專利名稱：噠嗪－3(2h)－酮衍生物及其作為pde4抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可供治療用的新穎噠嗪-3(2H)-酮衍生物、制備該化合物的方法以及含有該化合物的藥物組合物。該化合物為有效的磷酸二酯酶4(PDE4)的選擇性抑制劑，因此可用于治療、預防及抑制已知的PDE4抑制劑有效的病理病況、疾病及病癥。
背景技術：
磷酸二酯酶(PDE)由一群負責第二信使環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)及環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)水解作用與失活作用的酶的超家族組成。至今已識別出11種PDE家族(PDE1至PDE11)，它們具有不同的底物偏好、催化活性、對內因性活化劑與抑制劑的敏感性以及編碼基因。
PDE4同功酶家族對環(huán)AMP呈現(xiàn)高親和性，但對環(huán)GMP呈現(xiàn)弱親和性。由PDE4抑制引起的環(huán)AMP含量增加與在發(fā)炎及免疫細胞的大范圍內的細胞活化的抑制相關，這些細胞包括淋巴細胞、巨噬細胞、嗜堿性細胞、嗜中性細胞及嗜曙性細胞。而且，PDE4抑制降低細胞因子腫瘤壞死因子a(TNFa)的釋放。若干最近的綜述描述了PDE4生物學，例如M.D.Houslay，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness等人的Immunopharmacol.2000 47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.NucleicAcid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38。
鑒于這些生理效應，近來已揭示了多種化學結構的PDE4抑制劑，用于治療或預防急慢性炎性疾病以及其它已知的PDE4抑制劑有效的病理病況、疾病及病癥。參見，例如US 5449686、US 5710170、WO 98/45268、WO99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、WO 03/097613、US 5786354、 US 5773467、US 5753666、US 57287l2、US 5693659、US 5679696、US 55960l3、US 5541219、US5508300、US 5502072或H.J.Dyke和J.G. Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs1999，8，1301-1325。
正在積極開發(fā)少數(shù)能夠選擇性抑制磷酸二酯酶4的化合物。這些化合物的實例為西潘茶堿(cipamfylline)、芳香茶堿(arofyline)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、美沙普蘭(mesopram)及普瑪芬群(pumafentrine)。
國際申請WO 03/097613 A1、WO 2004/058729 A1及WO 2005/049581描述了噠嗪-3(2H)-酮衍生物作為PDE4的有效選擇性抑制劑。現(xiàn)在，我們已發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物具有驚人的、特別有利的特性，下文將詳細描述。
發(fā)明內容我們已知，在早期開發(fā)人的PDE4抑制劑的臨床過程中，使用諸如洛利普蘭(rolipram)，在治療血漿含量下因副作用例如惡心及嘔吐而受到阻礙(Curr.Pharm.Des.2002，8，1255-96)。本發(fā)明中所述化合物為系統(tǒng)性水解的、有效的PDE4選擇性抑制劑。該化合物所述特性是高局部活性、極少或沒有全身作用，避免或減少不期望的全身性副作用，并且適于治療或預防這些病理病況、疾病及病癥，尤其是哮喘、慢性障礙性肺病、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮膚炎、牛皮癬或腸易激疾病病。
本發(fā)明化合物亦可與其它已知的能有效治療這些疾病的藥物聯(lián)合給藥。舉例而言，它們可與類固醇或免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素(rapamycin)、T細胞受體阻滯劑、β2-腎上腺素激動劑或M3蕈毒堿受體拮抗劑組合使用。在這種情況下，這些化合物可以減少其它藥物的劑量，從而防止出現(xiàn)與類固醇和免疫抑制劑相關的副作用。
類似于其它PDE4抑制劑(參看上述文獻)，本發(fā)明化合物亦可用于阻斷由多種藥劑例如消炎藥(甾體抗炎藥或非非甾體抗炎藥)、壓力、氨、乙醇及濃酸誘發(fā)的潰瘍效應。它們可單獨或與抗酸藥和/或抗分泌藥物組合，用于預防和/或治愈腸胃病狀，如藥物誘發(fā)的潰瘍、消化道潰瘍、與幽門螺旋桿菌(H.Pylori)相關的潰瘍、食道炎及胃食管反流疾病。
它們亦可用于治療由如缺氧癥等病況或自由基過量而產(chǎn)生的細胞或組織損傷的病理情況。這些有益效果的實例為保護冠狀動脈閉塞后心臟組織，或當將本發(fā)明化合物添加到用于儲存移植器官的保存溶液或流體例如血液或精液中時，細胞和組織存活期的延長。它們亦有益于組織修復及創(chuàng)口愈合。
因此，本發(fā)明提供式(I)的新穎化合物及其藥學上可接受的鹽或N-氧化物 其中R1表示·氫原子；·烷基、烯基或炔基，視情況它們可以被一個或多個如下的取代基所取代鹵素原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基(alkylthio)、芳硫基(arylthio)、氧基(oxo)、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基；R2表示單環(huán)或多環(huán)雜芳基，視情況它們可以被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基及亞烷基，其視情況可以被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲?；?；·苯基、羥基、羥羰基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨磺?；Ⅴ；?、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰氨基(alkylsulfamido)、氨基磺酰基(aminosuphonyl)、單或二烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R3表示氫原子或烷羰基，其中烷基可以被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基；R4表示如下基團G-L1-(CRR′)n-其中n為0至3的整數(shù)R與R′獨立地選自氫原子或低級烷基L1為連接基團，選自直接鍵結、-O-、-CO-、-NR″-、-O(CO)NR″-、-O(CO)O-、-O-(CO)-、-(CO)O-、-NR″-(CO)-或-O(R″O)(PO)O-，其中R″選自氫原子或低級烷基，較佳L1選自直接鍵結、氧原子、-CO-、-NR″-、-O(CO)NR″-、-O(CO)O-、-O-(CO)-、R″N-(CO)-或-O(R″O)(PO)O-G選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基或雜芳基，視情況上述基團可以被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基或烯基，視情況它們可以被一個或多個鹵素原子取代；及·羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、硝基、?；?、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰氨基、氨基磺?；位蚨榛被酋；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本發(fā)明另一目的是提供制備這些化合物的方法；含有有效量的該化合物的藥物組合物；該化合物在制藥中的用途，所述藥物用于治療抑制PDE4能改善的疾病；以及抑制PDE4能改善的疾病的治療方法，該方法包括對需要治療的患者進行本發(fā)明化合物給藥。
本文所用的術語烷基是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，視情況可以被取代，較佳的是1至12個碳原子。更佳的烷基為“低級烷基”，它們具有1至8個碳原子，較佳是1至6個，更佳是1至4個。
實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及異己基。
本文所用的術語烯基是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈、單或多不飽和基團，視情況可以被取代，較佳的是1至12個碳原子。更佳的烯基為2至8個碳原子的“低級烯基”，較佳是2至6個碳原子，更佳是2至4個碳原子。特別地，烯基最好是單或二不飽和的。
實例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基以及4-戊烯基。
本文所用的術語炔基是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈、單或多不飽和基團，視情況可以被取代，較佳是1至12個碳原子。更佳的炔基為2至8個碳原子的“低級炔基”，較佳是2至6個碳原子，更佳是2至4個碳原子。特別地，炔基最好為單或二不飽和的。
實例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基。
當提及烷基、烯基或炔基視情況可被取代時，意思是指如上所定義的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，它們可以沒有被取代或在任何位置上被一個或多個取代基所取代，例如被1個、2個或3個取代基所取代。當存在兩個或兩個以上的取代基時，各取代基可以相同或不同。
所述視情況被取代的烯基通常是指沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基以及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烯基上的取代基本身是沒有被取代的。
所述視情況被取代的炔基通常是指沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基以及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，炔基上的取代基本身是沒有被取代的。
所述視情況被取代的烷基通常是指沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烷基上的取代基本身是沒有被取代的。較佳的視情況被取代的烷基是沒有被取代的或被1個、2個或3個氟原子所取代。
本文所用的術語亞烷基是指二價烷基部分，通常具有1至6個(例如1至4個)碳原子。C1-C4亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基。
所述視情況被取代的亞烷基通常是指沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基以及具有1至4個碳原子的烷氧基。
當亞烷基作為另一基團上的取代基存在時，應認為其是單個取代基，而不是由兩個取代基所形成的基團。
本文所用的術語烷氧基是指直鏈或支鏈的、具有1至10個碳原子的烷基部分的含氧基的基團，它們視情況可以被取代。更佳的烷氧基為1至8個碳原子的“低級烷氧基”，較佳為1至6個、更佳為1至4個碳原子。
烷氧基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基以及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烷氧基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥甲氧基、2-羥乙氧基以及2-羥丙氧基。
本文所用的術語烷硫基是指與二價硫原子相連的、含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的烷硫基為1至8個碳原子的“低級烷硫基”，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
烷硫基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烷硫基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的視情況被取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羥甲硫基、2-羥乙硫基以及2-羥丙硫基。
本文所用的術語單烷基氨基是指與二價-NH-基相連的、含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們視情況可以被取代。更佳的單烷基氨基為具有1至8個碳原子的“低級單烷基氨基”，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
單烷基氨基通常沒有被取代或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代的烷基。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的視情況被取代的單烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、三氟甲基氨基、二氟甲基氨基、羥甲基氨基、2-羥乙基氨基及2-羥丙基氨基。
本文所用的術語二烷基氨基是指兩個與三價氮原子相連接的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的二烷基氨基為“低級二烷基氨基”，其在各烷基中具有1至8個、較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
二烷基氨基通常含有兩個烷基，各烷基是沒有被取代或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的視情況被取代的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基(乙基)氨基、二(正丙基)氨基、正丙基(甲基)氨基、正丙基(乙基)氨基、二(異丙基)氨基、異丙基(甲基)氨基、異丙基(乙基)氨基、二(正丁基)氨基、正丁基(甲基)氨基、正丁基(乙基)氨基、正丁基(異丙基)氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲丁基(正丙基)氨基、仲丁基(異丙基)氨基、二(叔丁基)氨基、叔丁基(甲基)氨基、叔丁基(乙基)氨基、叔丁基(正丙基)氨基、叔丁基(異丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正丙基)氨基、三氟甲基(異丙基)氨基、三氟甲基(正丁基)氨基、三氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正丙基)氨基、二氟甲基(異丙基)氨基、二氟甲基(正丁基)氨基、二氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(叔丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羥甲基(甲基)氨基、乙基(羥甲基)氨基、羥甲基(正丙基)氨基、羥甲基(異丙基)氨基、正丁基(羥甲基)氨基、仲丁基(羥甲基)氨基、叔丁基(羥甲基)氨基、二氟甲基(羥甲基)氨基、羥甲基(三氟甲基)氨基、羥乙基(甲基)氨基、乙基(羥乙基)氨基、羥乙基(正丙基)氨基、羥乙基(異丙基)氨基、正丁基(羥乙基)氨基、仲丁基(羥乙基)氨基、叔丁基(羥乙基)氨基、二氟甲基(羥乙基)氨基、羥乙基(三氟甲基)氨基、羥丙基(甲基)氨基、乙基(羥丙基)氨基、羥丙基(正丙基)氨基、羥丙基(異丙基)氨基、正丁基(羥丙基)氨基、仲丁基(羥丙基)氨基、叔丁基(羥丙基)氨基、二氟甲基(羥丙基)氨基、羥丙基(三氟甲基)氨基。
本文所用的術語羥烷基是指1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，較佳1至6個碳原子，其中任一個可被一個或多個羥基所取代。
這些基團的實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基以及羥己基。
本文所用的術語烷氧羰基是指與氧羰基相連的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的烷氧羰基為烷基部分具有1至8個碳原子的“低級烷氧羰基”，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
烷氧羰基通常是沒有取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烷氧羰基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的視情況被取代的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、三氟甲氧羰基、二氟甲氧羰基、羥甲氧羰基、2-羥乙氧羰基及2-羥丙氧羰基。
本文所用的術語單烷基氨基甲?；侵概c-NHCO-基的氮相連、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的單烷基氨基甲?；鶠椤暗图墕瓮榛被柞；?，其中烷基部分具有1至8個、較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
單烷基氨基甲?；ǔＪ菦]有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基甲?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
較佳的視情況被取代的單烷基氨基甲?；谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲?；?、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲?；?、三氟甲基氨基甲?；?、二氟甲基氨基甲?；?、羥甲基氨基甲酰基、2-羥乙基氨基甲?；?-羥丙基氨基甲?；?。
本文所用的術語二烷基氨基甲酰基是指與NCO-基中的氮相連的兩個1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以視情況被取代。更佳的二烷基氨基甲?；鶠椤暗图壎榛被柞；?，其中各烷基具有1至8個、較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
二烷基氨基甲?；ǔＪ菦]有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基甲?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
較佳的視情況被取代的二烷基氨基甲?；ǘ谆被柞；⒍一被柞；?、甲基(乙基)氨基甲?；?、二(正丙基)氨基甲?；?、正丙基(甲基)氨基甲?；?、正丙基(乙基)氨基甲?；?、二(異丙基)氨基甲酰基、異丙基(甲基)氨基甲?；?、異丙基(乙基)氨基甲?；?、二(正丁基)氨基甲?；?、正丁基(甲基)氨基甲?；?、正丁基(乙基)氨基甲?；?、正丁基(異丙基)氨基甲?；?、二(仲丁基)氨基甲?；?、仲丁基(甲基)氨基甲?；⒅俣』?乙基)氨基甲?；?、仲丁基(正丙基)氨基甲酰基、仲丁基(異丙基)氨基甲酰基、二(叔丁基)氨基甲?；⑹宥』?甲基)氨基甲?；⑹宥』?乙基)氨基甲?；⑹宥』?正丙基)氨基甲?；?、叔丁基(異丙基)氨基甲?；?、三氟甲基(甲基)氨基甲?；?、三氟甲基(乙基)氨基甲?；⑷谆?正丙基)氨基甲?；?、三氟甲基(異丙基)氨基甲酰基、三氟甲基(正丁基)氨基甲?；?、三氟甲基(仲丁基)氨基甲酰基、二氟甲基(甲基)氨基甲酰基、二氟甲基(乙基)氨基甲?；?、二氟甲基(正丙基)氨基甲?；?、二氟甲基(異丙基)氨基甲酰基、二氟甲基(正丁基)氨基甲?；⒍谆?仲丁基)氨基甲?；?、二氟甲基(叔丁基)氨基甲?；?、二氟甲基(三氟甲基)氨基甲?；?、羥甲基(甲基)氨基甲酰基、乙基(羥甲基)氨基甲酰基、羥甲基(正丙基)氨基甲?；?、羥甲基(異丙基)氨基甲?；?、正丁基(羥甲基)氨基甲?；?、仲丁基(羥甲基)氨基甲酰基、叔丁基(羥甲基)氨基甲酰基、二氟甲基(羥甲基)氨基甲酰基、羥甲基(三氟甲基)氨基甲?；?、羥乙基(甲基)氨基甲?；?、乙基(羥乙基)氨基甲酰基、羥乙基(正丙基)氨基甲?；⒘u乙基(異丙基)氨基甲?；⒄』?羥乙基)氨基甲?；?、仲丁基(羥乙基)氨基甲?；⑹宥』?羥乙基)氨基甲?；⒍谆?羥乙基)氨基甲?；?、羥乙基(三氟甲基)氨基甲?；?、羥丙基(甲基)氨基甲?；⒁一?羥丙基)氨基甲?；?、羥丙基(正丙基)氨基甲酰基、羥丙基(異丙基)氨基甲?；?、正丁基(羥丙基)氨基甲?；?、仲丁基(羥丙基)氨基甲酰基、叔丁基(羥丙基)氨基甲酰基、二氟甲基(羥丙基)氨基甲酰基、羥丙基(三氟甲基)氨基甲?；?。
本文所用的術語烷基亞磺?；侵概c二價-SO-基相連的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們視情況可以被取代。更佳的烷基亞磺?；鶠椤暗图壨榛鶃喕酋；?，其具有1至8個、較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
烷基亞磺?；ǔＪ菦]有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烷基亞磺?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
