ml乙醇溶液中，并且在室溫下將其攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配在50ml 1N HCl和50ml乙醚之間。所得有機層用水洗滌、用硫酸鈉干燥并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到10g液體亞標題化合物。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iv)1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基苯在100℃下，將2-(4-三氟甲基苯基)-乙醇(10g，0.053mol，得自于以上步驟(iii))、86ml(1.06M)HBr的乙酸溶液和10ml硫酸的混合物攪拌4小時。將上述反應混合物傾倒入冰中并且用二乙醚對其進行提取。所得有機層用NaHCO3、水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用石油醚溶液作為洗脫液在硅膠上對其進行純化，從而得到5g為液體的標題化合物。
制備W甲磺酸2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙酯(i)1-二氟甲氧基-4-((E，Z)-2-甲氧基-乙烯基)-苯(E/Z比例～3∶2)將甲氧基甲基三苯基氯化(6.69g，19.5mmol)的THF(200mL)懸浮液冷卻至大約-20℃。在5分鐘時間內(nèi)，將n-BuLi(在己烷中為2.5M，7.2mL，18mmol)分份加入其中，并且將所得橙紅色反應混合物再另外攪拌15分鐘。在-10℃下，將4-二氟甲氧基苯甲醛(2.58g，15.0mmol)的THF(50mL)溶液加入其中，并且在該溫度下將所得反應混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下將其攪拌19小時。將水(100mL)加入其中，并且在減壓下對反應混合物進行濃縮。用乙酸乙酯對剩余的水相進行提取(2×100mL)，并且將有機相合并，用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空下進行濃縮。通過在硅膠上重復色譜法三次，對上述粗產(chǎn)品進行純化(HorizonTM，BiotageTM的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M，40×150mm.洗脫液3％的乙酸乙酯庚烷溶液)。將純組分合并并且在真空中對其進行濃縮，從而得到1.60g為無色油的標題化合物(53％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(2H，次要異構體)，7.20(2H，主要異構體)，7.03(d，2H，次要異構體)，7.02(d，2H，主要異構體)，7.00(d，1H，主要異構體)，6.47(t，1H，次要異構體)，6.47(t，1H，主要異構體)，6.14(d，1H，次要異構體)，5.78g(d，1H，主要異構體)，5.20(d，1H，次要異構體)，3.78(s，3H，次要異構體)，3.69(s，3H，主要異構體)(ii)(4-二氟甲氧基苯基)-乙醛向1-二氟甲氧基-4-((E，Z)-2-甲氧基乙烯基)-苯(E/Z比例～3∶2，)(1.58g，7.9mmol，得自于以上步驟(i))的丙酮(20mL)溶液中加入3M HCl(3.7mL，11.1mmol)，并且在45℃下將上述溶液攪拌4小時。在減壓下進行濃縮之后，將水(25mL)加入到所得殘余物中，用二乙醚對上述水相進行提取(2×50mL)。合并的有機相用飽和NaHCO3水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中進行濃縮，從而得到1.32g為黃色油的粗產(chǎn)品，純度大約為80％。該粗產(chǎn)品直接用于隨后的還原步驟，不需要進行進一步純化。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.76(t，1H)，7.21(d，2H)，7.13(d，2H)，6.51(t，1H)，3.70(d，2H)(iii)2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙醇將(4-二氟甲氧基苯基)-乙醛(1.22g，6mmol；得自于以上步驟(ii))的乙醇(20mL)溶液冷卻至0℃。將硼氫化鈉(0.27g，7.2mmol)加入到上述溶液中，并且在0℃下將所得反應混合物攪拌2小時，隨后在室溫下將其攪拌16小時。在減壓下進行濃縮之后，所得殘余物用二乙醚(50mL)和1M HCl(50mL)進行稀釋。將各相分離，所得有機相用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中進行濃縮。通過在硅膠上重復色譜法兩次，對上述粗產(chǎn)品進行純化(HorizonTM，BiotageTM的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M，40×150mm.洗脫液梯度25～40％的乙酸乙酯庚烷溶液)。在真空中進行濃縮，從而得到0.62g為淡黃色油的亞標題化合物(50％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，7.07(d，2H)，6.48(t，1H)，3.88-3.80(m，2H)，2.85(t，2H)，1.55(m，br，1H)(iv)甲磺酸2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙酯將2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙醇(0.582g，3.09mmol，得自于以上步驟(iii))的二氯甲烷(8mL)溶液冷卻至0℃。將三乙胺(0.52mL，3.7mmol)加入其中，隨后將甲磺酰氯(0.26mL，3.4mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入其中，在0℃下將上述反應混合物攪拌90分鐘。用二氯甲烷(40mL)對上述反應混合物進行稀釋，所得有機相用水(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并且在真空中進行濃縮，從而得到0.78g為無色油的標題化合物(95％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)，7.09(d，2H)，6.49(t，1H)，4.40(t，2H)，3.05(t，2H)，2.89(s，3H)制備X
1-(3-溴丙氧基)-2-氟苯在80℃下，將2-氟苯酚(2.24g，20.0mmol)、1，3-二溴丙烷(20.3mL，200mmol)和碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)的乙腈(30mL)混合物加熱過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在真空中對濾液進行濃縮，從而得到4.70g為淡黃色油的標題化合物，純度大約為80％。該產(chǎn)品直接用于隨后的反應步驟，不需要進行進一步純化。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.11-7.03(m，2H)，6.99(m，1H)，6.91(m，1H)，4.18(t，2H)，3.64(t，2H)，2.39-2.31(m，2H)制備Y2-(3-溴-丙氧基)-1，4-二氟-苯在80℃下，將2，5-二氟苯酚(2.60g，20.0mmol)、1，3-二溴丙烷(20.3mL，200mmol)和碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)的乙腈(30mL)混合物加熱過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在真空中對濾液進行濃縮，從而得到4.82g為淡黃色油的標題化合物，純度大約為80％。該產(chǎn)品直接用于隨后的反應步驟，不需要進行進一步純化。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(m，1H)，6.72(m，1H)，6.59(m，1H)，4.15(t，2H)，3.62(t，2H)，2.39-2.31(m，2H)制備Z4-(3-溴-丙氧基)-1，2-二氟-苯在75℃下，將3，4-二氟苯酚(2.60g，20.0mmol)、1，3-二溴丙烷(20.3mL，200mmol)和碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)的乙腈(30mL)混合物加熱過夜。將上述反應混合物過濾并且在真空下對濾液進行濃縮。所得粗產(chǎn)品在硅膠上通過色譜法進行純化。(HorizonTM，BiotageTM的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M，40×150mm.洗脫液3％的乙酸乙酯庚烷溶液。