作為鉀通道抑制劑有效的呋喃并嘧啶化合物的制作方法

專利名稱：作為鉀通道抑制劑有效的呋喃并嘧啶化合物的制作方法
專利說明作為鉀通道抑制劑有效的呋喃并嘧啶化合物 本發(fā)明涉及為鉀通道抑制劑的呋喃并嘧啶(furanopyrimidine)化合物。也提供了包含該化合物的藥物組合物以及它們在心律失常治療中的用途。離子通道是跨越細胞膜脂雙層的蛋白質，并且提供特定離子例如Na+、K+、Ca2+和Cl-可以通過的水相路徑(aqueous pathway)(Herbert，1998)。鉀通道代表最大和最多變的離子通道的亞組，并且它們對調節(jié)膜電位及控制細胞興奮性起著重要的作用(Armstrong和Hille，1998)。基于其氨基酸序列及其生物物理性質，鉀通道已經被歸類為基因家族(關于命名法，參見Gutman等，2003)。調節(jié)鉀通道的化合物在包括心血管、神經元、聽覺、腎臟、代謝和細胞增殖的數種疾病領域中具有多種治療應用(Shieh等，2000；Ford等，2002)。更具體地，鉀通道例如Kv4.3、Kir2.1、hERG、KVLQTl/minK和Kv1.5涉及心房肌細胞中動作電位的復極化相(repolarisation phase)。這些鉀通道亞型與心血管疾病及包括QT延長綜合癥(long QT syndrome)、肥大、心室纖維性顫抖和心房纖維性顫抖在內的病癥有關，所有這些都可能引起心臟衰竭和死亡(Marban，2002)。人延遲整流電壓門控鉀通道亞單位Kv1.5被專有地表達在心房肌細胞中，并且被認為是為幾種不同原因的心房纖維性顫動的處理提供治療機會(參見Brendel和Peukert的綜述，2002)(i)有證據表明，Kv1.5支持人體中的心超速延遲整流(Kv(ur))生理電流，原因在于相似的生物物理和藥理學性質(Wang等，1993；和Fedida等，1993)。對于Kv1.5，這已經得到反義寡核苷酸的支持，已經顯示可減少人心房肌細胞中的Kv(ur)幅度(Feng等，1997)。(ii)電生理學記錄已經證明，Kv(ur)被選擇性地表達在心房肌細胞中，因此通過干擾心室復極化(ventricularrepolarisation)而避免潛在地誘導致命的室性心律失常(Amos等，1996；Li等，1996；和Nattel，2002)。(iii)與正常健康人心房肌細胞相比，抑制心房纖維性顫動型人心房肌細胞中的Kv(ur)延長了動作電位持續(xù)時間(Courtemanche等，1999)。(iv)與傳統(tǒng)的III類抗心律失常藥——其通過延長心房不應期同時保留心室不應性(ventricular refractoriness)不變——相比，通過選擇性地抑制Kv1.5而延長動作電位持續(xù)時間可以呈現更安全的藥理性干涉，用于避免心房折返性心律失常(atrial re-entrantarrhythmias)，例如心房纖維性顫動和心房撲動(Nattel等，1999，Knobloch等，2002；和Wirth等，2003)。III類抗心律失常藥已經被廣泛報道為治療心律失常的優(yōu)選方法(Colatsky等，1990)。傳統(tǒng)和新型的III類抗心律失常鉀通道阻斷劑已被報告具有通過直接調節(jié)Kv1.5或Kv(ur)的作用機理。已知的III類抗心律失常藥氨巴利特(ambasilide)(Feng等，1997)、奎尼丁(Wang等，1995)、氯非銨(Malayev等，1995)和柏托沙米(bertosamil)(Godreau等，2002)都被報告為在人心房肌細胞中Kv(ur)的鉀通道阻斷劑。新型苯并吡喃衍生物NIP-142在體內犬齒模型中阻斷Kv1.5通道、延長心房不應期并終止心房纖維性顫抖和心房撲動(Matsuda等，2001)，而S9947抑制被穩(wěn)定表達在蛙卵母細胞和中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中的Kv1.5以及抑制本地鼠和人心肌細胞中的Kv(ur)(Bachmann等，2001)。在別處，描述了靶向Kv1.5或Kv(ur)的其他新型鉀通道調節(jié)劑，用于治療心律失常，這些包括聯苯(Peukert等，2003)、噻吩羧酸酰胺(WO0248131)、雙芳基衍生物(WO0244 137、WO0246162)、碳酰胺衍生物(WO0100573、WO0125189)、鄰氨基苯甲酸酰胺(anthranillic acid amides)(WO2002100825、WO02088073、WO02087568)、二氫嘧啶(WO0140231)、環(huán)烷基衍生物(cycloakylderivatives)(WO03063797)、1，2-二氫化茚衍生物(WO0146155、WO9804521)、1，2，3，4-四氫化萘苯并環(huán)庚烷衍生物(WO9937607)、噻唑烷酮和間噻嗪烷酮(metathiazanone)衍生物(WO9962891)、苯甲酰胺衍生物(WO0025774)、異喹啉衍生物(WO0224655)、噠嗪酮衍生物(WO9818475，WO9818476)、苯并二氫吡喃衍生物(WO9804542)、苯并吡喃衍生物(WO0121610、WO03000675，WO0121609、WO0125224、WO02064581)、苯并嗪衍生物(WO0012492)和提純自海洋物質的新型化合物A1998(Xu&Xu，2000)。幾種另外的出版物公開了被表明為對鉀通道起作用的化合物。因此，US653 1495公開了2′-氨基甲基聯苯基-2-碳酰胺，WO2002/100825公開了鄰氨基苯甲酸酰胺作為抗心律失常藥，以及WO2002/036556公開了酰氨基烷基苯磺酰胺作為心血管劑(cardiovascular agents)。已報道，呋喃并嘧啶作為葉酸抑制劑、抗組胺藥、肌肉松弛劑和農用化學品是有用的。先前并沒有報道呋喃并嘧啶作為調節(jié)離子通道的有用藥劑。已經報道了各種4-氨基取代的呋喃并嘧啶的合成(Antonov等，1994)，以及某些4-芐氨基取代的呋喃并嘧啶(Belenkii等，1993)。在5-位用烷基基團取代的呋喃并嘧啶已經被確定為殺蟲劑和殺菌劑。因此，EP459611公開了一族4-苯乙基衍生物，同時EP196524公開了一系列4-苯氧丙基衍生物。在5-位用烷基基團取代的呋喃并嘧啶也被公開為具有肌肉松弛活性(JP48081893和DE1817146)。本發(fā)明提供了為鉀通道抑制劑的化合物。具體而言，公開了在5-位具有芳族或雜芳族取代基的呋喃并嘧啶。這些化合物對抑制鉀通道Kv1.5或Kv(ur)特別有用，Kv1.5或Kv(ur)為治療心房中的心律失常例如心房纖維性顫抖的已知靶(Nattel等，1999；Wang等，1993)。本發(fā)明并不限于治療心律失常，所述化合物也對治療其他需要鉀通道抑制的疾病有用(例如Shieh等，2000；Ford等，2002)。因此，在第一個方面，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥物學可接受的鹽。
