作為質(zhì)子泵抑制劑的氨基－鹵素－咪唑并吡啶的制作方法

專利名稱：作為質(zhì)子泵抑制劑的氨基－鹵素－咪唑并吡啶的制作方法
發(fā)明主題本發(fā)明涉及新穎的氨基-鹵素-咪唑并吡啶。該新化合物可以應(yīng)用于制備藥物的醫(yī)藥工業(yè)中。
背景技術(shù)：
吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類，例如從EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中已知的物質(zhì)，由于它們的抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶的作用，在治療與胃酸分泌增加相關(guān)聯(lián)的疾病中是相當(dāng)重要的。
在這類物質(zhì)中已經(jīng)可以商業(yè)獲得或者在臨床開發(fā)的活性化合物的實(shí)例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN艾美拉唑)、5-二氟代甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(INN；蘭索拉唑)、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)以及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺?；?-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN替那拉唑)。
由于它們的作用機(jī)理，上述的亞磺酸基衍生物也被稱為質(zhì)子泵抑制劑，或者縮寫作PPI。
相關(guān)技術(shù)的描述歐洲專利申請(qǐng)EP 187977涉及四氫喹啉和咪唑并吡啶衍生物以及它們?cè)谥委熚笣兒?或十二指腸潰瘍上的用途。
在歐洲專利申請(qǐng)EP 254588中，公開了對(duì)通式的某種咪唑并[4，5-b]吡啶化合物的選擇和它們?cè)谥委熚笣兒?或十二指腸潰瘍上的用途。
所有上述的PPI具有對(duì)酸敏感的通性(對(duì)于其有效性是十分重要的)，它們?cè)谥行圆⑶姨貏e是酸性環(huán)境中變得十分易于分解。在EP254588中公開了化合物，特別地是化合物5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亞磺?；?-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN艾美拉唑)，它們是對(duì)胃酸分泌的強(qiáng)抑制劑。然而，這些化合物在中性環(huán)境(在pH7)中不是很穩(wěn)定，這會(huì)提高副作用的風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)樯鲜龌衔镌谥行曰蛉跛嵝原h(huán)境中會(huì)被部分地轉(zhuǎn)化為高反應(yīng)性的中間體，這種中間體可以與人體內(nèi)的酶和細(xì)胞反應(yīng)而不是與位于胃的壁細(xì)胞上的H+/K+-腺苷三磷酸酶反應(yīng)。
發(fā)明詳述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在下面詳細(xì)描述的化合物顯示了對(duì)酸分泌的強(qiáng)抑制作用并且同時(shí)在中性環(huán)境中是相對(duì)穩(wěn)定的。
本發(fā)明涉及通式1的化合物， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基，R2是鹵素，R3是NR31R32其中R31是氫或1-4C-烷基并且R32是氫或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或氮雜環(huán)丁烷基，并且R4是氫或1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽。
1-4C-烷基代表具有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，可以被提到的它們的例子是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基，并且優(yōu)選甲基基團(tuán)。
1-4C-烷氧基代表這樣一種基團(tuán)，它除了含有氧原子還包括一個(gè)上述的1-4C-烷基基團(tuán)?？梢员惶岬降睦邮嵌⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基，并且優(yōu)選甲氧基基團(tuán)。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基代表一個(gè)上述的1-4C-烷氧基基團(tuán)，其被一個(gè)上述的3-7C-環(huán)烷基基團(tuán)所取代。可以被提到的例子是環(huán)己基甲氧基、環(huán)己基乙氧基，并且特別地為環(huán)丙基甲氧基基團(tuán)。
對(duì)于本發(fā)明的目的，鹵素是溴、氯和氟。
根據(jù)本發(fā)明，在鹽的含義中所有與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽都包括在內(nèi)，特別地是堿金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽，或者是堿土金屬鹽，如鎂鹽或鈣鹽，其他藥學(xué)上可相容的鹽，如例如鋁鹽或鋅鹽也包括在內(nèi)。特別優(yōu)選的是鈉鹽和鎂鹽。
為了制備藥物，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將初始得到的藥學(xué)上不可相容的鹽轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可相容的鹽，這些藥學(xué)上不可相容的鹽是例如作為以工業(yè)規(guī)模制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法的產(chǎn)物，它們也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知如果根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽例如以結(jié)晶的形式分離得到，它們會(huì)含有不同量的溶劑。因此本發(fā)明也包括所有式1化合物的溶劑化物并且特別地包括所有式1化合物的水合物，并且也包括式1化合物的鹽的所有溶劑化物并且特別地包括所有式1化合物的鹽的水合物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或環(huán)丙基甲氧基，R2是鹵素，R3是NR31R32其中R31是1-4C-烷基并且R32是1-4C-烷基，