較佳的視情況被取代的烷基亞磺?；谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺?；?、異丙基亞磺酰基、正丁基亞磺?；⒅俣』鶃喕酋；⑹宥』鶃喕酋；?、三氟甲基亞磺?；⒍谆鶃喕酋；?、羥甲基亞磺酰基、2-羥乙基亞磺?；?-羥丙基亞磺?；?。
本文所用的術語烷基磺酰基是指與二價-SO2-基相連的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的烷基磺?；鶠椤暗图壨榛酋；保渚哂?至8個、較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
烷基磺?；ǔＪ菦]有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基磺?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
本文所用的術語單烷基氨基磺?；侵概c-NHSO2-基的氮相連的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的單烷基氨基磺?；鶠椤暗图墕瓮榛被酋；保渚哂?至8個、較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
單烷基氨基磺酰基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，單烷基氨基磺?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
較佳的視情況被取代的單烷基氨基磺?；谆被酋；?、乙基氨基磺?；⒄被酋；惐被酋；?、正丁基氨基磺?；⒅俣』被酋；⑹宥』被酋；?、三氟甲基氨基磺?；?、二氟甲基氨基磺?；⒘u甲基氨基磺?；?、2-羥乙基氨基磺?；?-羥丙基氨基磺?；?br>
本文所用的術語二烷基氨基磺?；侵概cNSO2-基的氮相連的、兩個1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的二烷基氨基磺?；鶠椤暗图壎榛被酋；?，其具有1至8個，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
二烷基氨基磺?；ǔＪ菦]有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基磺?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
較佳的視情況被取代的二烷基氨基磺?；ǘ谆被酋；?、二乙基氨基磺?；?、甲基(乙基)氨基磺?；?、二(正丙基)氨基磺?；⒄?甲基)氨基磺?；?、正丙基(乙基)氨基磺酰基、二(異丙基)氨基磺酰基、異丙基(甲基)氨基磺?；?、異丙基(乙基)氨基磺?；?、二(正丁基)氨基磺?；?、正丁基(甲基)氨基磺?；⒄』?乙基)氨基磺?；?、正丁基(異丙基)氨基磺?；?、二(仲丁基)氨基磺?；?、仲丁基(甲基)氨基磺?；⒅俣』?乙基)氨基磺?；?、仲丁基(正丙基)氨基磺?；?、仲丁基(異丙基)氨基磺酰基、二(叔丁基)氨基磺?；⑹宥』?甲基)氨基磺?；⑹宥』?乙基)氨基磺酰基、叔丁基(正丙基)氨基磺?；?、叔丁基(異丙基)氨基磺?；⑷谆?甲基)氨基磺?；?、三氟甲基(乙基)氨基磺酰基、三氟甲基(正丙基)氨基磺?；?、三氟甲基(異丙基)氨基磺酰基、三氟甲基(正丁基)氨基磺酰基、三氟甲基(仲丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(甲基)氨基磺?；?、二氟甲基(乙基)氨基磺?；?、二氟甲基(正丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(異丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(正丁基)氨基磺?；⒍谆?仲丁基)氨基磺?；?、二氟甲基(叔丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(三氟甲基)氨基磺?；?、羥甲基(甲基)氨基磺?；?、乙基(羥甲基)氨基磺?；?、羥甲基(正丙基)氨基磺?；?、羥甲基(異丙基)氨基磺?；?、正丁基(羥甲基)氨基磺?；?、仲丁基(羥甲基)氨基磺酰基、叔丁基(羥甲基)氨基磺?；?、二氟甲基(羥甲基)氨基磺?；⒘u甲基(三氟甲基)氨基磺?；?、羥乙基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羥乙基)氨基磺?；?、羥乙基(正丙基)氨基磺?；?、羥乙基(異丙基)氨基磺?；⒄』?羥乙基)氨基磺?；?、仲丁基(羥乙基)氨基磺?；?、叔丁基(羥乙基)氨基磺?；⒍谆?羥乙基)氨基磺?；?、羥乙基(三氟甲基)氨基磺?；?、羥丙基(甲基)氨基磺?；?、乙基(羥丙基)氨基磺?；?、羥丙基(正丙基)氨基磺?；?、羥丙基(異丙基)氨基磺?；?、正丁基(羥丙基)氨基磺?；?、仲丁基(羥丙基)氨基磺?；?、叔丁基(羥丙基)氨基磺?；?、二氟甲基(羥丙基)氨基磺?；傲u丙基(三氟甲基)氨基磺酰基。
本文所用的術語烷基氨磺?；侵概c-NSO2-基的氮相連的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的烷基氨磺?；鶠椤暗图壨榛被酋；?，其具有1至8個，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
烷基氨磺酰基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烷基氨磺?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
較佳的視情況被取代的烷基氨磺?；谆被酋；?、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺?；惐被酋；⒄』被酋；?、仲丁基氨磺?；⑹宥』被酋；⑷谆被酋；⒍谆被酋；?、羥甲基氨磺酰基、2-羥乙基氨磺?；?-羥丙基氨磺?；?。
本文所用的術語烷基硫酰氨基是指與-NHSO2NH-基的一個氮原子相連的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們視情況可以被取代。更佳的烷基硫酰氨基為“低級烷基硫酰氨基”，其具有1至8個，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
烷基硫酰氨基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，烷基硫酰氨基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的視情況被取代的烷基硫酰氨基包括甲基硫酰氨基、乙基硫酰氨基、正丙基硫酰氨基、異丙基硫酰氨基、正丁基硫酰氨基、仲丁基硫酰氨基、叔丁基硫酰氨基、三氟甲基硫酰氨基、二氟甲基硫酰氨基、羥甲基硫酰氨基、2-羥乙基硫酰氨基及2-羥基硫酰氨基。
本文所用的術語N′-烷基脲基是指與-NHCONH-基的末端氮原子相連的、1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們視情況可以被取代。更佳的N′-烷基脲基為“低級N′-烷基脲基”，其具有1至8個，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
N′-烷基脲基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，N′-烷基脲基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的視情況被取代的N′-烷基脲基包括N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-正丙基脲基、N′-異丙基脲基、N′-正丁基脲基、N′-仲丁基脲基、N′-叔丁基脲基、N′-三氟甲基脲基、N′-二氟甲基脲基、N′-羥甲基脲基、N′-2-羥乙基脲基及N′-2-羥丙基脲基。
本文所用的術語N′，N′-二烷基脲基是指與-NHCON基的末端氮原子相連的兩個1至10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，它們可以視情況被取代。更佳的N′，N′-二烷基脲基為“低級N′，N′-二烷基脲基”，各烷基具有1至8個，較佳1至6個、更佳1至4個碳原子。
N′，N′-二烷基脲基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，N′，N′-二烷基脲基上的取代基本身是沒有被取代的。
較佳的視情況被取代的N′，N′-二烷基脲基包括N′，N′-二甲基脲基、N′，N′-二乙基脲基、N′-甲基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正丙基)脲基、N′-正丙基，N′-甲基脲基、N′-正丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(異丙基)脲基、N′-異丙基，N′-甲基脲基、N′-異丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正丁基)脲基、N′-正丁基，N′-甲基脲基、N′-正丁基，N′-乙基脲基、N′-正丁基，N′-(異丙基)脲基、N′，N′-二(仲丁基)脲基、N′-仲丁基，N′-甲基脲基、N′-仲丁基，N′-乙基脲基、N′-仲丁基，N′-(正丙基)脲基、N′-仲丁基，N′-(異丙基)脲基、N′，N′-二(叔丁基)脲基、N′-叔丁基，N′-甲基脲基、N′-叔丁基，N′-乙基脲基、N′-叔丁基，N′-(正丙基)脲基、N′-叔丁基，N′-(異丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-甲基脲基、N′-三氟甲基，N′-乙基脲基、N′-三氟甲基，N′-(正丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(異丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(正丁基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(仲丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-乙基脲基、N′-二氟甲基，N′-(正丙基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(異丙基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(正丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(仲丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(叔丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羥甲基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羥甲基脲基、N′-羥甲基，N′-(正丙基)脲基、N′-羥甲基，N′-(異丙基)脲基、N′-正丁基，N′-羥甲基脲基、N′-仲丁基，N′-羥甲基脲基、N′-叔丁基，N′-羥甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-羥甲基脲基、N′-羥甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羥乙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羥乙基脲基、N′-羥乙基，N′-(正丙基)脲基、N′-羥乙基，N′-(異丙基)脲基、N′-(正丁基)，N′-羥乙基脲基、N′-(仲丁基)，N′-羥乙基脲基、N′-(叔丁基)，N′-羥乙基脲基、N′-二氟甲基，N′-羥乙基脲基、N′-羥乙基，N′-三氟甲基脲基、N′-羥丙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羥丙基脲基、N′-羥丙基，N′-(正丙基)脲基、N′-羥丙基，N′-(異丙基)脲基、N′-(正丁基)，N′-羥丙基脲基、N′-(仲丁基)，N′-羥丙基脲基、N′-(叔丁基)，N′-羥丙基脲基、N′-二氟甲基，N′-羥丙基脲基、N′-羥丙基，N′-三氟甲基脲基。
本文所用的術語?；侵概c羰基相連的2至20個碳原子、較佳2至12個碳原子的直鏈或支鏈基團，它們可以視情況被取代。更佳的酰基為式-COR表示的“低級?；?，其中R為烴基，較佳為烷基，其具有2至8個、較佳2至6個、更佳2至4個碳原子。
酰基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，?；系娜〈旧硎菦]有被取代的。
較佳的視情況被取代的?；ㄒ阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、異戊?；?、新戊酰基、戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻?；⒂仓；白貦磅；?。
本文所用的術語芳基通常是指C5-C14的單環(huán)或多環(huán)芳基，例如苯基、萘基、蒽基及菲基。苯基為優(yōu)選的。
視情況被取代的芳基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基、烷氧羰基(其中烷基部分具有1至4個碳原子)、羥羰基(hydroxycarbonyl)、氨基甲酰基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4羥烷基。當芳基攜帶2個或2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同的。除非另外說明，否則芳基上的取代基本身通常是沒有被取代的。
本文所用的術語雜芳基通常是指5至14元環(huán)系統(tǒng)、較佳為5至10元環(huán)系統(tǒng)，其包含至少一個雜芳族環(huán)且含有至少一個選自O、S或N的雜原子。雜芳基可為單環(huán)或兩個或兩個以上的稠環(huán)，其中至少一個環(huán)含有雜原子。
視情況被取代的雜芳基通常是指沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟、氯或溴原子)、烷氧羰基(其中烷基部分具有1至4個碳原子)、硝基、羥基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基。當雜芳基攜帶2個或2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同的。除非另外說明，否則雜芳基上的取代基本身通常是沒有被取代的。
實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻嗯基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基(purinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基(naphthyridinyl)、喹噁啉基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹嗪基、噌曾啉基、三唑基、吲嗪基(indolizinyl)、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、咪唑烷基、喋啶基、噻嗯基(thianthrenyl)、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基及各種吡咯并吡啶基。
優(yōu)選下列基團噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻嗯基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、1，5-二氮雜萘基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基及各種吡咯并吡啶基。
本文所用的術語環(huán)烷基是指飽和碳環(huán)基；除非另外說明，環(huán)烷基通常具有3至7個碳原子。
環(huán)烷基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。當環(huán)烷基攜帶2個或2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同。通常，環(huán)烷基上的取代基本身是沒有被取代的。本發(fā)明中的環(huán)烷基還包括與苯環(huán)稠合的C3-7單碳環(huán)。
實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基、四氫苯并輪烯(tetrahydrobenzanulene)、四氫萘基、二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯及2，3二氫化茚基。較佳的是環(huán)丙基、環(huán)戊基、2，3二氫化茚基及環(huán)己基。
本文所用的術語環(huán)烯基是指部分不飽和的碳環(huán)基；除非另外說明，環(huán)烯基通常具有3至7個碳原子。
環(huán)烯基通常是沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。當環(huán)烯基攜帶2個或2個以上取代基時，這些取代基可以相同或不同。通常，環(huán)烯基上的取代基本身是沒有被取代的。
實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基及環(huán)庚烯基。環(huán)戊烯基及環(huán)己烯基是較佳的。
本文所用的術語雜環(huán)基通常是指非芳族的、飽和或不飽和C3-C10的碳環(huán)系統(tǒng)，例如5、6或7元基團，其中一個或多個碳原子被N、O或S雜原子所置換，例如1、2、3或4個碳原子，較佳為1或2個碳原子被置換。優(yōu)選飽和的雜環(huán)基。雜環(huán)基可為單環(huán)或兩個或兩個以上的稠環(huán)，其中至少一個環(huán)含有雜原子。當雜環(huán)基攜帶2個或2個以上的取代基時，這些取代基可以相同或不同的。
視情況被取代的雜環(huán)基通常是指沒有被取代的或被1個、2個或3個相同或不同的取代基所取代。這些取代基優(yōu)選自鹵素原子(較佳為氟原子)、羥基及具有1至4個碳原子的烷氧基。通常，雜環(huán)基上的取代基本身是沒有被取代的。
雜環(huán)基的實例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、奎寧環(huán)基、三唑基、吡唑基、四唑基、基(cromanyl)、異基(isocromanyl)、咪唑烷基、咪唑基、環(huán)氧乙基、氮雜啶基(azaridinyl)、4，5-二氫-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1，3-二氧雜戊環(huán)-2-酮(1，3dioxol-2-one)及3-氮雜-四氫呋喃基。
當雜環(huán)基攜帶2個或2個以上取代基時，這些取代基可以相同或不同的。
本文中的本發(fā)明通式結構中存在的一些原子、基團、部分、鏈及環(huán)“可視情況被取代”，意思是這些原子、基團、部分、鏈及環(huán)可以是沒有被取代的，或以化學上可接受的原子、基團、部分、鏈及環(huán)來置換沒有被取代的原子、基團、部分、鏈及環(huán)上結合的氫原子，在任何位置上被一或多個(例如1、2、3或4個)取代基所取代。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可以相同或不同的。通常，這些取代基本身是沒有被取代的。
通常，當環(huán)基藉由亞烷基或亞烷基二氧基橋接時，該橋接亞烷基至在非相鄰原子處與該環(huán)連接。
本文所用的術語鹵素原子是指氯、氟、溴及碘原子。鹵素原子通常為氟、氯或溴原子，最佳為氯或氟。當術語鹵基用作前綴時，也有相同意思。
本文所述的酰氨基通常為與氨基連接的?；?。
本文所述亞烷基二氧基通常為-O-R-O-，其中R為亞烷基。
本文所述烷氧羰基通常為與羰基連接的烷氧基。
本文所述酰氧基通常為與氧原子連接的?；?。
本文所述環(huán)烷氧基通常為與氧原子連接的環(huán)烷基。
含有一或多個手性中心的化合物可以對映性或非對映性的純形式使用，或以異構體混合物的形式使用。
本文所用的術語藥學上可接受的鹽是指具有藥學上可接受的酸或堿的鹽。藥學上可接受的酸包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。藥學上可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)與堿土金屬(例如鈣或鎂)的氫氧化物及有機堿，例如烷基胺、芳基烷基胺及雜環(huán)胺。
本發(fā)明使用方便的氧化劑，從分子中的堿性叔胺或亞胺形成N-氧化物。
根據(jù)本發(fā)明一個實施例，在式(I)化合物中，R1選自氫原子或低級烷基，這些低級烷基視情況被一各或多個下列取代基所取代鹵素原子、羥基、烷氧基、烷硫基、羥羰基或烷氧碳基。
根據(jù)本發(fā)明另一個實施例，在式(I)化合物中，R2為雜芳基，視情況被一個或多個如下取代基所取代鹵素原子、烷基、羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、亞烷基二氧基(alkylenedioxy)、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單或二烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；位蚨榛被柞；?、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，在式(I)化合物中，R2為含N的雜芳基。R2最好視情況被一個或多個鹵素原子或低級烷基取代基所取代。
