專利名稱：含有異山梨醇的凝膠制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明為醫(yī)藥品領域的發(fā)明，涉及苦味重而難以服用的異山梨醇的制劑。
背景技術：
異山梨醇為美尼爾氏病的治療藥物，由消化道快速吸收，由于在體內(nèi)不能代謝，血清滲透壓升高。其結果，本藥物表現(xiàn)利尿作用、降顱內(nèi)壓作用、降眼壓作用、降內(nèi)淋巴壓作用。并且經(jīng)常是發(fā)現(xiàn)美尼爾氏病癥狀的眩暈等發(fā)作后，頓服異山梨醇，因此有必要在服用后迅速發(fā)揮藥效。一般藥物服用后在消化道內(nèi)被溶解吸收而發(fā)揮藥效，因此為使異山梨醇迅速發(fā)揮藥效，有必要在消化道內(nèi)迅速溶解。作為以異山梨醇為主要成分的醫(yī)藥品，口服液體制劑已經(jīng)達到了商品化。選擇液體制劑作為劑型的理由是，作為藥物的異山梨醇在液體制劑中已經(jīng)是溶解狀態(tài)，能夠期待其迅速地發(fā)揮藥效。
另一方面，這個藥物的特征是非常苦。為此，對于上述液體制劑，考慮利用添加甜味劑來降低苦味，但其效果不充分。由于一次服用有苦味的異山梨醇需要21g～28g，以盡量減少患者一次服用的液體制劑的量為目的，有必要使液體制劑中的異山梨醇的濃度高達70w/v％的程度。由于上述理由，降低異山梨醇的苦味變得非常困難。并且，市售的液體制劑以防止苦味為目的而添加的矯味劑的酸味很重，后苦味也重，經(jīng)常會有患者把服用異山梨醇視為困難。因此，在醫(yī)療領域非常期望降低異山梨醇的苦味而改善依從性。
像異山梨醇這樣有苦味等令人不愉快味道的藥物很多，且改善這種不愉快味道對于醫(yī)藥品開發(fā)是重要的課題，所以進行了各種研究。例如，針對含有苦味成分的片劑，考慮通過采取糖衣、薄膜衣來降低苦味。另外，針對含有苦味成分的各種散劑、細粒劑、顆粒劑與片劑一樣考慮采取薄膜衣或者通過添加白糖等的甜味劑來降低苦味。另外，公開了使不溶性基劑含有苦味成分而抑制在口腔內(nèi)溶出的方法(特開昭54-95719、特開昭63-303928、特開平2-288821、特開平4-187629、特開平4-327528、特開平6-501027等)、作為降低苦味的添加劑添加蛋白質(zhì)-脂質(zhì)復合體的方法(特開平6-316537)、混合精油或精油成分的方法(特開平5-255126)、添加酸性磷脂質(zhì)或其溶酶體的方法(特開平7-67552)、添加可可粉末的方法(特開2000-95710)等。這些方法都與固體制劑相關，降低含有1g以下程度的少量苦味成分的固體制劑的苦味，用這些方法可以比較容易實施。
另一方面，改善液體制劑的依從性的例子，除了添加甜味劑等的一般方法，找不到有效的方法。雖然也公開了利用凝膠化的方法(特開2001-226293)，然而這種方法由于抑制顯示苦味的有效成分的溶出，可以推測生物利用度下降，藥效的發(fā)揮變慢。
專利文獻1特開昭54-95719專利文獻2特開昭63-303928專利文獻3特開平2-288821專利文獻4特開平4-187629專利文獻5特開平4-327528專利文獻6特開平6-501027專利文獻7特開平6-316537專利文獻8特開平5-255126專利文獻9特開平7-67552專利文獻10特開2000-95710專利文獻11特開2001-22629
發(fā)明內(nèi)容如上所述，美尼爾氏病的治療藥物異山梨醇液體制劑，苦味重，非常期望改善其依從性，但是迄今還沒有依從性好的異山梨醇制劑。因此，本發(fā)明的課題是提供在不破壞對于異山梨醇制劑必要的迅速發(fā)揮藥效的特性的同時，改善依從性的異山梨醇制劑。
