專利名稱：組合粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組合粉針劑及其制備方法，屬于西藥制藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢類抗生素是抗感染類藥物中的主要品種，在臨床上發(fā)揮著不可估量的作用，尤其是進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，在我國(guó)，頭孢類藥物成為臨床中應(yīng)用最廣的抗生素。由于頭孢類抗生素的大量使用，導(dǎo)致多種細(xì)菌的耐藥性。臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一是革蘭氏陰性菌中的β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶是一種蛋白酶，它可使β-內(nèi)酰胺類抗生素失活，其機(jī)理是與β-內(nèi)酰胺環(huán)的羧基共價(jià)結(jié)合，使其酰胺鍵水解，造成對(duì)頭孢類抗生素抗菌作用的破壞，降低藥物作用。
阻止β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，解決頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性的最有效途徑是頭孢類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)合制劑，用酶抑制劑來(lái)對(duì)抗和抑制β-內(nèi)酰胺酶，保護(hù)頭孢抗生素不受破壞，繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究由來(lái)已久，有克拉維酸、他佐巴坦和舒巴坦鈉等?？死S酸由于在制劑中的穩(wěn)定性較差現(xiàn)在已很少使用，他唑巴坦由于其價(jià)格昂貴無(wú)疑給患者增加較大的負(fù)擔(dān)。而舒巴坦鈉為具有抑酶作用的強(qiáng)效不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
國(guó)內(nèi)有申報(bào)復(fù)方氧哌嗪青霉素或頭孢噻肟與舒巴坦鈉制成復(fù)方制劑的專利報(bào)道(專利號(hào)97108942.6)；這種組合的效果并不特別理想。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種組合粉針劑及其制備方法，通過(guò)頭孢類抗生素頭孢匹胺鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的組合，有效阻止β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，從而防止頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由頭孢類抗生素頭孢匹胺鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉所組成。
頭孢匹胺鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的重量比為1∶1～4∶1，優(yōu)選為1∶1～3∶1，進(jìn)一步優(yōu)選為1∶1～2∶1，最佳為1∶1。
本發(fā)明所述組合粉針劑的制備方法為取配方量的頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉，在100級(jí)別潔凈條件下，溫度為22℃，相對(duì)濕度40％條件下混合均勻后，分裝入干燥滅菌的安瓿瓶中，使用時(shí)加入適量的注射用水溶解即可。
舒巴坦鈉為具有抑酶作用的強(qiáng)效不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，阻止β-內(nèi)酰胺環(huán)類抗生素水解，以發(fā)揮抗生素的抗菌作用，與頭孢類抗生素組成的制劑穩(wěn)定性好、可抑制多種β-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生顯著的抗菌效果，臨床中應(yīng)用廣泛且療效確切。對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、傷寒沙門屬、枸櫞酸桿菌屬等腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單細(xì)菌有良好抗菌作用。流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌對(duì)本制劑高度敏感，對(duì)各組鏈球菌、肺炎球菌亦有良好作用，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性厭氧菌和某些革蘭陰性厭氧菌有良好作用，臨床用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染、敗血癥腦膜炎、皮膚軟組織感染骨骼及關(guān)節(jié)腔內(nèi)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病及其他生殖系統(tǒng)感染。
頭孢匹胺鈉-舒巴坦鈉與頭孢匹胺鈉細(xì)菌的體外抗菌作用比較(MIC.mg/L)
頭孢匹胺鈉-舒巴坦鈉與頭孢匹胺鈉細(xì)菌的細(xì)菌清除率比較
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢匹胺鈉+舒巴坦鈉的體外抗菌作用和細(xì)菌清除率均明顯高于頭孢匹胺鈉。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，復(fù)方氧哌嗪青霉素或頭孢噻肟與舒巴坦鈉制成復(fù)方制劑對(duì)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽(yáng)性菌的體外抗菌作用較頭孢匹胺鈉+舒巴坦鈉差，結(jié)果見下表頭孢匹胺鈉鈉-舒巴坦鈉與其他抗菌藥物對(duì)革蘭氏陰件菌的體外抗菌作用比較(MIC.mg/L)
頭孢匹胺鈉-舒巴坦鈉與其他抗菌藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的體外抗菌作用比較(MIC.mg/L)
頭孢匹胺鈉-舒巴坦鈉與頭孢噻肟-舒巴坦鈉對(duì)臨床分離菌的清除情況比較
頭孢匹胺鈉-舒巴坦鈉組與頭孢噻肟-舒巴坦鈉組病例情況比較
以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出頭孢匹胺鈉-舒巴坦鈉抗菌譜較頭孢哌酮更廣，且抗菌效果更強(qiáng) 。
將頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按1∶1比例至4∶1比例制成的復(fù)方制劑進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
將頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按1∶1比例至4∶1比例制成的復(fù)方制劑進(jìn)行細(xì)菌清除率比較，結(jié)果見下表
我們?cè)谶x取該組方比例時(shí)進(jìn)行了篩選，選取了0.5∶1、0.9∶1、5∶1進(jìn)行對(duì)比，體外抗菌作用比較如下
將頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉選取了0.5∶1、0.9∶1、5∶1比例制成的復(fù)方制劑進(jìn)行細(xì)菌清除率比較，結(jié)果見下表
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明頭孢匹胺鈉-舒巴坦鈉的0.5∶1、0.9∶1配方的組合體外抗菌作用較差、細(xì)菌清除率較低，不具有臨床使用意義，故不予采用；5∶1配方的體外抗菌作用與4∶1配方相比較作用幾乎一致，而5∶1的配方成本較高，故也不予采用。
