吡唑并嘧啶衍生物的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：吡唑并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶衍生物、其制備方法、其用于治療或預(yù)防代謝型谷氨酸受體介導(dǎo)的疾病的用途、用于制備治療此類(lèi)疾病的藥物的用途和含有它們的藥用組合物。
尤其是，本發(fā)明涉及通式I的吡唑并嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中p為0或1；R1和R2可分別獨(dú)立選自H、鹵素、任選被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基或CF3；R3為低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或NRaRb；Ra和Rb獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所述低級(jí)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、氟、環(huán)烷基芳基、雜芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd獨(dú)立選自H或低級(jí)烷基；或者Ra和Rb可以與其所連接的氮原子一起形成任選取代的5或6元雜環(huán)；R4為H、Cl、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基或直鏈低級(jí)烷基，它任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R5為H、鹵素或低級(jí)烷基；
但不包括下列化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺酰基)苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-嗎啉基(morphonlinyl)磺?；?苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺酰基)苯基]。
排除在式I范圍之外的三個(gè)化合物是化學(xué)領(lǐng)域所已知的化合物。所述三個(gè)化合物從未公開(kāi)與代謝型谷氨酸受體有關(guān)。
令人驚喜地發(fā)現(xiàn)通式I化合物為代謝型谷氨酸受體拮抗劑。式I化合物的顯著特點(diǎn)是具有有價(jià)值的治療性質(zhì)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，由于神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體的相互作用而發(fā)生刺激的傳導(dǎo)。
L-谷氨酸是CNS中最常見(jiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，它在大量的生理學(xué)過(guò)程中起到了關(guān)鍵性的作用。谷氨酸鹽依賴(lài)型刺激受體分為兩個(gè)主要的組。第一組形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)形成第二組，而且，屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。
目前，已知的mGluR有八個(gè)不同的成員，并且這些成員中的某些甚至還具有亞型。根據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)、對(duì)次級(jí)代謝物合成的不同影響和對(duì)低分子量化合物的不同親合力，可以將這八種受體再細(xì)分成三個(gè)亞組mGluR1和mGluR5屬于第I組，mGluR2和mGluR3屬于第II組，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于第III組。
可以用屬于第II組的代謝型谷氨酸受體的配體來(lái)治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)疾病，例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。
其它可治療的與之有關(guān)的適應(yīng)征包括由旁路手術(shù)或移植造成的腦功能不足、腦供血不足、脊髓損傷、顱腦損傷、妊娠引起的缺氧癥、心臟停搏和低血糖。另外一些可治療的適應(yīng)征包括急性和慢性疼痛、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性帕金森綜合征或由藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸匱乏的病癥，如，例如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、阿片制劑成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁和神經(jīng)膠質(zhì)瘤(因?yàn)閙GluR2拮抗劑被發(fā)現(xiàn)可以降低人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中細(xì)胞的增殖(J.Neurochem.March 2003，84(6)1288-95))。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們作為藥物活性物質(zhì)的用途、它們的生產(chǎn)方法和含有這些化合物的藥物及其生產(chǎn)方法，以及本發(fā)明的化合物在控制或預(yù)防上述各種疾病中的用途和在生產(chǎn)相應(yīng)的藥物的用途。
式I化合物也可以以其前藥的形式應(yīng)用。實(shí)例為酯類(lèi)、N-氧化物類(lèi)、磷酸酯類(lèi)、glycoamide esters、甘油酯共軛物等。前藥可以提高本發(fā)明化合物的吸收、分布藥物動(dòng)力學(xué)和向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明式I化合物的用途，包括具有下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]；用于治療或預(yù)防上述種類(lèi)的疾病以及生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中所使用的下列術(shù)語(yǔ)具有下面給出的定義。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”代表具有1-7個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“羥基-低級(jí)烷基”代表前面所定義的并且其中含有一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或四個(gè)羥基、優(yōu)選一個(gè)羥基的低級(jí)烷基。“羥基-低級(jí)烷基”基團(tuán)的實(shí)例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、3-丙醇、異-丁醇等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”代表具有2-7個(gè)碳原子、優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基或丙烯基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”代表通過(guò)氧連接的前面所定義的低級(jí)烷基。“低級(jí)烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基的實(shí)例包括2，2，2-三氟乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”代表芳族碳環(huán)基團(tuán)，包括單環(huán)或一或多個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳環(huán)。優(yōu)選的芳基為苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指含有一或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳環(huán)。優(yōu)選那些雜原子選自氮的雜芳基。此類(lèi)雜芳基的實(shí)例為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3-12(優(yōu)選3-6)個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“5或6元雜環(huán)”代表包含至少一個(gè)環(huán)原子為碳原子的具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，它任選具有1、2或3個(gè)另外的選自N、O或S的雜原子，剩余的環(huán)原子為碳原子。5或6雜環(huán)包括但不限于1H-四唑；2H-四唑；1，2，3-和1，2，4-三唑；咪唑；吡咯；1，2，3-、1，3，4-或1，2，5-噻二嗪；1，4-嗪；1，2-或1，4-噻嗪；4-嗎啉基；1-吡咯烷基；1-哌嗪基，優(yōu)選4-嗎啉基、1-吡咯烷基或1-哌嗪基。此類(lèi)5或6元雜環(huán)的取代基包括但不限于鹵素、氨基、硝基、氰基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基、環(huán)烷基、低級(jí)烷基或CF3，且優(yōu)選低級(jí)烷基或CF3。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的加成鹽”是指任何衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿的鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物，其中p為0或1；R1和R2獨(dú)立選自H、鹵素、任選被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基或CF3；R3選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所述低級(jí)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd獨(dú)立選自H或低級(jí)烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-吡咯烷基或1-哌嗪基；
R4為H、環(huán)丙基或直鏈低級(jí)烷基，它任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R5為H、鹵素或低級(jí)烷基。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自H、Cl、Me、CF3、MeO、EtO和CF3CH2O-，且R3、R4、R5和p如上文所定義。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物，其中R3為低級(jí)烷基；且R1、R2、R4、R5和p如上所定義，例如下列化合物7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；和5-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物其中R3為羥基-低級(jí)烷基；且R1、R2、R4、R5和p如上文所定義，例如下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺；和7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列化合物其中R3為NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立選自H；任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、氟、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或NRcRd取代的低級(jí)烷基，其中Rc和Rd獨(dú)立選自H或低級(jí)烷基；環(huán)烷基；芳基；雜芳基；且R1、R2、R4、R5和p如上文所定義，例如，下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(環(huán)丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(環(huán)丙基甲基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-芐基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-芐基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[雙-(2-羥基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[雙-(2-羥基乙基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；
7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；交?-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5～a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；和7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下定義的化合物，其中R3為4-嗎啉基，且R1、R2、R4、R5和p如上文所定義，例如下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；和5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下定義的化合物，其中R3為吡咯烷，且R1、R2、R4、R5和p如上文所定義，例如下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；和5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；及5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)下列方法制備使式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5和p如上述式I所定義；得到式I化合物，如果需要可以將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
藥學(xué)上可接受的加成鹽可以根據(jù)已知的方法并考慮到待轉(zhuǎn)化成的鹽的化合物的性質(zhì)進(jìn)行生產(chǎn)。適用于形成堿性式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。
上述式(VI)中間體化合物的合成可以根據(jù)下列通用方法I和/或Ia進(jìn)行，它們?cè)谙旅媪鞒?和流程1a中列出。流程1中所給出的方法適用于其中R4為CF3或CHF2的中間體化合物VI，而對(duì)于其中R4為線性C1-3烷基或環(huán)丙基的中間體化合物VI，優(yōu)選下面流程1a所列出的方法。
對(duì)于式(VII)化合物與式(VI)化合物的反應(yīng)，可以根據(jù)，例如，下面通用方法II進(jìn)行，該方法在下面的流程2中列出。在這些流程(1、1a和2)中，R1、R2、R3、R4、R5和p如上述所定義。方法I/Ia和II適用于所有式I化合物的制備。
通用方法I 步驟1.1于室溫下，向攪拌的式(III)化合物的有機(jī)溶劑(如，叔-丁基-甲基-醚)溶液中加入甲醇鈉的甲醇溶液，然后加入式(II)化合物的有機(jī)溶劑(如，叔-丁基-甲基醚)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌約19小時(shí)，冷卻，酸化并萃取(如，采用乙醚)。洗滌合并的有機(jī)層，干燥(如，采用MgSO4)，蒸發(fā)得到粗品式(IV)化合物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟1.2將購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(式(V)化合物)和式(IV)化合物在有機(jī)酸(如乙酸)中的攪拌混合物加熱回流約1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，粗品產(chǎn)物溶于濃堿混合物(如，KOH的甲醇和水的溶液)。將反應(yīng)混合物于約60℃攪拌1.5小時(shí)，冷卻，酸化并濃縮。過(guò)濾收集沉淀物，進(jìn)一步純化(如，通過(guò)自乙醚/甲醇結(jié)晶)得到式(VI)化合物。
通用方法Ia流程1a 步驟1a.1向氫化鈉的甲苯懸浮液中順序加入碳酸二乙酯和式(II)化合物。將溶液緩慢加熱至100℃，在該過(guò)程中產(chǎn)生氫氣。將混合物于回流溫度下攪拌6-15小時(shí)。冷卻混合物至10℃后，加入乙酸，隨后加入冰水和濃鹽酸。萃取混合物(如，采用乙酸乙酯)。順序用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(如，采用硫酸鈉)并蒸發(fā)。剩余的粗品式(IX)產(chǎn)物可以直接用于下一步，或者，通過(guò)蒸餾純化。
步驟1a.2將式(IX)化合物和3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(式(V)化合物)的混合物加熱，可以將以上兩種物質(zhì)單獨(dú)于約150℃攪拌2-6小時(shí)，或者優(yōu)選在溶劑(例如，乙酸)中加熱8-20小時(shí)。式(X)化合物可以通過(guò)常規(guī)的操作方法進(jìn)行分離，如，產(chǎn)物在水中沉淀或者在水和有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)之間分配，粗品產(chǎn)物可以進(jìn)一步純化，如，通過(guò)結(jié)晶方法。
步驟1a.3優(yōu)選在堿性催化劑(如，二甲基苯胺)存在下，將式(X)化合物與POCl3一起于80-100℃攪拌加熱1-15小時(shí)。冷卻混合物并真空蒸發(fā)。殘留物在水和有機(jī)溶劑(如，二氯甲烷或乙酸乙酯)之間分配，水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(如，采用硫酸鈉)并蒸發(fā)。剩余的粗品式(XI)產(chǎn)物可以直接用于下一步驟，或者優(yōu)選通過(guò)例如結(jié)晶純化。
步驟1a.4其中R4代表線性C1-3-烷基或環(huán)丙基的式(XIII)化合物的制備可以采用如下方法將式(XIII)化合物、還原劑R4ZnCl(XII)或Zn(R4)2(XIIb)和Pd(O)催化劑(如，Pd(PPh3)4)的THF溶液于40-70℃加熱0.5-6小時(shí)。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(如，采用硫酸鈉)并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物可直接用于下一步，或者經(jīng)過(guò)色譜和/或結(jié)晶純化。
其中R4代表氫的式(XIII)化合物的制備可以采用如下方法在鈀炭和堿(如，三乙胺)存在下，將式(XIII)化合物在溶劑(如，甲醇)中的溶液在氫氣環(huán)境下于20℃攪拌0.1-0.3小時(shí)。將混合物過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑得到其中R4為氫的式(XIII)化合物。
步驟1a.5任選在共溶劑(如，甲醇)存在下，于20-70℃，使中間體化合物(XIII)經(jīng)過(guò)用于水解乙基酯的常規(guī)方法，如，采用堿溶液(如，2N氫氧化鈉)處理，可以制備其中R4為線性C1-3烷基或環(huán)丙基的中間體化合物VI。
通用方法II