根據(jù)本發(fā)明的又一個實施例，在式(I)化合物中，R4表示G-L1-(CRR′)n-其中n為1至3的整數(shù)R與R1獨立的選自氫原子或低級烷基L1為連接基團，選自直接鍵結、-O-、-O(CO)-、-(CO)O-或-O(CO)O-G選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，這些基團視情況被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基及烯基，其視情況被一個或多個鹵素原子取代基所取代；及·羥基、烷氧基、氰基及環(huán)烷氧基。
尤其有利的是當n為零時，L1為直接鍵且G不是氫原子。
還是在本發(fā)明的另一個實施例，在式(I)化合物中，R4表示G-L1-(CRR′)n-其中n為1至3的整數(shù)R與R′獨立選自氫原子或低級烷基L1為連接基團，選自直接鍵結、-O-、-O(CO)-或-O(CO)O-G選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，這些基團視情況被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基及烯基，其視情況被一個或多個鹵素原子取代基所取代；及·羥基、烷氧基及環(huán)烷氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，在式(I)化合物中，R4表示G-L1-(CRR′)n-其中n為1至2的整數(shù)R與R′獨立選自氫原子或甲基L1為連接基團，選自直接鍵結、-O-、-(CO)O-或-O(CO)O-基團；且G選自烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這些基團視情況被一個或多個鹵素原子、烷氧基、氰基、烷基或-CF3所取代。
還是在本發(fā)明的又一個實施例，在式(I)化合物中，R4表示G-L1-(CRR′)n-其中n為1至2的整數(shù)R與R′獨立選自氫原子或甲基L1為直接鍵結；且G選自烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這些基團視情況被一個或多個鹵素原子所取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，在式(I)化合物中，R3表示氫原子或?；?。
本發(fā)明的特別具體化合物包括4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(喹啉-5-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯
4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基丁酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基乙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丙基甲酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯乙酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸叔丁基酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丁酯4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸叔丁酯4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸仲丁酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，3-二氫-1H-茚-1-基-酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，3-二氫-1H-茚-1-基-酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，3，3-三甲基丁酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸辛酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，5-二甲基己-4-烯-1-基-酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸烯丙基酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲氧羰基甲酯
1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氧代-2-苯乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸二甲基氨甲?；柞?-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯氧基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-二甲基氨基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-(苯甲基甲基氨基)-乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己基氧基羰氧基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-環(huán)己基氧基羰氧基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，2-二甲基丁酰基氧基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(S)-2-氨基-4-甲基戊?；趸柞?methylpentanoyloxymethyl)及其藥學上可接受的鹽。
特別感興趣的是1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，3-二氫-1H-茚-1-基-酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯
4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丁酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯氧基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己基氧基羰氧基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，2-二甲基丁?；趸柞ゼ捌渌帉W上可接受的鹽。
根據(jù)另一個實施例，本發(fā)明涵蓋藥物組合物，由上文所述的一種或多種式(I)化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體混合而成。
在另一個實施例中，本發(fā)明涵蓋組合產(chǎn)品，其包含(i)如上文所述的式(I)化合物，以及(ii)另一化合物，選自(a)類固醇、(b)免疫抑制劑、(c)T細胞受體阻滯劑、(d)抗炎藥、(e)β2-腎上腺素激動劑或(f)M3蕈毒堿受體拮抗劑；該組合產(chǎn)品以同時、單獨或連續(xù)方式在人類或動物體治療中使用。
根據(jù)另一個實施例，本發(fā)明涉及到上文所述的式(I)化合物在制藥中的用途，所述藥物用于治療或預防可以通過抑制磷酸二酯酶4而改善的病理病況或疾病。較佳的實施例中，使用式(I)化合物來制備用于治療或預防哮喘、慢性障礙性肺病、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮膚炎、牛皮癬或腸易激疾病等疾病的藥物。
根據(jù)另一個實施例，本發(fā)明涵蓋一種治療可以通過抑制磷酸二酯酶4而改善的病理病況或疾病的方法，該方法包括對患者進行有效量的所述式(I)化合物給藥。在一個較佳實施例中，該方法用于治療患有哮喘、慢性障礙性肺病、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮膚炎、牛皮癬或腸易激疾病等病理病況或疾病的病人。
本發(fā)明化合物可通過下述任何一種方法來制備。
按照流程1來制備化合物(I)流程1 在非質子溶劑中有堿存在的情況下，通過已知的方法(例如D.A.White.Synthetic Communications，1977，7(8)，559-568)，將式(V)的4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(其中R1及R3如上文中所定義)與式(VI)的烷化劑(其中R4如上文中所定義，X為離去基團、例如氯或溴原子)反應，以產(chǎn)生式(II)的化合物，其中R1、R3及R4如上文中所定義。
或者，在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在的情況下，通過已知的方法(例如O.Mitsunobu.Synthesis，1981，1，1-28)，將式(V)的4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(其中R1及R3如上文中所定義)與式(VII)的醇(其中R4如上文中所定義)縮合，以產(chǎn)生式(II)的化合物，其中R1、R3及R4如上文中所定義。
4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(II)(其中R1、R3及R4如上文中所定義)與式(III)的硼酸(其中R2系如上文中所定義)之間的縮合作用產(chǎn)生式(Ia)的化合物，其中R1、R2、R3及R4如上文中所定義。在銅鹽例如乙酸銅和有機堿(較佳為胺堿，例如三乙胺)存在的情況下，在惰性溶劑中諸如二氧雜環(huán)己烷、二氯甲烷或四氫呋喃，在-20℃至溶劑沸點的溫度下進行該反應。
或者，4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(II)與式(IV)的雜芳基溴(其中R2如上文中所定義)之間的縮合作用產(chǎn)生式(Ia)的化合物，其中R1、R2、R3及R4如上文中所定義。該反應在銅鹽例如碘化亞銅和無機堿例如磷酸鉀、碳酸鉀或碳酸鈉存在的情況下進行，亦可在有機堿存在的情況下(較佳為二胺堿，例如N，N′-二甲基亞乙基二胺)，在惰性溶劑中例如甲苯、二氧雜環(huán)己烷或二甲基甲酰胺，在-20℃至溶劑沸點的溫度下進行。亦可簡單執(zhí)行(performedneat)。
視情況可以用合適的堿將化合物(Ia)水解以產(chǎn)生酸性中間體。接著，在非質子溶劑中，在堿存在的情況下，通過已知的方法(例如D.A.White.Synthetic Communications，1977，7(8)，559-568)，使用式(VI)的烷化劑(其中R4已于先前定義，X為離去基團，例如氯或溴原子)烷化該中間體，以產(chǎn)生式(Ib)的化合物，其中R1、R3及R4已于先前定義。
或者，也可使用已知方法，例如O.Mitsunobu Synthesis，1981，1，1-28，在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在的情況下，通過與式(VII)的醇之間的縮合作用，將這些酸性中間體轉化為(Ib)。
式(V)的噠嗪-3(2H)-酮，尤其是那些式(Va)的噠嗪-3(2H)-酮(其中R3為Ra-CO-基團，其中Ra表示烷羰基，其中的烷基可被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基)和那些式(Vb)的噠嗪-3(2H)-酮(其中R3為氫原子)可通過流程2來制備。
流程2 對式(XII)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮(其中R1及Ra如上文中所定義，Rb為短鏈烷基short chain alkyl rest)進行氫化以產(chǎn)生4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(IIa)(其中R1、Ra及Rb如上文中所定義)。該氫化過程可在催化劑存在的情況下，通過已知的方法來進行，例如V.Dal Piaz等人的Heterocycles，1991，32，1173。
或者，以氫化鈉或氫化鉀水解式(XII)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮，其中R1、Ra及Rb如上文中所定義，隨后以無機酸例如鹽酸或硫酸中和所得的產(chǎn)物，以產(chǎn)生式(VIII)的相應羧酸衍生物，其中R1及Ra如上文中所定義。該反應最好在甲醇、乙醇或四氫呋喃等溶劑或上述任一種溶劑的水混合物中、并且在其沸點溫度進行。
根據(jù)上述方法(O.Mitsunobu.Synthesis，1981，1，1-28)，將式(VIII)的異噁唑衍生物(其中R1及Ra如上文中所定義)與式(VII)的醇(其中R4如上文中所定義)進行縮合以產(chǎn)生式(IX)的化合物，其中R1、Ra及R4如上文中所定義。
對式(IX)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮(R1、Ra及R4如上文中所定義)進行氫化以產(chǎn)生4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(IIb)，其中R1、Ra及R4如上文中所定義。該氫化過程可在催化劑存在的情況下，通過已知方法來進行，例如V.Dal Piaz等人的Heterocycles，1991，32，1173。
以氫化鈉或氫化鉀水解4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(IIb)(其中R1、Ra及R4如上文中所定義)，隨后以無機酸例如鹽酸或硫酸來中和以提供式(Va)的相應羧酸衍生物，其中R1及Ra如上文中所定義。該反應最好在甲醇、乙醇或四氫呋喃等溶劑或上述之一溶劑的水混合物中、在其沸點溫度進行。水解式(IIa)的化合物后可進行同一程序。
在回流中以氫溴酸處理4-氨基噠嗪-3(2H)-酮衍生物(IIa)(其中R1、Ra及Rb如上文中所定義)或羧酸衍生物(Va)(其中R1及Ra如上文中所定義)，以產(chǎn)生化合物(Vb)，其中R1如上文中所定義。
式(XII)的異噁唑[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮可通過流程3來制備。
按照已知的方法，例如G.Renzi等人的Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478，將通式(XVIII)的2，4-二氧代酯衍生物(其中Ra及Rb如上文中所定義)與2-氯-2-(羥亞氨基)乙酸酯衍生物(XIX)(其中Rb如上文中所定義)反應，以產(chǎn)生式(XV)的異噁唑衍生物，其中Ra及Rb如上文中所定義。
流程3 通過已知方法例如G.Renzi等人的Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478，將式(XV)的異噁唑衍生物(其中Ra及Rb如上文中所定義)與肼縮合，以產(chǎn)生式(XVI)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮，其中Ra及Rb如上文中所定義。隨后通過已知方法例如V.Dal Piaz等人的Drug Des.Discovery 1996，14，53，與式(XVII)的烷化劑(其中R1如上文中所定義，X為離去基團，例如氯或溴原子或甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基)反應；或者，通過已知的方法例如O.Mitsunobu等人的J.Am.Chem.Soc.1972，94，679，在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在的情況下，與式(XVII)的醇(其中R1如上文中所定義，X為羥基)縮合；產(chǎn)生式(XII)的異噁唑并[3，4-d]噠嗪-7(6H)-酮，其中R1、Ra及Rb如上文中所定義。
當所定義的基團R1至R4在上文中所述情況下易受化學反應影響或與該過程不相容時，根據(jù)標準實踐例如參看T.W.Greene與P.G.M.Wuts的《Protective Groups in Organic Chemistry》(第三版，John Wiley & Sons(1999))，可使用常規(guī)保護基。脫保護作用可能成為合成式(I)化合物的最后步驟。
式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XVII)、(XVIII)及(XIX)化合物為已知之化合物，或可以通過已知方法類推來制備。
藥理學活性PDE4檢定程序將待測試的化合物再懸浮于1mM儲備濃度的DMSO中。在自10pM至10μM之間的不同濃度下測試這些化合物以計算IC50。在96孔盤中進行稀釋。在某些情況下，在檢定前冷凍含有稀釋化合物的盤。在這種情況下，需要在室溫下解凍這些盤并攪拌15分鐘。
將十微升經(jīng)稀釋的化合物傾入“低結合”檢定盤中。將八十微升含有50mM Tris pH 7.5、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA及15nM[3H]-cAMP的反應混合物添加至各孔中。通過添加十微升含有PDE4的溶液起動該反應。接著，在室溫下于攪拌中培養(yǎng)該盤1小時。培養(yǎng)后，用50微升SPA珠粒中止該反應，允許該反應在使用標準儀器測量放射能之前，室溫下再培養(yǎng)20分鐘。
通過添加90ml H2O至10ml 10×檢定緩沖液(500mM Tris pH 7.5、83mM MgCl2、17mM EGTA)及40微升1μCi/μl[3H]-cAMP中來制備該反應混合物。通過添加500mg至28ml H2O以得到20mg/ml珠粒最終濃度和18mM硫酸鋅來制備SPA珠粒溶液。
結果如表1所示。
從表1中可看出，式(I)化合物是磷酸二酯酶4(PDE 4)有效的抑制劑。本發(fā)明的優(yōu)選噠嗪-3(2H)-酮衍生物具有小于120nM、較佳小于50nM、最佳小于30nM的抑制PDE4的IC50值(根據(jù)上述方法檢定)。這些化合物還可以阻滯某些促炎細胞因子，例如TNFa。
因此，它們可用于治療過敏性、發(fā)炎及免疫疾病，以及那些阻斷促炎細胞因子或PDE4選擇性抑制有效的疾病或病況。這些疾病包括哮喘、慢性障礙性肺病、過敏性鼻炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、骨質疏松癥、成骨不全(bone-formation disorders)、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化、關節(jié)強硬性脊椎炎、格雷氏眼病(Graves ophtalmopathy)、重癥肌無力、尿崩癥(diabetesinsipidus)、移植排斥、胃腸疾病諸如腸易激病、潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病(Crohn disease)、敗血癥性休克、成人呼吸窘迫綜合癥以及皮膚病諸如特應性皮炎、接觸性皮炎、急性皮肌炎及牛皮癬。它們還可用來改善腦血管功能，以及用于治療諸如癡呆、阿茲海默氏癥、抑郁癥等其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病，及用作益智劑(nootropic agent)。
血漿穩(wěn)定性檢定就血漿穩(wěn)定性檢定而言，將乙腈或二甲亞砜(dimethylsufoxide)溶液中的化合物重復添加至預熱到37℃、最終濃度為1μg/ml(添加小于1％的有機溶劑)的1ml血漿中。在添加化合物、混合之后(t＝0h)，立即收集100μl樣品并將其轉移至冰浴試管中，試管中有300μl在乙腈中的0.5％三氟乙酸，以中止反應。在檢定期間，將樣品保持在37℃水浴中。在不同的時間間隔下(即t＝0.5、1、3及24h)，收集樣品且如前所述中止反應。以4000rpm的速率離心這些等分試樣10分鐘，將100μl上清液以100μl Milli-Q水稀釋且將5μl注射于HPLC/MS系統(tǒng)中。監(jiān)控母體化合物及可能的副產(chǎn)物。通過將在給定時間獲得的化合物反應與在時間＝0h時的反應進行比較來計算其穩(wěn)定性。
本發(fā)明化合物具有較短的血漿半衰期，較佳低于5小時，更佳低于3小時、最佳低于1小時。源自本發(fā)明化合物基團-COOR4水解的游離酸衍生物具有抑制PDE4的IC50值，該值比未經(jīng)水解的化合物的IC50值高若干倍。
由于噠嗪-3(2H)-酮衍生物在血漿中半衰期短以及其水解產(chǎn)物PDE4抑制能力的降低，因此可以相對高的劑量對需要的患者進行給藥，而不會引起不良的全身效應。
當與諸如類固醇及免疫抑制劑(諸如環(huán)孢菌素A、雷帕霉素、T細胞受體阻滯劑、β2-腎上腺素激動劑或M3蕈毒堿受體拮抗劑)等其它藥物聯(lián)合給藥時，本發(fā)明化合物亦是有益的。在這種情況下，服用該化合物允許減少其它藥物的劑量，從而預防出現(xiàn)與類固醇及免疫抑制劑相關的不當?shù)母弊饔谩?br>
類似于其它PDE4抑制劑(參看上述文獻)，本發(fā)明化合物亦可用于在預防性和/或治愈性治療之后阻斷由諸如消炎藥(甾體或非甾體抗炎藥)等多種藥劑、壓力、氨、乙醇及濃酸誘發(fā)的腐蝕性及潰瘍效應。
它們可單獨給藥，或與抗酸藥和/或抗分泌藥物聯(lián)合給藥，用于預防性和/或治愈性治療胃腸病狀，如藥物誘發(fā)的潰瘍、消化道潰瘍、與幽門螺旋桿菌(H.Pylori)相關的潰瘍、食道炎及胃食管反流疾病。
它們亦可用于治療細胞或組織損傷的病理情況，例如通過缺氧癥病況或產(chǎn)生過量自由基而產(chǎn)生的。這些有益效果的實例為冠狀動脈閉塞后保護心臟組織，或當將本發(fā)明化合物添加至用于儲存移植器官的保存溶液或流體諸如血液或精液中時，細胞及組織存活期的延長。它們亦有益于組織修復及創(chuàng)口愈合。