以上結(jié)果表明頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按1∶1比例制成的復(fù)方制劑比頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按2∶1制成的復(fù)方制劑抑制菌效果更好，故采用1∶1比例制成的復(fù)方制劑為最佳配方。
頭孢匹胺鈉為第三代頭孢類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有β2內(nèi)酰胺環(huán)，在溶液中不穩(wěn)定，故頭孢匹胺鈉制劑常為凍干粉或溶酶結(jié)晶粉，并要求冷藏儲(chǔ)存。凍干法由于需使用強(qiáng)堿劑氫氧化鈉，B2內(nèi)酰胺環(huán)容易遭到破壞而降解，所得到產(chǎn)品的含量、降解物質(zhì)和色級(jí)等質(zhì)量指標(biāo)明顯地要比溶媒結(jié)晶法產(chǎn)品的差。溶媒結(jié)晶法是用有機(jī)堿將頭孢匹胺鈉溶解在有機(jī)溶劑中，加入含有鈉離子的有機(jī)成鹽劑，使其進(jìn)行復(fù)分解反應(yīng)，生成頭孢匹胺鈉結(jié)晶，原料中所帶來(lái)的以及各工序中產(chǎn)生的雜質(zhì)可以通過(guò)結(jié)晶過(guò)程去除，因此產(chǎn)品具有純度高、聚合雜質(zhì)少、過(guò)敏反應(yīng)低、穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。
將頭孢匹胺鈉采用凍干粉或溶酶結(jié)晶粉兩種原料制成的制劑與常用輸液進(jìn)行配伍，考察其pH值、外觀及含量的變化，結(jié)果如下注射用頭孢哌酮鈉在5％葡萄糖注射液中穩(wěn)定性變化
注射用頭孢哌酮鈉在5％葡萄糖氯化鈉注射液中穩(wěn)定性變化
注射用頭孢哌酮鈉在0.9％氯化鈉注射液中穩(wěn)定性變化
以上實(shí)驗(yàn)表明，采用溶酶結(jié)晶型的頭孢匹胺鈉原料藥制得的在同樣時(shí)間和pH值條件下，含量較凍干型頭孢匹胺鈉高，且更加穩(wěn)定，適用于臨床長(zhǎng)期大量使用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明組合粉針劑不僅能有效阻止β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，防止頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性，而且制劑的穩(wěn)定性好，體外抗菌作用和細(xì)菌清除率高，具有更強(qiáng)的抗菌效果。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1頭孢匹胺鈉4kg、舒巴坦鈉1kg取配方量的頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉在100級(jí)別潔凈條件下，溫度為22℃，相對(duì)濕度40％條件下混合均勻后分裝入干燥滅菌的安瓿瓶中，使用時(shí)加入適量的注射用水溶解即可。
本發(fā)明的實(shí)施例2頭孢匹胺鈉3kg、舒巴坦鈉1kg取配方量的頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉在100級(jí)別潔凈條件下，溫度為22℃，相對(duì)濕度40％條件下混合均勻后分裝入干燥滅菌的安瓿瓶中，使用時(shí)加入適量的注射用水溶解即可。
本發(fā)明的實(shí)施例3頭孢匹胺鈉2kg、舒巴坦鈉1kg取配方量的頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉在100級(jí)別潔凈條件下，溫度為22℃，相對(duì)濕度40％條件下混合均勻后分裝入干燥滅菌的安瓿瓶中，使用時(shí)加入適量的注射用水溶解即可。
本發(fā)明的實(shí)施例4頭孢匹胺鈉1kg、舒巴坦鈉1kg取配方量的頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉在100級(jí)別潔凈條件下，溫度為22℃，相對(duì)濕度40％條件下混合均勻后分裝入干燥滅菌的安瓿瓶中，使用時(shí)加入適量的注射用水溶解即可。
將頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按不同比例制成的復(fù)方制劑進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
將頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按不同比例制成的復(fù)方制劑進(jìn)行細(xì)菌清除率比較，結(jié)果見下表
以上結(jié)果表明頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按1∶1比例制成的復(fù)方制劑比頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉按其他比例制成的復(fù)方制劑抑菌效果更好，故采用1∶1比例制成的復(fù)方制劑為最佳配方 。
權(quán)利要求
1.一種組合粉針劑，其特征在于它是由頭孢類抗生素頭孢匹胺鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉所組成。
2.按照權(quán)利要求1所述的組合粉針劑，其特征在于頭孢匹胺鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的重量比為1∶1～4∶1。
3.按照權(quán)利要求2所述的組合粉針劑，其特征在于頭孢匹胺鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的重量比為1∶1～3∶1。
4.按照權(quán)利要求3所述的組合粉針劑，其特征在于頭孢匹胺鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的重量比為1∶1～2∶1。
5.按照權(quán)利要求4所述的組合粉針劑，其特征在于頭孢匹胺鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的重量比為1∶1。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的組合粉針劑的制備方法，其特征在于取配方量的頭孢匹胺鈉和舒巴坦鈉，在100級(jí)別潔凈條件下，溫度為22℃，相對(duì)濕度40％條件下混合均勻后，分裝入干燥滅菌的安瓿瓶中，使用時(shí)加入適量的注射用水溶解即可。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種組合粉針劑及其制備方法，它是由頭孢類抗生素頭孢匹胺鈉和β－內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉所組成；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明組合粉針劑不僅能有效阻止β－內(nèi)酰胺酶的水解作用，防止頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性，而且制劑的穩(wěn)定性好，體外抗菌作用和細(xì)菌清除率高，具有更強(qiáng)的抗菌效果。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1813761SQ200510200768
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月6日
發(fā)明者丁林洪 申請(qǐng)人:貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司