本發(fā)明人以改善味苦而難以飲用的異山梨醇制劑的依從性為目的，進行了專心的研究。首先，嘗試了使用各種凝膠化劑，制備含有異山梨醇的凝膠制劑。其結果，確認了經(jīng)凝膠化后的異山梨醇的依從性改善效果，但正如所擔心的那樣，異山梨醇從這種凝膠制劑的溶出比液體制劑顯著變慢。這是由于通過凝膠化抑制了苦味成分異山梨醇的溶出而引起的。因此，本發(fā)明人經(jīng)過專心研究的結果，驚奇地發(fā)現(xiàn)通過使用瓊脂作為凝膠化劑，異山梨醇與液體制劑同樣地從凝膠制劑迅速溶出，也改善了依從性。另外，為改善苦味，添加可可粉末的結果發(fā)現(xiàn)苦味相乘效果地降低、變得非常易于服用。本發(fā)明人，基于上述發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為含有異山梨醇的凝膠制劑，其特征在于，含有異山梨醇及瓊脂。本發(fā)明的制劑優(yōu)選進一步含有可可粉末。并且，瓊脂的添加量優(yōu)選凝膠制劑整體的0.3～2w/w％。
另外，本發(fā)明還提供含有異山梨醇的凝膠制劑的制造方法。即，本發(fā)明方法是含有異山梨醇的凝膠制劑的制造方法，其特征在于，至少將瓊脂、異山梨醇和水混合，加熱溶解后，冷卻至常溫以下。這里，優(yōu)選在添加瓊脂、異山梨醇和水的同時，還添加混合可可粉末。
發(fā)明效果通過利用本發(fā)明的含有異山梨醇的凝膠制劑，患者可以未感覺到異山梨醇的重苦味而服用，能夠期待服藥依從性提高。并且，本發(fā)明的制劑，由于與口服液體制劑同樣地在消化道內(nèi)迅速溶出異山梨醇，所以可以和口服液體制劑同樣地迅速發(fā)揮藥效。
具體實施例方式
在下文中，對本發(fā)明的凝膠制劑，進行更詳細的說明。
本發(fā)明制劑中的異山梨醇的含有濃度沒有特殊的規(guī)定，但優(yōu)選50～80w/w％。這是由于使一定量凝膠制劑中異山梨醇的含量盡量少，當然就可以減輕苦味，而異山梨醇的一次服用量是21g～28g、非常多，一定量凝膠制劑中異山梨醇含量少時，一次服用多個凝膠制劑成為必要，反而使得異山梨醇的服用變得困難。
由于異山梨醇顯示出從本發(fā)明的凝膠制劑與液體制劑同樣迅速地溶出，能夠期待服用后迅速發(fā)揮藥效。這里的迅速溶出是指，在日本藥典溶出實驗法中，十五分鐘后由凝膠制劑溶出的異山梨醇在85％以上。滿足上述條件的醫(yī)藥組合物，即使在消化道內(nèi)也可迅速的溶出異山梨醇，于是發(fā)揮和液體制劑同樣的藥效。
本發(fā)明使用的瓊脂由以半乳糖為基本骨架的多糖類構成，作為原料的海藻的來源及制造方法不同而分子量和官能團不同，所以其特性不同。因此，對其添加量不能一概地規(guī)定，優(yōu)選相對凝膠制劑的總重量為0.3～2w/w％，更優(yōu)選0.5～1.5w/w％。瓊脂的使用量比上述的范圍少時，對異山梨醇從凝膠制劑的溶出沒有影響，但是凝膠的強度下降，苦味的降低效果變少。并且，有時不能凝膠化。相反，使用量增加時，產(chǎn)生瓊脂的溶解不良，由于凝膠化前的液體的粘度非常高，有向容器內(nèi)的填充變困難的情況。另外，凝膠變得過硬，服用感變差的同時，異山梨醇從凝膠制劑的溶出也變慢。因此，為確保降低異山梨醇的苦味、改善服用感且異山梨醇從凝膠制劑迅速溶出，優(yōu)選瓊脂的量是上述的范圍。并且，作為凝膠化劑，優(yōu)選單獨使用瓊脂，也可以添加其他的凝膠化劑。作為向瓊脂中添加的凝膠化劑，可以列舉角叉菜膠、黃原膠、角豆莢膠、海藻酸鹽等。然而，大量添加這些會破壞瓊脂的特性，所以添加量應該少。