或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基基團(tuán)，并且R4是氫或甲基，以及這些化合物的鹽。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的是通式1的化合物，其中R1是甲氧基或環(huán)丙基甲氧基，R2是氯，R3是NR31R32其中R31是甲基并且R32是甲基，或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基或嗎啉基基團(tuán)，并且R4是氫或甲基，以及這些化合物的鹽。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的化合物是化合物5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及該化合物的水合物、該化合物的鹽以及該化合物的鹽的水合物。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的鹽是鹽5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉和二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鎂以及這些鹽的水合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是手性化合物。于是本發(fā)明涉及外消旋體和對(duì)映體以及它們的任何所需要的比例的混合物。從藥學(xué)的角度考慮，對(duì)于特定的手性化合物以一種或另一種對(duì)映體的形式給藥是有利的，本發(fā)明的優(yōu)選主題是式1的化合物的對(duì)映體，優(yōu)選地是該對(duì)映體基本上不含有相應(yīng)的具有相反構(gòu)型的其他對(duì)映體。
相應(yīng)地，在一方面特別優(yōu)選的是通式1a的具有(S)-構(gòu)型的化合物
其中R1、R2、R3和R4具有上述給出的意義。
在本發(fā)明的范圍中，特別優(yōu)選的具有(S)-構(gòu)型的化合物是化合物(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和該化合物的水合物、該化合物的鹽和該化合物的鹽的水合物。
特別優(yōu)選的具有(S)-構(gòu)型的化合物的鹽是鹽(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉和(S)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鎂和這些鹽的水合物。
在另一方面特別優(yōu)選的是通式1b的具有(R)-構(gòu)型的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述給出的意義。
在本發(fā)明的范圍中，特別優(yōu)選的具有(R)-構(gòu)型的化合物是化合物(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和該化合物的水合物、該化合物的鹽和該化合物的鹽的水合物。
特別優(yōu)選的具有(R)-構(gòu)型的化合物的鹽是鹽(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉和
(R)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鎂和這些鹽的水合物。
可以如歐洲專利申請(qǐng)166287和254588中所描述的和/或根據(jù)下面的反應(yīng)方案合成式1的化合物，從式1的化合物可以得到具有(S)-和(R)-構(gòu)型的化合物(式1a和1b的化合物) 可以根據(jù)許多方法，例如在國(guó)際專利申請(qǐng)WO92/08716中所描述的或柱色譜來(lái)實(shí)現(xiàn)將式1的化合物分離為對(duì)映體?？商鎿Q地，可以通過(guò)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/02535(＝USP 5,948,789)中所描述的硫化物的手性氧化(化合物6和7的反應(yīng)產(chǎn)物)來(lái)得到式1a和1b的化合物。可以按照在J.Med.Chem.，(1989)，32，1970-1977中所描述的方法得到化合物7。
可以通過(guò)本身已知的方法通過(guò)使式1、1a和1b的化合物(該化合物被認(rèn)為是弱酸)與合適的堿反應(yīng)，例如與堿金屬的氫氧化物或醇鹽如氫氧化鈉或甲醇鈉，或者與堿土金屬的醇鹽如甲醇鎂反應(yīng)來(lái)制備式1、式1a和1b的化合物的鹽。例如，可以通過(guò)本身已知的方式通過(guò)將式1、1a和1b的化合物與鎂堿例如甲醇鎂反應(yīng)來(lái)制備式1、1a和1b的化合物的鎂鹽，或者從式1、1a和1b的化合物的易溶解的鹽(例如鈉鹽)使用在水中或在水與極性有機(jī)溶劑(例如醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇，或者酮，優(yōu)選丙酮)的混合物中的鎂鹽來(lái)制備式1、1a和1b的化合物的鎂鹽，其中式1、1a和1b的化合物的鎂鹽還是除式1、式1a和1b的化合物的鈉鹽之外優(yōu)選的鹽。
適用于該方法的鎂鹽是例如氯化鎂、溴化鎂、氟化鎂、碘化鎂、甲酸鎂、乙酸鎂、丙酸鎂、葡糖酸鎂或碳酸鎂。也可以將在烷醇化物介質(zhì)中的鎂的醇?jí)A(例如甲醇鎂、乙醇鎂、(異)丙醇鎂、丁醇鎂、己醇鎂或苯酚鎂)與式1、1a和1b的化合物反應(yīng)或者與其鈉鹽反應(yīng)，并且通過(guò)加入水使式1、1a和1b的化合物的鎂鹽的水合物結(jié)晶。并且，可以使得到的鎂鹽的水合物從例如甲醇/水的混合物中結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明，“具有(S)-構(gòu)型的化合物”可以被理解為包括“基本上不含有具有(R)-構(gòu)型的化合物的具有(S)-構(gòu)型的化合物”。