其中R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、-CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；
R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以共同構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)可以任選地含有一個或多個選自N、O或S的另外的雜原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基。如此處所用，烷基基團或部分一般為含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團或部分，如C1-C4烷基基團或部分，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。烷基基團或部分可以是未取代的或者在任何位置處取代的。一般地，其為未取代的或者攜帶一個或兩個取代基。合適的取代基包括鹵素、氰基、硝基、NR9R10、烷氧基、羥基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10。如此處所用，芳基基團一般為C6-C10芳基基團，例如苯基或萘基。優(yōu)選的芳基基團是苯基。芳基基團可以是未取代的或在任何位置處取代的。一般地，其攜帶1、2、3或4個取代基。合適的取代基包括氰基、鹵素、硝基、三氟甲基、烷基、烷基硫代、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10以及羥基。如此處所用，雜環(huán)基團為雜芳基基團，一般為5至10元芳環(huán)，例如5或6元環(huán)，其含有至少一個選自O、S和N的雜原子。例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、吡咯基和吡唑基。優(yōu)選的雜芳基團是呋喃基、噻吩基和吡啶基。多環(huán)雜環(huán)的例子包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)。也包括非芳基雜環(huán)基團，例如四氫呋喃基或吡咯烷基。雜環(huán)基團也可以是未取代的或在任何位置上取代的。合適的取代基包括氰基、硝基、鹵素、烷基、烷基硫代、烷氧基、NR9R10、CO2R7、C(O)NR9R10、NC(O)R8和SO2NR9R10以及羥基。R9和R10可以是相同或不同的，并且可以選自H、未取代烷基、未取代芳基、未取代雜芳基、未取代環(huán)烷基、氨乙基、甲氨基乙基、二甲氨基乙基、羥乙基、烷氧乙基，或者R9和R10可共同構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)。當R4和R5或R9和R10共同構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)時，環(huán)可以任選地包含一個、兩個或三個另外的雜原子。如此處所用，烷氧基指的是C1-3烷氧基，環(huán)烷基指的是C3-6環(huán)烷基，而鹵素指的是Cl、F、Br或I，優(yōu)選地為C1、F或Br。優(yōu)選的式I的化合物是其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O或NR6，R6是H，n是1或2，以及Y是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基的那些化合物。更優(yōu)選的式I的化合物是其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，以及Y是芳基或雜芳基的那些化合物。優(yōu)選地，Y是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。更優(yōu)選地，Y是任選取代的苯基、呋喃-2-基或吡啶-2-基。優(yōu)選的化合物包括5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、6-甲基-5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、(2-嗎啉-4-基-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺、2-((2-羥乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、2-((2-羥乙基)-{5-(4-氟-苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-丙烷-1，3-二醇、N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、N2，N2-二甲基-N4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺或[2-(2-甲氧基乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2基甲胺，以及它們的藥物學可接受的鹽。通過與合適的親核體HX-L-Y(其中X、L和Y如本文所定義)反應，任選地在溶劑存在下，以及任選地在高溫下，其中R3＝H的式I的化合物方便地由式II的化合物合成。優(yōu)選地，溶劑(如果存在)是醇，優(yōu)選地為乙醇。如果溶劑存在，則在溶劑的回流溫度下進行反應。任選地，可以在微波反應器中進行反應。
通過與三烷基原甲酸酯在合適的溶劑中或者沒有溶劑，伴隨加熱進行反應，式II的化合物可以從式III的化合物獲得。優(yōu)選地，三烷基原甲酸酯為三乙基原甲酸酯。優(yōu)選地，存在溶劑。合適的溶劑包括乙酸酐。當溶劑存在時，在回流溫度下進行反應。