利用本發(fā)明的異山梨醇的苦味降低來改善依從性的效果，通過添加可可粉末而增強。其添加量，相對凝膠制劑的總重量為0.1～5w/w％為最適合。另外，必要時，也可添加葡萄糖、果糖、麥芽糖、木糖、蜂蜜、白糖(蔗糖)、飴糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、復合醇、還原型麥芽糖飴糖粉末、甜菊苷的提取物、阿斯巴特、巧克力香精、糖精鈉等的甜味劑或咖啡等的嗜好品或香料。其中，對于異山梨醇的苦味，最優(yōu)選巧克力香精、糖精鈉的組合。
本發(fā)明的制劑方法，即凝膠化法，是向瓊脂、異山梨醇、必要時的可可粉末、香料、甜味劑中加入水，在90～100℃下攪拌幾分鐘、溶解后，冷卻至常溫以下。這里，添加劑的添加順序沒有特殊規(guī)定。并且，根據(jù)情況，還可以含有pH調(diào)節(jié)劑、著色劑、防腐劑等的添加劑。制備的含有異山梨醇的凝膠制劑可以放置、包裝于杯、袋子、管等中。
在下文中，列舉實施例及比較例，對本發(fā)明進行更詳細的說明。
實施例實施例1(異山梨醇+瓊脂+添加劑)在約60ml水中加入瓊脂1.2g、檸檬酸0.24g、無水磷酸氫二鈉0.48g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
實施例2(異山梨醇+瓊脂)在約60ml水中加入瓊脂1.2g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解，混合均勻后填充入杯，冷卻至常溫。
實施例3(異山梨醇+(瓊脂+角叉菜膠)+添加劑)
在約60ml水中加入瓊脂1.2g、角叉菜膠0.6g、磷酸氫二鈉0.6g、磷酸二氫鈉0.1g、氯化鉀0.03g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解，再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
實施例4(異山梨醇+(瓊脂+黃原膠)+添加劑)在約60ml水中加入瓊脂1.2g、黃原膠0.3g、磷酸氫二鈉0.6g、磷酸二氫鈉0.1g、氯化鉀0.03g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解，再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
實施例5(異山梨醇+(瓊脂+海藻酸鈉)+添加劑)在約60ml水中加入瓊脂1.2g、海藻酸鈉0.3g、磷酸氫二鈉0.6g、磷酸二氫鈉0.1g、氯化鉀0.03g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解，再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
實施例6(瓊脂量的增減)在約60ml水中加入瓊脂0.6g、檸檬酸0.24g、無水磷酸氫二鈉0.48g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
實施例7(瓊脂量的增減)在約60ml水中加入瓊脂3g、檸檬酸0.24g、無水磷酸氫二鈉0.48g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
實施例8(瓊脂量的增減)
在約60ml水中加入瓊脂7g、檸檬酸0.24g、無水磷酸氫二鈉0.48g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
比較例1(液體制劑)向異山梨醇70g加入30ml水使其溶解比較例2(異山梨醇+果膠+添加劑)在約55ml水中加入果膠1g、檸檬酸4.8g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