流程2 步驟2.1于室溫下，向式(VI)化合物在溶劑(如，THF)中的攪拌的溶液中加入DMF，將溶液冷卻至約0℃，加入草酰氯。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)至干。將沉淀物溶于吡啶，于室溫下攪拌的同時(shí)，加入4-二甲基氨基-吡啶和式(VII)化合物。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌約16小時(shí)，蒸發(fā)至干，純化粗品產(chǎn)物(如，通過(guò)硅膠快速色譜)得到產(chǎn)物，產(chǎn)物還可以進(jìn)一步純化(如，通過(guò)自甲醇/己烷中結(jié)晶)。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽為代謝性谷氨酸受體拮抗劑，可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)疾病，例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。其它可治療的適應(yīng)征包括由旁路手術(shù)或移植造成的腦功能不足、腦供血不足、脊髓損傷、顱腦損傷、妊娠引起的缺氧癥、心臟停搏和低血糖。另外一些可治療的適應(yīng)征包括急性和慢性疼痛、亨廷頓舞蹈癥、ALS、AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性帕金森綜合征或由藥物引起的帕金森綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸病癥的情況，如，例如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、阿片制劑成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁和神經(jīng)膠質(zhì)瘤(因?yàn)閙GluR2拮抗劑被發(fā)現(xiàn)可以降低人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中細(xì)胞的增殖(J.Neurochem.March 2003，84(6)1288-95))。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式被用作藥物。這些藥物制劑可以口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖錠劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液的形式口服給藥。但是，也可以直腸給藥(例如以栓劑的形式)或者胃腸外給藥(例如以注射液的形式)。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以與藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工，用于生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作，例如，片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體有，例如，植物油、蠟類(lèi)、脂肪類(lèi)、半固體和液體多元醇等；然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊中通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體有，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。對(duì)于式I化合物水溶性鹽的注射水溶液而言，可以使用輔助劑，如醇類(lèi)、多元醇、甘油、植物油等，但是這些輔助劑并非必需的。用于栓劑的適宜載體有，例如，天然或硬化油類(lèi)、蠟類(lèi)、脂肪類(lèi)、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。還可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如前所述，含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，此外，制備此類(lèi)藥物的方法也是本發(fā)明的目的，它包括將一種或多種式I化合物和一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)(如果需要的話(huà))與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋侖制劑劑型。
劑量可以在很寬的限度內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)符合各具體病例的單獨(dú)的需求。一般而言，對(duì)于所述的所有適應(yīng)癥而言，口服或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。因此，對(duì)于體重為70kg的成人而言，日劑量為每天0.7-1400mg，優(yōu)選為每天7至700mg。
本發(fā)明也涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途，該藥物特別用于控制或預(yù)防前面所述的各種急性和/或慢性神經(jīng)疾病。
本發(fā)明化合物為II組mGlu受體拮抗劑。如下面的分析中所測(cè)定的，這些化合物在0.060uM或以下的濃度表現(xiàn)出活性，通常在0.025μM或以下，理想的是在0.010uM或以下。下表中給出某些優(yōu)選的化合物的具體的Ki值。
在mGlu2轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜上結(jié)合的[3H]-LY354740轉(zhuǎn)染和細(xì)胞培養(yǎng)將pBluescript II中的編碼大鼠mGlu2受體蛋白的cDNA亞克隆到真核生物表達(dá)載體pcDNA I-amp(得自Invitrogen Ltd(Paisley，UK))中。采用Chen & Okayama(1988)所述的磷酸鈣方法的改進(jìn)形式，將這種載體構(gòu)建體(pcD1mGR2)與編碼新霉素耐藥性基因的psvNeo質(zhì)粒一起共轉(zhuǎn)染到CHO細(xì)胞中。將這些細(xì)胞保存在Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含有還原型L-谷氨酰胺(終濃度為2mM)和得自Gibco-Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)的10％的透析的胎牛血清。在存在G-418(終濃度為1000μg/ml)和MCPG？？的情況下進(jìn)行選擇。通過(guò)5μg總RNA的逆轉(zhuǎn)錄鑒定克隆物，然后在60mM Tris HCl(pH10)、15mM(NH4)2SO4、2mMMgCl2、25單位/ml Taq聚合酶中采用mGlu2受體特異性引物5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’和5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’進(jìn)行PCR擴(kuò)增(30次循環(huán)在60℃下退火1分鐘，在72℃下延伸30秒，在95℃下變性1分鐘)。
膜制備收獲如上所述培養(yǎng)的細(xì)胞，用冷PBS將其洗滌三次并于-80℃將其冷凍。將沉淀重新混懸于含有10mM EDTA的冷的20mM HEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)中，并用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)將其在10000rpm下勻化10秒。將其在4℃下離心30分鐘后，將沉淀用相同的緩沖液洗滌一次，并用含有0.1mM EDTA的冷的20mM HEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)洗滌一次。以牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品，采用Pierce-Perbio的微量BCA方法(Rockford，IL，USA)測(cè)定蛋白含量。-LY354740結(jié)合在融化后，將該膜重新混懸于含有2mM MgCl2的冷的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7)(結(jié)合緩沖液)中。在分析中，膜的終濃度為25μg蛋白/ml。在各種濃度的試驗(yàn)化合物存在下，將膜與10nM[3H]-LY354740一起于室溫下溫育1小時(shí)進(jìn)行抑制實(shí)驗(yàn)。所述溫育完成后，將膜過(guò)濾到WhatmannGF/B玻璃纖維濾膜上，并用冷的結(jié)合緩沖液將其洗滌5次。在10μMDCGIV存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。將該濾膜轉(zhuǎn)移到含有得自Perkin-Elmer的10ml Ultima-gold閃爍液(Boston，MA，USA)的塑料小瓶中，然后在Tri-Carb 2500 TR計(jì)數(shù)器(Packard，Zürich，瑞士)通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量放射性。
數(shù)據(jù)分析用四參數(shù)對(duì)數(shù)方程對(duì)抑制曲線進(jìn)行擬合，得到IC50值和Hill系數(shù)。
實(shí)施例原料的合成通用方法I和II中所使用的某些原料可以購(gòu)自商業(yè)。然而，某些所述原料可以根據(jù)下面所列出的方法進(jìn)行制備，除非另外特別說(shuō)明，本文所述中間體化合物為新化合物。通用方法I和II中其它的原料可以根據(jù)下面的制備實(shí)施例和采用已知的方法進(jìn)行制備苯乙酮衍生物(式II的原料)的合成實(shí)施例A.14-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮向冷卻(0℃)并攪拌的叔-丁醇鉀(1.39g，12mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(1.9ml，12mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20分鐘。于室溫下向白色懸浮液中加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(1g，5mmol)和DMSO(2ml)。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌6小時(shí)，于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻(0℃)，加入氫氧化鉀(1.09g，19mmol)的水(2ml)溶液，將混合物于100℃攪拌23小時(shí)。將混合物倒入冰/水(40ml)中，用乙醚(2×40ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(3×30ml)、鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物(0.92g)經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到目標(biāo)化合物(0.76g，77％)，為淡黃色液體。MS(EI)202.0[M]。
實(shí)施例A.24-乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮于室溫下，向攪拌的甲醇鉀(2.36g，27mmol)的甲醇(30ml)懸浮液中加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的乙醇(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。加入冰/2N HCl(50ml)中，水層用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有機(jī)層用冰水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到目標(biāo)化合物(2.9g，98％)，為棕色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)232.1[M]。
實(shí)施例A.34-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯乙酮于室溫下，向攪拌的4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的DMSO(15ml)溶液中加入2，2，2-三氟乙醇(1.7g，17mmol)和氫氧化鉀(1.74g，27mmol)。將反應(yīng)混合物于40℃攪拌30分鐘，加入冰/2N HCl(50ml)中，水層用乙醚萃取(2×100ml)。合并的有機(jī)層用冰水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到目標(biāo)化合物(3.6g，98％)，為棕色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
實(shí)施例A.43-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮按下列順序制備1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮步驟15-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺在氬氣環(huán)境下，將叔-丁醇鉀(71.6g，625mmol)的DMSO(150mL)懸浮液置于配有機(jī)械攪拌器的1.5L燒瓶中。然后，在冰浴冷卻下，于20-30℃滴加丙二酸二乙酯(97.9mL，625mmol)。向稠白色懸浮液中加入一份購(gòu)自商業(yè)的固體5-氯代-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-No.35375-74-7](60.14g，250mmol)，混合物用DMSO(100mL)稀釋?zhuān)瑢⒓t色溶液溫?zé)嶂?0℃，并于60℃攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，小心地滴加氫氧化鉀(85％，65.24g，1mol)的水(100mL)溶液。然后，將混合物加熱至100℃，再攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，用水(ca.1000mL)稀釋?zhuān)?7％HCl酸化至pH3，用叔-丁基甲基醚(TBME)萃取3次，有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到棕色固體，將其用熱庚烷研磨，過(guò)濾并用庚烷洗滌得到目標(biāo)化合物，為棕色固體(50.0g，91％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)218.9[M-H]。
步驟21-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯于65℃，向快速攪拌的亞硝酸叔-丁酯(45.33mL，382mmol)和溴化銅(II)(76.1g，341mmol)的乙腈(450mL)混合物中小心地加入自步驟1中得到的固體5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(50.0g，227mmol)。加入完成后，于65℃繼續(xù)再攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，倒入1N HCl(1000mL)中，用TBME萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到棕色油狀物，經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用庚烷/乙酸乙酯9∶1洗脫得到目標(biāo)化合物，為黃色液體(49.8g，77％)。MS(EI)283.0[M]和285.0[M+2]。
步驟35-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-芐腈將得自步驟2的1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(49.80g，175mmol)和氰化銅(I)(16.5g，184mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(180mL)的混合物加熱至150℃，在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌30分鐘。將混合物冷卻至23℃，倒入1N HCl中，用TBME萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到棕色油狀物，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯4∶1-＞2∶1洗脫得到目標(biāo)化合物，為淡黃色固體(35.48g，88％)。MS(EI)230.1[M]。
步驟42-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-芐腈將鐵粉(37.42g，670mmol)以小份量加到攪拌的得自步驟3的微粉化的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-芐腈(34.58g，150mmol)的甲醇(75mL)和37％HCl(93mL)的懸浮液中。通過(guò)外部水浴保持內(nèi)部溫度在40-60℃之間。將得到的棕色溶液于50℃攪拌1小時(shí)，得到綠色懸浮液。將混合物倒入冰水(600mL)中，濾出沉淀的固體，用水洗滌得到綠色固體，將其溶于沸騰的乙醇(700mL)中，加入活性炭(ca.10g)，將混合物回流1小時(shí)。過(guò)濾熱的溶液，真空蒸發(fā)溶劑得到目標(biāo)化合物，為棕黃色固體(23.55g，78％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)200.1[M]。
步驟53-甲基-4-三氟甲基-芐腈向得自步驟4的2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-芐腈(23.34g，117mmol)的無(wú)水THF(350mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(34.3mL，257mmol)，并將混合物回流20小時(shí)。加入另外的亞硝酸異戊酯(16.6mL，129mmol)，并將混合物再回流20小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，用TBME稀釋?zhuān)袡C(jī)層用1N HCl、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到棕色油狀物(25.82g)，通過(guò)球管蒸餾得到黃色液體(20.11g)，經(jīng)蒸餾純化最終得到目標(biāo)化合物，為黃色液體(17.10g，79％；于0.8mbar下bp為38-42℃)。MS(EI)185.1[M]。
步驟63-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸將得自步驟5的3-甲基-4-三氟甲基-芐腈(16.25g，88mmol)和3NNaOH(88mL，264mmol)的二氧六環(huán)(90mL)的混合物回流18小時(shí)。將混合物冷卻至23℃，TBME稀釋?zhuān)?N HCl酸化至pH1，用TBME萃取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到目標(biāo)化合物，為灰白色固體(14.46g，81％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)203.1[M-H]。
步驟7N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺于0℃，向得自步驟6的3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(14.1g，69.1mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(10.78g，111mmol)、N-甲基嗎啉(12.14mL，111mmol)和4-DMAP(844mg，691mmol)的DCM(230mL)的懸浮液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(15.98g，82.9mmol)和DMF(85mL)。將混合物溫?zé)嶂?3℃，氮?dú)猸h(huán)境下攪拌18小時(shí)。用TBME稀釋混合物，水洗滌1次，鹽水洗滌2次，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到目標(biāo)化合物，為棕色油狀物(16.92g，99％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISP)248.0[M+H]。
步驟81-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮于-5℃，向得自步驟7的N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(16.90g，68.36mmol)的THF(280mL)的溶液中加入3M甲基溴化鎂的乙醚(45.6mL，136.7mmol)溶液。將混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂?3℃，并在氮?dú)猸h(huán)境下于23℃繼續(xù)再攪拌1.5小時(shí)。向混合物中滴加1N HCl(100mL)，繼續(xù)攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋混合物，分離水層，有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到目標(biāo)化合物，為淺棕色液體(12.87g，93.1％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)202.1[M]。