在真空中進行濃縮，從而得到4.35g為無色油的標題化合物，純度為大約90％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.06(dd，1H)，6.73(m，1H)，6.60(m，1H)，4.05(t，2H)，3.59(t，2H)，2.33-2.27(m，2H)制備AA1-(3-溴丙氧基)-3-氟苯在80℃下，將3-氟苯酚(2.24g，20.0mmol)、1，3-二溴丙烷(20.3mL，200mmol)和碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)的乙腈(30mL)混合物加熱過夜。將上述反應混合物過濾并且在真空下對濾液進行濃縮。所得粗產(chǎn)品在硅膠上通過色譜法進行純化。(HorizonTM，BiotageTM的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M，40×150mm.洗脫液3％的乙酸乙酯庚烷溶液，在真空中進行濃縮，從而得到3.68g為無色油的標題化合物，純度為大約75％。該產(chǎn)品直接用于隨后的反應步驟，不需要進行進一步純化。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(m，1H)，6.75-6.63(m，2H)，4.12(t，2H)，3.62(t，2H)，2.38-2.31(m，2H)制備AB甲磺酸2-(4-氟-芐氧基)-乙酯(i)2-(4-氟芐氧基)-乙醇在15分鐘時間內(nèi)，向氫化鈉(1.9g 60％的礦物油懸浮液，用庚烷進行洗滌)的THF(20mL)懸浮液中分份加入乙二醇(19.9g，0.32mol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌2小時，然后將其加熱至80℃。將芐基溴(6.05g，32.0mmol)的THF(30mL)溶液加入到上述溶液中，并且在85℃下將所得反應混合物攪拌3.5小時。冷卻至室溫后，將飽和NH4Cl(75mL)加入其中并且將各相分離，所得水相用二乙醚進行提取(3×75mL)，合并的有機相用飽和NH4Cl水溶液(75mL)和鹽水(75mL)進行洗滌、用MgSO4干燥并且在真空下進行濃縮，從而得到6.83g為油的亞標題化合物(95％)，純度大約為90％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，4.51(s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，2.23(m，1H)(ii)甲磺酸2-(4-氟-芐氧基)-乙酯將2-(4-氟芐氧基)-乙醇(5.11g，30.0mmol，得自于以上步驟(i))的二氯甲烷(60mL)溶液冷卻至-10℃。將三乙胺(5.0mL，36mmol)加入其中，隨后將甲磺酰氯(3.78g，33.0mmol)加入其中，并且在-5℃下將上述反應混合物攪拌2小時。用二氯甲烷(200mL)對上述反應混合物進行稀釋，所得有機相用水(2×75mL)和鹽水(75mL)洗滌、用MgSO4干燥并且在真空中進行濃縮，從而得到7.16g為黃色油的標題化合物(96％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，4.54(s，2H)，4.41-4.37(m，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.09(s，3H)制備AC4-{[7-(2-氨基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]甲基}-芐腈鹽酸鹽(i){2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯將碳酸鉀(3.82g，27.6mmol)加入到[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g，18.4mmol)和4-(溴甲基)芐腈(3.61g，18.4mmol)的乙腈(150mL)混合物中。將上述反應混合物加熱回流過夜、冷卻至室溫、過濾并且蒸發(fā)。將所得殘余物溶于二氯甲烷(100mL)中、用水洗滌并且用MgSO4對其進行干燥。通過制備HPLC進行純化，從而得到7.04g為一當量乙酸鹽和一當量甲酸鹽的亞標題化合物(78％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.49(1H，bs)，7.77(2H，d)，7.58(2H，d)，4.15(2H，m)，3.75(2H，s)，3.69(2H，m)，3.46(2H，t)，3.33(2H，m)，3.16(2H，t)3.09(2H，m)，2.76(2H，m)，1.96(3H，s)，1.44(9H，s).
4-{[7-(2-氨基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]甲基}-芐腈鹽酸鹽將HCl的乙酸乙酯飽和溶液(200mL)加入到{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的乙酸和甲酸鹽(7.00g，14.2mmol)的冰冷漿液中。在室溫下將上述反應混合物攪拌3小時，在此之后將其過濾并且用乙酸乙酯對所得的固體進行洗滌。真空干燥，從而得到6.12g(96％)標題化合物與一當量剩余的乙酸乙酯。
1H NMR(500MHz，D2O)δ7.95(2H，d)，7.71(2H，d)，4.48(2H，s)，4.31(2H，m)，3.69(2H，m)，3.52(2H，m)，3.20(4H，m)，2.77(4H，m).
制備AD
甲磺酸2-苯并[d]異唑-3-基-乙酯(i)2-苯并[d]異唑-3-基-乙醇在0℃下，向苯并[d]異唑-3-基-乙酸(0.86g，4.85mmol)的無水THF(40mL)溶液中滴加加入硼化氫二甲硫配合物(0.58mL，10M，5.8mmol)。使得上述混合物升溫至室溫并且將其攪拌過夜。將MeOH(10mL)小心地加入其中，并且當氣體產(chǎn)生停止時，在輕微回流下將該混合物加熱4小時。在真空中對該反應混合物進行濃縮，并且將剩余物溶于二氯甲烷(20mL)中。將Na2CO3水溶液(20mL)加入其中，并且用二氯甲烷對所得水層進行提取(3×20mL)。合并的有機層用Na2SO4進行干燥并且在真空下進行濃縮。在硅膠上通過色譜法對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到537mg(67.8％)標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ163.06，156.92，130.27，123.65，121.98，121.65，110.10，60.34，29.01(ii)甲磺酸2-苯并[d]異唑-3-基-乙酯在0℃下，向2-苯并[d]異唑-3-基-乙醇(0.537g，3.29mmol，得自于以上步驟(i))和三乙胺(0.55mL，3.95mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.31mL，3.95mmol)。將該反應混合物攪拌1小時，然后用水(2×20mL)和鹽水(20mL)對其進行提取。所得有機層用Na2SO4進行干燥并且在真空中進行濃縮，從而得到818mg(98％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(1H，d)，7.61(2H，m)，7.37(1H，m)，4.73(2H，t)，3.49(2H，t)，3.01(3H，s)制備AE甲磺酸2-(2-氟-苯基)-乙酯在-5℃下，向2-(2-氟苯基)-乙醇(4.00g，28.5mmol)和三乙胺(6.36mL，45.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入甲磺酰氯(2.88mL，37.1mmol)。將上述混合物攪拌4小時，并且使其緩緩升溫至室溫。用二氯甲烷對上述混合物進行稀釋并且用1M HCl和水對其進行提取。所得有機層用Na2SO4干燥并且在真空下進行濃縮。所得粗產(chǎn)品通過柱色譜進行純化，使用二氯甲烷作為洗脫液，從而得到5.88g(94.4％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.22(2H，m)，7.12-7.02(2H，m)，4.42(2H，t)，3.10(2H，t)，2.88(3H，s)實施例實施例1N-(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺將4-{(2S)-3-[7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}芐腈(0.096g，0.28mmol；參見以上步驟制備A)溶于比例為1∶2的DCM∶乙腈(3mL)中。將三乙胺(0.17g，1.68mmol)加入其中，隨后將苯基甲磺酰氯(0.068g，0.36mmol)加入其中。在室溫下將上述混合物攪拌過夜，同時向其中加入K2CO3(0.38g，2.77mmol)以確保三乙胺在反應混合物中處于游離堿的形式。將上述反應混合物過濾并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。通過制備HPLC進行純化，從而得到0.1g(72％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64-7.66(2H，d)，7.36-7.43(5H，m)，7.05-7.07(2H，m)，4.41(3H，m)，4.17(2H，m)，4.08(2H，m)，3.62-3.7(2H，m)，3.12-3.4(8H，m)，2.72-2.86(2H，m)，2.46-2.59(2H，m).