式III的化合物可以通過式IV的化合物與丙二腈的反應而獲得。反應可以在合適的溶劑和堿存在下進行。優(yōu)選地，溶劑是乙醇，并且反應是在回流條件下進行的。優(yōu)選地，存在堿。合適的堿包括受阻有機胺，例如三乙胺。
式IV的化合物可以通過式V的化合物在氧化條件下的反應來制備。優(yōu)選的氧化劑包括[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯。反應優(yōu)選在溶劑和有機酸存在下進行。合適的溶劑包括乙腈。合適的有機酸包括三氟乙酸。當溶劑存在時，反應是在回流溫度下進行的。
在式I的化合物的可選的合成中，特別是可適用于當R3是非H的取代基時，合適的親核體R3H與式VI的化合物反應。優(yōu)選地，反應是在堿和溶劑存在下進行的。任選地，可以在微波反應器中進行反應。
式VI的化合物方便地從式VII的化合物制備。合適的反應條件包括在堿和溶劑存在下使用親核體HX-L-Y。優(yōu)選地，堿為受阻有機胺堿，例如三乙胺，而溶劑是醇，例如乙醇。
式VII的化合物可以通過式VIII的化合物的氧化而制備。合適的條件包括在有機酸中使用過氧化物試劑。優(yōu)選地，過氧化物試劑是過氧化氫，而有機酸是乙酸。
式VIII的化合物可以通過式IX的化合物在烷基化條件下的反應而制備。合適的條件包括在堿性條件下使用甲基碘。優(yōu)選地，堿性條件包括在醇和水的混合物中的金屬氫氧化物。優(yōu)選地，醇是乙醇，金屬氫氧化物是氫氧化鉀，和烷基鹵是甲基碘。
式IX的化合物可以方便地通過式III的化合物與乙基黃原酸鉀的反應而制備。優(yōu)選地，反應是在醇中進行的。優(yōu)選地，醇為丁醇。在另外的方法中，特別是適用于其中R3是官能化烷基取代基的實例，式X的化合物與合適的親核體HX-L-Y反應。反應是在堿存在下且在溶劑中進行的。堿優(yōu)選為有機胺堿，例如三乙胺，而溶劑優(yōu)選為醇例如乙醇。在溶劑的回流溫度下進行反應?？蛇x地，可以在微波加熱下進行反應。
式X的化合物可以通過式XI的化合物與合適的氯化試劑的反應來制備。優(yōu)選地，氯化試劑為亞硫酰氯、磷酰氯或二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinic chloride)。優(yōu)選地，反應是在堿例如胺堿存在下進行。優(yōu)選的堿包括三乙胺和二乙基苯胺。任選地，堿也可以作為溶劑。反應在60-100℃下進行。
式XI的化合物可以通過式XII的化合物在酸性條件下、在溶劑中的反應而制備。優(yōu)選地，酸為無機酸，如鹽酸，而溶劑為有機溶劑，例如二烷。反應在溶劑的回流溫度或低于溶劑的回流溫度下進行。 通過與丙二酸乙酯酰氯(ethyl malonyl chloride)的反應，式XII的化合物容易地從式III的化合物制備。優(yōu)選地，在冷卻下以及在堿和有機溶劑存在下進行反應。優(yōu)選地，堿為三乙胺，溶劑為四氫呋喃，和反應在低于5℃下進行。應當理解，使用本領域普通技術人員熟悉的方法，其中R3為乙氧羰基(carboethoxy)基團的式I的化合物可以經歷酯部分的官能團轉變。在一種優(yōu)選的情況下，通過與烷基或二烷基胺的反應，此類化合物可以經歷酰胺化。在另一種優(yōu)選的情況下，其中R3為1-羥乙基基團的式I的化合物可以通過與還原劑例如氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁的反應而制備。在另外的情況中，其中R3為乙氧羰基基團的式I的化合物可以在堿性條件下與碳酸二烷基酯(dialkyl carbonate)反應，以提供其中R3為二烷基丙二?；鶊F(dialkylmalonyl group)的式I的化合物。此類化合物可以被還原，優(yōu)選用還原劑例如氫化二異丁基鋁或氫化鋰鋁，以提供其中R3為丙二醇基團的式I的化合物。上述反應中提到的很多原料都可從商業(yè)來源獲得，或者可以通過在參考文獻中所引用的方法來制備。也可以在綜述中找到合成方法；例如，噻吩可以在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，EdsKatritzky，A.R.，Rees，C.R.，(4)，863-934和Comprehensive HeterocyclicChemistry(II)，Eds Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，(2)，607-678中所引用的參考文獻中找到。
合適的原料包括 如此處所用，本發(fā)明的化合物在各種狀況的治療中是有用的。因此，在第二個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括至少一種本發(fā)明的化合物和任選地包括一種或多種賦形劑、載體或稀釋劑，其中所述化合物具有式
其中R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、-CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以一起構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)可以任選地含有一個或多個選自N、O或S的另外的雜原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和
Y是芳基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基；或其藥物學可接受的鹽。本發(fā)明的組合物可以以每劑量含有預定量的每一種有效成分的單位劑量形式呈現，這樣的單位可以適合提供5-100mg/天的化合物，優(yōu)選地5-15mg/天、10-30mg/天、25-50mg/天、40-80mg/天或者60-100mg/天。對于式I的化合物，提供100-1000mg/天范圍內的劑量，優(yōu)選地或者為100-400mg/天、300-600mg/天或500-1000mg/天。這樣的劑量可以以單劑量或作為很多不連續(xù)的劑量而提供。當然，最終劑量將取決于被治療的狀況、給藥途徑和患者的年齡、體重以及狀況，并且將根據醫(yī)生的判斷。本發(fā)明的組合物也可以適合通過任何適當的途徑給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下給藥)、直腸、經鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)途徑。