在本發(fā)明的上下文中的“基本上不含有”意味著具有(S)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽含有重量少于10％的具有(R)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽。優(yōu)選“基本上不含有”意味著具有(S)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽含有重量少于5％的具有(R)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，“基本上不含有”意味著具有(S)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽含有重量少于1％的具有(R)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，“具有(R)-構(gòu)型的化合物”可以被理解為包括“基本上不含有具有(S)-構(gòu)型的化合物的具有(R)-構(gòu)型的化合物”。
在本發(fā)明的上下文中的“基本上不含有”意味著具有(R)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽含有重量少于10％的具有(S)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽。優(yōu)選“基本上不含有”意味著具有(R)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽含有重量少于5％的具有(S)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，“基本上不含有”意味著具有(R)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽含有重量少于1％的具有(S)-構(gòu)型的化合物和/或它們的鹽。
下面的實(shí)施例用來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明而不限制它。同樣地，可以按照類似的方式或按照本身對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式用常規(guī)的方法技術(shù)來(lái)制備式1、1a和1b的其他化合物，其中這些化合物的制備并沒有被清楚地描述?？s寫min代表分鐘，h代表小時(shí)。這些作為實(shí)施例被清楚地命名的新化合物以及這些化合物的任何鹽是本發(fā)明優(yōu)選的主題，本發(fā)明的其他主題是式2的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上面給出的含義，以及它們的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或其他與酸形成的鹽。
實(shí)施例起始化合物和中間體2-(3-氯-4-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將7.86克(43.30毫摩爾)的5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇和12.27克(43.30毫摩爾)的3-氯-2-氯代甲基-4-嗎啉-4-基-吡啶氯化物在異丙醇(200毫升)中的反應(yīng)混合物在回流下攪拌2個(gè)小時(shí)。將混合物濃縮、過(guò)濾并且在60℃干燥16個(gè)小時(shí)。之后將產(chǎn)物的粗鹽酸鹽懸浮在水和二氯甲烷的混合物中并且通過(guò)加入氫氧化鈉溶液(2N)將其堿化至pH8。用二氯甲烷萃取混合物3次。將合并的有機(jī)層真空濃縮，用柱色譜(二氯甲烷/甲醇13/1)純化并且從丙酮中再次成漿并且真空干燥得到14.10克(35.98毫摩爾/83％)作為無(wú)色固體的具有210℃熔點(diǎn)(丙酮)的標(biāo)題化合物。
式1、1a和1b的最終產(chǎn)物1.2-(3-氯-4-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亞磺?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向12.50克(31.90毫摩爾)的2-(3-氯-4-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲硫基)-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在二氯-甲烷(200毫升)的-10℃冷卻的懸浮液中加入9.25克(～37.00毫摩爾)溶解在二氯甲烷(100毫升)中的3-氯代過(guò)氧化苯甲酸(～70％)并且將混合物在0℃攪拌0.2個(gè)小時(shí)。然后通過(guò)加入硫代硫酸鈉溶液和飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取混合物3次。將合并的有機(jī)層真空濃縮并且用柱色譜(二氯甲烷/甲醇100/3到13/1)純化。將產(chǎn)物從丙酮中再次成漿并且真空干燥得到10.10克(24.76毫摩爾/78％)作為淺棕色固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz,D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.99(bs，1H)，828(d，1H).
2.(S)-2-(3-氯4-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亞磺?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用手性柱色譜(柱CHIRALPAKASV 20μm/流動(dòng)相乙腈/流速570毫升/分鐘/保留時(shí)間13.11分鐘)分離6.00克(14.71毫摩爾)的2-(3-氯-4-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亞磺?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶而得到2.54克(6.23毫摩爾/42％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.98(d，1H)，8.28(d，1H).