因此，本發(fā)明的噠嗪-3(2H)-酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，以及包含這些化合物和/或其鹽的藥物組合物，可用于治療或預防通過抑制磷酸二酯酶4而改善的人體病癥，其包括對需要治療的患者進行有效量的本發(fā)明噠嗪-3(2H)-酮衍生物給藥。
表1結果顯示式(I)化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)有效的抑制劑，因此用于治療或預防已知易通過抑制PDE4而改善的病理病況、疾病或病癥，諸如哮喘、慢性障礙性肺病、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮膚炎、牛皮癬或腸易激病。
本發(fā)明化合物亦可與其它已知有效治療這些疾病的藥物聯(lián)合給藥。舉例而言，與類固醇、免疫抑制劑、T細胞受體阻滯劑、消炎藥、β2-腎上腺素激動劑及/或M3蕈毒堿受體拮抗劑聯(lián)合，在人類或動物體治療中同時、單獨或連續(xù)使用。
因此，本發(fā)明的另一個實施例是式(I)化合物的制藥用途，所述藥物用于治療或預防已知的易通過抑制PDE4而改善的病理病況、疾病或病癥，以及治療患有易通過抑制PDE4而改善的病理病況或疾病的病人的方法，其包括對病人進行有效量的式(I)化合物給藥。
本發(fā)明亦提供一種藥物組合物，其含有作為活性成份的至少一種式(I)噠嗪-3(2H)-酮衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑，例如載劑或稀釋劑。視配方性質及是否在應用前進行進一步稀釋，該活性成份可包含0.001重量％至99重量％(較佳0.01重量％至90重量％)的該組合物。這些組合物最好制成適于經(jīng)口、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或注射給藥的形式。
藥學上可接受的賦形劑與活性化合物或其鹽混合，以形成本發(fā)明之組合物；它們本身是熟知的，實際所用的賦形劑視組合物給藥方式而定。
經(jīng)口服的組合物可采用片劑、緩釋片劑、舌下片劑、膠囊、吸入氣霧劑、吸入溶液、干粉吸入劑、或液體制劑形式例如混合物、酏劑、糖漿或懸浮液，所有均含有本發(fā)明的化合物；這些制劑可通過本技術領域中熟知的方法制得。
可用于制備組合物的稀釋劑包括那些與活性成份相容的液體及固體稀釋劑，以及必要時的染色劑或芳香劑。片劑或膠囊可適宜地含有2至500mg的活性成份或與其對應量的鹽。
適于口服使用的液體組合物可為溶液或懸浮液形式。這些溶液可為活性化合物的可溶鹽或其它衍生物的水溶液以形成糖漿，例如與蔗糖混合。這些懸浮液可包含本發(fā)明的不溶活性化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，它們與水以及懸浮劑或芳香劑締合。
用于非腸道注射的組合物可由可溶鹽來制備，凍干或不凍干均可，可溶解于無熱原液態(tài)媒介或其它適當?shù)姆悄c道注射流體中。
用于局部給藥的組合物可采取膏劑、乳膏或洗劑的形式，所有均含有本發(fā)明的化合物；這些制劑可通過本領域中熟知的方法制得。
有效劑量一般為每天10-600mg范圍內的活性成份。每天給藥一次或多次，較佳的是1至4次。
下列實例(包括制備實例1至50)說明本發(fā)明化合物及所使用的中間體的合成，但是它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
在Varian Gemini 300光譜儀上記錄1H核磁共振光譜。
在Micromass ZMD質譜儀上使用ESI離子化法記錄低分辨率質譜(m/z)。
使用Perkin Elmer DSC-7裝置記錄熔點。
使用以Symmetry C18(2.1×10mm，3.5mM)管柱裝備的Waters 2690系統(tǒng)來獲得色譜分離。流動相為甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)及乙腈(500ml)(B)以及甲酸(0.46ml)、氨(0.115ml)及水(1000ml)(A)起初20分鐘內為0％至95％的B，且接著在4分鐘內為95％的B。兩次注射之間的重新平衡時間為5分鐘。流動速率為0.4ml/分鐘。注射量為5微升。在210nM下收集二極管陣列(array)色譜譜。
具體實施方式制備實例制備實例1
4-[乙氧基(氧代)乙?；鵠-5-甲基異噁唑-3-羧酸乙酯將2，4-二氧代正戊酸乙酯(25.0g，0.158mol)逐滴添加至160ml無水乙醇中的乙氧基鈉(12.92g，0.19mol)冰冷卻溶液中，將該混合物于0℃下攪拌30分鐘。逐滴添加溶于50ml無水乙醇的氯(肟基)乙酸乙酯(28.79g，0.190mol)溶液。接著，于0℃下攪拌30分鐘且于室溫下攪拌19小時。最后，除去溶劑并將由此獲得的粗產(chǎn)物在乙酸乙酯與水之間分溶。干燥有機相并除去溶劑，獲得橙色油狀的目的產(chǎn)物(100％)。
d(CDCl3)1.40(m，6H)，2.70(s，3H)，4.40(m，4H)。
制備實例23-甲基-7-氧代-6，7-二氫異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-羧酸乙酯將肼一水合物(8.7ml，180mmol)逐滴添加至溶于無水乙醇(75ml)中的制備實例1標題化合物(38.3 g，150mmol)溶液中，且將所得混合物攪拌隔夜。冰浴冷卻、形成沉淀物，通過過濾來收集且以二乙醚洗滌沉淀物，獲得黃色固狀標題化合物(19.2 g，57％產(chǎn)率)。
d(CDCl3)1.41(t，3H)，3.01(s，3H)，4.50(q，2H)，6.30(s，1H)。
制備實例36-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-羧酸乙酯將乙基溴(19.6ml，264mmol)添加至制備實例2標題化合物(10.0g，44mmol)及無水碳酸鉀(30g，220mmol)在無水二甲基甲酰胺(50ml)中的懸浮液中，并將所得混合物于室溫下攪拌隔夜。濃縮該混合物并將由此獲得的殘余物懸浮于二氯甲烷中，用水和鹽水洗滌，干燥并濃縮，以獲得黃色固狀的標題化合物(9.72g，88％產(chǎn)率)。
d(CDCl3)1.42(m，6H)，3.00(s，3H)，4.25(q，2H)，4.48(q，2H)。
制備實例44-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯于室溫及30psi下在氫中將制備實例3標題化合物(1.0g，4mmol)與10％披鈀木炭(200mg)在乙醇(100ml)中的混合物震蕩6小時。過濾掉催化劑，減壓除去溶劑，以獲得標題化合物(950mg，98％產(chǎn)率)。
d(CDCl3)1.38(m，6H)，2.30(s，3H)，4.22(q，2H)，4.42(q，2H)，7.50(bs，2H)。
制備實例55-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸將制備實例4標題化合物(0.25g，0.99mmol)與48％氫溴酸(2ml)的混合物于130℃下加熱3小時。在室溫下，極緩慢地以8N NaOH、最后以固體碳酸鉀中和該反應混合物。減壓除去溶劑，立刻以沸騰乙醇處理殘余物且過濾。蒸發(fā)有機相，獲得0.17g最終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝94％。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.2Hz，3H)4.1(q，J＝7.1Hz，2H)6.7(s，2H)6.8(s，1H)13.1(s，1H)。
制備實例65-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯將制備實例5標題化合物(1.00g，5.46mmol)、苯甲基溴(1.94ml，16.4mmol)及碳酸鉀(0.76g，5.46mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物于80℃下加熱24小時。減壓除去溶劑，立刻將殘余物懸浮于水中并以氯仿萃取兩次。將有機相用水及鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾、蒸發(fā)。通過快速色譜柱(3∶1己烷/乙酸乙酯至1∶1作為洗脫液)純化，獲得0.85g所需的最終化合物。產(chǎn)率＝57％。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)4.3(q，J＝7.2Hz，2H)5.0(s，2H)5.4(s，2H)6.9(s，1H)7.4(m，5H)。
制備實例75-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯將制備實例5標題化合物(1.00g，5.46mmol)、乙基溴(1.51ml，16.4mmol)及碳酸鉀(0.76g，5.46mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加熱24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑且將殘余物懸浮于水中并以氯仿萃取兩次。將有機相用水及鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜柱純化殘余物后，以2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，分離出0.86g所需最終化合物。產(chǎn)率＝74％。
d(CDCl3)1.4(m，6H)4.3(q，J＝7.4Hz，2H)4.4(q，J＝7.0Hz，2H)5.1(s，2H)6.9(s，1H)。
制備實例85-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯將制備實例5的最終產(chǎn)物(1.00g，5.46mmol)、異丙醇(0.42ml，5.46mmol)、DEAD(0.86ml，5.46mmol)及三苯膦(1.43g，5.46mmol)懸浮于四氫呋喃(60ml)中且于室溫下于惰性氣氛下攪拌隔夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑且通過快速色譜柱純化殘余物后，以2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。以定量產(chǎn)率獲得所需最終化合物。
d(CDCl3)1.4(m，9H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.0(s，2H)5.2(m，1H)6.9(s，1H)。
制備實例95-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯如制備實例7所述，但使用2-氯甲基吡啶氫氯化物替代乙基溴而獲得(29％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)4.3(q，J＝7.2 Hz，2H)5.1(s，2H)5.5(s，2H)7.0(s，1H)7.3(m，1H)7.4(d，J＝8.1Hz，1H)7.7(t，J＝7.4Hz，1H)8.6(d，J＝3.0Hz，1H)。
制備實例105-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸噻吩-3-基-甲酯如制備實例8所述，但使用3-羥甲基噻吩替代異丙醇而獲得(90％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)4.3(q，J＝7.4Hz，2H)5.0(s，2H)5.4(s，2H)6.9(s，1H)7.2(s，1H)7.3(s，1H)7.4(s，1H)。
制備實例115-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯如制備實例7所述，但使用3-甲氧基苯甲基氯替代乙基溴而獲得(32％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.8(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.4(s，2H)6.9(d，J＝5.8Hz，1H)6.9(s，1H)7.0(m，2H)7.3(t，J＝7.8Hz，1H)。
制備實例125-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯如制備實例7所述，但使用3-氯苯甲基溴替代乙基溴而獲得(12％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.1(s，2H)5.3(s，2H)6.9(s，1H)7.3(s，3H)7.4(s，1H)。
制備實例135-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯如制備實例7所述，但使用2-溴乙基苯替代乙基溴而獲得(45％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.7(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)6.1(q，J＝6.4Hz，1H)6.9(s，1H)7.4(m，5H)。
制備實例145-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯如制備實例8所述，但使用1-吡啶-4-基-乙醇替代異丙醇而獲得(78％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)1.7(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.1(s，2H)6.1(q，J＝6.6Hz，1H)6.9(s，1H)7.3(d，J＝6.0Hz，2H)8.6(d，J＝5.8 Hz，2H)。
制備實例155-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，2-二氫化茚(indan)-1-基-酯如制備實例8所述，但使用1，2-二氫化茚-1-醇(ol)替代異丙醇而獲得(50％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.3(m，1H)2.6(m，1H)2.9(m，1H)3.2(m，1H)4.3(q，2H)5.0(s，2H)6.4(dd，J＝7.0，3.7Hz，1H)6.9(s，1H)7.2(m，1H)7.3(m，2H)7.5(d，J＝7.4Hz，1H)。
制備實例164-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸將制備實例4標題化合物(3.46g，13.66mmol)與1N氫氧化鈉(60ml)在120ml乙醇中的混合物于室溫下攪拌30分鐘。在減壓下移除該溶劑且以1N氫氯化物(60ml)酸化該粗產(chǎn)物。以乙酸乙酯萃取該溶液，將有機相經(jīng)由硫酸鈉酸酐干燥并濃縮，以獲得白色固狀標題化合物(2.45g，80％產(chǎn)率)。
d(CDCl3)1.4(t，3H)，2.4(bs，3H)，4.2(q，2H)。
制備實例174-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯將2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(366mg，3.55mmol)添加至制備實例16標題化合物(400mg，1.78mmol)與無水碳酸鉀(245mg，1.78mmol)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液中，將所得混合物于50℃下攪拌8小時。將殘余物懸浮于水中，添加乙酸乙酯。將有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)由Na2SO4酸酐干燥并蒸發(fā)。通過管柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)純化所獲得的殘余物，獲得標題化合物(310mg，56％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z 311(M+1)+。
d(CDCl3)1.4(t，3H)2.4(s，3H)3.0(m，6H)4.2(q，2H)5.0(s，2H)7.3(m，2H)。
制備實例184-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙酯將2-溴丙酸甲酯(667mg，3.99mmol)添加至制備實例16的標題化合物(300mg，1.33mmol)與無水碳酸鉀(184mg，1.33mmol)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液中，將所得混合物于室溫下攪拌4小時。將殘余物懸浮于水中，添加乙酸乙酯。將有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)由Na2SO4酸酐干燥并蒸發(fā)，以獲得標題化合物(270mg，65％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z 312(M+1)+。
d(CDCl3)1.2(t，3H)1.6(d，3H)2.4(s，3H)3.8(s，3H)4.2(q，2H)5.3(m，1H)7.4(br.s，2H)。
制備實例19
4-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯按照制備實例18中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及苯甲基溴獲得(43％)。
LRMSm/Z 316(M+1)+。
d(CDCl3)1.4(t，3H)2.2(s，3H)4.2(q，2H)5.4(s，2H)7.5(m，7H)。
制備實例204-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲酯按照制備實例18中所描述的實驗程序，由制備實例16的標題化合物及碘甲烷獲得(50％)。
LRMSm/Z 240(M+1)+。
d(CDCl3)1.4(t，3H)2.3(s，3H)4.0(s，3H)4.2(q，2H)7.5(br.s，2H)。
制備實例214-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丙基甲酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及(溴甲基)環(huán)丙烷獲得(68％)。
d(CDCl3)0.4(m，2H)0.6(m，2H)，1.2(m，1H)1.4(t，3H)2.4(s，3H)4.2(m，4H)7.5(br.s，2H)。
制備實例224-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基丁酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及1-溴-3-甲基丁烷獲得(61.5％)。
d(CDCl3)0.9(m，6H)1.4(t，3H)、1.7(m，3H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)4.4(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制備實例234-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基乙酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備16的標題化合物及1-溴-2-甲氧乙烷獲得(48％)。
d(CDCl3)0.9(m，6H)1.4(t，3H)、1.7(m，3H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)4.4(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制備實例244-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯乙酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及(2-溴乙基)苯獲得(65.5％)。
d(CDCl3)1.4(t，3H)、2.1(s，3H)3.1(t，2H)4.2(q，2H)4.6(t，2H)7.3(m，5H)7.5(br.s，2H)。
制備實例254-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及(2-溴丙基)苯獲得(52％)。
d(CDCl3)1.4(t，3H)、2.05(s，3H)2.9(dd，1H)3.1(dd，1H)4.2(q，2H)5.4(m，1H)7.2(m，5H)7.5(br.s，2H)。
制備實例264-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及(1-溴乙基)苯獲得(97.7％)。
d(CDCl3)1.4(t，3H)、1.7(d，3H)2.1(s，3H)4.2(q，2H)6.1(q，1H)7.4(m，7H)。
制備實例274-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丁酯在氮氛中將DEAD(0.21ml，1.33mmol)添加至PPh3(349mg，1.33mmol)、環(huán)丁醇(0.104ml，1.33mmol)及制備實例16化合物(300mg，1.33mmol)在10ml無水THF中的溶液中，將所得混合物于室溫下攪拌隔夜。蒸發(fā)該溶劑，通過管柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯9∶1)純化殘余物，獲得標題化合物(248mg，67％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z 280(M+1)+。