此類制劑可以通過藥劑學領域中已知的任何方法來制備，例如通過使有效成分與載體(一種或多種)或賦形劑(一種或多種)結合。適合口服的藥物制劑可以以不連續(xù)的單位呈現，例如膠囊或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的溶液或懸液；可食用泡沫或點心(whips)；或者水包油液體乳狀液或油包水液體乳狀液。適合經皮給藥的藥物制劑可以以不連續(xù)的貼片呈現，擬與受體的表皮保持長時間期間的密切接觸。例如，有效成分可以通過如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中概述的離子電滲療法從貼片被傳輸。適合局部給藥的藥物制劑可以被配制為軟膏、乳膏、懸液、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。為施用于眼或其他外部組織，例如口腔和皮膚，制劑優(yōu)選作為局部軟膏或乳膏而施用。當以軟膏配制時，有效成分可以與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。可選地，有效成分與水包油乳膏基質或油包水基質一起以乳膏形式配制。適合眼部的局部給藥的藥物制劑包括滴眼液(eye drops)，其中有效成分被溶解或懸浮在合適的載體中，特別是水溶劑中。適合在口腔中局部給藥的藥物制劑包括糖錠、錠劑和漱口劑。適合直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑呈現。其中載體為固體的適合經鼻給藥的藥物制劑包括具有粒徑例如在20至500微米范圍內的粗粉，其以采用鼻吸氣的方式而給藥，即通過從靠近鼻子的、放置有粉末的容器中經鼻腔通道迅速吸入。對于作為鼻噴劑或作為滴鼻劑給藥，其中載體為液體的合適的制劑包括有效成分的水溶液或油溶液。適合通過吸入給藥的藥物制劑包括細粒塵或霧，它們可以通過各種類型的計量壓力氣霧劑(metered dose pressurised aerosols)、噴霧器或吹入器產生。適合陰道給藥的藥物制劑可以作為陰道栓劑、塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑而呈現。適合腸胃外給藥的藥物制劑包括水和非水無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑以及使得制劑與目標受體的血液等壓的溶質；以及可以包括水和非水無菌懸液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以在單位劑量或多劑量容器中呈現，例如密封安瓿和小瓶，并且可以被貯存在冷凍干燥(凍干的)條件下，在立即使用之前，僅僅需要加入無菌液體載體，例如水，進行注射。臨時注射液和懸液可以從無菌粉、粒劑和丸劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是那些含有有效成分的日劑量或次劑量(sub-dose)的制劑，如上所述，或者其適當的部分。應當理解，除了上面特別提及的成分之外，制劑也可以包括本領域中常規(guī)的涉及正在討論的制劑類型的其他物質，例如適合口服的那些制劑可以包括增香劑。在進一步的方面中，本發(fā)明提供化合物，或包含用于醫(yī)學上的所述化合物的藥物組合物，其中所述化合物具有式
其中R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以共同構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)可以任選地含有一個或多個選自N、O或S的另外的雜原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基；或其藥物學可接受的鹽；優(yōu)選地，所述化合物是第一個方面的化合物。本發(fā)明的組合物可以被用于治療需要抑制鉀通道的狀況，例如用在心律失常的治療中。因此，在進一步的方面中，本發(fā)明提供(i)治療或預防病癥的方法，所述病癥需要鉀通道抑制，例如心律失常，所述方法包括給予受體有效量的至少一種化合物或者包含所述至少一種化合物的藥物組合物和任選地一種或多種賦形劑、稀釋劑和/或載體，其中所述化合物具有式 其中R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；
R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以共同構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)可以任選地含有一個或多個選自N、O或S的另外的雜原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基；或其藥物學可接受的鹽；和(ii)本發(fā)明的化合物在制造用于鉀通道抑制的藥物中的用途；其中所述化合物具有式 其中R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以共同構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)可以任選地含有一個或多個選自N、O或S的另外的雜原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；
R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基；或其藥物學可接受的鹽。具體而言，所述藥物用于心律失常的治療或預防。優(yōu)選地，所述化合物是第一個方面的化合物。
實施例使用本文所概述的信息，可以合成下列化合物，其僅僅通過實施例被提供。本領域普通技術人員利用常規(guī)試驗，例如在本文中所說明的以及在Ford等，2002中所詳述的步驟和技術，可以容易地評估本發(fā)明化合物的藥理學情況(pharmacological profile)。實施例11-(4-氟苯基)-2-羥基乙酮在氮氣氛下，用[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(7.16g，16.6mmol)處理乙腈(42ml)中的4′-氟乙酰苯(1.15g，8.32mmol)的攪拌溶液，之后用水(8.3ml)和三氟乙酸(1.3ml)處理。將所形成的溶液在回流下加熱2小時，之后在環(huán)境溫度下放置過夜。然后在真空中去除溶劑；加入水(30ml)，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取混合物。將合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)洗滌，之后用鹽水(30ml)洗，并干燥(MgSO4)。在真空中去除溶劑，產生粗1-(4-氟苯基)-2-羥基乙酮，將其經用乙酸乙酯和40℃-60℃石油醚(3∶1)洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生白色固體(0.55g)。實施例2至7按照與實施例1中相同的方法制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。