比較例3(異山梨醇+角豆莢膠+黃原膠)在約60ml水中加入角豆莢膠0.56g、黃原膠0.56g、磷酸氫二鈉0.3g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
比較例4(異山梨醇+葡甘露聚糖+黃原膠)在約60ml水中加入葡甘露聚糖0.5g、黃原膠0.5g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
比較例5(異山梨醇+角豆莢膠+黃原膠)在約55ml水中加入角豆莢膠1.4g、黃原膠1.4g、檸檬酸0.24g、無水磷酸氫二鈉0.48g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
比較例6(異山梨醇+結冷膠)在約60ml水中加入結冷膠0.9g、磷酸氫二鈉0.6g、檸檬酸鈉1g和糖精鈉0.6g，在90～100℃下加熱攪拌幾分鐘、溶解。接著少量多次加入異山梨醇140g使其溶解、再加入可可粉末0.4g和巧克力香精0.2g，混合均勻，填充入杯，冷卻至常溫。
試驗例1(感官檢驗)通過五名受試者，評價實施例1、實施例2和比較例1的服用感。這里，受試者將約5g凝膠制劑放入口中，咀嚼數(shù)次進行評價。并且，將約5g液體制劑放入口中進行評價。評價是通過將感覺不到苦味情況作為1，將感覺非?？嚯y以服用作為5的5階段評價進行的。該試驗結果如表1所示。
由異山梨醇和瓊脂制成的凝膠制劑，改善了異山梨醇液體的服用感。通常，相對于味苦物質(zhì)，可可粉末不添加數(shù)十％至數(shù)百％時，就不發(fā)揮效果，而在實施例1中，作為苦味物質(zhì)的異山梨醇盡管含有70％的高濃度，但是由于瓊脂和可可粉末的相乘效果，明確了少量的可可粉末顯示出優(yōu)異的苦味降低效果。
試驗例2(感官試驗和凝膠的硬度；瓊脂量的影響)
通過6名受試者，比較實施例1、實施例6、實施例7和實施例8的凝膠制劑的服用感，研究添加瓊脂量的影響。受試者將凝膠制劑約5g放入口中，咀嚼數(shù)次進行評價。由于對于苦味的評價，所有的凝膠制劑苦味都降低，評價標準的設定就很困難，作為相對評價，按苦味少的順序排序。并且，綜合服用難易度通過服用容易作為1、服用難作為5的5階段評價進行。另外，凝膠的硬度使用里氏硬度計，用一定面積的柱塞，以60mm/min的速度壓縮凝膠，測定凝膠斷裂時的強度。該試驗結果如表2、表3和
圖1所示。
相對評價
綜合服用難易度
相對的，實施例6的苦味降低效果少。其原因是由于這個凝膠軟、在口中容易崩解，瓊脂和可可粉末的相乘效果少。相反，瓊脂的添加量多的實施例8的凝膠如圖1所示非常硬，調(diào)查結果，雖然明確了苦味的降低效果充分，但是服用感非常差。另外，考慮制造時的粘度非常高，大量生產(chǎn)是不可能的。因此，作為瓊脂的添加量優(yōu)選0.3～2w/w％，更優(yōu)選0.5～1.5w/w％。
試驗例3(溶出試驗；與其他凝膠化劑的比較)實施例1和比較例2～比較例6所得到的凝膠制劑的異山梨醇的溶出度，用日本藥典溶出試驗法槳法進行試驗。但是，試液中采用水、日本藥典崩解試驗法第1液和第2液900ml，槳葉旋轉數(shù)50rpm。并且，凝膠制劑考慮咀嚼，粉碎至約2mm徑的大小、投入。另外，定量利用HPLC法進行。使用瓊脂的凝膠制劑和其他的凝膠化制劑制成的凝膠制劑的異山梨醇的溶出度比較，如圖2～圖4所示，另外，實施例1和各比較例的15分鐘后的溶出度歸納如圖5所示。
只有使用瓊脂作為凝膠化劑的凝膠制劑的實施例1，在水、第1液和第2液的任一試驗液中，均顯示異山梨醇的迅速溶出，且顯示不依賴于機體內(nèi)環(huán)境而迅速溶出。另外，在各比較例中使用的各種凝膠化劑的添加量是一般使用量，由于比較例得到的凝膠制劑的硬度同實施例1是等同或是柔軟，本試驗不是在對比較例不利的條件下的比較。