3.(R)-2-(3-氯-4-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亞磺?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶用手性柱色譜(柱CHIRALPAKASV 20μm/流動(dòng)相乙腈/流速570毫升/分鐘/保留時(shí)間9.10分鐘)分離6.00克(14.71毫摩爾)的2-(3-氯-4-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲烷亞磺?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶來(lái)得到2.62克(6.42毫摩爾/44％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝3.10(t，4H)，3.73(t，4H)，3.91(s，3H)，4.91(s，2H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.99(d，1H)，8.28(d，1H).
商業(yè)實(shí)用性通式1的化合物和它們的鹽和水合物以及這些鹽的水合物(之后“本發(fā)明的化合物”)具有有用的藥理學(xué)特性，這使它們?cè)谏虡I(yè)上是有用的。特別地，它們對(duì)于胃酸分泌具有顯著的抑制作用并且對(duì)于溫血?jiǎng)游铮貏e是人具有良好的胃腸保護(hù)作用。這里，根據(jù)本發(fā)明的化合物是顯著的，這是由于高度選擇性作用、有利的持續(xù)作用、特別高的生物藥效率、在不同個(gè)體中相同的代謝曲線、沒有明顯的副作用和廣闊的治療前景。
在上下文中，“胃腸保護(hù)”被理解為胃腸疾病的預(yù)防和治療，特別地是胃腸道炎性疾病和損害(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、由于產(chǎn)酸增加或藥物結(jié)果的應(yīng)激性腸疾病、GERD、節(jié)段性回腸炎、IBD)的預(yù)防和治療，這些可能由例如微生物(例如幽門螺桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(例如某些消炎藥和抗風(fēng)濕藥)、化合物(例如乙醇)、胃酸或緊張?jiān)斐傻摹?br> 以其良好的性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的化合物在測(cè)定抗?jié)兒涂狗置谔匦缘母鞣N模型中被令人吃驚地證明明顯地優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的化合物，特別地在它們的穩(wěn)定性和它們的代謝特性的方面。由于這些特性，根據(jù)本發(fā)明的化合物非常適用于人類和獸用的藥物上，特別地它們用于治療和/或預(yù)防胃疾病。
相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物治療或預(yù)防上述疾病的用途。
本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防上述疾病的藥物上的用途。
本發(fā)明還提供了包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物。特別地，本發(fā)明提供了以固體形式口服使用的藥物，其包括以其鹽的形式，特別地以鈉鹽或鎂鹽的形式和/或以上述鹽的水合物的形式存在的式1、1a和1b的化合物。
可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的本身已知的方法制備這些藥物。作為藥物，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以被原樣使用或優(yōu)選與合適的藥物輔料或載體組合以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼劑(例如TTS)、乳劑、懸浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量有利地為約0.1到約95％并且通過(guò)合適選擇輔料和載體，可以產(chǎn)生特制的適用于活性化合物和/或所需要的作用開始和/或作用持續(xù)時(shí)間的藥物劑型(例如緩釋形式或腸溶形式)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適用于所需要的藥物劑型的輔料和載體。除了溶劑、膠凝劑、栓劑主劑、片劑輔料和其他的活性化合物的載體，還可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防沫劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或特別地滲透促進(jìn)劑和配位劑(例如環(huán)式糊精)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以口服、腸胃外或經(jīng)由皮膚給藥。
在人類醫(yī)學(xué)中，通常發(fā)現(xiàn)當(dāng)口服時(shí)以日劑量為約0.1到約2毫克/千克體重，優(yōu)選約0.2到約1.5毫克/千克體重并且特別地約0.3到約1.1毫克/千克體重[基于游離形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物計(jì)算，即不是以鹽的形式(＝“游離化合物”)]給予根據(jù)本發(fā)明的化合物是有利的，如果合適，以多個(gè)單劑量，優(yōu)選1到4種單獨(dú)的劑量以便獲得所需要的結(jié)果。對(duì)于腸胃外治療，可以使用類似的或(特別地當(dāng)靜脈內(nèi)給予活性化合物時(shí))通常是更低的劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定在每種情況中所需要的活性化合物的最佳的劑量和給藥的類型。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是這樣一種藥物，其含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約10到約100mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是這樣一種藥物，其含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約20到約80mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是根據(jù)本發(fā)明的化合物在治療胃腸道疾病上的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是根據(jù)本發(fā)明的化合物在治療慢性新陳代謝的患者的胃腸道疾病上的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是根據(jù)本發(fā)明的化合物在治療具有藥物交叉作用危險(xiǎn)性的患者的胃腸道疾病上的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是根據(jù)本發(fā)明的化合物在治療需要長(zhǎng)期抑制酸分泌的患者的胃腸道疾病上的