保留時間7.4分鐘制備實例284-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己酯按照制備實例27中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及環(huán)己醇獲得(36％)。
LRMSm/Z 308(M+1)+。
d(CDCl3)1.2-2.0(m，13H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.0(m，1H)7.5(br.s，2H)。
制備實例294-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸仲丁酯按照制備實例27中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及仲丁醇獲得(91％)。
LRMSm/Z 282(M+1)+。
d(CDCl3)1.0(t，3H)1.4(m，6H)1.7(m，2H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.1(m，1H)7.5(br.s，2H)。
制備實例306-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-羧酸將溶于8ml水中的氫氧化鋰(0.57g，23.88mmol)溶液逐滴添加至制備實例3標題化合物(1.5g，5.97mmol)在45ml 2∶1甲烷/THF混合物中的經(jīng)攪拌的溶液中。將最終混合物于室溫下攪拌1小時，接著以一些水稀釋并以HCI 2N酸化。將其用乙酸乙酯萃取，干燥并移除溶劑，獲得標題產(chǎn)物(89％)。
d(DMSO-d3)1.30(t，3H)、2.90(s，3H)、4.15(q，2H)。
制備實例316-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-羧酸異丙酯在氮氣中將DEAD(0.211ml，1.34mmol)添加至PPh3(353 mg，1.34mmol)、丙-2-醇(0.103ml，1.34mmol)及制備實例30化合物(300mg，1.34mmol)在7ml無水THF中的溶液中，將所得混合物于室溫下攪拌隔夜。蒸發(fā)溶劑，通過管柱色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶4)純化該殘余物，獲得標題化合物(220mg，62％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z 266(M+1)+。
d(CDCl3)1.4(m，9H)3.0(s，3H)4.3(q，2H)5.3(q，1H)。
制備實例324-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯于室溫、2巴(bar)、氫氣中，將制備實例31標題化合物(214mg，0.8mmol)與20％披鈀木炭(43mg)在乙醇(10ml)中的混合物震蕩5小時。濾出催化劑，在減壓下移除溶劑，獲得標題化合物(214mg，99％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z 268(M+1)+。
d(DMSO-D6)1.1(m，9H)2.2(s，3H)3.9(q，2H)4.9(m，1H)7.4(m，2H)。
制備實例336-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氫異噁唑并[3，4-d]噠嗪-4-羧酸叔丁酯將制備實例30的標題化合物(300mg，1.34mmol)溶解于30ml無水甲苯中，加熱至回流。接著，將N，N-二甲基甲酰胺二叔丁縮醛(1.29ml，5.38mmol)在20分鐘內逐滴添加至回流混合物中。將該溶液進一步回流40分鐘，冷卻，用水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。以硫酸鈉酸酐干燥有機層，蒸發(fā)溶劑，獲得橙色固體(204mg，54％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z 280(M+1)+。
d(CDCl3)1.4(t，3H)1.3(m，9H)3.0(s，3H)4.3(q，2H)。
制備實例344-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸叔丁酯按照制備實例32中所描述的實驗程序，由制備實例33標題化合物獲得(65％)。
LRMSm/Z 282(M+1)+。
d(CDCl3)1.4(t，3H)1.6(m，9H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)7.4(br.s，2H)。
制備實例355-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲氧羰基甲酯將5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(0.6g，3.3mmol，參看制備實例5)、溴乙酸苯甲酯(1.6ml，4.8mmol)及碳酸鉀(0.5g，3.3mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(30ml)中，于50℃下加熱隔夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物通過硅膠管柱，以己烷/乙酸乙酯3∶2洗脫，獲得1.0g所需最終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝92％d(CDCl3)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)4.9(s，2H)5.1(s，2H)5.2(s，2H)7.0(m，1H)7.4(s，5H)。
制備實例361-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯在氮氣中于密封管中將制備實例7標題化合物(1.9g，9.1mmol)、4-溴異喹啉(2.3g，10.9mmol)、碘化銅(I)(173mg，0.9mmol)、碳酸鉀(2.6g，19.0mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(1，1′-dimethylethilenediamine 194μl，1.8mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物于120℃下加熱48小時。室溫下立刻過濾無機鹽，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜柱純化殘余物，以2∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得823 mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝27％d(CDCl3)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)4.4(q，J＝7.3Hz，2H)6.9(s，1H)7.8(m，3H)7.9(d，1H)8.1(d，1H)8.6(bs，1H)9.2(bs，1H)。
制備實例371-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸將制備實例36標題化合物(823mg，2.4mmol)懸浮于乙醇(70ml)中，添加NaOH 2N(3.7ml，7.3mmol)。將此混合物于室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，再溶解于水中。以HCl 2 N中和該溶液。沉淀固體，將其過濾、以水洗滌且在減壓下于50℃下干燥。獲得637 mg所需最終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝84％d(CDCl3)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)6.3(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，1H)8.5(s，1H)9.2(s，1H)9.3(s，1H)。
制備實例385-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯將制備實例5標題化合物(0.5g，2.73mmol)、4-溴苯甲基溴(819mg，3.27mmol)及碳酸鉀(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加熱24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，立刻通過快速色譜柱(2∶3己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)純化殘余物，獲得0.82g所需最終化合物。產(chǎn)率＝86％d(CDCl3)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.3(s，2H)6.9(s，1H)7.3(d，J＝8.5Hz，2H)7.5(d，J＝8.5Hz，2H)。
制備實例395-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯將制備實例5標題化合物(0.5g，2.73mmol)、2-氯苯甲基溴(425μl，3.27mmol)及碳酸鉀(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加熱24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，立刻通過快速色譜柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)純化殘余物，獲得0.60g所需最終化合物。產(chǎn)率＝71％d(CDCl3)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.5(s，2H)6.9(s，1H)7.4(m，4H)。
制備實例405-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯將制備實例5標題化合物(0.5g，2.73mmol)、2-甲基苯甲基氯(361μl，2.73mmol)及碳酸鉀(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加熱24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，立刻通過快速色譜柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)純化殘余物，獲得0.12g所需最終化合物。產(chǎn)率＝16％d(CDCl3)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.4(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.3(s，2H)6.9(s，1H)7.2(m，4H)。
制備實例415-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯將制備實例5標題化合物(0.5g，2.73mmol)、3-三氟甲基苯甲基溴(417μl，2.73mmol)及碳酸鉀(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加熱24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，立刻通過快速色譜柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)純化殘余物，獲得0.74g所需最終化合物。產(chǎn)率＝79％d(CDCl3)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3 Hz，2H)5.1(s，2H)5.4(s，2H)6.9(s，1H)7.5(d，J＝7.4Hz，1H)7.6(m，2H)7.7(s，1H)。
制備實例425-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯將制備實例5標題化合物(0.3g，1.64mmol)、3-氰基苯甲基溴(385mg，1.96mmol)及碳酸鉀(226mg，1.64mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于50℃下加熱24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，立刻通過快速色譜柱(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)純化殘余物，獲得391mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝80％LRMSm/Z 299(M+1)+。
制備實例435-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯將制備實例5標題化合物(0.3g，1.64mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(666μl，4.91mmol)及碳酸鉀(226mg，1.64mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于50℃下加熱24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，立刻通過快速色譜柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)純化殘余物，獲得1 80 mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝36％d(CDCl3)1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.8(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.3(s，2H)6.9(m，3H)7.4(d，J＝8.5Hz，2H)。
制備實例441-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊?；趸柞⒅苽鋵嵗?7的標題化合物(200mg，0.64mmol)、2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酸氯甲酯(540mg，1.93mmol)及碳酸鉀(89mg，0.64mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(5ml)中，于50℃下加熱隔夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物通過硅膠柱，以己烷/乙酸乙酯1∶1洗脫，獲得319mg所需最終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝87％
d(DMSO-d6)0.8(dd，J＝15.3，6.7Hz，6H)1.2(s，2H)1.3(s，9H)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(m，2H)3.9(m，1H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.8(d，J＝5.9Hz，1H)5.9(d，J＝6.3Hz，1H)6.2(s，1H)7.3(d，J＝7.4Hz，1H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
制備實例454-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，3，3-三甲基丁酯按照制備實例27中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物與4，4-二甲基-2-戊醇而獲得(50％)。
LRMSm/Z 324(M+1)+。
d(CDCl3)1.0(s，9H)1.4(m，6H)1.5(m，1H)1.8(m，1H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.3(m，1H)7.4(br.s，2H)。
制備實例464-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及3-氯苯甲基溴而獲得(47％)。
LRMSm/Z 350(M+1)+d(CDCl3)1.4(t，3H)2.2(s，3H)4.2(q，2H)5.4(s，2H)7.3(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制備實例474-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯按照制備實例17中所描述的實驗程序，由制備實例16標題化合物及3-甲氧基苯甲基氯而獲得(37％)。
d(CDCl3)1.4(t，3H)2.2(s，3H)3.8(s，3H)4.2(q，2H)5.4(s，2H)6.9(m，1H)7.0(m，2H)7.3(m，1H)7.5(br.s，2H)。
制備實例484-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸辛酯如制備實例18中所述，但使用1-溴辛烷替代乙基溴而獲得(94％)。
d(CDCl3)0.9(m，3H)1.2(m，10H)1.4(t，3H)1.8(m，2H)2.3(s，3H)4.2(q，2H)4.4(t，2H)7.5(br.s，2H)。
制備實例494-乙?；?5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(4E)-1，5-二甲基庚-4-烯-1-基-酯如制備實例27中所述，但使用6-甲基庚-5-烯-2-醇替代異丙醇而獲得(75％)。
d(CDCl3)0.4(m，6H)0.6(m，4H)0.7(m，3H)0.8(m，1H)2.1(m，2H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.2(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制備實例504-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸烯丙酯如制備實例18中所述，但使用3-溴丙-1-烯替代乙基溴而獲得(42％)。
d(CDCl3)1.4(t，3H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)4.8(d，2H)5.38(d，d，1H)5.42(d，d，1H)6.0(m，1H)7.5(br.s，2H)。
實施例在下表中，所用的一些縮寫具有以下列含義。
縮寫含義Et 乙基iPr 異丙基Bn 苯甲基Ac 乙?；鵐e 甲基cHex環(huán)己基t-Bu叔丁基表2
實施例11-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯在氮氣中，于密封管中將制備實例6標題化合物(0.30g，1.10mmol)、3-溴-4-甲基吡啶(0.15ml，1.32mmol)、碘化銅(I)(21mg，0.11 mmol)、碳酸鉀(0.32 g，2.31mmol)及1，1′-二甲基乙二胺ethilenediamine(0.023ml，0.22mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于120℃下加熱48小時?；販刂潦覝睾罅⒖踢^濾無機鹽，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜柱純化殘余物，以2∶1至1∶1的己烷/乙酸乙酯來洗脫，獲得80mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝20％d(CDCl3)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)2.3(s，3H)4.4(q，J＝7.3Hz，2H)5.4(s，2H)6.8(s，1H)7.2(d，J＝5.0Hz，1H)7.4(m，6H)8.4(d，J＝4.6Hz，1H)8.6(s，1H)。
熔點(m.p.)137.4-138.1℃實施例21-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯在氮中于密封管中將制備實例7標題化合物(0.21g，0.99mmol)、3-溴吡啶(0.12ml，1.19mmol)、碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、碳酸鉀(0.29g，2.09mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(0.021ml，0.20mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于120℃下加熱48小時。到室溫后立刻過濾無機鹽，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜柱純化殘余物，以2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯來洗脫，獲得97mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝34％d(CDCl3)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(q，J＝7.3Hz，2H)4.4(q，J＝7.0 Hz，2H)7.3(s，1H)7.4(dd，J＝7.9，4.6 Hz，1H)7.6(m，2H)8.5(d，J＝6.2Hz，1H)8.6(d，J＝2.5Hz，1H)。