實(shí)施例A.53-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮按下列順序制備1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮步驟15-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺向EtOH(500mL)中加入金屬鉀(ca.21g，ca.537mmol)，用冰浴冷卻該劇烈的反應(yīng)物。繼續(xù)攪拌直到所有的金屬鉀溶解。加入一份購(gòu)自商業(yè)的固體5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-No.35375-74-7](57.74g，240mmol)，將所得的深紅色混合物于55-60℃攪拌4天。將溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物慢慢倒入H2O(ca.2000mL)中，用濃鹽酸調(diào)pH至2，濾出黃色沉淀物，用水洗滌，于60℃空氣中干燥得到黃色固體(57.81g，96％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)249[M-H]。
步驟21-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯15分鐘內(nèi)，將得自步驟1的固體5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺(57.81g，231mmol)緩慢加到快速攪拌的亞硝酸叔-丁酯(45.8mL，347mmol)和無(wú)水溴化銅(II)(77.4g，347mmol)的乙腈(462mL)的混合物中，在油浴中將其加熱至65℃。于65℃繼續(xù)攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至23℃，倒入1N HCl中，用固體NaCl飽和，用TBME萃取，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到深棕色油狀物(74.5g)。經(jīng)庚烷/EtOAc 4∶1為洗脫液的硅膠柱色譜純化得到目標(biāo)化合物，為黃色固體(63.03g，87％)。MS(EI)313.0[M]和315.0[M+2]。
步驟35-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-芐腈將得自步驟2的1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(61.81g，197mmol)和CuCN(18.51g，207mmol)的NMP(197mL)的混合物于150℃加熱30分鐘。冷卻至23℃，倒入1N HCl中，用TBME萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到棕色油狀物。硅膠柱色譜純化，庚烷/EtOAc4∶1洗脫得到目標(biāo)化合物，為黃色固體(46.73g，91％)。MS(EI)260.1[M]。
步驟42-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈用水浴冷卻保持內(nèi)部溫度于40-50℃，5分鐘內(nèi)將鐵粉(40.96g，733mmol)以小份量加到攪拌的微粉化的得自步驟3的5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-芐腈(42.79g，164.5mmol)的MeOH(85mL)和濃HCl(102mL)的懸浮液中。所得混合物于約50℃再攪拌1小時(shí)，然后倒入冰冷的H2O(700mL)中。濾出沉淀物，水洗滌，溶于沸騰的EtOH(800mL)中，加入活性炭(ca.10g)，將混合物回流45分鐘，過(guò)濾熱溶液并蒸發(fā)至干得到黃色固體(31.81g，84％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)230.1[M]。
步驟53-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈向得自步驟4的2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈(31.62g，137.4mmol)的無(wú)水THF(410mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(40.4mL，302mmol)，將混合物回流16小時(shí)。真空除去溶劑得到橙色油狀物，將其溶于飽和的碳酸氫鈉水溶液，乙醚萃取3次，合并的有機(jī)層用1N HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑得到橙色油狀物，將其通過(guò)雙Kugelrohr蒸餾(浴溫160℃，1.5mbar)得到目標(biāo)化合物，為淡黃色固體(25.06g，85％)。MS(EI)185.1[M]。
步驟61-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮于-70℃，向得自步驟5的3-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈(5.00g，23.2mmol)、溴化銅(I)(100mg，0.7mmol)、叔-丁基二甲基氯代硅烷(4.20g，27.9mmol)的無(wú)水THF(30mL)溶液中滴加3M甲基溴化鎂的乙醚(13.2mL，39.6mmol)溶液。將混合物于-70℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂?℃，再于0℃氮?dú)猸h(huán)境下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰和飽和的氯化銨溶液，乙醚萃取3次，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到棕色油狀物，將其經(jīng)硅膠柱色譜純化，庚烷/EtOAc 4∶1洗脫得到目標(biāo)化合物，為黃色液體(1.84g，34％)。MS(EI)232[M]。
實(shí)施例A.63-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮按下列順序制備1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮步驟12-硝基-S-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺將購(gòu)自商業(yè)的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯胺[CAS-No.35375-74-7](72.2g，300mmol)溶于DMSO(600mL)，于23℃加入2，2，2-三氟乙醇(270mL)，冰浴冷卻該輕微放熱反應(yīng)物。緩慢加入KOH(85％，99.0g，1500mmol)，將深紅色反應(yīng)混合物于23℃攪拌4天。轉(zhuǎn)移到3L的燒瓶中，并在冰浴冷卻下加入1500mlH2O，3N HCl酸化，于23℃攪拌3小時(shí)，濾出黃色沉淀物，水洗滌，空氣中于60℃干燥得到目標(biāo)化合物，為黃色固體(89.47g，98％)。MS(ISN)303.1[M-H]。
步驟21-溴-2-硝基-5(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯用15分鐘將得自步驟1的固體2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯胺(24.28g，80mmol)加到快速攪拌的亞硝酸叔丁酯(14.23mL，120mmol)和無(wú)水溴化銅(II)(26.75g，120mmol)的乙腈(160mL)混合物中，將其在油浴中加熱至65℃。于65℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至23℃，倒入1N HCl中，用固體NaCl飽和，TBME萃取，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到深棕色油狀物(35.57g)。硅膠柱色譜純化，庚烷/EtOAc 4∶1洗脫得到目標(biāo)化合物，為橙色固體(30.54g，104％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)367[M]和369[M+2]。
步驟32-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈將得自步驟2的1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯(30.54g，83.0mmol)和CuCN(7.80g，87.1mmol)的NMP(83mL)混合物于150℃加熱30分鐘。冷卻至23℃，倒入1N HCl，EtOAc萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到深棕色油狀物(33.9g)。硅膠柱色譜純化，庚烷/EtOAc 9∶1->4∶1洗脫得到目標(biāo)化合物，為黃色固體(22.05g，85％)。MS(EI)314[M]。
步驟42-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈用5分鐘將鐵粉(15.80g，283.0mmol)以小份量加到攪拌的得自步驟3的微粉化的2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈(19.93g，63.4mmol)的MeOH(32mL)和濃HCl(40mL)的懸浮液中，同時(shí)用水浴冷卻，保持內(nèi)部溫度在25-35℃。將所得混合物于約30℃再攪拌1小時(shí)，然后將其倒入冰冷的水(400mL)。濾出沉淀物，水洗滌，干燥并溶于沸騰的EtOH(400mL)中，加入活性炭(ca.10g)，將混合物回流45分鐘，過(guò)濾熱溶液并蒸發(fā)至干得到深綠色固體(15.96g，84％)，經(jīng)硅膠柱色譜純化進(jìn)一步純化，用庚烷/EtOAc 4∶1洗脫得到目標(biāo)化合物，為黃色固體(14.56g，81％).MS(ISN)283[M-H]。
步驟53-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈向得自步驟4的2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈(14.47g，50.9mmol)的無(wú)水THF(153mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(15.0mL，112.0mmol)，混合物回流20小時(shí)。真空除去溶劑得到橙色油狀物，將其溶于TBME，用1N HCl鹽酸、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到棕色固體(15.05g)，經(jīng)Kugelrohr蒸餾(155℃浴溫，1.2mbar)得到目標(biāo)化合物，為淡黃色固體(10.83g，79％)。MS(EI)269[M]。
步驟63-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸向得自步驟5的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈(8.75g，33mmol)和3M NaOH(3.9g，98mmol，在33mL水中)的二氧六環(huán)(33mL)混合物回流7.5小時(shí)。倒入冰上，用濃HCl酸化至pH1，用固體NaCl飽和，TBME萃取，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到目標(biāo)化合物，為灰白色固體(9.22g，98％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)286.9[M-H]。
步驟7N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基-4-三氟三氟甲基-1-苯甲酰胺于0℃，向得自步驟6的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸(9.22g，32mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5.00g，51mmol)、N-甲基嗎啉(5.62mL，51mmol)和4-DMAP(391mg，3.2mmol)的DCM(100mL)和DMF(20mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(7.36g，38mmol)，將混合物于23℃攪拌18小時(shí)。倒入冰冷的1NHCl中，用TBME萃取，飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑得到目標(biāo)化合物，為棕色油狀物(10.555g，100％)，％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)331.0[M]。
步驟81-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮于-5℃，向得自步驟7的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(10.467g，32mmol)的THF(100mL)溶液中加入甲基溴化鎂(3M的Et2O溶液，21.1mL，64mmol)。將混合物于0℃攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂敛怀^(guò)23℃，于23℃繼續(xù)再攪拌1.5小時(shí)，冷卻至0℃，滴加1N HCl(150mL)，繼續(xù)于23℃攪拌15分鐘，將混合物用TBME稀釋?zhuān)謱樱袡C(jī)層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到黃色固體(9.021g，100％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
苯胺衍生物的(式VII的原料)合成實(shí)施例B.13-氨基-N-(2，2，2-三氟-乙基-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的2，2，2-三氟乙基胺(1.17ml，15mmol)的二氧六環(huán)(37ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(3.0g，14mmol)和三乙胺(2.06ml，15mmol)。將淡黃色懸浮液于室溫下攪拌4小時(shí)，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫)得到3-硝基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺(3.18g，83％)，為淡黃色固體。MS(ISP)283.9[(M-H)-]。
b)將3-硝基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯磺酰胺(3.12g，11mmol)、連二亞硫酸鈉(8.09g，40mmol)、水(21.5ml)和2-甲氧基乙醇(21.5ml)的混合物于100℃攪拌2小時(shí)，于70℃加入另外的水(18.5ml)，隨后用10分鐘時(shí)間加入HCl(37％，18.5ml)(SO2放出)。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌20分鐘，倒入冰/水(50ml)中，加入碳酸鈉直到溶液呈堿性。用乙酸乙酯(3×75ml)萃取溶液，合并的有機(jī)層用鹽水(80ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫)得到目標(biāo)化合物(2.05g，73％)，為白色固體。MS(ISP)252.9[(M-H)-]；m.p.131℃。
實(shí)施例B.23-氨基-N-環(huán)丙基甲基-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的環(huán)丙基甲基胺(1.28ml，15mmol)的二氧六環(huán)(37ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(3.0g，14mmol)和三乙胺(2.06ml，15mmol)。將淡黃色懸浮液于室溫下攪拌4小時(shí)，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫)得到3-硝基-N-環(huán)丙基甲基-苯磺酰胺(3.08g，89％)，為灰白色固體。MS(ISP)254.9[(M-H)-]；m.p.91℃。
b)于室溫下，將攪拌的3-硝基-N-環(huán)丙基甲基-苯磺酰胺(2.46g，10mmol)的甲醇(167ml)溶液在鈀/炭(10％，0.25g)上氫化1小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，得到目標(biāo)化合物，為淡黃色液體。MS(ISP)225.1[(M-H)-]。
實(shí)施例B.33-氨基-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺將3-硝基-N-(吡啶-4-基甲基)-苯磺酰胺[CAS No.332942-34-4，購(gòu)自商業(yè)](1.23g，4.2mmol)、連二亞硫酸鈉(3.09g，15.1mmol)、水(10ml)和2-甲氧基乙醇(10ml)的混合物于100℃攪拌2小時(shí)，于70℃加入另外的水(7ml)，隨后用10分鐘時(shí)間加入HCl(37％，7ml)(SO2放出)。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌20分鐘，倒入冰/水(50ml)中，加入碳酸鈉直到溶液呈堿性。用乙酸乙酯/MeOH9∶1(3×75ml)萃取溶液，合并的有機(jī)層用鹽水(80ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(MeOH/乙酸乙酯1∶9洗脫)得到目標(biāo)化合物(0.8g，72％)為淡黃色固體。MS(ISP)261.9[(M-H)-]；m.p.139℃。
實(shí)施例B.43-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的新戊胺(0.86gml，9.93mmol)的二氧六環(huán)(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。將淡黃色懸浮液于室溫下攪拌17小時(shí)，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物自乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶進(jìn)一步純化得到3-硝基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(2.14g，87％)，為白色固體。MS(ISP)271.1[(M-H)-]；mp117℃。
b)于室溫下，將攪拌的3-硝基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(2.04g，7.49mmol)的甲醇(130ml)溶液在鈀/炭(10％，0.20g)上氫化1小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，自己烷中結(jié)晶得到目標(biāo)化合物，為白色固體。MS(ISP)243.2[(M+H)+]；mp99℃。
實(shí)施例B.53-氨基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺a)于室溫下，將攪拌的3-硝基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺[CAS-No.436095-43-1；購(gòu)自商業(yè)](1.42g，4.84mmol)的甲醇(90ml)和THF(50ml)溶液在鈀/炭(10％，0.14g)上氫化2小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，自乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(1.15g，90％)，為淡黃色固體。MS(ISP)264.1[(M+H)+]；mp129℃。
實(shí)施例B.63-氨基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺