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療慢性新陳代謝的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約10到約100mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療慢性新陳代謝的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約20到約80mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方兩是用于治療具有藥物交叉作用危險(xiǎn)性的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約10到約100mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療具有藥物交叉作用危險(xiǎn)性的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約20到約80mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療需要長(zhǎng)期抑制酸分泌的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約10到約100mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療需要長(zhǎng)期抑制酸分泌的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約20到約80mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療慢性新陳代謝的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有呈口服固體應(yīng)用形式的根據(jù)本發(fā)明的鹽或其水合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約10到約100mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療慢性新陳代謝的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有呈口服固體應(yīng)用形式的根據(jù)本發(fā)明的鹽或其水合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約20到約80mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療具有藥物交叉作用危險(xiǎn)性的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有呈口服固體應(yīng)用形式的根據(jù)本發(fā)明的鹽或其水合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約10到約100mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療具有藥物交叉作用危險(xiǎn)性的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有呈口服固體應(yīng)用形式的根據(jù)本發(fā)明的鹽或其水合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約20到約80mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療需要長(zhǎng)期抑制酸分泌的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有呈口服固體應(yīng)用形式的根據(jù)本發(fā)明的鹽或其水合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約10到約100mg的游離化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于治療需要長(zhǎng)期抑制酸分泌的患者的胃腸道疾病的藥物，該藥物含有呈口服固體應(yīng)用形式的根據(jù)本發(fā)明的鹽或其水合物以及常規(guī)的輔料，其中單劑中含有約20到約80mg的游離化合物。
如果將根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療上述疾病，藥物制劑還可以包含來(lái)自其它藥物組的一種或多種藥理學(xué)上的活性成分。可以提及的例子是鎮(zhèn)靜劑(例如苯并二氮類，如地西泮)、解痙藥(例如比坦維林或卡米羅芬)、抗膽堿能藥(如羥芐利明或苯卡巴胺)、局麻藥(如丁卡因或普魯卡因)，任選地還包括酶、維生素或氨基酸。
在上下文中，特別強(qiáng)調(diào)的是根據(jù)本發(fā)明的化合物與緩沖或中和胃酸或者抑制酸分泌的其它藥物例如抗酸劑(例如氫氧化鎂鋁)或者H2阻滯劑(例如西咪替丁、雷尼替丁)的聯(lián)合用藥，以及為了在增加的或過(guò)度增加的意義上增強(qiáng)主要作用和/或消除或降低副作用或獲得快速的起效作用，與胃泌素拮抗劑的聯(lián)合用藥。為了防止由NSAIDs引起的胃腸道損傷，可以提及固定的或自由的與NSAIDs(例如依托芬那酯、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬或者吡羅昔康)的聯(lián)合給藥，或者與改變胃腸道活動(dòng)性的化合物的聯(lián)合給藥，或者與減少出現(xiàn)短暫的下部食管括約肌松弛的化合物(TLOSR)的聯(lián)合給藥，或者與用于控制幽門螺旋桿菌的抗菌物質(zhì)(例如頭孢菌素類、四環(huán)素類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類或其它的鉍鹽)的聯(lián)合給藥?？梢蕴峒暗目咕M合的成員有例如美洛西林、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、亞胺培南、慶大霉素、阿米卡星、紅霉素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其組合(例如克拉霉素+甲硝唑或阿莫西林+克拉霉素)。
藥理學(xué)可以在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯恐酗@示根據(jù)本發(fā)明的化合物的良好的胃腸道保護(hù)作用和抑制胃酸分泌的作用。在下面提到的模型中研究的根據(jù)本發(fā)明的化合物已經(jīng)被提供了編號(hào)，該編號(hào)對(duì)應(yīng)于在實(shí)施例中的這些化合物的編號(hào)。
關(guān)于在灌滿的大鼠胃上抑制酸的作用的實(shí)驗(yàn)在下面的表A中，顯示了在體內(nèi)十二指腸內(nèi)給藥之后，根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)灌滿的大鼠胃的用五肽促胃酸激素刺激的酸分泌的影響。
表A