熔點166.1-166.9℃實施例31-乙基-5(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯按照實施例1的程序，由制備實例7標題化合物及相應溴化物獲得固體(37％)。
d(CDCl3)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)2.3(s，3H)4.4(m，4H)6.9(s，1H)7.3(m，2H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.6(s，1H)。
熔點186.6-187.3℃實施例41-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯按照實施例2的程序，由制備實例8標題化合物及相應溴化物獲得固體(23％)。
d(CDCl3)1.4(d，J＝6.2Hz，6H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(q，J＝7.5Hz，2H)5.2(m，1H)7.3(s，1H)7.4(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)7.6(m，2H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.6(d，J＝2.5Hz，1H)。
熔點131.8-133.1℃實施例51-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯按照實施例1的程序，由制備實例8標題化合物及相應溴化物獲得固體(21％)。
d(DMSO-d6)1.2(d，J＝6.2Hz，6H)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.0(m，1H)6.3(s，1H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.8(s，1H)。
熔點179.9-181.3℃實施例61-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯按照實施例2的程序，由制備實例9的標題化合物及相應溴化物獲得固體(16％)。
d(CDCl3)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(t，J＝7.5Hz，2H)5.5(s，2H)7.2(m，1H)7.4(m，2H)7.4(d，J＝7.9Hz，1H)7.6(m，2H)7.7(m，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.6(m，2H)。
熔點146.3-147.5℃實施例71-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯在氮中于密封試中將制備實例8的標題化合物(0.40g，1.78mmol)、4-溴異喹啉(0.44g，2.13mmol)、碘化銅(I)(34mg，0.18mmol)、碳酸鉀(0.52g，3.73mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(0.038ml，0.36mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于120℃下加熱48小時。室溫下立刻過濾無機鹽，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜柱純化殘余物，用2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得99mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝28％d(DMSO-d6)1.2(d，J＝6.2Hz，6H)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.0(m，1H)6.3(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝8.3Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
熔點191.6-193.0℃實施例81-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯按照實施例7的程序，由制備實例7的標題化合物及相應溴化物獲得固體(48％)。
d(CDCl3)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(q，J＝7.0Hz，2H)4.4(q，J＝7.0Hz，2H)6.9(s，1H)7.7(m，2H) 7.8(m，1H)7.9(d，J＝8.3Hz，1H)8.1(d，J＝7.9Hz，1H)8.7(s，1H)9.2(s，1H)。
熔點193.7-194.2℃實施例91-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸噻吩-3-基-甲酯按照實施例7的程序，由制備實例10的標題化合物及相應溴化物獲得固體(16％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.0(d，J＝5.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
熔點154.3-154.9℃實施例101-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸噻吩-3-基-甲酯按照實施例1的程序，由制備實例1 0的標題化合物及相應溴化物獲得固體(9％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.1(d，J＝5.0Hz，1H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)7.5(m，2H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.9(s，1H)。
熔點141.7-142.9℃實施例111-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例11的標題化合物及相應溴化物獲得固體(26％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)3.7(s，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)6.9(m，3H)7.2(dd，J＝8.9，7.7Hz，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
熔點153.2-154.3℃實施例12
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯按照實施例1的程序，由制備實例11的標題化合物及相應溴化物獲得固體(25％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.2(s，3H)3.7(s，3H) 4.2(q，J＝7.3Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)6.9(m，3H)7.3(t，J＝8.1Hz，1H)7.4(d，J＝4.6Hz，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H) 8.4(s，1H)8.9(s，1H)。
熔點118.5-119.4℃實施例131-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例12的標題化合物及相應溴化物獲得固體(18％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.2(m，1H)7.4(m，3H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，2H)。
熔點147.6-148.4℃實施例141-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯按照實施例7的程序，由制備實例13的標題化合物及相應溴化物獲得固體(37％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.9(q，J＝6.6Hz，1H)6.3(s，1H)7.3(m，5H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
熔點166.7-167.6℃實施例151-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯按照實施例1的程序，由制備實例13的標題化合物及相應溴化物獲得固體(37％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0 Hz，3H)1.5(d，J＝6.6 Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.2 Hz，2H)6.0(q，J＝6.4Hz，1H)6.3(s，1H)7.3(m，6H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.9(s，1H)。
熔點170.3-171.3℃實施例161-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯按照實施例7的程序，由制備實例14的標題化合物及相應溴化物獲得固體(32％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.9(q，J＝6.6Hz，1H)6.3(s，1H)7.2(m，2H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(m，3H)9.3(m，2H)。
熔點1 86.9-187.7℃實施例171-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基甲酯按照實施例1的程序，由制備實例14的標題化合物及相應溴化物獲得固體(26％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(d，J＝6.6Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.9(q，J＝6.6Hz，1H)6.3(s，1H)7.4(m，2H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.6(m，2H)8.9(s，1H)。
熔點167.6-168.8℃實施例181-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-甲酯按照實施例2的程序，由制備實例14的標題化合物及相應溴化物獲得固體(27％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(d，J＝6.7Hz，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)6.0(q，J＝6.7Hz，1H)7.1(s，1H) 7.4(m，2H)7.5(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)7.8(m，1H)8.4(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)8.6(m，2H)8.6(d，J＝2.7Hz，1H)9.2(s，1H)。
熔點98.8-99.9℃實施例191-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，2-二氫化茚(indan)-1-基-酯按照實施例1的程序，由制備實例1 5的標題化合物及相應溴化物獲得固體(7％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.0(m，1H)2.9(m，2H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)6.2(m，1H)6.3(s，1H)7.2(m，4H)7.8(m，3H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
熔點174.9-176.2℃實施例201-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，2-二氫化茚(indan)-1-基-酯按照實施例7的程序，由制備實例15的標題化合物及相應溴化物獲得固體(18％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)2.9(m，1H)3.0(m，1H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)6.3(dd，J＝7.0，4.1Hz，1H)6.3(s，1H)7.2(m，1H)7.3(m，4H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.8(s，1H)。
熔點180.2-182.1℃實施例214-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(喹啉-5-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯在空氣曝露下將制備實例4的標題化合物(500 mg，1.97 mmol)、5-喹啉硼酸(5-quinolinboronic acid 560mg，4.0mmol)、無水乙酸亞銅(683mg，3.95mmol)、三乙胺(0.40g，3.95mmol)及活性分子篩(1.46g，4)在無水二氯甲烷(25ml)中的混合物于室溫下攪拌48小時。過濾該反應物，在減壓下移除溶劑。通過管柱色譜法純化所得殘余物(53％產(chǎn)率)。
LRMSm/Z 381(M+1)+
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(s，3H)4.2(m，4H)7.3(d，J＝7.3Hz，1H)7.6(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)7.6(dd，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，1H)8.4(d，1H)8.9(d，1H)9.3(s，1H)。
實施例224-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯按照實施例2的程序，由制備實例4的標題化合物及相應3-溴吡啶獲得固體(12.5％)。
LRMSm/Z 331(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.2(t，J＝7.2Hz，3H)1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.9(s，3H)4.2(m，4H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(m，1H)8.3(d，J＝2.3Hz，1H)9.1(s，1H)。
實施例234-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯按照實施例7的程序，由制備實例4的標題化合物及相應4-溴異喹啉獲得固體(11％)。
LRMSm/Z 381(M+1)+d(DMSO-d6)1.2(t，J＝7.2Hz，3H)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)1.6(s，3H)4.2(m，4H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，1H)8.2(d，1H)8.3(s，1H)9.2(m，1H)。
實施例244-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯按照實施例1的程序，由制備實例4的標題化合物及相應3-溴-4-甲基-吡啶獲得固體(6％)。通過調試好的HPLC/MS來純化該產(chǎn)物。
LRMSm/Z 345(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.2(t，J＝7.2Hz，3H)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.7(s，3H)2.2(s，3H)4.2(m，5H)7.3(d，J＝4.7Hz，1H)8.2(s，1H)8.3(d，J＝4.7Hz，1H)。
實施例254-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯按照實施例21的程序，由制備實例32的標題化合物及相應硼酸(boronicacid)獲得固體(14.5％)。
LRMSm/Z 345(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.2(m，6H)1.25(t，3H)1.9(s，3H)4.2(q，2H)5.0(m，1H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(br.s，2H)9.2(s，1H)。
實施例264-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯按照實施例21的程序，由制備實例19的標題化合物及相應硼酸獲得固體(20％)。
LRMSm/Z 393(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.9(s，3H)4.1(q，J＝7.0Hz，2H)5.2(m，2H)7.3(m，7H)8.3(d，J＝3.1Hz，1H)8.3(d，J＝2.3Hz，1H)9.1(m，1H)。
實施例274-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯按照實施例21的程序，由制備實例32的標題化合物及相應硼酸獲得固體(5％)。
LRMSm/Z 395(M+1)+保留時間13分鐘實施例284-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基丁酯按照實施例21的程序，由制備實例22的標題化合物及相應硼酸獲得固體(23.5％)。
LRMSm/Z 373(M+1)+d(DMSO-d6)0.9(s，3H)0.9(s，3H)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(q，J＝7.0Hz，2H)1.7(m，1H)1.9(s，3H)4.1 5(q，2H) 4.2(t，2H)7.3(m，1H)7.4(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(br.s，1H)9.1(s，1H)。
實施例29
4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基乙酯按照實施例21的程序，由制備實例23的標題化合物及相應硼酸獲得固體(20％)。
LRMSm/Z 361(M+1)+d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)1.9(s，3H)3.3(s，3H) 3.5(m，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)4.3(m，2H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(d，J＝4.1Hz，1H)8.3(d，J＝2.1Hz，1H)9.1(s，1H)。
實施例304-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丙基甲酯按照實施例21的程序，由制備實例21的標題化合物及相應硼酸獲得固體(24％)。
LRMSm/Z 357(M+1)+。
d(DMSO-d6)0.3(m，2H)0.5(m，2H)1.1(m，1H)1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.9(s，3H)4.0(d，J＝7.5Hz，2H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(m，2H)9.1(s，1H)。
實施例314-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲酯按照實施例21的程序，由制備實例20的標題化合物及相應硼酸獲得固體(16％)。
LRMSm/Z 317(M+1)+d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.9(s，3H)3.7(s，3H)4.1(q，J＝7.2Hz，2H)7.3(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)7.4(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)8.3(m，2H)9.1(br.s，1H)。
實施例324-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯乙酯按照實施例21的程序，由制備實例24的標題化合物及相應硼酸獲得固體(22％)。