實施例82-氨基-4-(4-氟苯基)-3-糠腈(furonitrile)將在甲醇(5ml)中的丙二腈(0.31g，4.65mmol)和三乙胺(0.65ml，4.65mmol)的溶液在氮氣氛中于環(huán)境溫度下逐滴加入甲醇(16ml)中的2-羥基-4′-氟乙酰苯(0.65g，4.22mmol)的攪拌懸浮液中。當加入完成時，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。然后，在真空中去除溶劑，然后向殘余物中加入水(50ml)，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取混合物。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶劑，產生粗的2-氨基-4-(4′-氟苯基)-3-糠腈，將其經用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的急驟層析法(二氧化硅)部分純化。這產生產物與2-羥基-4′-氟乙酰苯(0.60g)的3.5∶1的混合物，其不經進一步純化而被使用。實施例9至14按照與實施例8中相同的方法制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例153-氰基-4-(4-氟苯基)-2-呋喃基亞氨基甲酸乙酯用乙酸酐(0.65ml)處理2-氨基-4-(4-氟苯基)-3-糠腈(0.27g，1.36mmol)和原甲酸三乙酯(0.95ml)的攪拌混合物，然后在回流下加熱4小時。然后，在真空中去除溶劑，產生為褐色固體的3-氰基-4-(4-氟苯基)-2-呋喃基亞氨基甲酸乙酯(0.35g)，其不經進一步純化而被使用。實施例16至20
按照與實施例15中相同的方法制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例215-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺將在乙醇(3.5ml)中的粗3-氰基-4-(4-氟苯基)-2-呋喃基亞氨基甲酸乙酯(0.35g，1.36mmol)和吡啶-2-基-甲胺(0.16ml，1.50mmol)的攪拌反應混合物在回流下加熱4小時。將形成的混合物冷卻至環(huán)境溫度，并且在真空中去除溶劑。將殘余物經用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生為白色固體的5-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.15g)，熔點為162℃-164℃。實施例22至26按照與實施例21中相同的方法制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例27
5-苯基-1H-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二硫酮將在1-丁醇(25ml)中的2-氨基-4-苯基-呋喃-3-腈(5.0g，0.027mol)和乙基黃原酸鉀(4.5g，0.027mol)的攪拌混合物在110℃加熱2小時。冷卻至環(huán)境溫度以后，將固體過濾掉，用少量1-丁醇洗滌，并溶解在水中(100ml)。然后，用冰醋酸酸化該溶液，產生淺褐色沉淀物。將其過濾掉，用水洗，并在真空中干燥，產生粗5-苯基-1H-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二硫酮(3.0g)，其不經進一步純化而被使用。實施例28至29按照與實施例27中相同的方法制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例302，4-二-甲磺酰(methylsulfanyl)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶將在乙醇中(100ml)的5-苯基-1H-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二硫酮(3.0g，0.012mol)和在水(25ml)中的氫氧化鉀(1.4g，0.024mol)的攪拌混合物用碘代甲烷(3.6g，1.6ml，0.025mol)處理。在環(huán)境溫度下3小時之后，將混合物用水(250ml)稀釋，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶劑，產生粗2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶，將其經用二氯甲烷洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生褐色固體(3.0g)。實施例31至32按照與實施例30中相同的途徑制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例33