試驗例4(溶出試驗；可可粉末等的影響)實施例1及實施例2的凝膠制劑的異山梨醇的溶出度試驗，通過與試驗例3相同的方法進行。試驗結果的代表例如圖6所示?？煽煞勰┖推渌奶砑觿?，不影響異山梨醇從使用瓊脂的凝膠制劑的溶出，實施例1、2中異山梨醇從凝膠制劑都迅速溶出。另外，有關使用其他的凝膠化劑制作的凝膠制劑，可可粉末和其他的添加劑不影響異山梨醇的溶出。
試驗例5(溶出試驗；瓊脂量的影響)
實施例1和實施例6至實施例8的凝膠制劑的異山梨醇的溶出度試驗，通過和實施例3同樣的方法進行。試驗結果如圖7～圖9所示。瓊脂的添加量對異山梨醇從凝膠制劑的溶出沒有大的影響，但添加量極多時顯示有些溶出延遲。
試驗例6(溶出試驗；混合凝膠化體系)實施例1、實施例3至實施例5的凝膠制劑的異山梨醇的溶出度試驗，通過和實施例5同樣的方法進行。試驗結果如圖10～圖12所示。對于使用瓊脂作為凝膠化劑的含有異山梨醇的凝膠制劑，即使進一步添加其他的凝膠化劑，也維持異山梨醇的迅速溶出特性。
附圖簡單說明圖1是表示含有異山梨醇的凝膠制劑的硬度和瓊脂添加量的關系的圖。
圖2是表示含有異山梨醇的凝膠制劑在《日本藥典》崩解試驗法第1液(pH1.2)中的溶出試驗結果的圖。
圖3是表示含有異山梨醇的凝膠制劑在水中的溶出試驗結果的圖。
圖4是表示含有異山梨醇的凝膠制劑在《日本藥典》崩解試驗法第2液(pH6.8)中的溶出試驗結果的圖。
圖5是表示含有異山梨醇的凝膠制劑在各溶出試驗液的15分鐘后的溶出度的圖。
圖6是表示可可粉末的添加對含有異山梨醇的凝膠制劑的溶出度的影響的圖。
圖7是表示瓊脂添加量對含有異山梨醇的凝膠制劑在《日本藥典》崩解試驗法第1液(pH1.2)中的溶出度的影響的圖。
圖8是表示瓊脂添加量對含有異山梨醇的凝膠制劑在水中溶出度的影響的圖。
圖9是表示瓊脂添加量對含有異山梨醇的凝膠制劑在《日本藥典》崩解試驗法第2液(pH6.8)中的溶出度影響的圖。
圖10是表示其他凝膠化劑的添加對含有異山梨醇的凝膠制劑在《日本藥典》崩解試驗法第1液(pH1.2)中的溶出度的影響的圖。
圖11是表示其他凝膠化劑的添加對含有異山梨醇的凝膠制劑在水中溶出度的影響的圖。
圖12是表示其他的凝膠化劑的添加對含有異山梨醇的凝膠制劑在《日本藥典》崩解試驗法第2液(pH6.8)中的溶出度影響的圖。
權利要求
1.一種含有異山梨醇的凝膠制劑，其特征在于，含有異山梨醇和瓊脂。
2.如權利要求1所述的含有異山梨醇的凝膠制劑，還含有可可粉末。
3.如權利要求1或2所述的含有異山梨醇的凝膠制劑，所述瓊脂的添加量為凝膠制劑整體的0.3～2w/w％。
4.含有異山梨醇的凝膠制劑的制造方法，其特征在于，至少將瓊脂、異山梨醇和水混合，加熱溶解后，冷卻至常溫以下。
5.如權利要求4所述的含有異山梨醇的凝膠制劑的制造方法，其特征在于，添加瓊脂、異山梨醇和水的同時，還添加混合可可粉末。
全文摘要
提供在不破壞異山梨醇制劑作為美尼爾氏病的治療藥物所必要的迅速發(fā)揮藥效的特性的同時，改善苦味等依從性的異山梨醇制劑為課題。本發(fā)明的含有異山梨醇的凝膠制劑的特征是含有異山梨醇和瓊脂，優(yōu)選進一步含有可可粉末。這里，瓊脂的添加量，優(yōu)選為凝膠制劑整體的0.3～2w/w％。本發(fā)明還提供含有異山梨醇的凝膠制劑的制造方法，其特征在于，至少將瓊脂、異山梨醇和水混合，加熱溶解后，冷卻至常溫以下。
文檔編號A61P27/16GK1942183SQ200580011760
公開日2007年4月4日 申請日期2005年6月23日 優(yōu)先權日2004年6月24日
發(fā)明者菱川慶裕, 坂出友和, 安藤正樹, 佐藤勇二, 野田倫 申請人:株式會社三和化學研究所