實施例2N-(2-{7-[2-(3，4-二(二氟甲氧基)苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺在氮氣氣氛中，在60℃下，將4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-苯磺酰胺(0.3g，7.5mmol；參見以上制備E)、4-(2-溴-乙基)-1，2-二(二氟甲氧基)苯(0.26g，9mmol；參見以上制備G)和碳酸鉀(0.41g，30mmol)的混合物攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)。通過柱色譜對所得殘余物進行純化，使用甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，從而得到為白色固體的標題化合物。產(chǎn)量0.23g。
13C NMR(75MHz)δ144.5，142.31 140.52，132.78，127.51，126.91，122.53，122.34，119.23，117.29，116.02，115.76，112.29，68.14，67.50，66.72，61.22，56.34，55.35，54.48，53.33，39，07，38.74，31.39實施例34-氰基-N-(2-{7-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基}-苯磺酰胺通過微波輻射，對4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-苯磺酰胺二鹽酸化物(0.164g，0.40mmol，參見以上制備E)、甲磺酸2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基酯(0.128g，0.48mmol，得自于以上制備W)、碳酸鉀(0.210g，1.52mmol)和水(0.1mL)的乙腈(4mL)混合物進行加熱(160℃，15min)。將固體物質濾出并且將所得濾液加載在陽離子交換柱(SCX-2，IsoluteTM，2g/15mL)上。用二氯甲烷/乙腈/甲醇(2∶1∶1，40mL)溶液對該柱進行洗滌，并且用飽和有氨氣的20％甲醇的二氯甲烷溶液(30mL)對其進行洗脫。在真空中對所得濾液進行濃縮，并且使用甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，在硅膠上通過色譜法對所得粗產(chǎn)品進行純化。在真空中進行濃縮，從而得到37mg為黃色油的標題化合物(18％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，7.03(d，2H)，6.47(t，1H)，4.15-3.70(m，寬，2H)，3.70-2.25(m，16H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ149.8，144.9，137.3，133.0，130.3，127.7，119.8，117.5，116.1，116.1(t)，68.2，62.2，56.8，54.7，53.6，39.4，32.1.
實施例44-氰基-N-(2-{7-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基}-N-甲基-苯磺酰胺在油浴(60℃)中，將4-氰基-N-甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-苯磺酰胺二鹽酸化物(0.169g，0.40mmol，參見以上制備I)、甲磺酸2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基酯(0.107g，0.40mmol，得自于以上制備W)、碳酸鉀(0.177g，1.28mmol)和水(0.1mL)在乙腈(4mL)中的混合物加熱20小時。將固體物質濾出并且將所得濾液加載在陽離子交換柱(SCX-2，IsoluteTM，2g/15mL)上。用二氯甲烷/乙腈/甲醇(2∶1∶1，40mL)溶液對該柱進行洗滌，并且用飽和有氨氣的20％甲醇的二氯甲烷溶液(30mL)對其進行洗脫。在真空中對所得濾液進行濃縮，并且使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷洗脫液，在硅膠上通過色譜法對所得粗產(chǎn)品進行純化。在真空中進行濃縮，從而得到118mg為固體白色物質的標題化合物(57％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.81(d，2H)，7.20(d，2H)，7.01(d，2H)，6.48(t，1H)，3.88(m，br，2H)，3.21-3.14(m，2H)，2.98(s，3H)，2.91-2.79(m，4H)，2.75-2.67(m，2H)，2.58-2.40(m，8H)13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ149.5，142.6，137.9，133.0，130.1，127.9，119.6，117.4，116.3，116.1(t)，68.4，61.1，58.3，56.4，46.7，35.8，32.3實施例5N-{2-[7-(2-苯并[d]異唑-3-基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-4-氰基-苯磺酰胺向4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-苯磺酰胺二鹽酸化物(0.123g，0.30mmol，得自于以上制備E)、甲磺酸2-苯并[d]異唑-3-基-乙基酯(0.076g，0.315mmol，得自于以上制備AD)和碳酸鉀(0.145g，1.05mmol)中加入乙腈(4mL)和水(0.1mL)。通過微波輻射對上述混合物進行加熱(10分鐘，160℃)，然后對其進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法對上述粗產(chǎn)品進行純化，使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，從而得到60mg(41.5％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(2H，d)，7.85(1H，d)，7.78(2H，d)，7.55(2H，m)，7.31(1H，m)，3.91(2H，m)，3.39(2H，m)，3.12-2.47(14H，m，寬)實施例64-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺向4-氰基-N-甲基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-苯磺酰胺二鹽酸化物(0.127g，0.30mmol，以上制備I)、1-(2-溴-乙氧基)-2-氟-苯(0.069g，0.315mmol)和碳酸鉀(0.145g，1.05mmol)中加入乙腈(4mL)和水(0.1mL)。通過微波輻射對上述混合物進行加熱(10分鐘，160℃)，然后對其進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法對上述粗產(chǎn)品進行純化，使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，從而得到85mg(58.0％)標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ153.90，151.95，147.02，142.81，133.06，128.02，124.64，124.61，121.54，117.60，116.53，116.38，116.33，115.36，68.52，67.57，58.46，58.27，56.96，56.44，46.66，35.93實施例72-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙磺酸4-氰基-芐基酰胺(benzylamide)向2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙磺酸4-氰基-芐基酰胺二鹽酸化物(0.127g，0.30mmol；以上制備P)、1-(2-溴-乙基)-3-氟-苯(0.064g，0.315mmol)和碳酸鉀(0.145g，1.05mmol)中加入乙腈(4mL)和水(0.1mL)。將上述混合物攪拌20分鐘，在此之后通過微波輻射對上述混合物進行加熱(10分鐘，160℃)，然后對其進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法對上述粗產(chǎn)品進行純化，使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，從而得到43mg(30.3％)標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ163.90，161.94，144.35，141.66，132.65，130.03，129.96，128.11，123.86，118.70，115.12，114.95，113.51，113.34，111.76，68.34，60.85，56.85，56.41，54.40，47.82，47.47，31.35實施例84-氰基-N-{2-[7-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙基}-苯磺酰胺在室溫下，將4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-苯磺酰胺(0.101g，0.30mmol)和1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(0.081g，0.51mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物鼓動1.5小時。將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.216g，1.02mmol)加入其中，并且在室溫下將所得混合物鼓動過夜。將Na2CO3水溶液(3mL)加入其中，并且用二氯甲烷對所得水層進行提取(3×4mL)。在真空中對合并的有機層進行濃縮，并且使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，在硅膠上通過色譜法對所得粗產(chǎn)品進行純化，從而得到76mg(52.8％)標題化合物。
13C NMR(125.7MHz，CDCl3)δ144.59，136.86，132.87，130.73，129.14，127.65，121.86，119.68，119.10，117.56，116.05，109.75，68.56，56.97，55.04，54.68，54.19，39.40，32.93實施例9N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺將4-{2-[7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}芐腈三鹽酸鹽(1g，2.35mmol；制備F)和3，5-二甲基異唑-4-磺酰氯(0.597g，3mmol)溶于DCM(25ml)中。將三乙胺(1.95mL，3mmol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜。對上述反應混合物進行濃縮，然后將其再溶解于DCM(25mL)中和轉入相分離器中。所得DCM層用水(30mL)進行洗滌并且將各相分離。用DCM(25mL)對剩余的水進行提取并且將各相分離。在減壓下對合并的DCM組分進行濃縮。通過從DCM、EtOAc和IPA混合物中沉淀進行純化，從而得到固體物質(0.2g，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.60(2H，d)，6.98-7.00(2H，d)，4.30-4.33(2H，m)，3.89(2H，m)，2.98-3.01(4H，m)，2.69-2.81(8H，m)，2.64(3H，s)，2.44-2.46(2H，t)，2.39(3H，s).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ173.11，162.15 157.69，134.21，119.43，116.30，115.55，104.18，68.62，67.01，58.45，57.50，54.96，54.22，38.97，12.81，10.91.