a)于室溫下，將攪拌的3-硝基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺[CAS-No.309726-30-5；購(gòu)自商業(yè)](1.37g，4.67mmol)的甲醇(140ml)溶液在鈀/炭(10％，0.14g)上氫化2小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，自乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(1.16g，94％)，為灰白色固體。MS(ISP)262.0[(M-H)-]；mp124℃。
實(shí)施例B.73-氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的4-(2-氨基乙基)-吡啶(1.21g，9.93mmol)的二氧六環(huán)(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。將淡黃色懸浮液于室溫下攪拌6小時(shí)，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(6×75ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物自甲醇/己烷中結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到3-硝基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(1.63g，59％)，為橙色固體。MS(ISP)306.1[(M-H)-]；mpl53℃。
b)于室溫下，將攪拌的3-硝基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(1.52g，4.95mmol)的甲醇(95ml)和THF(55ml)溶液在鈀/炭(10％，0.15g)上氫化4小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，自乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到目標(biāo)化合物，為淡黃色固體。MS(ISP)276.0[(M-H)-]；mp138℃。
實(shí)施例B.83-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.95ml，9.93mmol)的二氧六環(huán)(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。將淡黃色懸浮液于室溫下攪拌6小時(shí)，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫)得到3-硝基-N-環(huán)丙基甲基-苯磺酰胺(1.04g，42％)，為淡黃色固體。MS(ISP)273.2[(M-H)-]。
b)于室溫下，將攪拌的3-硝基-N-環(huán)丙基甲基-苯磺酰胺(4.37g，15.9mmol)的甲醇(300ml)溶液在鈀/炭(10％，0.44g)上氫化2小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，自乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(3.79g，97％)，為白色固體。MS(ISP)243.2[(M-H)-]；mp96℃。
實(shí)施例B.93-氨基-N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(1.04ml，9.93mmol)的二氧六環(huán)(25ml)溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.0g，9.02mmol)和三乙胺(1.38ml，9.93mmol)。將淡黃色懸浮液于室溫下攪拌6小時(shí)，倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并的有機(jī)層用水(100ml)和鹽水(70ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脫)得到N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺(0.65g，25％)，為白色固體。MS(ISP)289.1[(M-H)-]；mp116℃。
b)于室溫下，將攪拌的N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺(0.59g，2.03mmol)的甲醇(60ml)溶液在鈀/炭(10％，0.06g)上氫化2.5小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，自乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(0.22g，42％)，為橙色固體。MS(ISP)259.3[(M-H)-]；mp129℃。
實(shí)施例B.103-氨基-4-氯-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.48g，39mmol)的1N NaOH(25ml)溶液中加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(5.0g，19.5mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，倒入鹽水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(50ml)，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯1∶4洗脫)，隨后自乙酸乙酯/庚烷結(jié)晶得到4-氯-3-硝基-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(0.93g，15％)，為灰白色固體。MS(ISP)307.0[(M-H)-]；mp119℃。
b)于100℃，將4-氯-3-硝基-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(0.89g，2.89mmol)、連二亞硫酸鈉(2.13g，10mmol)、水(9ml)和2-甲氧基乙醇(9ml)的混合物攪拌2小時(shí)，于70℃加入另外的水(6ml)，隨后用5分鐘時(shí)間加入HCl(37％，6ml)(SO2放出)。將反應(yīng)混合物于70℃攪拌20分鐘，倒入冰/水(50ml)中，加入碳酸鈉直到溶液呈堿性。用乙酸乙酯(3×70ml)萃取溶液，合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物自己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(0.65g，81％)，為灰白色固體、MS(ISP)277.1[(M-H)-]；mp108℃。
實(shí)施例B.113-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺a)于室溫下，向攪拌的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.78g，42mmol)的1N NaOH(25ml)溶液中加入4-甲基-3-硝基苯磺酰氯(5.0g，21mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時(shí)，倒入鹽水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(50ml)，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯1∶4洗脫)，隨后自乙酸乙酯/庚烷結(jié)晶得到(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-3-硝基-苯磺酰胺(1.5g，25％)，為灰白色固體。MS(ISP)287.0[(M-H)]；mp109℃。
b)于室溫下，將攪拌的(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-3-硝基-苯磺酰胺(1.46g，5.06mmol)的甲醇(50ml)溶液在鈀/炭(10％，0.15g)上氫化1.5小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)后，自MeOH/乙醚/己烷結(jié)晶得到目標(biāo)化合物(1.15g，88％)，為灰白色固體。MS(ISP)257.2[(M-H)-]；mp133℃。
實(shí)施例B.123-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺于室溫下，將攪拌的N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-硝基苯磺酰胺[CAS-No.117082-97-0](1.44g，5.27mmol)的甲醇(145ml)溶液在鈀/炭(10％，0.14g)上氫化2.5小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)得到目標(biāo)化合物(1.25g，98％)，為淡黃色液體，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISP)242.2[(M-H)-]。
實(shí)施例B.133-氨基-N-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-苯磺酰胺將3-硝基-苯磺酰氯(0.89g，4mmol)和(1-氨基-環(huán)戊基)-甲醇(0.46g，4mmol)的二氯甲烷(4mL)/飽和碳酸氫鈉溶液(4mL)的混合物于20℃攪拌20小時(shí)。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋。分層，有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。固體殘留物溶于乙醇(20mL)，在5％鈀炭(0.2g)存在下氫化得到目標(biāo)化合物(0.64g，59％)，為灰白色固體。MS(ISP)271.4[(M+H)+]；mp130-132℃。
實(shí)施例B.14(S)-[1-(3-氨基-苯磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇使3-硝基-苯磺酰氯和L-脯氨醇(prolinol)經(jīng)過(guò)實(shí)施例B.13所述相似的方法，獲得目標(biāo)化合物。淡黃色油狀物。MS(ISP)257.3[(M+H)+]。
中間體化合物的合成自苯乙酮合成吡唑并嘧啶羧酸(式VI的中間體)通用方法I和II中所使用的某些中間體化合物(如，吡唑并嘧啶羧酸)可以購(gòu)自商業(yè)。然而，某些所述中間體可以根據(jù)下面所列出的方法自苯乙酮進(jìn)行制備，除非另外特別說(shuō)明，這些化合物為新化合物。根據(jù)下面的制備實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備通用方法I和II中所使用的其它的吡唑并嘧啶羧酸衍生物實(shí)施例C.17-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸a)于室溫下，向攪拌的二氟乙酸乙酯(5.0ml，21mmol)的叔-丁基-甲基-醚(30ml)溶液中加入5.4M甲醇鈉的甲醇溶液(4.65ml，25mmol)，然后加入購(gòu)自商業(yè)的4-三氟甲基-苯乙酮(4.0g，21mmol)的叔-丁基-甲基-醚(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌19小時(shí)，將其倒入冰/水(50ml)中，用2N HCl(40ml)酸化，乙醚(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(2×50ml)，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到粗品4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.87g)，為黃色液體，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
b)將攪拌的購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(3.38g，22mmol)和4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.8g，22mmol)的乙酸(45ml)混合物加熱回流1.5小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將粗品產(chǎn)物(黃色固體，8.5g，22mmol)溶于2M KOH的甲醇(176.5ml，0.35mol)和水(85ml)的混合物中。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌1.5小時(shí)，倒入冰/水(200ml)中，用3N硫酸酸化(pH＝4)，室溫下攪拌30各種。過(guò)濾收集沉淀物，進(jìn)一步自乙醚/甲醇中結(jié)晶純化得到目標(biāo)化合物(4.51g，57％)，為灰白色固體。MS(ISP)356.1[(M-H)-]；m.p.261℃。
實(shí)施例C.27-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的4-三氟甲基-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑-制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(EI)374.9[M]；mp248℃。
實(shí)施例C.35-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的4-氯-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物?；野咨腆w。MS(ISP)322.2[(M-H)-]；mp232℃。
實(shí)施例C.45-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的4-氯-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。灰白色固體。MS(ISP)340.0[(M-H)-]；mp238℃。
實(shí)施例C.57-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟-苯乙酮(實(shí)施例A.4)和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。灰白色固體。MS(ISP)370.1[(M-H)-]；mp217℃。
實(shí)施例C.65-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的4-氯-3-甲基-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物?；野咨腆w。MS(ISP)354.0[(M-H)-]；mp243℃。
實(shí)施例C.75-(3，4-二氯代-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的3，4-二氯代-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物?；野咨腆w。MS(ISP)356.0[(M-H)-]；mp263℃。
實(shí)施例C.85-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟-苯乙酮(實(shí)施例A.4)和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物?；野咨腆w。MS(ISP)388.1[(M-H)-]；mp250℃。
實(shí)施例C.95-(3，4-二氯代-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的3，4-二氯代-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp264℃。
實(shí)施例C.105-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基-4-三氟-苯乙酮(實(shí)施例A.6)和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。灰白色固體。MS(ISP)471.9[(M-H)-]；mp 264℃。
實(shí)施例C.115-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟-苯乙酮(實(shí)施例A.5)和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。灰白色固體。MS(ISP)418.0[(M-H)-]；mp264℃。
實(shí)施例C.127-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟-苯乙酮(實(shí)施例A.5)和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)400.2[(M-H)-]；mp247℃。
實(shí)施例C.135-(-4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)4-氯-3-甲基-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)336.0[(M-H)-]；mp238℃。
實(shí)施例C.147-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基-4-三氟-苯乙酮(實(shí)施例A.6)和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物?；野咨腆w。MS(ISP)454.2[(M-H)-]；mp261℃。
實(shí)施例C.155-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、3-氯代-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。淺紅色固體。MS(ISP)390.2[(M-H)-]；mp216℃。
實(shí)施例C.167-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。淺棕色固體。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp233℃。
實(shí)施例C.175-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、3-氯代-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)408.0[(M-H)-]；mp244℃。
實(shí)施例C.185-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)392.0[(M-H)-]；mp212℃。
實(shí)施例C.195-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的4-三氟甲氧基-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。白色固體。MS(ISP)390.0[(M-H)-]；mp225℃。
實(shí)施例C.207-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的二氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的4-三氟甲氧基-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物?；野咨腆w。MS(ISP)372.1[(M-H)-]；mp231℃。
實(shí)施例C.215-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸根據(jù)通用方法I，自購(gòu)自商業(yè)的三氟乙酸乙酯、購(gòu)自商業(yè)的3，4-二氟-苯乙酮和購(gòu)自商業(yè)的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)342.0[(M-H)-]；mp274℃。
實(shí)施例C.225-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸a.將3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(18.1g，0.080mol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(13.7g，0.088mol)的混合物于160℃攪拌3小時(shí)。將乙酸乙酯(40mL)和己烷(40mL)順序加入冷卻的混合物中，繼續(xù)于0℃攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾分離結(jié)晶，用0.2N HCl(80mL)研磨1.2小時(shí)。濾出固體，用水洗滌，干燥得到5-(4-氯-苯基)-7-羥基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(13.3g，52％)。白色固體。MS(ISN)316.3[(M-H)-]；mp190-192℃。