方法在通過(guò)正中上腹部切開的氣管切開術(shù)之后，將麻醉的大鼠(CD大鼠，雌性，200-250克；1.5克/千克i.m.尿烷)的腹部打開并且將PVC導(dǎo)管經(jīng)口腔固定在食道上并且將另一個(gè)導(dǎo)管通過(guò)幽門固定使管子的末端正好在胃內(nèi)腔中突出。將從幽門引出的導(dǎo)管通過(guò)側(cè)面的開口向外引入到右側(cè)的腹壁。
在徹底的清洗(約50-100毫升)之后，將熱的(37℃)生理鹽水溶液連續(xù)地通過(guò)胃(0.5毫升/分鐘，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。在每種情況中以15分鐘間隔收集的流出物中，確定pH(pH儀表632，玻璃電極EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)和，通過(guò)用新制備的0.01N的氫氧化鈉溶液滴定到pH7，測(cè)定分泌的鹽酸。
在操作結(jié)束之后(即在確定2個(gè)初步組分之后)，通過(guò)連續(xù)地灌注1μg/Kg(＝1.65毫升/小時(shí))的靜脈注射(左側(cè)的股骨靜脈)五肽促胃酸激素約30分鐘來(lái)刺激胃分泌。在五肽促胃酸激素的連續(xù)灌注開始之后，將要測(cè)試的物質(zhì)以2.5毫升/千克液體體積在十二指腸內(nèi)給藥。
通過(guò)紅外線照射和加熱墊(自動(dòng)的，通過(guò)直腸溫度感應(yīng)器無(wú)級(jí)控制)將動(dòng)物的體溫保持在恒定的37.8-38℃。
權(quán)利要求
1.通式1的化合物， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基，R2是鹵素，R3是NR31R32其中R31是氫或1-4C-烷基并且R32是氫或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或氮雜環(huán)丁烷基，并且R4是氫或1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1的化合物，其中R1是甲氧基或環(huán)丙基甲氧基，R2是鹵素，R3是NR31R32其中R31是1-4C-烷基并且R32是1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基基團(tuán)，并且R4是氫或甲基，以及這些化合物的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1的化合物，其中R1是甲氧基或環(huán)丙基甲氧基，R2是氯，R3是NR31R32其中R31是甲基并且R32是甲基，或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基或嗎啉基基團(tuán)，并且R4是氫或甲基，以及這些化合物的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1的化合物，其是5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及該化合物的水合物、該化合物的鹽以及該化合物的鹽的水合物。
5.具有(S)-構(gòu)型的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于通式1a， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基，R2是鹵素，R3是NR31R32其中R31是氫或1-4C-烷基并且R32是氫或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或氮雜環(huán)丁烷基，并且R4是氫或1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其是(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及該化合物的水合物、該化合物的鹽以及該化合物的鹽的水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物的鹽，其選自(S)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉和(S)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鎂或該鹽的水合物。
8.具有(R)-構(gòu)型的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于通式1a， 其中R1是1-4C-烷氧基或3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷氧基，R2是鹵素，R3是NR31R32其中R31是氫或1-4C-烷基并且R32是氫或1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括與兩者相連的氮原子，是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基、嗎啉基、氮丙啶基或氮雜環(huán)丁烷基，并且R4是氫或1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其是(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺?；鵠-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶及該化合物的水合物、該化合物的鹽以及該化合物的鹽的水合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物的鹽，其選自(R)-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鈉和(R)-二-5-甲氧基-2-[(3-氯-4-嗎啉-4-基-2-吡啶甲基)亞磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶鎂或該鹽的水合物。
11.藥物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1到10的任一項(xiàng)的化合物和常規(guī)的輔料。
12.藥物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1到10的任一項(xiàng)的化合物和常規(guī)的輔料，其中單劑含有約10到約100mg的式1的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到10的任一項(xiàng)的化合物在治療胃腸道疾病上的用途。
14.式2的化合物 其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1中給出的意義，以及它們的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物和包含這些化合物的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/437GK1964971SQ200580018762
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月15日
發(fā)明者P·J·齊默曼, C·布雷姆, A·帕爾默, M·V·奇薩, W·-A·西蒙, S·波斯蒂尤斯, W·克羅默, E·斯圖姆, W·布哈爾 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司