實施例10N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N，3，5-三甲基異唑-4-磺酰胺將N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺(43mg，0.09mmol，得自于以上實施例9)和Cs2CO3(86mg，0.26mmol)懸浮在乙腈(2mL)中。將碘代甲烷(17μL，0.26mmol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜。再次將碘代甲烷(17μL，0.26mmol)加入其中。在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物再繼續(xù)攪拌20小時。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下對濾液進行濃縮。使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，通過色譜法對上述粗產(chǎn)品進行純化，從而得到39mg(88％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59-7.61(2H，d)，6.96-6.98(2H，d)，4.12-4.15(2H，m)，3.90(2H，m)，3.23-3.26(2H，m)，2.98(3H，s)，2.86-2.92(4H，m)，2.68-2.75(4H，m)，2.63(3H，s)，2.49-2.56(4H，m)，2.40(3H，s).
實施例11N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-2，4-二氟-苯磺酰胺將4-{2-[7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-乙氧基}-3-氟-芐腈鹽酸鹽(0.266g，0.6mmol，以上制備N)和2，4-二氟苯磺酰氯(0.170g，0.80mmol)溶于DCM(6ml)中。將三乙胺(0.416mL，3mmol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌對于20小時。對上述反應混合物進行濃縮，然后將其再溶解于DCM(3mL)中和轉入相分離器中。所得DCM層用水(3mL)進行洗滌并且將各相分離。用DCM(3mL)對剩余的水進行提取并且將各相分離。在減壓下對合并的DCM組分進行濃縮。使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，通過色譜法對上述粗產(chǎn)品進行純化，從而得到173mg(56％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.89-7.94(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.10-7.26(3H，m)，4.42-4.45(2H，t)，3.86(2H，m)，3.05-3.09(4H，m)，2.78-2.82(4H，m)，2.60-2.65(4H，m)，2.34-2.37(2H，m).
實施例12N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-2，4-二氟-N-甲基-苯磺酰胺將氰基亞甲基三正丁基正膦(90％，0.158g，0.59mmol)稱重加入微波管形瓶中。將N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-2，4-二氟-苯磺酰胺(100mg，0.2mmol，得自于以上實施例11)和THF(2mL)加入其中。然后，將甲醇(16μL，0.39mmol)加入其中，在微波輻射下將該反應在160℃下加熱15分鐘。為了消耗過量的試劑，將甲醇(1mL)加入其中，并且在微波輻射下再將該反應加熱10分鐘。對上述反應混合物進行濃縮，并且使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，在硅膠上通過色譜法對所得粗產(chǎn)品進行純化。上述分離得到的產(chǎn)品通過在MeOH中進行重結晶可以得到進一步純化，得到固體產(chǎn)品(55mg，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85-7.90(1H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.09-7.13(1H，m)，6.93-7.02(2H，m)，4.23-4.26(2H，m)，3.88-3.90(2H，m)，3.28-3.30(2H，m)，2.99(3H，s)，2.89-2，95(4H，m)，2.77-2.79(2H，m)，2.70-2.72(2H，m)，2.48-2.54(4H，m).
實施例13根據(jù)在此所述方法或者其類似方法，以下化合物可以由適當中間體(例如以上所述中間體)進行制備(i)N-(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；(ii)N-(叔丁基)-3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙烷-1-磺酰胺；(iii){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；(iv)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰胺；(v)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(vi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；
(vii)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基苯磺酰胺；(viii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(ix)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(x)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xiii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xiv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xv)1-(3-氯苯基)-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xvi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xvii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(xviii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(xix)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；(xx)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丁烷-1-磺酰胺；(xxi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；(xxii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；
(xxiii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；(xxiv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xxv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；(xxvi)1-(3-氯苯基)-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxviii)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(xxix)4-氰基-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(xxx)4-氰基-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)芐基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxi)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxiii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxiv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(xxxv)5-氯-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；(xxxvi)2-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(xxxviii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(xxxix)5-氯-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；(xl)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(xli)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xliii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xliv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlvi)4-氰基-N-[2-(7-{2-[(4-氟芐基)氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺；(xlvii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlviii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlix)4-氰基-N-{2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(l)4-氰基-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(li)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(lii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(liii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-5-甲基異唑-4-磺酰胺；(liv)N-{2-[7-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；
(lv)4-氰基-N-{2-[7-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(Ivi)4-氰基-N-(2-{7-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ivii)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；(Iviii)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(lix)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(Ix)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺；(Ixi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；(Ixii)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(Ixiii)4-氰基-N-(2-{7-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixiv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixv)4-氰基-N-(2-{7-[3-(3-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixvi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixvii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixix)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)丙烷-2-磺酰胺；(Ixx)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；