2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶將在冰醋酸(15ml)中的2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶(1.5g，5.21mmol)的攪拌懸浮液用過氧化氫(3.6ml 27.5％水溶液，33.3mmol)處理。在環(huán)境溫度下2小時之后，加熱混合物，以獲得均勻溶液，然后在環(huán)境溫度下攪拌18小時。然后，將混合物用水(50ml)稀釋，并且用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的萃取液用焦亞硫酸鈉的水溶液(2×50ml)洗滌，之后用飽和含水碳酸氫鈉(50ml)洗，然后進行干燥(MgSO4)。在真空中去除溶劑，產生粗2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶，將其經用乙酸乙酯洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生白色固體(0.5g)。實施例34至35按照與實施例33中相同的途徑制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例36(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺將在2-丙醇(5ml)中的2，4-二-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶(54mg，0.153mmol)、三乙胺(17mg，0.168mmol)和2-(氨甲基)吡啶(18mg，0.168mmol)的混合物加熱，以獲得溶液，并在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時。然后，加入水(50ml)，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取混合物。干燥合并的萃取液(MgSO4)，并在真空中去除溶劑，產生粗(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺，將其通過用40°-60℃石油醚然后用乙酸乙酯洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生白色固體(17mg)，熔點為171-173℃。實施例37至40按照與實施例36中相同的途徑制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例41N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺將(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺(50mg，0.132mmol)、三乙胺(1 5mg，0.145mmol)和2-甲氧基乙胺(10mg，0.197mmol)在乙醇(1ml)中的攪拌混合物利用微波照射在180℃下加熱30分鐘。將所形成的溶液用水(30ml)稀釋，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。將合并的萃取液干燥(MgSO4)，并在真空中去除溶劑，產生粗N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，將其通過用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷(2∶1)洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生白色固體(26mg)，熔點為96-98℃。實施例42至45按照與實施例41中相同的途徑制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例46N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧-2，4-二胺用二甲胺飽和乙醇(1ml)，并加入(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺(50mg，0.132mmol)。然后，攪拌混合物，并通過微波照射在250psi的壓力下加熱30分鐘，溫度達到最大138℃。然后，用水(50ml)稀釋所形成的溶液，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，并在真空中將溶劑去除，產生粗N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺，將其通過用二氯甲烷，然后用二氯甲烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生白色固體(19mg)，熔點為108-110℃。實施例47至50按照與實施例45中相同的途徑制備下面所列舉的化合物，使用適當的原料。 實施例51[2-(2-甲氧乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲胺用60％氫化鈉(10mg)處理攪拌的2-甲氧基乙醇(1ml)，10分鐘之后用(2-甲磺酰-5-苯基-呋喃[2，3d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲胺(50mg，0.132mmol)處理，并通過微波照射在150℃加熱30分鐘。然后，用水(50ml)稀釋所形成的溶液，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)，并在真空中將溶劑去除，產生粗[2-(2-甲氧乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2-基甲胺，將其經用40°-60℃石油醚，然后用40°-60℃石油醚和乙酸乙酯(1∶1)洗脫的急驟層析法(二氧化硅)純化，產生白色固體(30mg)，熔點為97-99℃。實施例523-[(3-氰基-4-苯基-2-呋喃基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯將丙二酸乙酯酰氯(Ethyl malonyl chloride)(3.8ml，29.89mmol)逐滴加入在THF(30ml)中的2-氨基-4-苯基-3-糠腈(5g，27.17mmol)和三乙胺(4.2ml，29.89mmol)的溶液中，在氮下使溫度保持在5℃以下。其被允許加熱至室溫并攪拌2hr。用水稀釋反應混合物，并用DCM萃取。合并有機層，用鹽水洗，并經MgSO4干燥。在減壓下過濾溶液并去除溶劑。將殘余物通過使用DCM的柱色譜法進行純化，分離橙色油(3.7g，46％)。實施例53(4-氧代-5-苯基-3，4-二氫呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯將3-[(3-氰基-4-苯基-2-呋喃基)氨基]-3-氧代丙酸酯(1.2g，4.2mmol)加入在二烷(20ml)中的4M鹽酸的溶液中，并加熱至回流，同時攪拌2hr。