LRMSm/Z 407(M+1)+d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.9(s，3H)2.9(t，J＝6.8Hz，2H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)4.4(t，J＝6.8Hz，2H)7.3 (m，6H)7.4(m，1H)8.3(m，J＝9.5Hz，2H)9.1(s，1H)。
實施例334-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯按照實施例21的程序，由制備實例19的標題化合物及相應硼酸獲得固體(33％)。
LRMSm/Z 443(M+1)+d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.2(m，2H)7.3(m，5H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝8.2Hz，1H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.3(m，1H)9.2(m，2H)。
實施例344-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己酯按照實施例21的程序，由制備實例28的標題化合物及相應硼酸獲得固體(11％)。
LRMSm/Z 435(M+1)+d(DMSO-d6)1.4(m，13H)1.6(s，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)4.7(m，1H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
實施例354-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸叔丁酯按照實施例21的程序，由制備實例34的標題化合物及相應硼酸獲得固體(16％)。
LRMSm/Z 409(M+1)+d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.4(s，9H)1.6(s，3H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
實施例364-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丁酯按照實施例21的程序，由制備實例27的標題化合物及相應硼酸獲得固體(5％)。
LRMSm/Z 407(M+1)+保留時間14分鐘實施例374-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基1-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己酯按照實施例1的程序，由制備實例28的標題化合物及3-溴-4-甲基吡啶獲得固體(18％)。
LRMSm/Z 399(M+1)+d(DMSO-d6)1.2(s，2H)1.3(m，5H)1.4(m，2H)1.7(m，2H)1.7(s，3H)1.8(m，2H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.3 Hz，2H)4.8(q，1H)7.3(d，J＝5.0Hz，1H)8.2(s，1H) 8.3(d，J＝5.0Hz，1H)8.8(s，1H)。
實施例384-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯按照實施例21的程序，由制備實例25的標題化合物及相應硼酸獲得固體(23％)。
LRMSm/Z 471(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.2(d，J＝6.2Hz，3H)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(s，3H)2.9(m，2H)4.2(m，2H)5.1(m，1H)7.2(m，5H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)7.9(d，J＝7.5Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(s，2H)。
實施例394-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯按照實施例21的程序，由制備實例26的標題化合物及相應硼酸獲得固體(17％)。
LRMSm/Z 457(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(m，6H)4.2(m，2H)5.9(q，J＝6.5Hz，1H)7.3(m，5H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝7.5Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
實施例404-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸叔丁酯按照實施例1的程序，由制備實例34的標題化合物及3-溴-4-甲基吡啶獲得固體(21％)。
LRMSm/Z 373(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.4(s，9H)1.7(s，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)7.2(d，J＝5.0Hz，1H)8.2(s，1H)8.3(d，J＝5.0Hz，1H)8.8(s，1H)。
實施例414-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯按照實施例1的程序，由制備實例26的標題化合物及3-溴-4-甲基吡啶獲得固體(9.6％)。
LRMSm/Z 421(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝6.8Hz，3H)1.5(d，J＝6.7Hz，3H)1.7(s，3H)2.2(s，3H)4.2(m，2H)5.9(q，J＝6.8Hz，1H)7.2(d，J＝4.7Hz，1H)7.3(m，5H)8.2(m，1H)8.3(m，J＝3.9Hz，1H)8.8(s，1H)。
實施例424-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸仲丁酯按照實施例21的程序，由制備實例29的標題化合物及相應硼酸獲得固體(2％)。通過調試好的HPLC/MS純化該產(chǎn)物。
LRMSm/Z 409(M+1)+。
保留時間15分鐘。
實施例434-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯按照實施例21的程序，由制備實例17的標題化合物及相應硼酸獲得固體(1.5％)。通過調試好的HPLC/MS純化該產(chǎn)物。
LRMSm/Z 438(M+1)+。
保留時間10分鐘。
實施例444-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙酯按照實施例21的程序，由制備實例18的標題化合物及相應硼酸獲得固體(19％)。
LRMSm/Z 439(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝6.9Hz，3H)1.4(d，J＝7.0Hz，3H)1.6(s，3H)3.6(s，3H)4.2(q，J＝6.9Hz，2H)5.1(q，J＝7.0Hz，1H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，1H)8.2(d，J＝8.2Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
實施例451-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯氮氣氣氛中在密封管中將制備實例35的標題化合物(330 mg，1.0mmol)、4-溴異喹啉(249 mg，1.2mmol)、碘化銅(I)(19mg，0.10mmol)、碳酸鉀(0.29g，2.1mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(21μl，0.20mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于125℃下加熱48小時?；氐绞覝睾罅⒖踢^濾無機鹽，在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜柱純化殘余物，以4∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯來洗脫，獲得95mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝24％d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.3(m，5H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，J＝3.3Hz，2H)。
實施例461-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲基氧基羰基甲酯將制備實例37的標題化合物(80mg，0.26mmol)、溴乙酸苯甲酯(123μl，0.77mmol)及碳酸鉀(36mg，0.26mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(4ml)中，于50℃下加熱隔夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物通過硅膠柱，以己烷/乙酸乙酯1∶1至2∶3來洗脫，獲得34 mg所需最終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝29％d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)4.9(s，2H)5.1(s，2H)6.2(s，1H)7.3(m，5H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
實施例471-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氧代-2-苯乙酯按照實施例46的程序，由制備實例37的標題化合物及相應溴化物獲得固體(71％)。
d(DMSO-d6)1.4(m，3H)4.3(q，J＝7.2Hz，2H)5.6(s，2H)6.3(s，1H)7.5(t，J＝7.8Hz，2H)7.7(m，1H)7.7(m，1H)7.8(m，2H)7.9(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
實施例481-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸二甲基氨基甲?；柞グ凑諏嵤├?6的程序，由制備實例37的標題化合物及相應氯化物獲得固體(30％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)2.8(s，3H)2.9(s，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)4.9(s，2H)6.2(s，1H)7.8(m，1H)7.8(m，J＝4.1Hz，2H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
實施例491-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯氧基乙酯按照實施例46的程序，由制備實例37的標題化合物及相應溴化物獲得固體(49％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.2(m，2H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)4.5(m，2H)6.3(s，1H)6.8(m，J＝7.9Hz，2H)6.9(t，J＝7.5Hz，1H)7.3(m，2H)7.8(m，3H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
實施例501-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-二甲基氨基乙酯將制備實例37最終產(chǎn)物(80mg，0.26mmol)、二甲基氨基乙醇(26μl，0.26mmol)、DEAD(40μl，0.26mmol)及三苯膦(68mg，0.26mmol)懸浮于四氫呋喃(4 ml)中，在惰性氣氛下于室溫下攪拌隔夜。再添加等量的二甲基氨基乙醇、三苯膦及DEAD，將該反應混合物再攪拌24小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，通過快速色譜柱純化殘余物，先用乙酸乙酯洗脫、接著用AcOEt/MeOH 7∶3洗脫。獲得74 mg所需最終化合物。產(chǎn)率＝76％d(DMSO-d6)14(m，3H)2.0(s，6H)2.4(t，J＝5.5Hz，2H)4.2(t，J＝5.7Hz，2H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)6.2(s，1H)7.8(m，1H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H) 9.3(s，1H)。
實施例511-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例38的標題化合物及相應溴化物獲得固體(10％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.2(q，J＝7.5Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，2H)7.5(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，2H)。
實施例521-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯按照實施例1的程序，由制備實例38的標題化合物及相應溴化物獲得固體(5％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)6.3(s，2H)7.4(m，3H)7.6(d，J＝8.7 Hz，2H)8.4(m，3H)8.9(s，1H)。
實施例531-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯按照實施例2的程序，由制備實例38的標題化合物及相應溴化物獲得固體(7％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.2 Hz，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.4(m，3H)7.6(d，J＝8.2Hz，2H)7.8(d，J＝8.2Hz，1H)8.4(d，J＝3.5Hz，1H)8.6(d，J＝2.3Hz，1H)9.2(s，1H)。
實施例541-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例39的標題化合物及相應溴化物獲得固體(16％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.4(m，3H)7.5(m，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
實施例551-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯按照實施例1的程序，由制備實例39的標題化合物及相應溴化物獲得固體(22％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.4(m，3H)7.5(m，2H)8.4(m，2H)8.9(s，1H)。
實施例561-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例40的標題化合物及相應溴化物獲得固體(37％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.3(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.1(s，2H)6.3(s，1H)7.1(m，3H)7.2(t，J＝7.6Hz，1H)7.8(m，3H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(d，J＝6.3Hz，2H)。
實施例571-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例41的標題化合物及相應溴化物獲得固體(21％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.2(s，1H)7.6(d，J＝7.0Hz，2H)7.7(m，5H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
實施例581-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯按照實施例1的程序，由制備實例41的標題化合物及相應溴化物獲得固體(25％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(m，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.4(s，2H)6.3(s，1H)7.4(d，J＝5.1Hz，1H)7.6(t，J＝7.6Hz，1H)7.7(m，2H)7.8(s，1H)8.4(m，2H)8.9(s，1H)。
實施例591-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯按照實施例2的程序，由制備實例41的標題化合物及相應溴化物獲得固體(25％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)5.4(s，2H)7.1(s，1H)7.4(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)7.6(t，J＝7.6Hz，1H)7.7(t，J＝7.8Hz，2H)7.8(d，J＝9.8Hz，2H)8.3(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)8.6(d，J＝2.7Hz，1H)9.2(s，1H)。
實施例601-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-(苯甲基甲基氨基)-乙酯將制備實例37的標題化合物(100mg，0.32mmol)、苯甲基-(2-氯乙基)-甲胺(212mg，0.97mmol)及碳酸鉀(178mg，1.29mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(5ml)中，于50℃下加熱隔夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物通過硅膠柱，先用己烷/乙酸乙酯1∶1至1∶2洗脫、最后用乙酸乙酯洗脫，獲得38mg所需最終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝26％LRMSm/Z 458(M+1)+。
實施例611-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例43的標題化合物及相應溴化物獲得固體(33％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)3.7(t，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)5.1(s，2H)6.3(s，1H)6.9(d，J＝8.7Hz，2H)7.2(d，J＝8.7Hz，2H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(d，J＝10.4Hz，2H)。
實施例621-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯按照實施例1的程序，由制備實例42的標題化合物及相應溴化物獲得固體(23％)。
d(DMSO-d6)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)7.6(t，J＝7.9Hz，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(m，2H)8.4(m，2H)8.9(s，1H)。
實施例631-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯按照實施例7的程序，由制備實例42的標題化合物及相應溴化物獲得固體(25％)。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.6(t，J＝7.9Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(m，5H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