(Ixxi)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxii)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxiii)N-{3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxiv)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(Ixxv)N-{2-[7-(1，3-苯并唑-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(Ixxvi)3-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxvii)3-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxviii)3-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(Ixxix)2-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(Ixxx)2-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(Ixxxi)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙磺酰胺；(Ixxxii)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙磺酰胺；(Ixxxiii)N-(4-氰基芐基)-N-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(Ixxxiv)4-氰基-N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(Ixxxv)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；(Ixxxvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2-氟苯磺酰胺；(Ixxxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2-氟苯磺酰胺；(Ixxxviii)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(Ixxxix)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(xc)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xci)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(xcii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xciii)3-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xciv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xcv)N-(2-{7-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；(xcvi)4-氰基-N-[2-(7-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺；(xcvii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xcviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xcix)4-氰基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(c)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(ci)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺；(cii)4-氰基-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(ciii)4-氰基-N-甲基-N-2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(civ)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cvi)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cvii)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cviii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(cix)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cx)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(cxi)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氟苯磺酰胺；(cxii)4-氟-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(cxiv)4-氟-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxviii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬-3-基}乙基)-N-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxix)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxx)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(cxxi)4-氟-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxii)4-氟-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxiii)4-氟-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxxiv)N-{2-[7-(1，2-苯并異唑-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(cxxv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxvi)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxvii)4-氰基-N-{3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯磺酰胺；(cxxviii)4-氰基-N-{3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯磺酰胺；(cxxix)4-氰基-N-(3-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxxx)4-氰基-N-(3-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxxxi)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxxxii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxxxiii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxxxiv)N-[3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]-4-氰基苯磺酰胺；(cxxxv)4-氰基-N-(3-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxxxvi)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxxxvii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxviii)4-氰基-N-(2-(7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxix)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxl)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxli)N-(2-{7-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺；和(cxlii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；實施例14在在測試A中對上述實施例的標題化合物進行測試，發(fā)現(xiàn)其顯示出大于5.5的D10值。
實施例15在在測試B中對上述實施例的標題化合物進行測試，發(fā)現(xiàn)其顯示出大于4.5的pIC50值。實際上，發(fā)現(xiàn)實施例1和9化合物的pIC50值分別為5.72和5.49。
縮略語Ac＝乙?；鵄PI＝大氣壓電離(關于MS)aq.＝水br＝寬峰(關于NMR)Bt＝苯并三唑t-BuOH＝叔丁醇
CI＝化學電離(關于MS)mCPBA＝間-氯過氧苯甲酸d＝雙重峰(關于NMR)DBU＝二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCM＝二氯甲烷dd＝雙二重峰(關于NMR)DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDC＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯eq.＝當量ES＝電噴射(關于MS)FAB＝快速原子轟擊(關于MS)FBS＝胎牛血清h＝小時HCl＝鹽酸HEPES＝4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC＝高效液相色譜法IMS＝工業(yè)用甲醇變性灑精IPA＝異丙醇(丙-2-醇)m＝多重峰(關于NMR)Me＝甲基MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇min.＝分鐘m.p.＝熔點MS＝質譜NADPH＝煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，還原形式OAc＝乙酸基
Pd/C＝鈀碳q＝四重峰(關于NMR)RT＝室溫s＝單峰(關于NMR)t＝三重峰(關于NMR)TEA＝三乙胺THF＝四氫呋喃tlc＝薄層色譜法前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有它們通常的含義正、仲、異和叔。
權利要求
1.式I化合物， 其中R1表示C1-12烷基(其中烷基任選被一個或者多個選自以下的基團取代鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-N(R5a)R6、-C(O)R5b、-OR5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)或者R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a；R5a表示H或者C1-6烷基(其中后述基團任選被一個或者多個選自以下的基團取代-OH、鹵素、氰基、硝基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)；在此應用時，在各次出現(xiàn)時，R5b～R5e獨立地表示H、C1-6烷基(后者任選被一個或者多個選自以下的基團所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、芳基或者Het3，或者R5d或R5e可以分別與R8a或R8b合起來表示C3-6亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中斷和/或任選被一個或者多個C1-3烷基所取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選被一個或者多個選自以下的基團所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或者-C(O)N(H)R10c或者-S(O)2R10d；R10a、R10b、R10c和R10d獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R10a表示H；在本文中使用時，在各次出現(xiàn)時，R7表示C1-12烷基(任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)；R8a和R8b獨立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后述兩個基團任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、-D-C(O)N(R11c)R11d，或者R8a或R8b可以分別與R5d或R5e合起來表示C3-6亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中斷和/或任選被一個或者多個C1-3烷基所取代)；R11a～R11d獨立地表示H、C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R11c與R11d合起來表示C3-6亞烷基；R12a和R12b獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)或者芳基；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，D表示直接鍵或者C1-6亞烷基；X表示O或者S；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R9a表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)或者芳基；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R9b表示H或者C1-6烷基；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R9c和R9d獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基所取代)、芳基或者Het7，或者R9c表示H；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或者與R3合起來表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或者與R2合起來表示＝O；R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或者-C(O)N(R17a)R17b；R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het9、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或者-C(NH)NH2；R15表示H、C1-6烷基、-E-芳基或者-C(O)R16d；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R16a～R16d獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、芳基和Het10的取代基所取代)、芳基、Het11，或者R16a和R16d獨立地表示H；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R17a和R17b獨立地表示H或者C1-6烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、芳基和Het12的取代基所取代)、芳基、Het13，或者合起來表示任選被O原子中斷的C3-6亞烷基；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，E表示直接鍵或者C1-4亞烷基；p表示為1或者2；Het1～Het13獨立地表示含有一個或者多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五元至十二元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h、-S(O)2N(R18i)R18j和-N(R18k)S(O)2R18l；R18a～R18l獨立地表示C1-6烷基、芳基或者R18a～R18k獨立地表示H；A表示直接鍵、-J-、-J-N(R19a)-、-J-S(O)2N(R19b)