將反應混合物冷卻至室溫，并倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中。水相用DCM萃取。合并有機相，用鹽水洗滌，并經MgSO4干燥。在減壓下過濾溶液并去除溶劑。將殘余物通過使用DCM的柱色譜法進行純化，產生褐色固體(0.925g)。實施例54(4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯將(4-氧代-5-苯基-3，4-二氫呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯(827mg，2.79mmol)加入磷酰氯(13ml，139.5mmol)和二乙基苯胺(4.4ml，27.8mmol)的溶液中，加熱至65℃，并攪拌2.5hr。在減壓下去除磷酰氯，并將殘余物用DCM稀釋。將有機層用水洗兩次，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗，最后用鹽水洗。將溶液經MgSO4干燥，并過濾。在減壓下去除溶劑，并將殘余物通過柱色譜法(20-100％DCM/40°-60°汽油)純化，產生橙色油(100mg)。實施例55
{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-乙酸乙酯將2-氨甲基吡啶(36mL，0.347mmol)加入在乙醇(5ml)中的(4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶(pyrimin)-2-基)乙酸乙酯(100mg，0.316mmol)和三乙胺(48mL，0.347mmol)的溶液中，并加熱至回流4hr。冷卻反應混合物，并用水稀釋。將含水混合物用DCM萃取三次。合并有機相，并用鹽水洗，然后經MgSO4干燥。使用減壓去除溶劑，利用柱色譜法(0-10％乙酸乙酯/DCM)純化殘余物，產生紅色油(10mg)。實施例56所述化合物的分析數據被總結在下面的表中 實施例57Kv1.5自動膜片電生理學(Autopatch Electrophysiology)用人Kv1.5的cDNA穩(wěn)定轉染的細胞(在pEF6::VA-His-TOPO中)被培養(yǎng)在用10％胎牛血清(FCS)、20μl/ml青霉素(5000U/ml)、鏈霉素(5000μg/ml)、10μl/ml[100x]谷氨酰胺和殺稻瘟素(7.5μg/ml)補充的Dulbecco′s Modified Eagle培養(yǎng)基(DMEM)α中。外部浴液含有(以mM計)150 NaCl、10 KCl、100葡萄糖酸鉀、3MgCl2、1CaCl2、10HEPES，pH7.4。補片吸管(Patch pipette)被充滿下列組分的電極溶液(以mM計)160KCl、0.5MgCl2、10HEPES、1EGTA，用KOH使pH為7.4。將化合物溶解在DMSO(100％)中，并在1μM的濃度下在外部浴中制成。所有試驗在室溫(22-24℃)下進行。將密度為100,000個細胞/ml的細胞懸液(10ml)等分到15ml離心管中，并在使用前轉移到溫育箱(37℃，5％CO2)中大約1小時。60分鐘溫育之后，取出管，并在1000rpm于室溫下離心4分鐘。然后，去掉9.5ml上清液，留下位于管底部的細胞沉淀。然后，使用100μl冷的(4℃)、過濾的(0.22μm)、0.2％BSA/浴液(0.02g BSA/10ml浴液)的溶液，將沉淀再懸浮。輕輕地手動攪動管的底部，直到溶液與細胞變混濁為止。然后將100μl細胞再懸浮溶液貯存在4℃(使用Peltier型溫度控制儀)下的試驗臺上，直到使用為止。將一截玻璃毛細管(1B150F-4，WPI)浸入細胞懸液中，使得～3cm的流體柱被毛細管作用吸住。Ag/AgCl絲也被放入毛細管的未浸漬端。然后干燥毛細管的充滿溶液的端部外部，并將毛細管裝載到AutoPatchTM中。使用DMZ吸管拉制儀(Zeitz Instruments)，拉制硼硅酸鹽玻璃補片吸管(來自1.5mm OD、薄壁絲狀的GC150-TF玻璃毛細管，Harvard)，并使用內吸管溶液回填，要注意，不能有氣泡留在吸管的尖端或吸管體內。補片吸管一般具有2.3-3.5MΩ的電阻。一旦被填充，吸管尖和管體(～15mm)被浸入Sigmacote(Sigma)中。然后將記錄吸管裝載到AutoPatchTM中。由操作員啟動自動膜片鉗，但是其后如果預定條件和標準滿足的話，AutoPatch.exe繼續(xù)試驗。進行全細胞膜片鉗記錄，使用的是AutoPatchTM裝配，其組合EPC9放大器(HEKA，德國)，在Pulse軟件(v8.54，HEKA，德國)、具有2個變換器的運動控制器(Newport，英國)、閥控制器(VFl)和c-水平抽吸裝置的控制下，這些都處于室溫(22-24℃)。該設備完全在AutoPatch.exe的控制下，并且只有在需要補充藥物儲槽或需要阻止由于技術錯誤所致的細胞損失時，可進行操作員介入。忽略試驗中R序列為18MΩ以上的細胞。在灌注和藥物施用之前的定性階段確保所觀測到的電流滿足試驗的標準。僅有具有IK＞500pA的那些細胞被用于試驗。在1.8-2ml/分鐘的流速下，用外部溶液連續(xù)地灌注細胞。灌注室具有80-85μl的使用容積，并允許迅速的交換藥物溶液。通過AutoPatchTM軟件，進行化合物施用期間的hKv1.5電流的聯機分析。如下進行電生理學電壓階躍(voltage-step)方案和數據分析。數據在5kHz下被取樣，并且用2.5kHz的-3dB帶寬過濾。細胞被保持在-80mV的電壓下。在0mV、每隔5s的期間，電流在1000ms內被激發(fā)至一個電壓臺階。利用Pulsefit軟件(v8.54，HEKA，德國)分析電流，其中總電荷在整個電壓階躍期間被測量。利用Igor Pro(WaveMetrics)產生所有其他繪圖。在此所述的代表化合物的Kv1.5通道電生理學數據被提供在下面的表中。
縮寫Kv(ur)心超速延遲整流(Cardiac Ultrarapid Delayed Rectifier)CHO中國倉鼠卵巢細胞(Chinese Hamster Ovary Cells)DMEM Dulbecco′s Modified Eagle培養(yǎng)基FCS胎牛血清EBSS Earls平衡鹽溶液WCPC 全細胞膜片鉗(Whole-cell Patch-Clamp)參考文獻Herbert，“General principles of the structure of ion channels”，Am.J.Med，104，87-98，1998.