b.將5-(4-氯-苯基)-7-羥基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸鹽(9.53g，0.03mol)、磷酰氯(11.0mL，0.12mol)和N，N-二甲基苯胺(1.3mL，0.01mol)的混合物于100℃攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，殘留物在水和二氯甲烷之間分配。用水洗滌有機(jī)層，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余固體自乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.80g，67％)。淡黃色固體，MS(ISP)336.0[(M+H)+]；mp133-135℃。
c.于20℃，將7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并嘧啶(0.34g，1.0mmol)、三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和5％鈀炭(0.03g)的乙醇(60mL)混合物在氫氣環(huán)境下攪拌12分鐘。過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)溶液。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘留物自乙酸乙酯/環(huán)己烷結(jié)晶得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.18g，59％)?；野咨腆w；MS(ISP)301.9[(M+H)+]。
d.將5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.12g，0.4mmol)和0.5N氫氧化鈉溶液(4mL)的甲醇(4mL)混合物于70℃加熱2小時(shí)。冷卻混合物，用水(8mL)稀釋并真空濃縮。加入3N HCl將水溶液酸化至pH2。過(guò)濾分離沉淀物，用水洗滌，干燥得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.11g，100％)?；野咨腆w。MS(ISN)272.3[(M-H)-]；mp309-311℃。
實(shí)施例C.235-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使3-(4-三氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯經(jīng)過(guò)實(shí)施例C.22步驟a-d中所述的相似的方法，獲得目標(biāo)化合物。白色固體。NMR(DMSO-d6)d7.97/8.52(2d，2×2H)，7.98/9.41(2d，2×1H)，8.63(s，1H)，12.46(s，1H)ppm。
實(shí)施例C.245-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸于20℃，向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.34g，1.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.35g，0.3mmol)的THF(15mL)溶液中加入2M二甲基鋅/甲苯溶液(1.3mL，3.6mmol)，將混合物在氬氣環(huán)境中回流2小時(shí)。于0℃，緩慢加入飽和的氯化銨水溶液(10mL)，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。真空干燥有機(jī)層。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，乙酸乙酯/己烷(1∶2v/v)洗脫得到5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.15g)，為白色固體。采用實(shí)施例C.22，步驟d中所述相似的方法，使該物質(zhì)皂化，得到目標(biāo)化合物。白色固體；MS(ISN)286.0[(M-H)-]；mp233-235℃。
實(shí)施例C.257-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使3-(4-三氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯經(jīng)過(guò)實(shí)施例C.22步驟a-b中所述相似的步驟，并使所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)實(shí)施例C.24所述相似的步驟，得到目標(biāo)化合物。白色固體。MS(ISP)320.3[(M-H)-]；mp244-245℃。
實(shí)施例C.265-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸于20℃，向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，3.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.35g，0.3mmol)的THF(5mL)溶液中加入0.4M乙基氯化鋅/THF溶液(30mL，12mmol；通過(guò)于0℃攪拌6mL的2M乙基氯化鎂/THF和24mL的0.5M氯化鋅/THF的混合物1小時(shí)、接著于20℃攪拌1小時(shí)新制備)，將混合物在氬氣環(huán)境中回流2小時(shí)。于0℃緩慢加入飽和的氯化銨水溶液(8mL)，使混合物在乙酸乙酯和10％的氯化鈉之間分配。真空干燥有機(jī)層，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，采用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4v/v)洗脫得到5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.53g，54％)。采用實(shí)施例C.22，步驟d中所述相似的方法，使該物質(zhì)皂化，得到目標(biāo)化合物。白色固體；MS(ISN)330.1[(M-H)-]；mp227℃。
實(shí)施例C.275-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使乙基7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶經(jīng)過(guò)實(shí)施例C.26中所述相似的方法，但用0.4M丙基氯化鋅/THF溶液(自乙基氯化鎂和氯化鋅新制備)代替乙基氯化鋅/THF溶液，獲得目標(biāo)化合物。白色固體。MS(ISN)314.1[(M-H)-]；mp208℃。
實(shí)施例C.285-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸于20℃，向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.0g，12.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.15g，1.0mmol)的THF(20mL)溶液中加入0.25M環(huán)丙基氯化鋅/THF懸浮液(ca.192mL，48mol；通過(guò)于0℃攪拌96mL的0.5M環(huán)丙基氯化鎂/THF和96mL的0.5M氯化鋅/THF(96mL)的混合物1小時(shí)，再于20℃攪拌1小時(shí)新制備)，將混合物在氬氣環(huán)境中回流2.5小時(shí)。于0℃緩慢加入飽和的氯化銨水溶液(30mL)，使混合物在乙酸乙酯和10％的氯化鈉之間分配。真空干燥有機(jī)層，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，采用乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶4v/v)洗脫，隨后自乙酸乙酯結(jié)晶得到5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.54g，62％)，為灰白色固體，mp141-143℃。采用實(shí)施例C.22，步驟d中所述相似的方法，使該物質(zhì)皂化，得到目標(biāo)化合物。灰白色固體，MS(ISN)312.3[(M-H)-]；mp242-243℃。
實(shí)施例C.297-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸使3-(4-三氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯經(jīng)過(guò)實(shí)施例C.22步驟a-b中所述相似的方法，并使所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)實(shí)施例C.28所述相似的方法，得到目標(biāo)化合物?；野咨腆w。MS(ISP)346.3[(M-H)-1]；mp233-235℃。
本發(fā)明的化合物的合成下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例17-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)600.3[(M+H)+]；mp233℃。
實(shí)施例25-(4-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[CAS 333761-72-1；購(gòu)自商業(yè)]和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)562.4[(M+H)-]；mp203℃。
實(shí)施例37-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物，方法如下于室溫下，向攪拌的吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.0mmol)的THF(4ml)溶液中加入DMF(2滴)，將溶液冷卻至0℃，加入草酰氯(1.5mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)并蒸發(fā)至干。沉淀物溶于吡啶(6ml)，同時(shí)于室溫下攪拌，加入4-二甲基氨基吡啶(1mmol)和苯胺衍生物(1mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，蒸發(fā)至干，粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化(20g，二氯甲烷/甲醇)得到為淡黃色固體的產(chǎn)物，它可以進(jìn)一步自甲醇/己烷中結(jié)晶純化。MS(ISP)580.1[(M-H)-]；mp221℃。
實(shí)施例47-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)584.2[(M+H)+]；mp241℃。
實(shí)施例55-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.3)和3-(吡咯烷-4-磺?；?-苯胺[CAS 91619-38-4；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)550.2[(M+H)+]；mp252℃。
實(shí)施例65-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.3)和3-(吡咯烷-4-磺?；?-苯胺[CAS 91619-38-4；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)532.2[(M+H)+]；mp227℃。
實(shí)施例75-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪--1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.3)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯胺[CAS 436095-35-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)561.5[(M+H)+]；mp147℃。
實(shí)施例85-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.3)和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)548.3[(M+H)+]；mp253℃。
實(shí)施例95-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯胺[CAS 436095-35-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)579.2[(M+H)+]；mp195℃。
實(shí)施例105-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺制備根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)566.1[(M+H)+]；mp144℃。
實(shí)施例117-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.5)和3-(吡咯烷-4-磺?；?-苯胺[CAS91619-38-4；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)580.0[(M+H)+]；mp226℃。
實(shí)施例127-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.5)和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)595.2[(M+H)+]；mp261℃。
實(shí)施例137-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)529.0[(M+H)+]；mp155℃。
實(shí)施例145-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-(吡咯烷-4-磺酰基)-苯胺[CAS 91619-38-4；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)564.3[(M+H)+]；mp230℃。
實(shí)施例155-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.6)和3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)580.2[(M+H)+]；mp251℃。
實(shí)施例165-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.7)和3-(吡咯烷-4-磺?；?-苯胺[CAS 91619-38-4；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)567.2[(M+H)+]；mp245℃。
實(shí)施例175-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.7)和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)582.1[(M+H)+]；mp231℃。
實(shí)施例187-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS 56445-08-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)556.0[(M+H)+]；mp207℃。
實(shí)施例195-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)和3-(吡咯烷-4-磺?；?-苯胺[CAS 91619-38-4；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)584.1[(M+H)+]；mp280℃。
實(shí)施例205-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)和3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)601.3[(M+H)+]；mp239℃。
實(shí)施例217-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-NN-二甲基-苯磺酰胺[CAS 6274-18-6；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)558.3[(M+H)+]；mp210℃。
實(shí)施例225-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.6)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯胺[CAS436095-35-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)593.3[(M+H)+]；mp143℃。
實(shí)施例235-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.7)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯胺[CAS 436095-35-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)595.3[(M+H)+]；mp229℃。
實(shí)施例245-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯胺[CAS 436095-35-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)613.3[(M+H)+]；mp181℃。
實(shí)施例257-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS 56445-08-0]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)538.1[(M-H)-]；mp259℃。
實(shí)施例267-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺[CAS 6274-18-6；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)540.4[(M+H)+]；mp197℃實(shí)施例275-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS 22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)614.4[(M+H)+]；mp272℃。
實(shí)施例285-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯胺[CAS436095-35-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)627.4[(M+H)+]；mp199℃。
實(shí)施例297-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施 C.5)和3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯胺[CAS436095-35-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)609.3[(M+H)+]；mp198℃。
實(shí)施例305-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.10)和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)642.2[(M-H)-]；mp235℃。
實(shí)施例317-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.12)和3-(嗎啉-4-磺?；?-苯胺[CAS22184-97-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)624.3[(M-H)-]；mp231℃。