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-(在后述四個基團中，-J連接在氧雜雙哌啶環(huán)的氮原子上)；B表示-Z-{[C(O)]aC(H)(R20a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R20b)-、-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-Z-S(O)n、-Z-O-(其中在后述六個基團中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)、-N(R20e)-Z-、-N(R20f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R20g)-Z-或者-N(R20h)C(O)O-Z-(其中在后述四個基團中，Z連接在任選被R4取代的苯基或者吡啶基上)；J表示任選被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-所中斷和/或任選被一個或者多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基所取代的C1-6亞烷基；Z表示直接鍵或者C1-4亞烷基，任選被-N(R20i)S(O)2-或者S(O)2N(R20j)-所中斷；a、b和c獨立地表示0或者1；n表示為0、1或者2；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R19a～R19e獨立地表示H或者C1-6烷基；R20a表示H或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的單R4取代基合起來表示任選被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)中斷或者封端的C2-4亞烷基；R20b表示H、C1-6烷基或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的單R4取代基合起來表示C2-4亞烷基；在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R20c～R20j獨立地表示H或者C1-6烷基；G表示CH或者N；R4表示一個或者多個選自以下的任選取代基-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選端接-N(H)C(O)OR21a)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2N(R22n)R22o、-S(O)2R21c、-OS(O)2R21d和芳基，并且在苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的R4取代基可以(i)與R20a合起來表示任選被O、S或者N(H)或者N(C1-6烷基)中斷或者端接的C2-4亞烷基，或者(ii)與R20b合起來表示C2-4亞烷基；R21a～R21d獨立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨立地表示H、C1-6烷基或者合起來表示C3-6亞烷基，從而形成四元至七元含氮環(huán)；R22c～R22o獨立地表示H或者C1-6烷基；和R41～R46獨立地表示H或者C1-3烷基；除非另有說明，其中各個芳基和芳氧基任選被取代；條件是(a)至少存在一種以下情形(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基任選被包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團的一個或者多個基團取代)，(ii)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(iii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iv)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(v)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷；(b)當A表示-J-N(R19a)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-時，那么(i)J不表示C1亞烷基或者1，1-C2-6亞烷基；和(ii)當R2和R3不合起來表示＝O時，B不表示-N(R20b)-、-N(R20c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-N(R20h)C(O)O-Z-；和(c)當R2表示-OR13或者-N(R14)(R15)時，那么(i)A不表示-J-N(R19a)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-；和(ii)B不表示-N(R20b)-、-N(R20c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-N(R20h)C(O)O-Z-；或者其藥學上可接受的衍生物。
2.如權利要求1的化合物，其中R1表示C1-8烷基(其中所述烷基任選被一個或者多個選自以下的取代基取代鹵素、芳基(其中后述基團任選被一個或者多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素原子取代)、-C(O)R22c和-S(O)2R21c的取代基所取代)、Het1、-N(R5a)R6、-C(O)R5b、-OR5c、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5a、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(H)S(O)2R9d)或者R1表示-C(O)OR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a。
3.如權利要求1或者2的化合物，其中R5a表示H或者C1-5烷基和/或R5b～R5e在此使用時，在各次出現(xiàn)時獨立地表示，H、C1-6烷基(其中后述基團任選被一個或者多個選自氰基、硝基和任選取代芳基的取代基所取代)、芳基(其中后述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基取代-OH、鹵素、氰基、硝基、N(R22a)R22b(其中后述基團中R22a與R22b合起來表示C3-6亞烷基)、C1-5烷基和C1-5烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素原子取代))、Het3、或者R5d與R8a合起來表示C4-5亞烷基(其中亞烷基任選被O原子中斷)。
4.如先前任一項權利要求的化合物，其中R6表示H、C1-6烷基、任選取代的芳基-C(O)R10a、-C(O)OR10bOR10b或者-C(O)N(H)R10c。
5.如先前任一項權利要求的化合物，其中R10a和R10b獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或者多個選自鹵素和任選取代的芳基的取代基所取代)或者任選取代的芳基。
6.如先前任一項權利要求的化合物，其中R10c表示C1-4烷基
7.如先前任一項權利要求的化合物，其中R7表示C1-6烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、任選取代的芳基、C1-4烷氧基和Het4的取代基所取代)。
8.如先前任一項權利要求的化合物，其中R8a和R8b獨立地表示H、C1-6烷基(其中后述基團任選被一個或者多個選自鹵素、氰基和硝基的取代基所取代)、-D-(任選取代的芳基)、-D-(任選取代的芳氧基)、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-C(O)R11b或者R8a與R5d合起來表示C4-5亞烷基(其中亞烷基任選被氧原子中斷)。
9.如先前任一項權利要求的化合物，其中R11a和R11d獨立地表示C1-4烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、氰基、硝基和任選取代的芳基的取代基所取代)或者任選取代的芳基。
10.如先前任一項權利要求的化合物，其中在此應用時，在各次出現(xiàn)時，D表示直接鍵或者C1-4亞烷基。
11.如先前任一項權利要求的化合物，其中R9a表示C1-6烷基(任選被一個或者多個鹵素基團所取代)或者任選取代的芳基。
12.如先前任一項權利要求的化合物，其中R9b表示H或者C1-3烷基。
13.如先前任一項權利要求的化合物，其中在此使用時，在各次出現(xiàn)時，R9c和R9d獨立地表示C1-5烷基(任選被一個或者多個選自鹵素、任選取代的芳基和Het6的取代基所取代)、任選取代的芳基或者Het7，或者R9c表示H。
14.如先前任一項權利要求的化合物，其中R2表示H、鹵素、C1-3烷基、-OR13、-N(H)R14或者，與R3合起來表示＝O。
15.如先前任一項權利要求的化合物，其中R3表示H、C1-3烷基或者，與R2合起來表示＝O。
16.如先前任一項權利要求的化合物，其中R13表示H、C1-4烷基、-E-(任選取代的芳基)，或者-E-Het8。
17.如先前任一項權利要求的化合物，其中R14表示H、C1-6烷基、-E-(任選取代的芳基)、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-C(O)N(R17a)R17b或者-C(NH)NH2。
18.如先前任一項權利要求的化合物，其中R16a～R16c獨立地表示C1-6烷基，或者R16a表示H。
19.如權利要求1～18任一項的化合物，其中R17a和R17b獨立地表示H或者C1-4烷基。
20.如先前任一項權利要求的化合物，其中在此應用時，在各次出現(xiàn)時，E表示直接鍵或者C1-2亞烷基。
21.如先前任一項權利要求的化合物，其中Het1和Het3～Het8獨立地表示含有1～4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四元至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自以下的取代基取代-OH、氧代、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、-N(H)R18a、-C(O)R18c、-N(H)C(O)R18h和-N(H)S(O)2R18j。
22.如先前任一項權利要求的化合物，其中R18a、R18c、R18h和R18j獨立地表示C1-4烷基或者任選取代的芳基，或者R18a、R18c和R18h獨立地表示H。
23.如先前任一項權利要求的化合物，其中A表示任選被一個或者多個選自OH和氨基的取代基所取代的C1-4亞烷基、-C1-3n-亞烷基-S(O)2N(H)-或者-C2-3n-亞烷基-N(H)S(O)2-(其中在后述兩個基團中，亞烷基連接在氧雜雙哌啶環(huán)的氮原子上)。
24.如先前任一項權利要求的化合物，其中B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-C(O)N(R20b)-、-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中在后六個基團中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)。
25.如先前任一項權利要求的化合物，其中Z表示直接鍵接或者C1-4亞烷基。
26.如先前任一項權利要求的化合物，其中R20b表示H、C1-4烷基，或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位的一個R4取代基合起來表示C2-4亞烷基。
27.如先前任一項權利要求的化合物，其中R20c和R20d獨立地表示H或者C1-3烷基。
28.如先前任一項權利要求的化合物，其中當G表示N時，相對B的連接點，G位于鄰位或者對位。
29.如先前任一項權利要求的化合物，其中當G表示N時，R4不存在或者表示一個氰基。
30.如權利要求1～28任一項的化合物，其中R4表示一個或者多個選自以下的取代基-OH、氰基、鹵素，硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)N(R22e)R22f和-N(R22m)S(O)2-C1-4烷基，或者在苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的一個R4取代基可以與R20b合起來表示C2-4亞烷基。
31.如權利要求1～28和30任一項的化合物，其中R21c表示C1-4烷基，以及R22c、R22e、R22f和R22m獨立地表示H或者C1-4烷基。
32.如先前任一項權利要求的化合物，其中R41～R46獨立地表示H。
33.如先前任～項權利要求的化合物，其中除非另有說明，芳基和芳氧基上的任選基團為一個或者多個選自以下的取代基鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素原子所取代)、-N(H)S(O)2R21b和-S(O)2N(H)R22o。
34.如先前任一項權利要求的化合物，其中除非另作說明，所述烷基和烷氧基可以是(i)直鏈或者支鏈或者環(huán)狀或者部分環(huán)狀/非環(huán)的；(ii)飽和或者不飽和的；(iii)被一個或者多個氧原子中斷；和/或(iv)被一個或者多個氟或氯原子取代。