實施例641-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己基氧基羰基氧甲酯按照實施例60的程序，由制備實例37的標題化合物及碳酸氯甲基環(huán)己酯(chloromethyl cyclohexyl carbonate)獲得固體(61％)。
d(DMSO-d6)1.3(m，9H)1.6(dd，J＝9.3，2.7Hz，2H)1.8(dd，J＝11.0，4.4Hz，2H)4.3(q，J＝7.3 Hz，2H)4.5(m，1H)5.8(s，2H)6.2(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
實施例651-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-環(huán)己基氧基羰基氧基乙酯按照實施例60的程序，由制備實例37的標題化合物及碳酸1-氯乙基環(huán)己酯獲得固體(90％)。
d(DMSO-d6)1.3(m，6H)1.4(d，J＝5.5Hz，3H)1.6(d，J＝5.9Hz，4H)1.7(m，4H)4.3(m，2H)4.5(m，1H)6.2(s，1H)6.7(q，J＝5.3Hz，1H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(m，1H)9.3(m，2H)。
實施例661-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，2-二甲基丁?；趸柞グ凑諏嵤├?0的程序，由制備實例37的標題化合物及2，2-二甲基丁酸氯甲酯獲得固體(89％)。
d(DMSO-d6)0.6(t，J＝7.4Hz，3H)1.0(m，6H)1.4(m，5H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.8(s，2H)6.2(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
實施例671-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(S)-2-氨基-4-甲基戊?；趸柞⒅苽鋵嵗?4的標題化合物(0.2g，0.36mmol)溶解于二噁烷中，以氫氯酸(5ml)使其飽和，于室溫下攪拌90分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑。添加乙酸乙酯并在減壓下蒸發(fā)，再重復此操作三次。再將殘余物懸浮于乙酸乙酯中，室溫中隔夜。將沉淀固體過濾，用乙酸乙酯洗滌兩次。干燥，就獲得170mg二氯水合物形式的所需最終產(chǎn)物。產(chǎn)率＝89％。
d(DMSO-d6)0.8(d，J＝6.7Hz，6H)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(t，J＝7.0Hz，2H)1.7(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)4.0(d，J＝5.1Hz，2H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.9(m，2H)6.4(s，1H)7.9(m，1H)8.0(d，J＝3.9Hz，2H)8.4(d，J＝8.2Hz，1H)8.5(s，1H)8.6(s，1H)9.5(m，2H)。
實施例684-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，3，3-三甲基丁酯按照實施例21的程序，由制備實例48的標題化合物及相應硼酸獲得固體(23％)。
LRMSm/Z 451(M+1)+。
d(DMSO-d6)0.9(m，9H)1.16(m，3H)1.34(m，3H)1.4(m，1H)1.6(s，3H)1.62(m，1H)4.2(q，2H)5.0(m，1H)7.7(m，1H)7.8(m，1H)7.9(d，1H)8.1(d，1H)8.3(s，1H)9.2(d，2H)。
實施例694-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯按照實施例21的程序，由制備實例46的標題化合物及相應硼酸獲得固體(27％)。
LRMSm/Z 477(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.3(t，3H)1.5(s，3H)4.1(q，2H)5.2(s，2H)7.3(m，1H)7.4(m，2H)7.5(s，1H)7.7-7.8(m，2H)7.9(d，1H)8.2(d，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
實施例704-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯按照實施例21的程序，由制備實例47的標題化合物及相應硼酸獲得固體(30％)。
LRMSm/Z 473(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.3(t，3H)1.5(s，3H)4.2(q，2H)5.2(s，2H)6.9(m，3H)7.3(m，1H)7.7-7.8(m，2H)7.9(d，1H)8.2(d，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
實施例714-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸辛酯按照實施例21的程序，由制備實例48的標題化合物及相應硼酸獲得固體(12.5％)。
LRMSm/Z 465(M+1)+。
d(DMSO-d6)0.8(t，J＝6.6Hz，3H)1.2(m，10H)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.6(m，5H)4.1(t，J＝6.6Hz，2H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(s，2H)。
實施例724-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(4E)-1，5-二甲基庚-4-烯-1-基-酯按照實施例7的程序，由制備實例49的標題化合物及相應溴化物獲得固體(1.6％)。
LRMSm/Z 463(M+1)+。
保留時間18分鐘實施例734-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸烯丙酯按照實施例21的程序，由制備實例50的標題化合物及相應硼酸獲得固體(7.2％)。
LRMSm/Z 393(M+1)+。
d(DMSO-d6)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)4.7(m，2H)5.2(d，J＝10.4Hz，1H)5.3(d，J＝17.4Hz，1H)5.9(m，1H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(d，J＝3.7Hz，2H)。
下列實施例說明本發(fā)明醫(yī)藥組合物。
組合物實施例組合物實施例1片劑的制備配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 113.6mg微晶纖維素 28.4mg輕硅酸酐 1.5mg硬脂酸鎂 1.5mg使用混合機將15g本發(fā)明化合物與340.8g乳糖以及85.2g微晶纖維素混合。使用滾輪壓實機壓縮該混合物，以產(chǎn)生片狀壓縮材料。使用錘碎機將該片狀壓縮材料磨碎，過20目篩。將4.5g輕硅酸酐及4.5g硬脂酸鎂添加到過篩后的材料中并混合。用制片機對該混合產(chǎn)物制片，沖模/沖頭系統(tǒng)直徑7.5mm，制得3,000片，每片重150mg。
組合物實施例2包衣片劑的制備配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K25 7.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化鈦 1.1mg純滑石粉 0.7mg使用流化床制粒機將15g本發(fā)明化合物與285.6g乳糖及122.4g玉米淀粉混合。分別地將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解于127.5g水中，以制備黏合液。使用流化床制粒機將黏合液噴在上述混合物上制粒。將4.5g硬脂酸鎂添加至制得的顆粒中并混合。用制片機對得到的混合物制片，沖模/沖頭系統(tǒng)直徑為6.5mm，制得3,000片，每片重150mg。
分別地將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦及2.1g純滑石粉懸浮于72.6g水中，以制備涂覆溶液。使用高涂覆，以涂覆溶液涂覆上述所制備的3,000片，以產(chǎn)生涂覆薄膜的片劑，每片重154.5mg。
組合物實施例3膠囊的制備配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖單水化合物 200mg膠狀二氧化硅 2mg玉米淀粉 20mg硬脂酸鎂 4mg將25g活性化合物、1Kg乳糖單水化合物、10g膠狀二氧化硅、100g玉米淀粉及20g硬脂酸鎂混合。過60目篩，接著填入5,000個明膠膠囊。
組合物實施例4乳劑的制備配方本發(fā)明化合物 1％十六醇 3％十八醇 4％單硬脂酸甘油酯 4％失水山梨糖醇單硬脂酸酯 0.8％失水山梨糖醇單硬脂酸酯POE 0.8％液體凡士林 5％
對羥基苯甲酸甲酯0.18％對羥基苯甲酸丙酯0.02％甘油15％純水加至(csp.) 100％采用常規(guī)方法，將上列成份制成水包油型乳劑。
權利要求
1.一種式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或N-氧化物，其中 R1表示·氫原子；·烷基、烯基或炔基，其視情況可以被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲?；?；R2表示單環(huán)或多環(huán)雜芳基，其視情況可以被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基及烷烷基，其視情況被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、苯基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基；·苯基、羥基、羥羰基、羥烷基、烷氧羰基、烷氧基、環(huán)烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基氨磺?；?、?；?、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲?；?、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰氨基、氨基磺?；?、單或二烷基氨基磺?；?、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R3表示氫原子或烷羰基，其中的烷基可被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、苯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲?；位蚨榛被柞；?；R4表示如下基團G-L1-(CRR′)n-其中n為0至3的整數(shù)；R及R′獨立選自氫原子或低級烷基；L1為連接基團，選自直接鍵結、-O-、-CO-、-NR″-、-O(CO)NR″-、-O(CO)O-、-O-(CO)-、-(CO)O-、-NR″-(CO)-或-O(R″O)(PO)O-，其中R″選自氫原子或低級烷基；G選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基或雜芳基，這些基團視情況可以被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基及烯基，其視情況可以被一個或多個鹵素原子所取代；及·羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基氨磺酰基、氨基、單或二烷基氨基、酰氨基、硝基、?；?、羥羰基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單或二烷基氨基甲?；?、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰氨基、氨基磺酰基、單或二烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
2.如權利要求1的化合物，其中R1選自氫原子或低級烷基，所述低級烷基視情況可以被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、羥基、烷氧基、烷硫基、羥羰基或烷氧羰基。
3.如前述任一權利要求的化合物，其中R2為雜芳基，其視情況可以被一個或多個下列取代基所取代鹵素原子、烷基、羥基、羥烷基、羥羰基、烷氧基、亞烷基二氧基、烷氧羰基、芳氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、單或二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、單或二烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
4.如前述任一權利要求的化合物，其中R2為含N的雜芳基。
5.如前述任一權利要求的化合物，其中R2視情況被一個或多個鹵素原子或低級烷基取代基所取代。
6.如前述任一權利要求的化合物，其中R4表示G-L1-(CRR′)n-其中n為1至3的整數(shù)；R與R′獨立選自氫原子或低級烷基；L1為連接基團，選自直接鍵結、-O-、-O(CO)-、-(CO)O-或-O(CO)O-基團；G選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，這些基團視情況被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基及烯基，其視情況可以被一個或多個鹵素原子所取代；及·羥基、烷氧基、氰基及環(huán)烷氧基。
7.如權利要求6的化合物，其中R4表示G-L1-(CRR′)n-其中n為1至3的整數(shù)；R與R′獨立選自氫原子或低級烷基；L1為連接基團，選自直接鍵結、-O-、-(CO)O-或-O(CO)O-基團；G選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，這些基團視情況被一個或多個下列取代基所取代·鹵素原子；·烷基及烯基，其視情況可以被一個或多個鹵素原子所取代；及·羥基、烷氧基及環(huán)烷氧基。
8.如權利要求7的化合物，R4表示G-L1-(CRR′)n-其中n為1至2的整數(shù)；R與R′獨立選自氫原子或甲基；L1選自直接鍵結或-O-、-(CO)O-及-O(CO)O-基團；且G選自烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這些基團視情況可以被一個或多個鹵素原子、烷氧基、氰基、烷基或-CF3所取代。
9.如前述任一權利要求的化合物，其中R3表示氫原子或?；?br>
10.一種如權利要求1的化合物，它們是下列各化合物中的一種及其藥學上可接受的鹽4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(喹啉-5-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基丁酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基乙酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丙基甲酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲酯4-乙?；?1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯乙酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸叔丁酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)丁酯4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸叔丁酯4-乙?；?1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸仲丁酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸吡啶-2-基甲酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸異丙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-苯乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基乙酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基乙酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，3-二氫-1H-茚-1-基酯1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，3-二氫-1H-茚-1-基酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，3，3-三甲基丁酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸辛酯4-乙?；?1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1，5-二甲基己-4-烯-1-基酯4-乙酰基-1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸烯丙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸苯甲基氧基羰基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氧代-2-苯乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸二甲基氨基甲?；柞?-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-苯氧基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-二甲基氨基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基氨基)-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2-(苯甲基甲基氨基)-乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環(huán)己基氧基羰基氧基甲酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸1-環(huán)己基氧基羰基氧基乙酯1-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸2，2-二甲基丁?；趸柞?-乙基-5-(異喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(S)-2-氨基-4-甲基戊?；趸柞ァ?br>
11.一種藥物組合物，含有權利要求1至10中任一項的化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載劑的混合物。
12.權利要求1至10中任一項的化合物的制藥用途，所述藥物用于治療或預防易通過抑制磷酸二酯酶4而改善的病理病況或疾病。
13.如權利要求12的用途，其中藥物用于治療或預防哮喘、慢性障礙性肺病、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮膚炎、牛皮癬或腸易激病。
14.一種治療易通過抑制磷酸二酯酶4而改善的病理病況或疾病的方法，該方法包含對患者進行權利要求1至10中任一項化合物的有效量給藥。
15.如權利要求14的方法，其中該病理病況或疾病為哮喘、慢性障礙性肺病、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮膚炎、牛皮癬或腸易激病。
16.一種組合產(chǎn)品，含有(i)權利要求1至10中任一項的化合物；及(ii)另一化合物，選自(a)類固醇(b)免疫抑制劑(c)T細胞受體阻滯劑(d)抗炎藥(e)B2-腎上腺素激動劑或(f)M3蕈毒堿受體拮抗劑；同時、單獨或連續(xù)用于治療人或動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的具有治療用途的噠嗪－3(2H)－酮衍生物，結構如式(I)所示，以及含有該化合物的藥物組合物。這些化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)有效的選擇性抑制劑，因此可以用于治療、預防或抑制PDE4抑制劑治療有效的病理病況、疾病及病癥，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、風濕性關節(jié)炎、特應性皮炎、牛皮癬、腸易激疾病。
文檔編號A61P11/16GK1964952SQ200580018773
公開日2007年5月16日 申請日期2005年6月13日 優(yōu)先權日2004年6月18日
發(fā)明者瑪麗亞·安東尼婭·布諾·歐伯羅, 維托利奧·達·比亞, 約蘭德·加瑞多·如比歐, 喬迪·格雷西亞·菲瑞, 路易斯·米可·帕奇·珊塔卡那, 瓊·塔達佛·莫 申請人:歐米洛寶達發(fā)馬公司