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權利要求
1.式(I)的化合物 其中R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、-CO2R7、CONR4R5或鹵素；R3是H、NR4R5、NC(O)R8、鹵素、三氟甲基、烷基、腈或烷氧基；R4和R5可以是相同或不同的，并且可以是H、烷基、芳基、雜芳基或環(huán)烷基；或R4和R5可以共同構成飽和的、不飽和的或部分飽和的4至7元環(huán)，其中所述環(huán)可以任選地含有一個或多個選自N、O或S的另外的雜原子；X是O、S或NR6；R6是H或烷基；R7是氫、甲基或乙基；R8是甲基或乙基；L是(CH2)n，其中n是1、2或3；和Y是芳基、雜環(huán)基團、烷基、鏈烯基或環(huán)烷基；或其藥物學可接受的鹽。
2.如權利要求1中所述的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或烷基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是O、NR6，R6是H，n是1或2，以及Y是烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
3.如權利要求2中所述的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，R2是H或甲基，R3是H、NR4R5、烷氧基或烷基，X是NR6，R6是H，n是1，以及Y是芳基或雜芳基。
4.如權利要求1至3的任一項中所述的化合物，其中Y是苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
5.如權利要求1至4的任一項中所述的化合物，其中Y是任選取代的苯基、任選取代的呋喃-2-基或任選取代的吡啶-2-基。
6.如權利要求1中所述的化合物，其為5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、5-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、6-甲基-5-苯基-N-(吡啶-2′-基甲基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺、(2-嗎啉-4-基-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-2-基甲基-胺、2-((2-羥乙基)-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、2-((2-羥乙基)-{5-(4-氟苯基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基}-氨基)-乙醇、N2-(2-甲氧乙基)-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、2-{5-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基氨基}-1，3-丙二醇、N2，N2-二甲基-5-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺、N2，N2-二甲基-N4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺或[2-(2-甲氧乙氧基)-5-苯基-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-2基甲胺。
7.用于制備如權利要求1至6的任一項中所述的化合物的方法，包括(i)使式II的化合物與合適的親核體X-L-Y反應，任選地在溶劑和堿存在下，以及任選地在高溫下或伴隨微波照射；或 (ii)通過2-甲磺酰取代基的置換，使式VI的化合物與合適的親核種類反應；或 (iii)通過4-氯取代基的置換，使式X的化合物與合適的親核種類反應。
8.藥物組合物，其包括如權利要求1至6的任一項中所述的至少一種化合物和任選地包括一種或多種賦形劑、稀釋劑和/或載體。
9.如權利要求1至6的任一項中所述的化合物，或者，包含所述化合物的用于醫(yī)學的藥物組合物。
10.一種治療或預防需要鉀通道抑制的疾病的方法，包括給予受體有效量的如權利要求1至6的任一項中所述的至少一種化合物或如權利要求8中所述的藥物組合物。
11.如權利要求10中所述的方法，其中所述疾病是心律失常。
12.如權利要求1至6的任一項中所述的化合物在用于鉀通道抑制的藥物的制造中的用途。
13.如權利要求12中所述的用途，其中所述藥物用于心律失常的治療或預防。
全文摘要
式(I)的化合物，其中R1是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或烷基；R2是H、烷基、硝基、－CO
文檔編號A61K31/519GK1964978SQ200580018876
公開日2007年5月16日 申請日期2005年6月10日 優(yōu)先權日2004年6月10日
發(fā)明者J·福特, N·J·帕爾默, J·F·阿瑟奧, D·J·瑪奇 申請人:潤生開發(fā)有限公司