35.如權利要求1的化合物，為(i)N-(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；(ii)N-(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(iii)N-(叔丁基)-3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙烷-1-磺酰胺；(iv){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；(v)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氟苯磺酰胺；(vi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(vii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；(viii)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基苯磺酰胺；(ix)N-[2-(7-{2-[3，4-二(二氟甲氧基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基苯磺酰胺；(x)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(xii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xiv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xvi)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xvii)1-(3-氯苯基)-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xviii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xix)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；(xx)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(xxi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；(xxii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)丁烷-1-磺酰胺；(xxiii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；(xxiv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；(xxv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xxvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；(xxvii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xxviii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；(xxix)1-(3-氯苯基)-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；(xxx)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxi)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(xxxii)4-氰基-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(xxxiii)4-氰基-N-(2-{7-[4-(二氟甲氧基)芐基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxiv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxvi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xxxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(xxxviii)5-氯-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；(xxxix)2-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xl)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(xli)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(xlii)5-氯-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；(xliii)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；(xliv)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlv)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlvi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlvii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xlix)4-氰基-N-[2-(7-{2-[(4-氟芐基)氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺；(l)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(li)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lii)4-氰基-N-{2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(liii)4-氰基-N-(2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(liv)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(lv)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(lvi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-5-甲基異唑-4-磺酰胺；(lvii)N-{2-[7-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(lviii)4-氰基-N-{2-[7-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lix)4-氰基-N-(2-{7-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lx)4-氰基-N-(2-{7-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；(lxii)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(lxiii)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(lxiv)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺；(lxv)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；(lxvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(lxvii)4-氰基-N-(2-{7-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxix)4-氰基-N-(2-{7-[3-(3-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxx)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxxi)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxxii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxxiii)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)丙烷-2-磺酰胺；(lxxiv)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二[3.3.1]壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；(lXXV)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(lxxvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(lxxvii)N-{3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(lxxviii)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(lxxix)N-{2-[7-(1，3-苯并唑-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(lxxx)3-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxxxi)3-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxxxii)3-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lxxxiii)2-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(lxxxiv)2-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(lxxxv)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙磺酰胺；(lxxxvi)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙磺酰胺；(lxxxvii)N-(4-氰基芐基)-N-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(lxxxviii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(lxxxix)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；(xc)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2-氟苯磺酰胺；(xci)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2-氟苯磺酰胺；(xcii)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(xciii)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(xciv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(xcv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；(xcvi)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異唑-4-磺酰胺；(xcvii)3-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xcviii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xcix)N-(2-{7-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；(c)4-氰基-N-[2-(7-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯磺酰胺；(ci)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(ciii)4-氰基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(civ)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(cv)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺；(cvi)4-氰基-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(cvii)4-氰基-N-甲基-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cix)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cx)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cxi)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cxii)N-(4-氰基芐基)-2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙磺酰胺；(cxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N，3，5-三甲基異唑-4-磺酰胺；(cxiv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1-苯基甲磺酰胺；(cxv)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxvi)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(cxvii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；(cxviii)N-{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氟苯磺酰胺；(cxix)4-氟-N-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxx)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；(cxxi)4-氟-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxii)4-氰基-N-[2-(7-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基]苯磺酰胺；(cxxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺；(cxxiv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxvi)N-(2-{7-[2-(1，2-苯并異唑-3-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；(cxxvii)N-(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxviii)N-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxxix)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬-3-基}乙基)-N-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxxx)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxxxi)4-氰基-N-{2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxii)4-氰基-N-[2-(7-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxiii)4-氟-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxxiv)4-氟-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