實(shí)施例325-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.11)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)572.1[(M-H)-]；mp253℃實(shí)施例337-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.12)和3-氨磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)554.0[(M-H)-]；mp254℃。
實(shí)施例345-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.11)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS56445-08-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)600.0[(M-H)-]；mp226℃。
實(shí)施例357-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.12)和3-氨基-N-乙基-苯磺酰胺[CAS56445-08-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)582.0[(M-H)-]；mp222℃。
實(shí)施例367-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.5)和3-氨磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)524.0[(M-H)-]；mp252℃。
實(shí)施例375-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)542.1[(M-H)-]；mp245℃。
實(shí)施例385-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.7)和3-氨磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體MS(ISP)410.1[(M-H)-]；mp306℃。
實(shí)施例395-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)528.0[(M-H)-]；mp302℃。
實(shí)施例405-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)476.0[(M-H)-]；mp278℃。
實(shí)施例415-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.6)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)510.2[(M+H)+]；mp275℃。
實(shí)施例427-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺[CAS 459434-40-3]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)524.1[(M-H)-]；mp255℃。
實(shí)施例437-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)550.1[(M-H)-]；mp252℃。
實(shí)施例447-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-異丙基-苯磺酰胺[CAS 118837-66-4]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)552.0[(M-H-]；mp229℃。
實(shí)施例457-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)510.2[(M-H)-]；mp258℃。
實(shí)施例467-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)568.0[(M-H-]；mp232℃。
實(shí)施例477-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-甲基-苯磺酰胺[CAS 459434-40-3]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)542.0[(M-H)-]；mp232℃。
實(shí)施例487-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)511.4[(M+H)+]；mp251℃。
實(shí)施例497-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-異丙基-苯磺酰胺[CAS 118837-66-4]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)570.2[(M-H)-]；mp222℃。
實(shí)施例507-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)529.3[(M+H)+]；mp259℃。
實(shí)施例515-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)494.0[(M-H)-]；mp260℃。
實(shí)施例527-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰胺[合成參見(jiàn)苯胺衍生物部分]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)592.0[(M-H)-]；mp257℃。
實(shí)施例535-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)495.3[(M+H)+]；mp305℃。
實(shí)施例547-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.1)制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)610.0[(M-H)-]；mp259℃。
實(shí)施例555-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)511.3[(M+H)+]；mp262℃。
實(shí)施例565-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.7)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)529.2[(M+H)+]；mp263℃。
實(shí)施例577-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.5)和3-甲磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。淺棕色固體。MS(ISP)525.2[(M+H)+]；mp261℃。
實(shí)施例585-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)543.3[(M+H)+]；mp233℃。
實(shí)施例595-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)582.0[(M-H)-]；mp201℃。
實(shí)施例605-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)567.9[(M-H)-]；mp248℃。
實(shí)施例615-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)534.1[(M-H)-]；mp257℃。
實(shí)施例625-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.6)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)548.1[(M-H)-]；mp244℃。
實(shí)施例637-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.5)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)564.2[(M-H)-]；mp199℃。
實(shí)施例645-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.7)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)550.0[(M-H)-]；mp254℃。
實(shí)施例655-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.3)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS 459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)516.1[(M-H)-]；mp262℃。
實(shí)施例667-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-異丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-95-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)584.1[(M-H)-]；mp205℃。
實(shí)施例677-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(環(huán)丙基甲基-氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-環(huán)丙基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.2)制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)582.1[(M-H)-]；mp234℃。
實(shí)施例685-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.11)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)573.2[(M+H)+]；mp215℃。
實(shí)施例697-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.12)和3-甲磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)555.3[(M+H)+]；mp211℃。
實(shí)施例707-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.12)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)594.1[(M-H)-]；mp213℃。
實(shí)施例715-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.11)和3-氨基-N-環(huán)丙基-苯磺酰胺[CAS459434-39-0]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)612.2[(M-H-]；mp225℃。
實(shí)施例727-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-異丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-95-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)566.2[(M-H)-]；mp186℃.。
實(shí)施例737-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(環(huán)丙基甲基-氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-環(huán)丙基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.2)制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)564.2[(M-H)-]；mp238℃。
實(shí)施例747-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-苯基-苯磺酰胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)586.2[(M-H)-]；mp228℃實(shí)施例757-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-芐基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-芐基-苯磺酰胺[CAS No.303780-52-1]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)600.1[(M-H)-]；mp230℃。
實(shí)施例767-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-苯基-苯磺酰胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)604.0[(M-H)-]；mp258℃。
實(shí)施例777-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-芐基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-芐基-苯磺酰胺[CAS No.303780-52-1]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)618.1[(M-H)-]；mp227℃。
實(shí)施例785-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.10)和3-氨磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)626.1[(M-H)-]；mp233℃。
實(shí)施例797-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.13)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)607.9[(M-H)-]；mp241℃。
實(shí)施例805-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.10)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(EI)626.3[M]；mp227℃。
實(shí)施例817-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.13)和3-甲磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(EI)608.3[M]；mp207℃。
實(shí)施例827-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[CAS436095-41-9]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)572.0[(M-H)-]；mp227℃。
實(shí)施例837-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[CAS436095-41-9]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)554.0[(M-H)-]；mp231℃。
實(shí)施例845-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.14)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(EI)491.1[M]；mp264℃。
實(shí)施例855-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.14)和3-甲磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)488.9[(M-H)-]；mp270℃。
實(shí)施例867-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-三氟甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)565.3[(M+H)+]；mp207℃。
實(shí)施例877-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-三氟甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)583.3[(M+H+]；mp207℃。
實(shí)施例887-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.3)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)601.2[(M-H)-]；mp221℃。
實(shí)施例897-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.3)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)619.2[(M-H)-]；mp251℃。
實(shí)施例907-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基乙磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-(2-羥基-乙磺?；?-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)541.4[(M+H)+]；mp205℃。
實(shí)施例917-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-2-羥基-乙磺?；?-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)559.4[(M+H)+]；mp237℃。
實(shí)施例927-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；谆?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-(2-羥基-乙磺?；?-苯胺[CAS-Nr.344750-15-8；由購(gòu)自商業(yè)的3-硝基-苯基甲磺酰氯制備]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)524.0[(M-H)-]；mp280℃。
實(shí)施例937-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；谆?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-(2-羥基-乙磺酰基)-苯胺[CAS-Nr.344750-15-8；由購(gòu)自商業(yè)的3-硝基-苯基甲磺酰氯制備]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)542.0[(M-H)-]；mp298℃。
實(shí)施例947-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.4)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)580.3[(M-H)-]；mp208℃。
實(shí)施例957-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-94-0]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)566.2[(M-H)-]；mp228℃。
實(shí)施例967-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2，2-二甲基-丙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.4)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)598.1[(M-H)-]；mp231℃。
實(shí)施例977-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺[CAS 608523-94-0]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)584.1[(M-H)-]；mp232℃。
實(shí)施例985-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.15)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。棕色固體。MS(ISP)543.9[(M-H)-]；mp272℃。
實(shí)施例997-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.16)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)528.0[(M-H)-]；mp262℃。
實(shí)施例1005-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.17)和3-氨磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)562.1[(M+H)-]；mp287℃。
實(shí)施例1015-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.18)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)546.1[(M+H)+]；mp259℃。
實(shí)施例1025-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.15)和3-甲磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。淺棕色固體。MS(ISP)543.0[(M+H)+]；mp228℃。
實(shí)施例1037-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.16)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。淺棕色固體。MS(ISP)527.0[(M+H)+]；mp238℃。
實(shí)施例1045-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.17)和3-甲磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)561.1[(M+H)+]；mp268℃。
實(shí)施例1055-(3-氟-4-三氟甲基-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.18)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)545.1[(M+H)+]；mp246℃。
實(shí)施例1067-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.5)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)603.2[(M+H)+]；mp256℃。
實(shí)施例1077-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-吡啶-3-基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.5)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)6 19.2[(M-H)-]；mp257℃。
實(shí)施例1087-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.6)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)601.1[(M-H)-]；mp208℃。
實(shí)施例1097-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.6)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)6I9.3[(M-H)-]；mp229℃。
實(shí)施例1107-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.7)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)615.3[(M-H)-]；mp238℃。
實(shí)施例1117-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.7)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)633.0[(M-H)-]；mp236℃。
實(shí)施例1127-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。橙色固體。MS(ISP)582.0[(M-H)-]；mp232℃。
實(shí)施例1137-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)600.1[(M-H)-]；mp227℃。
實(shí)施例1147-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.20)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)526.2[(M-H)-]；mp231℃。
實(shí)施例1155-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.19)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)544.2[(M-H)-]；mp257℃。
實(shí)施例1167-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.20)和3-甲磺酰基-苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)527.2[(M+H)+]；mp223℃。
實(shí)施例1175-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.19)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)545.3[(M+H)+]；mp245℃。
實(shí)施例1185-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.21)和3-氨磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)498.2[(M+H)+]；mp275℃。
實(shí)施例1195-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.21)和3-甲磺?；?苯胺[購(gòu)自商業(yè)的鹽酸鹽]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)497.1[(M+H)+]；mp 256℃。
實(shí)施例1205-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)566.2[(M-H)-]；mp271℃。
實(shí)施例1215-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.17)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)634.0[(M-H)-]；mp251℃。
實(shí)施例1225-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.10)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)698.3[(M-H)-]；mp251℃。
實(shí)施例1235-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)614.2[(M-H)-]；mp230℃。
實(shí)施例1245-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.11)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)646.4[(M+H)+]；mp268℃。
實(shí)施例1255-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)599.8[(M-H)-]；mp269℃。
實(shí)施例1265-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.18)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)620.3[(M+H)+]；mp221℃。
實(shí)施例1275-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.19)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)618.3[(M+H)+]；mp212℃。
實(shí)施例1285-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.3)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)550.1[(M+H)+]；mp229℃。
實(shí)施例1297-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.12)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)626.6[(M-H)-]；mp250℃。
實(shí)施例1307-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-6-甲基-苯磺酰胺[CAS-No.6973-09-7]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)526.2[(M+H)+]；mp249℃。
實(shí)施例1317-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-6-甲基-苯磺酰胺[CAS-No.6973-09-7]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)544.0[(M+H)+]；mp297℃。
實(shí)施例1327-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[雙-(2-羥基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺[CAS-No.6374-97-6；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)600.4[(M+H)+]；mp208℃。
實(shí)施例1337-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[雙-(2-羥基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-3-硝基-苯磺酰胺[CAS-No.6374-97-6；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)618.4[(M+H)+]；mp209℃。
實(shí)施例1347-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.9)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)600.4[(M+H)+]；mp246℃。
實(shí)施例1357-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-苯基1-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.9)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)616.2[(M-H)-]；mp248℃。
實(shí)施例1367-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-4-甲基-苯磺酰胺[CAS-No.6274-28-8；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)542.1[(M-H)-]；mp310℃。
實(shí)施例1377-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-4-甲基苯磺酰胺[CAS-No.6274-28-8；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淺棕色固體。MS(ISP)524.0[(M-H)-]；mp293℃。
實(shí)施例1387-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-4-氯-苯磺酰胺[CAS-No.29092-34-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)563.1[(M-H)-]；mp300℃。
實(shí)施例1397-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-4-氯-苯磺酰胺[CAS-No.29092-34-0；購(gòu)自商業(yè)]，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)545.1[(M-H)-]；mp286℃。
實(shí)施例1407-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-4-氯-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.10)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)634.0[(M-H)-]；mp246℃。
實(shí)施例1417-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-4-氯-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.10)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)616.2[(M-H)-]；mp234℃。
實(shí)施例1427-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法IL自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.11)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)614.2[(M-H)-]；mp240℃。
實(shí)施例1437-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.11)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)596.1[(M-H)-]；mp214℃。
實(shí)施例1447-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.1)和3-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.12)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)583.4[(M+H)+]；mp184℃。
實(shí)施例1457-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)和3-氨基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.12)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)601.3[(M+H)+]；mp224℃。
實(shí)施例1465-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和3-氨基-N-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.13)，制備目標(biāo)化合物。黃色固體。MS(ISP)594.0[(M+H)+]；mp253-255℃。
實(shí)施例1475-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)和(S)-[1-(3-氨基-苯磺?；?-吡咯烷-2-基]-甲醇(實(shí)施例B.14)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)580.3[(M+H)+]；mp227-229℃。
實(shí)施例1485-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.22)和3-氨基-苯磺酰胺制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)428.3[(M+H)+]；mp345℃。
實(shí)施例1495-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.22)和3-甲磺?；?苯胺制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)427.4[(M+H)+]；mp258-260℃。
實(shí)施例1505-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.23)和3-氨基-苯磺酰胺制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISN)460.1[(M-H)-]；mp318-320℃。
實(shí)施例1515-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.23)和3-甲磺?；?苯胺制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)461.3[(M+H)+]；mp254-255℃。
實(shí)施例1525-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.24)和3-氨基-苯磺酰胺制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)442.4[(M+H)+]；mp308-310℃。
實(shí)施例1535-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.24)和3-甲磺?；?苯胺制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)441.3[(M+H)+]；mp250-251℃。
實(shí)施例1545-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.24)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)514.5[(M+H)+]。
實(shí)施例1557-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.25)和3-氨基-苯磺酰胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)476.5[(M+H)+]；mp270-272℃。
實(shí)施例1567-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.25)和3-甲磺?；?苯胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)475.1[(M+H)+]；mp198-200℃。
實(shí)施例1575-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.26)和3-氨基-苯磺酰胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISN)454.3[(M-H)-]；mp252-253℃。
實(shí)施例1585-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.26)和3-甲磺?；?苯胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)455.92[(M+H)+]；mp230-232℃。