cxxxv)4-氟-N-{2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；(cxxxvi)N-{2-[7-(1，2-苯并異唑-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；(cxxxvii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxviii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cxxxix)4-氰基-N-{3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯磺酰胺；(cxl)4-氰基-N-{3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯磺酰胺；(cxli)4-氰基-N-(3-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxliii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxliv)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlv)4-氰基-N-(3-{7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlvi)N-[3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]-4-氰基苯磺酰胺；(cxlvii)4-氰基-N-(3-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlviii)4-氰基-N-(3-{7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlix)4-氰基-N-(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cl)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；(cli)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(clii)4-氰基-N-(2-{7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(cliii)N-(2-{7-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺；或(cliv)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；或者其藥學上可接受的鹽。
36.一種藥物制劑，其中含有與藥學上可接受的添加劑、稀釋劑或者載體混合的如權利要求1～35任一項所定義的化合物。
37.用于心律不齊預防或者治療的藥物制劑，其中含有如權利要求1～35任一項所定義的化合物。
38.如權利要求1～35任一項所定義的化合物用作藥物。
39.用于預防或者治療心律不齊的如權利要求1～35任一項所定義的化合物。
40.如權利要求1～35任一項所要求的化合物的用途，用作制造用于預防或者治療心律不齊的藥物的活性成分。
41.如權利要求40的用途，其中所述心律不齊為房性或者室性心律不齊。
42.一種預防或者治療心律不齊的方法，該方法包括給藥患有該癥狀或者對該癥狀敏感的人治療有效量的如權利要求1～35任一項所定義的化合物。
43.根據(jù)權利要求1～35任一項的化合物與任何其它藥物聯(lián)合用作治療心律不齊或者心血管病癥的藥物。
44.一種制備如權利要求1所定義的式I化合物的方法，所述方法包括(a)使式II化合物 其中R2、R3、R4、R41～R46、A、B和G如權利要求1所定義，與式III化合物反應，R1-L1III其中L1表示離去基團；(b)對于其中R1表示被一個或者多個如權利要求1中關于R1所定義的取代基取代的C1-12烷基的式I化合物，所述取代基為/包括-N(R9b)S(O)2R9d基團，使式IV化合物 其中R1a表示C1-12亞烷基，該基團任選被一個或者多個如權利要求1中關于R1所定義的取代基所取代，并且R2、R3、R4、R41～R46、A、B和G如權利要求1中所定義，與式V化合物反應L2-S(O)2R9dV其中L2表示離去基團；(c)對于其中R1表示被一個或者多個如上關于R1所定義的取代基取代的C1-12烷基的式I化合物，所述取代基為/包括-S(O)2N(R9b)R9c基團，使如上所定義的式II化合物與式VA化合物反應，L1-R1a-SO2-N(R9b)R9cVA其中L1和R1a如上所定義，并且R9b和R9c如權利要求1中所定義；(d)對于其中R1表示-C(O)XR7或者-C(O)N(R8a)R5d的式I化合物，使式VI化合物 其中R2、R3、R4、R41～R46、A、B和G如權利要求1中所定義，并且L1如上所定義，與式VII化合物反應R24-H VII其中R24表示-XR7或者-N(R8a)R5d，并且R5d、R7、R8a和X如權利要求1中所定義；(e)對于其中R1表示-C(O)N(H)R8a的式I化合物，使如上所定義的式II化合物與式VIII化合物反應R8a-N＝C＝O VIII其中R8a如權利要求1中所定義；(f)使式IX化合物 其中R1和R41～R46如權利要求1中所定義，與式X化合物反應， 其中L3表示離去基團，并且R2、R3、R4、A、B和G如權利要求1中所定義；(g)對于其中B表示-Z-N(R20c)S(O)2-的式I化合物，使如上所定義的式IX化合物與式XA化合物反應 其中R2、R3、R4、A、G和Z如權利要求1中所定義，并且L3如上所定義；(h)對于其中A表示CH2并且R2表示-OH或者-N(H)R14的式I化合物，使如上所定義的式IX化合物與式XI化合物反應 其中Y表示O或者N(R14)，并且R3、R4、R14、B和G如權利要求1中所定義；(i)對于其中B表示-Z-O-的式I化合物，使式XII化合物 其中R1、R2、R3、R41～R46、A和Z如權利要求1中所定義，與式XIII化合物反應 其中R4和G如權利要求1中所定義；(j)對于其中G表示N并且B表示-Z-O-的式I化合物，使如上所定義的式XII化合物與式XIV化合物反應 其中R4如權利要求1中所定義和L3如上所定義；(k)對于其中R2表示-OR13的式I化合物，其中R13表示C1-6烷基、-E-芳基或者-E-Het8，使其中R2表示OH的式I化合物與式XV化合物反應R13aOHXV其中R13a表示C1-6烷基、-E-芳基或者-E-Het8，并且E和Het8如權利要求1中所定義；(l)對于其中R2表示-OR13的式I化合物，其中R13表示C1-6烷基、-E-芳基或者-E-Het8，使式XVI化合物 其中R1、R3、R4、R41～R46、A、B和G如權利要求1所定義，并且L3如上所定義，與如上所定義的式XV化合物反應；(m)對于其中R2表示-E-NH2的式I化合物，還原式XVII化合物 其中R1、R3、R4、R41～R46、A、B、E和G如權利要求1中所定義；(n)對于其中R2表示-E-N(R14)R15的式I化合物，其中R14表示C1-6烷基、-E-芳基-E-Het9、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c或者-C(O)N(R17a)R17b，使其中R2表示-E-N(H)R15的式I化合物與式XVIII化合物反應R14a-L1XVIII其中R14a表示C1-6烷基、-E-芳基-E-Het9、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c或者-C(O)N(R17a)R17b，并且R16a、R16b、R16c、R17a、R17b、Het9和E如權利要求1中所定義以及L1如上所定義；(o)對于其中R2表示-E-N(R15)C(O)N(H)R17a的式I化合物，使其中R2表示-E-N(H)R15的式I化合物與式XIX化合物反應R17a-N＝C＝O XIX其中R17a如權利要求1中所定義；(p)對于其中R2表示-E-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，使其中R2表示-E-NH2的式I化合物與草酸二酰胺反應；(q)對于其中R2表示-E-N(H)C(NH)NH2的式I化合物，使其中R2表示-E-NH2的式I化合物與式XX化合物或者其N-保護衍生物反應，R23O-C(＝NH)NH2XX其中R23如上所定義；(r)對于其中R2表示-OR13的式I化合物，其中R13表示-C(O)R16a、-C(O)OR16b或者-C(O)N(R17a)R17b，使其中R2表示-OH的式I化合物與式XXI化合物反應R13b-L4XXI其中R13b表示-C(O)R16a、-C(O)OR16b或者-C(O)N(R17a)R17b，L4表示離去基團，并且R16a、R16b、R17a和R17b如權利要求1中所定義；(s)對于其中R2表示H或者-OH并且R3表示H的式I化合物，還原其中R2和R3合起來表示＝O的式I化合物；(t)對于其中R2表示鹵素的式I化合物，使用適當?shù)柠u化試劑取代其中R2表示-OH的相應式I化合物；(u)對于其中R2和R3表示H、A表示-J-和B表示-N(R20e)-Z-(其中-N(R20e)連接在帶有R2和R3的碳原子上)的式I化合物，使式XXII化合物 其中R1、R20e、R41～R46和J如權利要求1中所定義，與式XXIII化合物反應， 其中R4、G和Z如權利要求1中所定義并且L3如上所定義；(v)對于其中A表示-(CH2)2-并且R2與R3合起來表示＝O的式I化合物，使如上所定義的式IX化合物與式XXIV化合物反應， 其中B、G和R4如權利要求1中所定義；(w)對于其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a的式I化合物，使式XXV化合物 其中R1b表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a，并且R5d、R7、R8a、R9a和R41～R46如權利要求1中所定義，以及L3如上所定義，與式XXVI化合物反應 其中R2、R3、R4、A、B和G如權利要求1中所定義；(x)對于為氧雜雙哌啶-氮的N-氧化物衍生物的式I化合物，在氧化劑存在下，氧化相應的式I化合物的相應的氧雜雙哌啶氮；(y)對于為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物，其中烷基連接在氧雜雙哌啶氮上，使相應的式I化合物與式XXVII化合物在氧雜雙哌啶氮上進行反應，R25-L5XXVII其中R25表示C1-4烷基，和L5為離去基團；(z)將一種R4取代基轉化成其它取代基；(aa)將一個或者多個(此外的)R4取代基引入到芳環(huán)上；(ab)對于其中R1表示C1-12亞烷基的式I化合物，該基團任選被一個或者多個如上關于R1所定義的取代基所取代，使式II化合物 其中R2、R3、R4、R41～R46、A、B和G如上所定義，與適當?shù)娜┓磻?，該反應例如在還原劑(比如，氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或者類似化合物)和適當?shù)娜軇?比如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或者其混合物)存在下，在本領域熟練技術人員熟知的條件(例如，在室溫下，比如15～30℃)下進行；(ac)對于其中A表示-J-、-J-N(R19a)-、-J-S(O)2N(R19b)-、-J-N(R19c)S(O)2-或者-J-O-(在后述四個基團中，-J連接在氧雜雙哌啶環(huán)中氮原子上)的式I化合物，使式VII化合物 其中R1和R41～R46如上所定義，與式XXIII化合物反應， 其中R2、R4、B和G如上所定義，并且C0-5亞烷基任選被一個或者多個如上關于J所定義的取代基取代，該反應例如在還原劑(比如，氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或者類似的氫化物給體化合物)和適當?shù)娜軇?比如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或者其混合物)存在下，在本領域熟練技術人員熟知的條件(例如，在室溫下，比如15～30℃)下進行；或者(ad)對如上所定義的受保護的式I化合物衍生物進行去保護。
45.如權利要求44所定義的式II化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20g)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷。
46.如權利要求44所定義的式IV化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷。
47.如權利要求44所定義的式VI化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iii)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(iv)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷。
48.如權利要求44所定義的式IX化合物或者其受保護的衍生物，條件是R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)。
49.如權利要求44所定義的式XII化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)；(ii)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，和/或(iii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷。
50.如權利要求44所定義的式XVII化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)；(ii)A表示-J-S(O)2N(R19b)-或者-J-N(R19c)S(O)2-，(iii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷，(iv)B表示-Z-N(R20c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R20d)-、-N(R20f)S(O)2-Z-或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或(v)Z被-N(R20i)S(O)2-或者-S(O)2N(R20j)-中斷。
51.如權利要求44所定義的式XXII化合物或者其受保護的衍生物，條件是(i)R1表示C1-12烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，包括至少一個-S(O)2N(R9b)R9c和/或-N(R9b)S(O)2R9d基團)，和/或(ii)J被-S(O)2N(R19d)-或者-N(R19e)S(O)2-中斷。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P9/06GK1968956SQ200580019259
公開日2007年5月23日 申請日期2005年6月13日 優(yōu)先權日2004年6月15日
發(fā)明者A·布喬里, P·邦, U·格蘭, J·卡賈努斯, C·奧爾森, F·龐坦 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司