實(shí)施例1595-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C-26)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)528.0[(M+H)+]；mp239-240℃。
實(shí)施例1605-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.27)和3-氨基-苯磺酰胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)470.5[(M+H)+]；mp252-254℃。
實(shí)施例1615-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.27)和3-甲磺酰基-苯胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)469.5 [(M+H)+]；mp214-217℃。
實(shí)施例1625-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.27)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)542.3[(M+H)+]；mp207-208℃。
實(shí)施例1635-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)和3-氨基-苯磺酰胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)468.5[(M+H)+]。
實(shí)施例1645-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)和3-甲磺?；?苯胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)467.4[(M+H)+]；mp235-238℃。
實(shí)施例1655-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)540.5[(M+H)+]。
實(shí)施例1665-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)524.5[(M+H)+]；mp238-239℃。
實(shí)施例1675-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)和(S)-[1-(3-氨基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(實(shí)施例B.13)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。Mp180-182℃。
實(shí)施例1685-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基氨磺?；?-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)和3-氨基-N-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.13)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)566.3 [(M+H)+]；mp255-257℃。
實(shí)施例1695-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.11)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)554.3[(M+H)+]。
實(shí)施例1707-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.29)和3-氨基-苯磺酰胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)502.3[(M+H)+]；mp249-250℃。
實(shí)施例1717-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.29)和3-甲磺?；?苯胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)501.3[(M+H+)]；mp231-234℃。
實(shí)施例1727-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.29)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(實(shí)施例B.8)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)574.5[(M+H)+]；mp228-230℃。
實(shí)施例1737-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.29)和3-氨基-N-叔-丁基-苯磺酰胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)558.2[(M+H+]；mp258-259℃。
實(shí)施例1747-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.29)和3-氨基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(實(shí)施例B.11)，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。Mp232-233℃。
實(shí)施例1757-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺根據(jù)通用方法II，自7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-碳酰氯和3-甲磺?；?苯胺，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)461-3[(M+H)+]；mp253-255℃。
根據(jù)下列方法制備原料7-氯代-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-碳酰氯將5-(4-氯代-苯基)-7-羥基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.59g，5.0mmol)(實(shí)施例C.22，步驟a)的二甲基亞砜(30mL)/2N NaOH(10mL)的混合物于80℃加熱1小時(shí)，形成白色沉淀物。向冷卻的上述混合物中加入水(100mL)時(shí)，形成澄清的溶液，先用乙醚洗滌，隨后通過(guò)加入3N HCl將其酸化至pH2。過(guò)濾分離白色沉淀物，干燥得到5-(4-氯代-苯基)-7-羥基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.44g，99％)。白色固體。MS(ISN)288.0[(M-H)-]；mp258℃將該物質(zhì)與磷酰氯(4.0mL，0.15mol)以及N，N-二甲基苯胺(0.19mL，2mmol)一起加熱至100℃2小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，殘留物在水和二氯甲烷之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到粗品目標(biāo)化合物(1.6g)，為淡黃色固體。
實(shí)施例1765-(4-氯代-苯基)-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺通過(guò)將7-氯代-5-(4-氯代-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺(實(shí)施例175)(46mg)與甲醇鈉(11mg)的甲醇(1.5mL)溶液于50℃攪拌2小時(shí)，隨后加入水(10mL)形成沉淀產(chǎn)物，制備目標(biāo)化合物。淡黃色固體。MS(ISP)457.5[(M+H)+]；mp265℃。
含有本發(fā)明化合物的藥用組合物的制備實(shí)施例I根據(jù)常規(guī)方法制備下列組方的片劑mg/片劑活性成分 100粉狀乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重 250
實(shí)施例II根據(jù)常規(guī)方法制備下列組方的片劑mg/片劑活性成分 200粉狀乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重 400實(shí)施例III生產(chǎn)下列組方的膠囊mg/膠囊活性成分50結(jié)晶乳糖60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將適當(dāng)顆粒大小的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素混合均勻并過(guò)篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂混合。將最終的混合物填充到適當(dāng)大小的硬明膠膠囊內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中p為0或1；R1和R2分別獨(dú)立選自H、鹵素、任選被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基或CF3；R3為低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或NRaRb；Ra和Rb獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所述低級(jí)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、氟、環(huán)烷基芳基、雜芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd獨(dú)立選自H或低級(jí)烷基；或者Ra和Rb可以與其所連接的氮原子一起形成任選取代的5或6元雜環(huán)；R4為H、Cl、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基或直鏈低級(jí)烷基，它任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R5為H、鹵素或低級(jí)烷基；但不包括下列化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺酰基)苯基]。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、Cl、Me、CF3、MeO、EtO和CF3CH2O-；且R3、R4、R5和p如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中p為0或1；R1和R2獨(dú)立選自H、鹵素、任選被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基或CF3；R3選自低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、NRaRb；其中Ra和Rb獨(dú)立選自下列基團(tuán)H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中所述低級(jí)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd獨(dú)立選自H或低級(jí)烷基；或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-吡咯烷基或1-哌嗪基；R4為H、環(huán)丙基或直鏈低級(jí)烷基，它任選被一個(gè)或多個(gè)F取代；R5為H、鹵素或低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求3的式I化合物，其中R3為低級(jí)烷基，且R1、R2、R4、R5和p如權(quán)利要求3所定義。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中所述化合物為選自下列的化合物7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[ 1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；交?-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)-酰胺；7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺；和5-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)-酰胺。
6.權(quán)利要求3的式I化合物，其中R3為羥基-低級(jí)烷基，且R1、R2、R4、R5和p如權(quán)利要求3所定義。
7.權(quán)利要求6的式I化合物，其中所述化合物選自下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；谆?苯基)-酰胺；和7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺。
8.權(quán)利要求3的式I化合物，其中R3為NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立選自H、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，所述低級(jí)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、氟、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或NRcRd取代，其中Rc和Rd獨(dú)立選自H或低級(jí)烷基；且R1、R2、R4、R5和p如權(quán)利要求3所定義。
9.權(quán)利要求8的式I化合物，其中所述化合物選自下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-乙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-二甲基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-甲基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2，2-三氟-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(環(huán)丙基甲基-氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-異丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(環(huán)丙基甲基-氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-芐基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-苯基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-芐基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-c羧酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2，2-二甲基-丙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氯甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-吡啶-4-基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-三氟甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[雙-(2-羥基-乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{3-[雙-(2-羥基乙基)-氨磺?；鵠-苯基}-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺?；?苯基)-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基氨磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-苯基]-酰胺；7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(3-叔-丁基氨磺?；?苯基)-酰胺；和7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨磺?；?-2-甲基-苯基]-酰胺。
10.權(quán)利要求3的式I化合物，其中R3為4-嗎啉基，且R1、R2、R4、R5和p如權(quán)利要求3所定義。
11.權(quán)利要求10的式I化合物，其中所述化合物為選自下列的化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-酰胺；和5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺。
12.權(quán)利要求3的式I化合物，其中R3為吡咯烷，且R1、R2、R4、R5和p如權(quán)利要求3所定義。
13.權(quán)利要求12的式I化合物，其中所述化合物選自下列化合物7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺；和5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[3-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-酰胺。
14.制備權(quán)利要求1中所定義的式I化合物的方法，所述方法包括下列步驟使式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5和p如權(quán)利要求1所定義；得到式I化合物，如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所制備的化合物。
16.用于預(yù)防或治療其中mGluR2活化起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
17.權(quán)利要求16的藥用組合物，其中所述藥用組合物用于預(yù)防或治療急性和/或慢性神經(jīng)疾病，例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
18.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物用于治療或預(yù)防其中mGluR2活化起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的用途，所述化合物包括下列化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]；吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-5-苯基]；和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，7-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(4-嗎啉基磺?；?苯基]。
19.權(quán)利要求18的用途，用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)疾病，包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
20.權(quán)利要求18的式I化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防其中mGluR2活化起作用或與之有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求20的用途，用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)疾病，包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
22.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/519GK1964973SQ200580018794
公開(kāi)日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月21日
發(fā)明者E·格斯啻, J·威徹曼, T·J·沃爾特林 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司